CN106496290B - 一种唾液酸供体的制备方法 - Google Patents
一种唾液酸供体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种唾液酸供体的制备方法,包括以下步骤:步骤1:用酸性树酯催化进行酯化反应,用碱性树酯除去残留的原料;步骤2:乙酰化对羟基进行保护;步骤3:用1‑金刚烷硫醇进行糖硫苷化;步骤4:脱羟基和氨基的乙酰基保护基;步骤5:在NaHCO3引发下,用三光气对5位氨基和4位羟基进行保护,引入噁唑烷酮结构;步骤6:乙酰化对羟基和氨基进行保护得到目标唾液酸供体;本发明制备目标唾液酸供体的路线中提纯工艺只涉及简单的搅洗或析晶,不涉及过硅胶柱等复杂提纯工艺,整个制备路线操作简单,容易提纯,适合产业化生产,降低了目标唾液酸供体的合成成本,缩短了合成周期,为研发人体母乳寡糖提供了便利。
Description
技术领域
本发明涉及糖化学技术领域,具体说是一种唾液酸供体的制备方法。
背景技术
人体母乳寡糖HMO是一组在母乳中由不同寡糖组成的复合糖,其通过多种直接或间接的方式调控婴儿的肠道菌群,其中一种唾液酸化的二唾液酸基乳糖基-N-四糖DSLNT对幽门杆菌与胃肠道上皮细胞的黏附有很好的抑制效果,从而对预防婴幼儿胃肠道疾病扮演着至关重要的角色。
但是目前DSLNT还不能作为添加剂成为婴幼儿配方粉的成分,主要原因是其天然原料稀缺,分离技术难度大,价格非常昂贵;人工合成DSLNT到目前还处于研发阶段,无法进行产业化生产。人工合成DSLNT的关键技术是在分子结构中高立体选择性和高收率的引入唾液酸片段;由于唾液酸具有特殊的分子结构,在偶联反应中活性差、立体选择性低,副反应多,给产品的分离提纯带来了很大难度,在目前的报道的各种唾液酸供体合成砌块中,含有噁唑烷酮结构和金刚烷硫苷离去基团的唾液酸表现出优良的立体选择性和反应活性,但是目前的方法路线长,步骤多,副产物多,且不易分离,收率低,并且每一步均需要过硅胶柱,甚至需要多次过硅胶柱,提纯困难,难以大量制备。
发明内容
为解决上述问题,本发明的目的是提供一种唾液酸供体的制备方法,该唾液酸供体含有噁唑烷酮结构和金刚烷硫苷离去基团,具有高活性、高立体选择性。
本发明为实现上述目的,通过以下技术方案实现:
一种唾液酸供体的制备方法,生产路线如下所示:
所述制备方法包括以下步骤:
①将唾液酸加入酸性树脂和甲醇1中,搅拌反应20~24小时,抽滤,得到滤液,将所得滤液旋蒸,得到油状物,将所得油状物加入有机溶剂中,搅拌,抽滤,得到滤饼,将所得滤饼溶于甲醇2中,在0~5℃下加入碱性树脂,搅拌50~60分钟,抽滤,滤液旋蒸得到化合物1;
其中唾液酸、酸性树脂、甲醇1、有机溶剂、甲醇2和碱性树脂的质量体积比为100g:190~210g:2~2.5L:1.5~2L:1.5~2L:45~55g;
所述的有机溶剂由体积比为3:1二氯甲烷和甲醇组成;
②将步骤①所得化合物1溶于吡啶中,降温至0~5℃后向其中滴加乙酸酐,滴加完毕,升温至20~30℃搅拌反应20~24小时,然后在0~5℃下滴加饱和碳酸氢钠溶液,滴加完毕后向其中加入乙酸乙酯分液,有机相旋蒸得到油状粗品,将所得油状粗品加入甲基叔丁基醚,加热至40~50℃搅洗,冷却至20~30℃,抽滤,得到化合物2;
其中步骤①所得化合物1、吡啶、乙酸酐、饱和碳酸氢钠溶液、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的质量体积比为80~90g:450~500ml:230~250ml:280~320ml:450~500ml:450~500ml;
③将步骤②所得化合物2溶于二氯甲烷中,向其中依次加入BF3-Et2O和1-金刚烷硫醇,搅拌反应10~15小时,然后降温至0~5℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH至8~9,分液,将有机相旋蒸,得到油状粗产品;将所得油状粗产品加入乙醇,升温至35~45℃然后在搅拌下向其中滴加水,滴加完毕降温至20~30℃析晶2小时,抽滤,滤饼用石油醚重结晶,得到化合物3;
其中步骤②所得化合物2、二氯甲烷、BF3-Et2O、1-金刚烷硫醇、乙醇、水和石油醚的质量体积比为75~85g:150~180ml:5~6g:2~3g:180~220ml:140~160ml:240~260ml;
④将步骤③所得化合物3溶于甲醇中,向其中滴加甲磺酸,滴加完毕回流搅拌20~25小时,然后降温至0~5℃,滴加三乙胺淬灭反应,减压蒸馏得到化合物4;
其中步骤③所得化合物3、甲醇、甲磺酸和三乙胺的质量体积比为55~60g:580~620ml:20~25g:35~40ml;
⑤向步骤④所得化合物4中加入碳酸氢钠,然后向其中加入体积比为1:1的乙腈水溶液,降温至0~5℃,向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液,并在该温度下搅拌反应2~4小时,滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏得到粗产品,将所得粗产品用体积比1:1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合液析晶,得到化合物5;
所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.2~0.3mol/L;
其中步骤④所得化合物4、碳酸氢钠、乙腈水溶液、三光气的二氯甲烷溶液、饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯、无水硫酸钠、丙酮和甲基叔丁基醚的混合液的质量体积比为55~60g:110~120g:2.5~3L:220~230ml:2.5~3L:4~5L:400~500g:1~2L;
