CN112055587A - 脆性x综合征的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及舒林酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗脆性x综合征。
Description
技术领域
本发明涉及舒林酸在治疗脆性X综合征(FXS)中的用途。
背景技术
脆性X综合征(通常称为脆性X)是智力障碍的最常见遗传原因，也是自闭症的最常见单基因原因。脆性X综合征影响全球约1/4000的男性和1/6000的女性。
存在与脆性X相关的宽范围的特征，并且通常男性比女性受影响更大。与脆性x综合征相关的主要特征之一是智力障碍，诸如认知、执行和语言表现方面的困难。患有脆性x综合征的个体通常具有社交焦虑，其特征在于社交、情感和沟通困难，与极端害羞、缺乏目光接触和形成同伴关系的挑战有关。脆性x综合征还与多动和破坏性行为相关，诸如注意力持续时间短、注意力分散、冲动、不安、过度活动和感观问题。此外，患有脆性x综合征的个体经常患有癫痫发作。
脆性x综合征是由称为脆性X精神发育迟滞基因1(FMR1)的单一基因突变引起的。FMR1的5’UTR含有CGG三核苷酸重复序列，该重复序列在种群中具有多态性。一旦这些重复序列的数量超过200个，则启动子的甲基化被触发，这进而导致缺失该基因的表达以及其编码的蛋白质脆性X精神发育迟滞蛋白质(FMRP)的翻译。FMRP是一种RNA结合蛋白，参与mRNA代谢的不同步骤，诸如翻译控制(在躯体和树突棘中)和RNA转运。
目前，尚没有有效的疗法来治疗脆性x综合征。然而，已经做出了相当大的努力来鉴定治疗此病症的药理学靶标。特别地，脆性x综合征一直是开发中重新规划药物用途以及重新定位的常见目标。许多不同的标准和方法已应用于此任务。在许多情况下，主要基于临床模式匹配鉴定了重新规划的候选者，而在其他情况下，已经广泛研究了基本的疾病机制以鉴定治疗靶标，随后进行全面的临床前验证。
总体而言，治疗脆性x综合征的努力带来了一些令人兴奋的可能性，但尽管付出了很多努力，却没有取得决定性的成功。这突出了对新疗法的需求。
舒林酸是一种非甾体抗炎药物(NSAID)。由于舒林酸表现出抗炎、镇痛和退热活性，因此用于治疗急性和慢性炎症病状，诸如关节炎、肩周滑囊炎和肌腱炎。像其他NSAID一样，舒林酸的作用机理尚未完全了解。然而，它被认为与前列腺素合成酶的抑制有关。
舒林酸是一种黄色结晶化合物，并且是一种弱有机酸，在低于pH 4.5的水中几乎不溶，但作为钠盐或在pH 6或更高的缓冲液中却非常易溶。随着吸收，舒林酸经历两个主要的生物转化(i)可逆还原为活性硫化物代谢物，和(ii)不可逆氧化为惰性砜代谢物。舒林酸的系统名称是(Z)-5-氟-2-甲基-1-[[对-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酸。
舒林酸以200mg口服片剂的形式作为
销售。这些片剂含有舒林酸、纤维素、硬脂酸镁和淀粉。
用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性肩峰下滑囊炎/冈上肌肌腱炎和急性痛风性关节炎。典型剂量是每天两次150mg至200mg。
发明内容
本发明是舒林酸或其药学上可接受的盐，用于治疗脆性x综合征。从以下提供的体内数据可以明显看出，舒林酸在治疗脆性x综合征方面是有效的。用舒林酸进行慢性治疗显著改善Fmr1 KO2小鼠表型，完全挽救旷场和营巢行为，同时部分挽救情境条件性恐惧和社交能力。这证明，舒林酸可用于治疗脆性x综合征。
本发明的第一方面是舒林酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗脆性x综合征。
本发明的第二方面是舒林酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗脆性x综合征的药物中的用途。
本发明的第三方面是一种治疗脆性x综合征的方法，所述方法包括给患者施用舒林酸或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1示出了来自舒林酸体内测试的结果。
具体实施方式
由于脆性x是一种综合征，因此患者会有许多不同的表现和症状。这些包括：智力障碍，诸如认知、执行和语言表现、短期记忆、执行功能、视觉记忆和视觉空间关系方面的困难；自闭症；社交焦虑(即社交互动中的困难)，诸如缺乏目光接触、注视厌恶、开始社交互动的时间延长以及形成同伴关系的挑战；多动和重复性行为，包括很短的注意力持续时间，对视觉、听觉、触觉和嗅觉刺激的超敏性，注意力分散，冲动，不安和过度活动；破坏性行为，包括情绪波动、易怒、自残和攻击性；强迫症(OCD)；眼科问题，诸如斜视；癫痫发作；涉及在处理相同或其他信息时信息临时存储的工作记忆方面的困难；语音记忆(或口头工作记忆)方面的困难；和脆性X相关性原发性卵巢功能不全(FXPOI)。