⑥将步骤⑤所得化合物5溶于吡啶中,向其中滴加乙酸酐,搅拌反应20~24小时,减压蒸馏加入二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺,降温至0~5℃,向其中滴加乙酰氯,滴加结束后20~30℃下反应1~2小时,然后降温至0~5℃,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8~9,分液,将有机相减压蒸馏得到油状产品,将所得油状产品用体积比1:1的丙酮水溶液析晶,得到唾液酸供体,其结构式为I;
其中步骤⑤所得化合物5、吡啶、乙酸酐、二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺、乙酰氯和丙酮水溶液的质量体积比为20~25g:380~420ml:460~500ml:380~420ml:75~85ml:25~30ml:450~500ml。
优选的,酸性树脂为AmberliteIR-120H;所述的碱性树酯为Amberlite IRA-900。
优选的,步骤①中唾液酸、酸性树脂、甲醇1、有机溶剂、甲醇2和碱性树脂的质量体积比为100g:200g:2L:1.8L:1.8L:50g。
优选的,三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.25mol/L。
进一步优选的,所述制备方法包括以下步骤:
①将唾液酸加入酸性树脂和甲醇1中,搅拌反应22小时,抽滤,得到滤液,将所得滤液旋蒸,得到油状物,将所得油状物加入有机溶剂中,搅拌,抽滤,得到滤饼,将所得滤饼溶于甲醇2中,在0℃下加入碱性树脂,搅拌55分钟,抽滤,滤液旋蒸得到化合物1;
酸性树脂为Amberlite IR-120H;所述的碱性树酯为Amberlite IRA-900;
其中唾液酸、酸性树脂、甲醇1、有机溶剂、甲醇2和碱性树脂的质量体积比为100g:200g:2L:1.8L:1.8L:50g;
所述的有机溶剂由体积比为3:1二氯甲烷和甲醇组成;
②将步骤①所得化合物1溶于吡啶中,降温至0℃后向其中滴加乙酸酐,滴加完毕,升温至25℃搅拌反应22小时,然后在0℃下滴加饱和碳酸氢钠溶液,滴加完毕后向其中加入乙酸乙酯分液,有机相旋蒸得到油状粗品,将所得油状粗品加入甲基叔丁基醚,加热至45℃搅洗,冷却至22℃,抽滤,得到化合物2;
其中步骤①所得化合物1、吡啶、乙酸酐、饱和碳酸氢钠溶液、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的质量体积比为85g:480ml:240ml:300ml:480ml:480ml;
③将步骤②所得化合物2溶于二氯甲烷中,向其中依次加入BF3-Et2O和1-金刚烷硫醇,搅拌反应12小时,然后降温至0℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH至8,分液,将有机相旋蒸,得到油状粗产品;将所得油状粗产品加入乙醇,升温至40℃然后在搅拌下向其中滴加水,滴加完毕降温至25℃析晶2小时,抽滤,滤饼用石油醚重结晶,得到化合物3;
其中步骤②所得化合物2、二氯甲烷、BF3-Et2O、1-金刚烷硫醇、乙醇、水和石油醚的质量体积比为80g:160ml:5.5g:2.5g:200ml:150ml:250ml;
④将步骤③所得化合物3溶于甲醇中,向其中滴加甲磺酸,滴加完毕回流搅拌22小时,然后降温至0℃,滴加三乙胺淬灭反应,减压蒸馏得到化合物4;
其中步骤③所得化合物3、甲醇、甲磺酸和三乙胺的质量体积比为58g:600ml:22g:38ml;
⑤向步骤④所得化合物4中加入碳酸氢钠,然后向其中加入体积比为1:1的乙腈水溶液,降温至0℃,向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液,并在该温度下搅拌反应3小时,滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏得到粗产品,将所得粗产品用体积比1:1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合液析晶,得到化合物5;
所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.25mol/L;
其中步骤④所得化合物4、碳酸氢钠、乙腈水溶液、三光气的二氯甲烷溶液、饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯、无水硫酸钠、丙酮和甲基叔丁基醚的混合液的质量体积比为58g:115g:2.8L:225ml:2.8L:4.5L:450g:1.5L;
⑥将步骤⑤所得化合物5溶于吡啶中,向其中滴加乙酸酐,搅拌反应22小时,减压蒸馏加入二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺,降温至0℃,向其中滴加乙酰氯,滴加结束后25℃下反应1.5小时,然后降温至0℃,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,分液,将有机相减压蒸馏得到油状产品,将所得油状产品用体积比1:1的丙酮水溶液析晶,得到唾液酸供体,其结构式为I;
其中步骤⑤所得化合物5、吡啶、乙酸酐、二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺、乙酰氯和丙酮水溶液的质量体积比为22g:400ml:480ml:400ml:80ml:28ml:480ml。
本发明相比现有技术具有以下优点:
本发明的唾液酸供体的制备方法采用唾液酸为起始原料,经过酸性树脂催化进行酯化反应,用碱性树脂除去残留的原料,然后乙酰化对羟基进行保护,然后用1-金刚烷硫醇进行糖硫苷化,然后脱羟基和氨基的乙酰基保护基,在碳酸氢钠的引发下用三光气对5位氨基和4位羟基进行保护,引入噁唑烷酮结构,然后乙酰化对羟基和氨基进行保护得到目标产物唾液酸供体。
本发明的制备方法设计巧妙,副产物少且容易分离,尤其是第一步用酸性树酯进行酯化反应时,为了解决原料反应不完全的问题,舍弃常规的硅胶柱方法,采用碱性树酯吸附除去残留原料,操作简单,酯化产品纯度高;第四步直接用甲磺酸和甲醇回流的方法脱去羟基和氨基上的乙酰基,缩短了现有步骤中的对氨基进行Boc保护、脱乙酰基和脱Boc的方法,将现有的三步反应减少成一步反应,减少了处理流程,减少了副产物的产生,提高了产率;第五步中用三光气替代现有技术中的对硝基氯甲酸苯酯,对4位上羟基和5位上氨基进行保护,引入噁唑烷酮结构,副产物明显减少,更容易提纯且产率增高;本发明的每步产率均在85%以上,最高达到95%,大大节约了生产成本。
本发明制备目标唾液酸供体的路线中提纯工艺只涉及简单的搅洗或析晶,不涉及过硅胶柱等复杂提纯工艺,整个制备路线操作简单,容易提纯,适合产业化生产,降低了目标唾液酸供体的合成成本,缩短了合成周期,为研发人体母乳寡糖提供了便利,也为母乳寡糖的大规模生产提供了可能。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种唾液酸供体的制备方法,该唾液酸供体含有噁唑烷酮结构和金刚烷硫苷离去基团,具有高活性、高立体选择性,通过以下技术方案实现:
一种唾液酸供体的制备方法,生产路线如下所示:
所述制备方法包括以下步骤:
①将唾液酸加入酸性树脂和甲醇1中,搅拌反应20~24小时,抽滤,得到滤液,将所得滤液旋蒸,得到油状物,将所得油状物加入有机溶剂中,搅拌,抽滤,得到滤饼,将所得滤饼溶于甲醇2中,在0~5℃下加入碱性树脂,搅拌50~60分钟,抽滤,滤液旋蒸得到化合物1;
其中唾液酸、酸性树脂、甲醇1、有机溶剂、甲醇2和碱性树脂的质量体积比为100g:190~210g:2~2.5L:1.5~2L:1.5~2L:45~55g;
所述的有机溶剂由体积比为3:1二氯甲烷和甲醇组成;
②将步骤①所得化合物1溶于吡啶中,降温至0~5℃后向其中滴加乙酸酐,滴加完毕,升温至20~30℃搅拌反应20~24小时,然后在0~5℃下滴加饱和碳酸氢钠溶液,滴加完毕后向其中加入乙酸乙酯分液,有机相旋蒸得到油状粗品,将所得油状粗品加入甲基叔丁基醚,加热至40~50℃搅洗,冷却至20~30℃,抽滤,得到化合物2;
其中步骤①所得化合物1、吡啶、乙酸酐、饱和碳酸氢钠溶液、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的质量体积比为80~90g:450~500ml:230~250ml:280~320ml:450~500ml:450~500ml;
③将步骤②所得化合物2溶于二氯甲烷中,向其中依次加入BF3-Et2O和1-金刚烷硫醇,搅拌反应10~15小时,然后降温至0~5℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH至8~9,分液,将有机相旋蒸,得到油状粗产品;将所得油状粗产品加入乙醇,升温至35~45℃然后在搅拌下向其中滴加水,滴加完毕降温至20~30℃析晶2小时,抽滤,滤饼用石油醚重结晶,得到化合物3;
其中步骤②所得化合物2、二氯甲烷、BF3-Et2O、1-金刚烷硫醇、乙醇、水和石油醚的质量体积比为75~85g:150~180ml:5~6g:2~3g:180~220ml:140~160ml:240~260ml;
④将步骤③所得化合物3溶于甲醇中,向其中滴加甲磺酸,滴加完毕回流搅拌20~25小时,然后降温至0~5℃,滴加三乙胺淬灭反应,减压蒸馏得到化合物4;
其中步骤③所得化合物3、甲醇、甲磺酸和三乙胺的质量体积比为55~60g:580~620ml:20~25g:35~40ml;
⑤向步骤④所得化合物4中加入碳酸氢钠,然后向其中加入体积比为1:1的乙腈水溶液,降温至0~5℃,向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液,并在该温度下搅拌反应2~4小时,滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏得到粗产品,将所得粗产品用体积比1:1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合液析晶,得到化合物5;
所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.2~0.3mol/L;
其中步骤④所得化合物4、碳酸氢钠、乙腈水溶液、三光气的二氯甲烷溶液、饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯、无水硫酸钠、丙酮和甲基叔丁基醚的混合液的质量体积比为55~60g:110~120g:2.5~3L:220~230ml:2.5~3L:4~5L:400~500g:1~2L;
⑥将步骤⑤所得化合物5溶于吡啶中,向其中滴加乙酸酐,搅拌反应20~24小时,减压蒸馏加入二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺,降温至0~5℃,向其中滴加乙酰氯,滴加结束后20~30℃下反应1~2小时,然后降温至0~5℃,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8~9,分液,将有机相减压蒸馏得到油状产品,将所得油状产品用体积比1:1的丙酮水溶液析晶,得到唾液酸供体,其结构式为I;