在本发明中，并且如以下体内数据所示，将舒林酸用于治疗一种或多种以上症状，并且因此是脆性x综合征的有效治疗。优选地，将舒林酸用于治疗脆性x综合征，其中患者表现出该综合征的典型症状，包括社交焦虑、多动、记忆丧失和/或破坏性行为。更优选地，将舒林酸用于治疗脆性x综合征，其中该患者表现出多动、记忆丧失和/或破坏性行为。
术语“多动”具有本领域中其通常的含义。多动可能包括很短的注意力持续时间，对视觉、听觉、触觉和嗅觉刺激的超敏性，注意力分散，冲动，不安和/或过度活动。
术语“社交焦虑”具有本领域中其通常的含义。其还可能被称为社交互动困难或社交能力低下。社交焦虑可能包括缺乏目光接触、注视厌恶、开始社交互动的时间延长、社交回避或退缩以及形成同伴关系的挑战。
术语“记忆丧失”具有本领域中其通常的含义。其也可以称为记忆障碍。其是指无法短期或长期保留信息。其可能包括认知、执行和语言表现、执行功能和视觉记忆方面的困难。其还可能包括工作记忆、也称为短期记忆(即在处理相同或其他信息时信息的临时存储)方面的困难，以及语音记忆(或言语工作记忆)方面的困难。
术语“破坏性行为”具有本领域中其通常的含义。其还可能包括重复性行为。其还可能包括情绪波动、易怒、自残和攻击性。
已知舒林酸在吸收后经历两个主要的生物转化(i)可逆还原为活性硫化物代谢物，和(ii)不可逆氧化为非活性砜代谢物。然而，舒林酸治疗脆性x综合征的机制尚未知。因此，为避免疑问，对舒林酸的任何提及也包括其代谢物(硫化物和砜代谢物两者)。
如本文所用，药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，以及有机酸，诸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物和有机碱，诸如烷基胺、芳基胺或杂环胺。
在本发明中，舒林酸可以以多种剂型施用。在一个实施方案中，舒林酸可以以适于口服、直肠、肠胃外、鼻内或透皮施用或通过吸入或栓剂施用的形式配制。
舒林酸可以口服施用，例如作为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒。优选地，将舒林酸配制成使得其适于口服施用，例如片剂和胶囊剂。
舒林酸还可以肠胃外施用，无论是皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、透皮还是通过输注技术。舒林酸还可以作为栓剂施用。
舒林酸还可以通过吸入施用。与许多通过口服途径服用的药物相比，吸入药物的优点是它们可以直接递送到血液供应丰富的区域。因此，由于肺泡具有巨大的表面积和丰富的血液供应，因此吸收非常快速，并且绕过了首过代谢。
本发明还提供了一种含有舒林酸的吸入装置。通常，所述装置是计量剂量吸入器(MDI)，其含有药学上可接受的化学推进剂以将药物推出该吸入器。
舒林酸还可以通过鼻内施用来施用。鼻腔的高渗透性组织非常容易接受药物，并快速且有效地吸收药物。与注射相比，鼻腔给药的疼痛和侵入性更小，从而减少患者的焦虑。通过这种方法，吸收非常快速，并且通常绕过首过代谢，从而降低患者间的差异性。此外，本发明还提供了一种含有舒林酸的鼻内装置。
舒林酸还可以通过透皮施用来施用。对于局部递送，可以采用透皮和透粘膜贴剂、乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或混悬剂。因此，本发明还提供了一种含有舒林酸的透皮贴剂。
舒林酸还可以通过舌下施用来施用。因此，本发明还提供了一种含有舒林酸的舌下片剂。
舒林酸还可以用通过患者正常代谢之外的过程减少该物质降解的药剂配制，诸如抗菌剂，或蛋白酶的抑制剂，这些蛋白酶可能存在于患者体内或者存在于生活在患者身上或体内的共生或寄生虫生物中，并且能够降解该化合物。
口服施用的液体分散剂可以是糖浆剂、乳剂和混悬剂。
混悬剂和乳剂可以含有例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌肉内注射的混悬剂和乳剂可以与活性化合物一起含有药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)，以及如果希望的话，合适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可以含有例如无菌水作为载体，或者优选地，它们可以是无菌的、含水的、等渗盐水溶液的形式。
在本发明的实施方案中，以有效量施用舒林酸以治疗脆性x综合征的症状。有效剂量对本领域技术人员而言是显而易见的，并且取决于医生将能够确定的许多因素，包括年龄、性别、体重。