其中步骤⑤所得化合物5、吡啶、乙酸酐、二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺、乙酰氯和丙酮水溶液的质量体积比为20~25g:380~420ml:460~500ml:380~420ml:75~85ml:25~30ml:450~500ml。
反应原理为:
步骤1:用酸性树酯催化进行酯化反应,用碱性树酯除去残留的原料。
步骤2:乙酰化对羟基进行保护。
步骤3:用1-金刚烷硫醇进行糖硫苷化。
步骤4:脱羟基和氨基的乙酰基保护基。
步骤5:在NaHCO3引发下,用三光气对5位氨基和4位羟基进行保护,引入噁唑烷酮结构。
步骤6:乙酰化对羟基和氨基进行保护得到目标唾液酸供体。
优选的,酸性树脂为Amberlite IR-120H;所述的碱性树酯为Amberlite IRA-900。
优选的,步骤①中唾液酸、酸性树脂、甲醇1、有机溶剂、甲醇2和碱性树脂的质量体积比为100g:200g:2L:1.8L:1.8L:50g。
优选的,三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.25mol/L。
进一步优选的,所述制备方法包括以下步骤:
①将唾液酸加入酸性树脂和甲醇1中,搅拌反应22小时,抽滤,得到滤液,将所得滤液旋蒸,得到油状物,将所得油状物加入有机溶剂中,搅拌,抽滤,得到滤饼,将所得滤饼溶于甲醇2中,在0℃下加入碱性树脂,搅拌55分钟,抽滤,滤液旋蒸得到化合物1;
酸性树脂为Amberlite IR-120H;所述的碱性树酯为Amberlite IRA-900;
其中唾液酸、酸性树脂、甲醇1、有机溶剂、甲醇2和碱性树脂的质量体积比为100g:200g:2L:1.8L:1.8L:50g;
所述的有机溶剂由体积比为3:1二氯甲烷和甲醇组成;
②将步骤①所得化合物1溶于吡啶中,降温至0℃后向其中滴加乙酸酐,滴加完毕,升温至25℃搅拌反应22小时,然后在0℃下滴加饱和碳酸氢钠溶液,滴加完毕后向其中加入乙酸乙酯分液,有机相旋蒸得到油状粗品,将所得油状粗品加入甲基叔丁基醚,加热至45℃搅洗,冷却至22℃,抽滤,得到化合物2;
其中步骤①所得化合物1、吡啶、乙酸酐、饱和碳酸氢钠溶液、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的质量体积比为85g:480ml:240ml:300ml:480ml:480ml;
③将步骤②所得化合物2溶于二氯甲烷中,向其中依次加入BF3-Et2O和1-金刚烷硫醇,搅拌反应12小时,然后降温至0℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH至8,分液,将有机相旋蒸,得到油状粗产品;将所得油状粗产品加入乙醇,升温至40℃然后在搅拌下向其中滴加水,滴加完毕降温至25℃析晶2小时,抽滤,滤饼用石油醚重结晶,得到化合物3;
其中步骤②所得化合物2、二氯甲烷、BF3-Et2O、1-金刚烷硫醇、乙醇、水和石油醚的质量体积比为80g:160ml:5.5g:2.5g:200ml:150ml:250ml;
④将步骤③所得化合物3溶于甲醇中,向其中滴加甲磺酸,滴加完毕回流搅拌22小时,然后降温至0℃,滴加三乙胺淬灭反应,减压蒸馏得到化合物4;
其中步骤③所得化合物3、甲醇、甲磺酸和三乙胺的质量体积比为58g:600ml:22g:38ml;
⑤向步骤④所得化合物4中加入碳酸氢钠,然后向其中加入体积比为1:1的乙腈水溶液,降温至0℃,向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液,并在该温度下搅拌反应3小时,滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏得到粗产品,将所得粗产品用体积比1:1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合液析晶,得到化合物5;
所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.25mol/L;
其中步骤④所得化合物4、碳酸氢钠、乙腈水溶液、三光气的二氯甲烷溶液、饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯、无水硫酸钠、丙酮和甲基叔丁基醚的混合液的质量体积比为58g:115g:2.8L:225ml:2.8L:4.5L:450g:1.5L;
⑥将步骤⑤所得化合物5溶于吡啶中,向其中滴加乙酸酐,搅拌反应22小时,减压蒸馏加入二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺,降温至0℃,向其中滴加乙酰氯,滴加结束后25℃下反应1.5小时,然后降温至0℃,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,分液,将有机相减压蒸馏得到油状产品,将所得油状产品用体积比1:1的丙酮水溶液析晶,得到唾液酸供体,其结构式为I;
其中步骤⑤所得化合物5、吡啶、乙酸酐、二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺、乙酰氯和丙酮水溶液的质量体积比为22g:400ml:480ml:400ml:80ml:28ml:480ml。
以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
本发明的酸性树脂和碱性树脂均可在市面上购买,以下实施例采用的酸性树脂型号为AmberliteIR-120H型树脂,碱性树脂型号为Amberlite IRA-900。
实施例1
一种唾液酸供体的制备方法,包括以下步骤:
①将500g唾液酸加入950g酸性树脂和10L甲醇1中,搅拌反应20小时,抽滤,得到滤液,将所得滤液旋蒸,得到油状物,将所得油状物加入7.5L有机溶剂中,搅拌,抽滤,得到滤饼,将所得滤饼溶于7.5L甲醇2中,在0℃下加入225g碱性树脂,搅拌50分钟,抽滤,滤液旋蒸得到481g化合物1,产率为92%;
所述的有机溶剂由体积比为3:1二氯甲烷和甲醇组成;
②取400g步骤①所得化合物1溶于2.25L吡啶中,降温至0℃后向其中滴加1.15L乙酸酐,滴加完毕,升温至20℃搅拌反应20小时,然后在0℃下滴加1.4L饱和碳酸氢钠溶液,滴加完毕后向其中加入2.25L乙酸乙酯分液,有机相旋蒸得到油状粗品,将所得油状粗品加入2.25L甲基叔丁基醚,加热至40℃搅洗,冷却至20℃,抽滤,得到627g化合物2,产率为95%;
③取375g步骤②所得化合物2溶于750ml二氯甲烷中,向其中依次加入25gBF3-Et2O和10g1-金刚烷硫醇,搅拌反应10小时,然后降温至0℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH至8,分液,将有机相旋蒸,得到油状粗产品;将所得油状粗产品加入900ml乙醇,升温至35℃然后在搅拌下向其中滴加700ml水,滴加完毕降温至20℃析晶2小时,抽滤,滤饼用1.2L石油醚重结晶,得到400g化合物3,产率85%;
④取275g步骤③所得化合物3溶于2.9L甲醇中,向其中滴加100g甲磺酸,滴加完毕回流搅拌20小时,然后降温至0℃,滴加175ml三乙胺淬灭反应,减压蒸馏得到化合物4;
⑤取275g步骤④所得化合物4中加入550g碳酸氢钠,然后向其中加入体积比为1:1的乙腈水溶液12.5L,降温至0℃,向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液1.1L,并在该温度下搅拌反应2小时,滴加饱和氯化钠溶液12.5L淬灭反应,加入20L乙酸乙酯萃取,有机相用2kg无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏得到粗产品,将所得粗产品用体积比1:1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合液5L析晶,得到171g化合物5,收率为85%;
所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.2mol/L;
⑥取100g步骤⑤所得化合物5溶于1.9L吡啶中,向其中滴加2.3L乙酸酐,搅拌反应20小时,减压蒸馏加入1.9L二氯甲烷和375mlN,N-二异丙基乙胺,降温至0℃,向其中滴加125ml乙酰氯,滴加结束后20℃下反应1小时,然后降温至0℃,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,分液,将有机相减压蒸馏得到油状产品,将所得油状产品用体积比1:1的丙酮水溶液2.25L析晶,得到24g唾液酸供体,其结构式为I,产率为88%。
实施例2
一种唾液酸供体制备方法,包括以下步骤:
①将500g唾液酸加入1.05kg酸性树脂和12.5L甲醇1中,搅拌反应24小时,抽滤,得到滤液,将所得滤液旋蒸,得到油状物,将所得油状物加入10L有机溶剂中,搅拌,抽滤,得到滤饼,将所得滤饼溶于10L甲醇2中,在5℃下加入275g碱性树脂,搅拌60分钟,抽滤,滤液旋蒸得到486g化合物1,产率93%;
所述的有机溶剂由体积比为3:1二氯甲烷和甲醇组成;
②取450g步骤①所得化合物1溶于2.5L吡啶中,降温至5℃后向其中滴加1.25L乙酸酐,滴加完毕,升温至30℃搅拌反应24小时,然后在5℃下滴加饱和碳酸氢钠溶液1.6L,滴加完毕后向其中加入2.5L乙酸乙酯分液,有机相旋蒸得到油状粗品,将所得油状粗品加入2.5L甲基叔丁基醚,加热至50℃搅洗,冷却至30℃,抽滤,得到601g化合物2,产率为93%;
③取425g步骤②所得化合物2溶于900ml二氯甲烷中,向其中依次加入30gBF3-Et2O和15g1-金刚烷硫醇,搅拌反应15小时,然后降温至5℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH至9,分液,将有机相旋蒸,得到油状粗产品;将所得油状粗产品加入1.1L乙醇,升温至45℃然后在搅拌下向其中滴加640ml水,滴加完毕降温至30℃析晶2小时,抽滤,滤饼用1.3L石油醚重结晶,得到445g化合物3,收率为87%;
④取300g步骤③所得化合物3溶于3.1L甲醇中,向其中滴加125g甲磺酸,滴加完毕回流搅拌25小时,然后降温至5℃,滴加200ml三乙胺淬灭反应,减压蒸馏得到化合物4;
⑤取300g步骤④所得化合物4中加入600g碳酸氢钠,然后向其中加入体积比为1:1的乙腈水溶液15L,降温至5℃,向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液1.15L,并在该温度下搅拌反应4小时,滴加饱和氯化钠溶液15L淬灭反应,加入乙酸乙酯25L萃取,有机相用无水硫酸钠2.5kg干燥,抽滤,滤液减压蒸馏得到粗产品,将所得粗产品用体积比1:1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合液10L析晶,得到193g化合物5,收率为88%;
所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.3mol/L;