在优选的实施方案中，舒林酸以5mg至400mg，更优选50mg至300mg，最优选150mg至200mg的剂量施用。剂量的下限优选为5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg。剂量的上限优选为400mg、390mg、380mg、370mg、360mg、350mg、340mg、330mg、320mg、310mg、300mg、290mg、280mg、270mg、260mg、250mg、240mg、230mg、220mg或210mg。这些范围的前述下限或上限中的任一个可以彼此组合，并且在本文中公开。优选地，该剂量是150mg至200mg。
以上剂量中的任一个均可以一天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用。
在本发明的实施方案中，一天至少一次施用舒林酸。优选地，将其以单个日剂量施用。优选地，该单个日剂量是200mg至400mg。优选地，其是200mg、300mg或400mg。
在本发明的实施方案中，每天两次施用舒林酸。优选地，每个剂量是150mg至200mg，其中总日剂量为300mg至400mg。
可替代地，可以将其每天三次施用。优选地，每个剂量是100mg至130mg。
可替代地，可以将其每天四次施用。优选地，每个剂量是75mg至100mg。
优选地，剂量方案是使得舒林酸的总日剂量不超过400mg的剂量方案。
为了治疗脆性x综合征，将舒林酸用于慢性剂量方案，即慢性、长期治疗。
本发明还涉及舒林酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗脆性x综合征的药物中的用途。本发明的此实施方案可以具有上述优选特征中的任一项。
本发明还涉及一种治疗脆性x综合征的方法，所述方法包括给患者施用舒林酸或其药学上可接受的盐。本发明的此实施方案可以具有上述优选特征中的任一项。施用方法可以根据上述途径中的任一项。
为了避免疑问，本发明还包括在体内反应以产生本发明化合物的前药。
以下研究说明了本发明。
研究1
动物
Fmr1敲除2(Fmr1 KO2)小鼠是通过删除Fmr1的启动子和第一个外显子而产生的。Fmr1 KO2为蛋白质和mRNA null两者。在这项研究中，我们使用了Fmr1 KO2和在C57BL/6J背景上产生的野生型(WT)同窝仔，并在C57BL/6J背景上重复回交多于八代。
动物住房
将Fmr1 KO2小鼠按相同基因型的每个笼组4-5只饲养在温度(21±1℃)和湿度受控的房间中，同时进行12小时明-暗循环(上午7点-下午7点开灯)。食物和水可随意得到。将小鼠饲养在商业塑料笼中，并根据1986年英国动物(科学程序)法案的要求进行实验。方案已由IEB，智利大学研究所审查委员会审核并批准。所有实验都是在工作人员对基因型和药物治疗不知情的情况下进行的。独立的研究人员准备了剂量溶液并进行了编码，将小鼠分配到研究治疗组中，给动物给药，并收集了行为数据。
治疗组
在该研究中，每种化合物有四个治疗组，其中每个治疗组使用10只雄性小鼠(均为8周龄)：第1组：用媒介物治疗的Fmr1 KO2小鼠(Fmr1 KO2-V)，第2组：用媒介物治疗的野生型同窝小鼠(WT-V)，第3组：用舒林酸治疗的Fmr1 KO2小鼠(Fmr1 KO-舒林酸)和第4组：用舒林酸治疗的野生型同窝小鼠(WT-舒林酸)。
化合物信息
舒林酸购自Sigma Aldrich。同义词：(Z)-5-氟-2-甲基-1-[对-(甲基亚磺酰基)亚苄基]茚-3-乙酸。
给药
舒林酸：5mg/kg，通过植入皮下的渗透微型泵(ALZET Osmotic Pumps Cupertino,CA,USA)递送15天。
行为测试
对于实验，将所有小鼠在同一设备中测试一次。在测试之前，将小鼠在实验前放在设备中几分钟。在测试每只小鼠之前，用潮湿和干燥的组织清洁该设备。目的是为所有实验对象创建一种低但恒定的背景小鼠气味。在所有测试和数据分析过程中，测试人员对基因型和治疗均不知情。我们评估了体重减轻、皮毛减少、行走、眼睛睁开、眼睛分泌和一般行为。所有迹象表明，Fmr1KO2小鼠和WT同窝仔始终对所有治疗均良好耐受。
旷场(多动)
将旷场设备用于测试多动。该设备是一个灰色的PVC封闭的竞技场，50×9×30cm，分成10×10cm网格。在测试前5-20min将小鼠带入实验室。将小鼠放在面对角落的角落格子中，并观察3min。计算整个身体所进入的格子数(自主活动)。用视频跟踪装置记录3min中小鼠在场地周围的移动(版本NT4.0，视点)。
营巢