⑥取125g步骤⑤所得化合物5溶于2.1L吡啶中,向其中滴加2.5L乙酸酐,搅拌反应24小时,减压蒸馏加入2.1L二氯甲烷和425mlN,N-二异丙基乙胺,降温至5℃,向其中滴加150ml乙酰氯,滴加结束后30℃下反应2小时,然后降温至5℃,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9,分液,将有机相减压蒸馏得到油状产品,将所得油状产品用体积比1:1的丙酮水溶液2.5L析晶,得到154g唾液酸供体,其结构式为I,产率为90%。
实施例3
一种唾液酸供体制备方法,包括以下步骤:
①将500g唾液酸加入1kg酸性树脂和11L甲醇1中,搅拌反应21小时,抽滤,得到滤液,将所得滤液旋蒸,得到油状物,将所得油状物加入9L有机溶剂中,搅拌,抽滤,得到滤饼,将所得滤饼溶于8L甲醇2中,在2℃下加入碱性树脂,搅拌55分钟,抽滤,滤液旋蒸得到481g化合物1,产率92%;
所述的有机溶剂由体积比为3:1二氯甲烷和甲醇组成;
②取420g步骤①所得化合物1溶于2.4L吡啶中,降温至4℃后向其中滴加1.2L乙酸酐,滴加完毕,升温至24℃搅拌反应21小时,然后在2℃下滴加饱和碳酸氢钠溶液1.5L,滴加完毕后向其中加入2.4L乙酸乙酯分液,有机相旋蒸得到油状粗品,将所得油状粗品加入2.4L甲基叔丁基醚,加热至44℃搅洗,冷却至22℃,抽滤,得到589g化合物2,产率为85%;
③将400g步骤②所得化合物2溶于800ml二氯甲烷中,向其中依次加入26.5gBF3-Et2O和14g1-金刚烷硫醇,搅拌反应11小时,然后降温至2℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH至8.5,分液,将有机相旋蒸,得到油状粗产品;将所得油状粗产品加入乙1L醇,升温至38℃然后在搅拌下向其中滴加水,滴加完毕降温至22℃析晶2小时,抽滤,滤饼用石油醚重结晶,得到423.6g化合物3,产率为88%;
④取295.5g步骤③所得化合物3溶于3L甲醇中,向其中滴加121.5g甲磺酸,滴加完毕回流搅拌21小时,然后降温至2℃,滴加195ml三乙胺淬灭反应,减压蒸馏得到化合物4;
⑤取步骤④所得化合物4中加入574.3g碳酸氢钠,然后向其中加入体积比为1:1的乙腈水溶液15L,降温至0~5℃,向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液1.14L,并在该温度下搅拌反应3小时,滴加饱和氯化钠溶液14L淬灭反应,加入24L乙酸乙酯萃取,有机相用2.4kg无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏得到粗产品,将所得粗产品用体积比1:1的丙酮和甲基叔丁基醚7L的混合液析晶,得到179g化合物5,收率85%;
所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.24mol/L;
⑥将106g步骤⑤所得化合物5溶于2L吡啶中,向其中滴加2.4L乙酸酐,搅拌反应21小时,减压蒸馏加入2L二氯甲烷和400mlN,N-二异丙基乙胺,降温至2℃,向其中滴加乙酰氯,滴加结束后22℃下反应1.5小时,然后降温至3℃,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.5,分液,将有机相减压蒸馏得到油状产品,将所得油状产品用体积比1:1的丙酮水溶液2.3L析晶,得到126g唾液酸供体,其结构式为I,收率87%。
实施例4
一种唾液酸供体的制备方法包括以下步骤:
①将100g唾液酸加入200g酸性树脂和2L甲醇1中,搅拌反应22小时,抽滤,得到滤液,将所得滤液旋蒸,得到油状物,将所得油状物加入1.8L有机溶剂中,搅拌,抽滤,得到滤饼,将所得滤饼溶于1.8L甲醇2中,在0℃下加入50g碱性树脂,搅拌55分钟,抽滤,滤液旋蒸得到99.3g化合物1,收率95%;
所述的有机溶剂由体积比为3:1二氯甲烷和甲醇组成;
②将85g步骤①所得化合物1溶于480ml吡啶中,降温至0℃后向其中滴加240ml乙酸酐,滴加完毕,升温至25℃搅拌反应22小时,然后在0℃下滴加300ml饱和碳酸氢钠溶液,滴加完毕后向其中加入480ml乙酸乙酯分液,有机相旋蒸得到油状粗品,将所得油状粗品加入480ml甲基叔丁基醚,加热至45℃搅洗,冷却至22℃,抽滤,得到126.2g化合物2,产率90%;
③将80g步骤②所得化合物2溶于160ml二氯甲烷中,向其中依次加入5.5gBF3-Et2O和2.5g1-金刚烷硫醇,搅拌反应12小时,然后降温至0℃,滴加200ml饱和碳酸氢钠溶液至pH至8,分液,将有机相旋蒸,得到油状粗产品;将所得油状粗产品加入150ml乙醇,升温至40℃然后在搅拌下向其中滴加250ml水,滴加完毕降温至25℃析晶2小时,抽滤,滤饼用石油醚重结晶,得到85.7g化合物3,产率89%;
④将58g步骤③所得化合物3溶于600ml甲醇中,向其中滴加22g甲磺酸,滴加完毕回流搅拌22小时,然后降温至0℃,滴加38ml三乙胺淬灭反应,减压蒸馏得到化合物4;
⑤向58g步骤④所得化合物4中加入115g碳酸氢钠,然后向其中加入体积比为1:1的乙腈水溶液2.8L,降温至0℃,向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液225ml,并在该温度下搅拌反应3小时,滴加饱和氯化钠溶液2.8L淬灭反应,加入乙酸乙酯4.5L萃取,有机相用无水硫酸钠450g干燥,抽滤,滤液减压蒸馏得到粗产品,将所得粗产品用体积比1:1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合液1.5L析晶,得到35.77g化合物5,产率85%;
所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.25mol/L;
⑥将22g步骤⑤所得化合物5溶于400ml吡啶中,向其中滴加480ml乙酸酐,搅拌反应22小时,减压蒸馏加入400ml二氯甲烷和80mlN,N-二异丙基乙胺,降温至0℃,向其中滴加28ml乙酰氯,滴加结束后25℃下反应1.5小时,然后降温至0℃,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,分液,将有机相减压蒸馏得到油状产品,将所得油状产品用体积比1:1的丙酮水溶液480ml析晶,得到27.6g唾液酸供体,收率92%,其结构式为I。
Claims (4)
1.一种唾液酸供体的制备方法,其特征在于:生产路线如下所示:
所述制备方法包括以下步骤:
①将唾液酸加入酸性树脂和甲醇1中,搅拌反应20~24小时,抽滤,得到滤液,将所得滤液旋蒸,得到油状物,将所得油状物加入有机溶剂中,搅拌,抽滤,得到滤饼,将所得滤饼溶于甲醇2中,在0~5℃下加入碱性树脂,搅拌50~60分钟,抽滤,滤液旋蒸得到化合物1;
酸性树脂为Amberlite IR-120H;所述的碱性树酯为Amberlite IRA-900;
其中唾液酸、酸性树脂、甲醇1、有机溶剂、甲醇2和碱性树脂的质量体积比为100g:190~210g:2~2.5L:1.5~2L:1.5~2L:45~55g;
所述的有机溶剂由体积比为3:1二氯甲烷和甲醇组成;
②将步骤①所得化合物1溶于吡啶中,降温至0~5℃后向其中滴加乙酸酐,滴加完毕,升温至20~30℃搅拌反应20~24小时,然后在0~5℃下滴加饱和碳酸氢钠溶液,滴加完毕后向其中加入乙酸乙酯分液,有机相旋蒸得到油状粗品,将所得油状粗品加入甲基叔丁基醚,加热至40~50℃搅洗,冷却至20~30℃,抽滤,得到化合物2;
其中步骤①所得化合物1、吡啶、乙酸酐、饱和碳酸氢钠溶液、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的质量体积比为80~90g:450~500ml:230~250ml:280~320ml:450~500ml:450~500ml;
③将步骤②所得化合物2溶于二氯甲烷中,向其中依次加入BF3-Et2O和1-金刚烷硫醇,搅拌反应10~15小时,然后降温至0~5℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH至8~9,分液,将有机相旋蒸,得到油状粗产品;将所得油状粗产品加入乙醇,升温至35~45℃然后在搅拌下向其中滴加水,滴加完毕降温至20~30℃析晶2小时,抽滤,滤饼用石油醚重结晶,得到化合物3;
其中步骤②所得化合物2、二氯甲烷、BF3-Et2O、1-金刚烷硫醇、乙醇、水和石油醚的质量体积比为75~85g:150~180ml:5~6g:2~3g:180~220ml:140~160ml:240~260ml;
④将步骤③所得化合物3溶于甲醇中,向其中滴加甲磺酸,滴加完毕回流搅拌20~25小时,然后降温至0~5℃,滴加三乙胺淬灭反应,减压蒸馏得到化合物4;
其中步骤③所得化合物3、甲醇、甲磺酸和三乙胺的质量体积比为55~60g:580~620ml:20~25g:35~40ml;
⑤向步骤④所得化合物4中加入碳酸氢钠,然后向其中加入体积比为1:1的乙腈水溶液,降温至0~5℃,向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液,并在该温度下搅拌反应2~4小时,滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏得到粗产品,将所得粗产品用体积比1:1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合液析晶,得到化合物5;
所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.2~0.3mol/L;
其中步骤④所得化合物4、碳酸氢钠、乙腈水溶液、三光气的二氯甲烷溶液、饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯、无水硫酸钠、丙酮和甲基叔丁基醚的混合液的质量体积比为55~60g:110~120g:2.5~3L:220~230ml:2.5~3L:4~5L:400~500g:1~2L;
⑥将步骤⑤所得化合物5溶于吡啶中,向其中滴加乙酸酐,搅拌反应20~24小时,减压蒸馏加入二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺,降温至0~5℃,向其中滴加乙酰氯,滴加结束后20~30℃下反应1~2小时,然后降温至0~5℃,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8~9,分液,将有机相减压蒸馏得到油状产品,将所得油状产品用体积比1:1的丙酮水溶液析晶,得到唾液酸供体,其结构式为I;
其中步骤⑤所得化合物5、吡啶、乙酸酐、二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺、乙酰氯和丙酮水溶液的质量体积比为20~25g:380~420ml:460~500ml:380~420ml:75~85ml:25~30ml:450~500ml。
2.根据权利要求1所述的唾液酸供体的制备方法,其特征在于:步骤①中唾液酸、酸性树脂、甲醇1、有机溶剂、甲醇2和碱性树脂的质量体积比为100g:200g:2L:1.8L:1.8L:50g。
3.根据权利要求1所述的唾液酸供体的制备方法,其特征在于:三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.25mol/L。