该测试在单独的笼中进行。将普通寝具覆盖在地板上至深度为0.5cm。每个笼都装有一个“巢”，5cm平方的压制棉絮(Ancare)。将小鼠单独放入营巢笼中1小时。在黑暗阶段之前，并在第二天早晨评估结果。以5点量表对筑巢进行评分。
评分1：巢基本上未受影响(>90％完整度)。
评分2：巢被部分撕裂(50-90％保持完整)。
评分3：巢大多被弄碎，但通常没有可识别的巢址：<50％的巢。
评分4：一个可识别但扁平的巢，<90％的巢被撕裂，材料被收集成一个扁平的巢，在少于50％的圆周上具有在其侧面上卷曲的高于小鼠高度的壁。
评分5：一个(近乎)完美的巢：>90％的巢被撕裂，该巢是一个坑，在多于50％的圆周上具有高于小鼠身体高度的壁。
条件性恐惧
情境条件性恐惧中使用的依赖测量是在特定情境下，在无条件刺激(足部电击)与条件刺激配对后的僵直反应(freezing response)。僵直是对恐惧的物种特异性反应，已被定义为“除呼吸之外没有运动”。这可能持续数秒至数分钟，取决于反感刺激的强度、演示次数和受试者所获得的学习程度。测试包括将动物放在新环境(暗室)中，提供令人反感的刺激(对爪子施加1秒的电击，0.2mA)，并且然后将其移走。
社会相互作用
在三腔室社交能力任务中，评估了一只受试小鼠对新社会刺激(新小鼠)的探索。三腔室社交方法任务监测当一只受试小鼠被呈现与一只新小鼠或一个空杯子一起度过时间的选择时的直接社交方法行为。社交能力被定义为受试小鼠在装有该小鼠的腔室中比在空腔室中度过更多的时间。对社会新鲜感的偏好被定义为在装有新小鼠的腔室中度过更多的时间。该设备是一个矩形的三腔室盒，其中每个腔室的尺寸为20cm(长)×40.5cm(宽)×22cm(高)。分隔墙由透明的perplex制成，带有允许进入每个腔室的小开口(10cm宽×5cm高)。三腔室任务从下方照明(10勒克斯)。允许小鼠在三个10min的试验中自由探索该三腔室设备。在试验过程中，将一个丝杯倒置放在一个侧腔室中，并将一只新小鼠放在另一侧腔室中的另一个丝杯下方(新小鼠刺激)，使中间腔室留空。新小鼠在整个试验中的位置是平衡的，以最小化由于偏好腔室位置而引起的任何潜在混淆。将探索新小鼠所花费的时间记为探索率。
行为数据的统计分析
通过双向方差分析(ANOVA)分析数据，随后在适当时使用Tukey的多重比较测试进行测试后比较。数据表示为平均值和平均值标准误差(SEM)。在GraphPad Prism 7.03中进行统计分析。从图1可以看出：
A.用舒林酸进行的15天慢性治疗使Fmr1 KO2小鼠展现出的多动正常化。
B.用舒林酸治疗的Fmr1 KO2小鼠显示出营巢行为的正常化。
C.在情境记忆测试中，当与WT同窝仔的僵直相比时，Fmr1 KO2小鼠的僵直减少了。用舒林酸治疗改善了Fmr1 KO在学习和记忆方面的缺陷(KO与WT无差异，p＝0.3968)。
D.与WT小鼠相比，Fmr1 KO2小鼠显示出对新小鼠的探索指数显著降低(p<0.005)，表明社交能力受损。舒林酸部分改善了Fmr1 KO2小鼠的这种损伤。
Claims (15)
1.舒林酸或其药学上可接受的盐，用于治疗脆性x综合征。
2.根据权利要求1所述使用的舒林酸，其中治疗受试者是人。
3.根据权利要求1或2中任一项所述使用的舒林酸，其中舒林酸的剂量是50mg至400mg，优选50mg至300mg，最优选150mg至200mg。
4.根据任一前述权利要求所述使用的舒林酸，其中通过单个日剂量施用。
5.根据权利要求4所述使用的舒林酸，其中所述单个日剂量是300mg至400mg。
6.根据权利要求1至3中任一项所述使用的舒林酸，其中通过每天两次剂量施用。
7.根据权利要求6所述使用的舒林酸，其中所述剂量是150mg至200mg。
8.根据任一前述权利要求所述使用的舒林酸，其被口服施用。
9.根据权利要求1至7中任一项所述使用的舒林酸，其通过肠胃外、透皮、舌下、直肠或吸入施用来施用。
10.根据任一前述权利要求所述使用的舒林酸，其中患者表现出多动、社交焦虑、记忆丧失和/或破坏性行为的迹象。
11.根据任一前述权利要求所述使用的舒林酸，其中患者表现出多动、记忆丧失和/或破坏性行为的迹象。
12.舒林酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗脆性x综合征的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其具有如权利要求2至11所述附加特征中的任一项。
14.一种治疗脆性x综合征的方法，所述方法包括给患者施用舒林酸或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其具有如权利要求2至11所述附加特征中的任一项。
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