4.根据权利要求1所述的唾液酸供体的制备方法,其特征在于:所述制备方法包括以下步骤:
①将唾液酸加入酸性树脂和甲醇1中,搅拌反应22小时,抽滤,得到滤液,将所得滤液旋蒸,得到油状物,将所得油状物加入有机溶剂中,搅拌,抽滤,得到滤饼,将所得滤饼溶于甲醇2中,在0℃下加入碱性树脂,搅拌55分钟,抽滤,滤液旋蒸得到化合物1;
酸性树脂为Amberlite IR-120H;所述的碱性树酯为Amberlite IRA-900;
其中唾液酸、酸性树脂、甲醇1、有机溶剂、甲醇2和碱性树脂的质量体积比为100g:200g:2L:1.8L:1.8L:50g;
所述的有机溶剂由体积比为3:1二氯甲烷和甲醇组成;
②将步骤①所得化合物1溶于吡啶中,降温至0℃后向其中滴加乙酸酐,滴加完毕,升温至25℃搅拌反应22小时,然后在0℃下滴加饱和碳酸氢钠溶液,滴加完毕后向其中加入乙酸乙酯分液,有机相旋蒸得到油状粗品,将所得油状粗品加入甲基叔丁基醚,加热至45℃搅洗,冷却至22℃,抽滤,得到化合物2;
其中步骤①所得化合物1、吡啶、乙酸酐、饱和碳酸氢钠溶液、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的质量体积比为85g:480ml:240ml:300ml:480ml:480ml;
③将步骤②所得化合物2溶于二氯甲烷中,向其中依次加入BF3-Et2O和1-金刚烷硫醇,搅拌反应12小时,然后降温至0℃,滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH至8,分液,将有机相旋蒸,得到油状粗产品;将所得油状粗产品加入乙醇,升温至40℃然后在搅拌下向其中滴加水,滴加完毕降温至25℃析晶2小时,抽滤,滤饼用石油醚重结晶,得到化合物3;
其中步骤②所得化合物2、二氯甲烷、BF3-Et2O、1-金刚烷硫醇、乙醇、水和石油醚的质量体积比为80g:160ml:5.5g:2.5g:200ml:150ml:250ml;
④将步骤③所得化合物3溶于甲醇中,向其中滴加甲磺酸,滴加完毕回流搅拌22小时,然后降温至0℃,滴加三乙胺淬灭反应,减压蒸馏得到化合物4;
其中步骤③所得化合物3、甲醇、甲磺酸和三乙胺的质量体积比为58g:600ml:22g:38ml;
⑤向步骤④所得化合物4中加入碳酸氢钠,然后向其中加入体积比为1:1的乙腈水溶液,降温至0℃,向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液,并在该温度下搅拌反应3小时,滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压蒸馏得到粗产品,将所得粗产品用体积比1:1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合液析晶,得到化合物5;
所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.25mol/L;
其中步骤④所得化合物4、碳酸氢钠、乙腈水溶液、三光气的二氯甲烷溶液、饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯、无水硫酸钠、丙酮和甲基叔丁基醚的混合液的质量体积比为58g:115g:2.8L:225ml:2.8L:4.5L:450g:1.5L;
⑥将步骤⑤所得化合物5溶于吡啶中,向其中滴加乙酸酐,搅拌反应22小时,减压蒸馏加入二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺,降温至0℃,向其中滴加乙酰氯,滴加结束后25℃下反应1.5小时,然后降温至0℃,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,分液,将有机相减压蒸馏得到油状产品,将所得油状产品用体积比1:1的丙酮水溶液析晶,得到唾液酸供体,其结构式为I;
其中步骤⑤所得化合物5、吡啶、乙酸酐、二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺、乙酰氯和丙酮水溶液的质量体积比为22g:400ml:480ml:400ml:80ml:28ml:480ml。
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Non-Patent Citations (3)
Title |
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A Divergent Method to Prepare 5-Amino-, 5-N-Acetamido-, and 5-N-Glycolylsialosides;Thomas J. Boltje et al.;《Eur. J. Org. Chem.》;20130712;第5257-5261页 |
α-Selective Sialylations at -78 °C in Nitrile Solvents with a 1-Adamantanyl Thiosialoside;David Crich et al.;《J Org Chem.》;20070928;第72卷(第20期);第7794–7797页 |
唾液酸糖苷化反应的研究进展;孙斌;《化学研究与应用》;20160630;第28卷(第6期);第753-763页 |
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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