CN1248976A - 带保护基的氨基糖 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于溶液相或固相寡糖合成的胺保护基,其中2－取代的1,3－二氧代化合物用来保护氨基糖或葡基胺的一个或多个伯胺基。本发明提供了用于溶液相、固相寡糖合成的试剂、试剂盒和方法。

Description

带保护基的氨基糖
本发明涉及用于寡糖(尤其是包含氨基糖残基的那些寡糖)合成的方法。更具体地说，本发明涉及用于寡糖的溶液相，固相或组合合成的方法。
发明背景
氨基糖是各种糖缀合物的重要的组分(Schmidt和Kinzy，1994)。例子包括肽聚糖，粘多糖，糖肽和蛋白质，人乳寡糖以及血型决定簇。它们也经常在细菌和肿瘤相关糖抗原中见到，占优势地以具有天门冬氨酸残基的N-乙酰化的形式或N-酰化的形式存在(Toyokuni和Singhal，1995)。因此明显的是，这些生物糖缀合物引起药物化学家很大的兴趣，并且因此本领域很需要能够以容易且廉价的方式合成这些化合物。
利用氨基糖的寡糖合成需要合适的氨基保护基的存在。已经提出了一些保护基，但是迄今为止可供使用的所有试剂均具有严重的缺陷。例如，采用来源于2-N-乙酰化的保护的氨基糖之供体的糖基化经由相邻的基团参与而加快；然而，比较稳定的噁唑啉中间体的形成大大地降低反应的总速度和产率(Zurabyan等，1994)。因此，已经开发了各种2-脱氧-2-氨基糖供体，它们显示所描述的邻基活性，但是缺乏形成稳定的噁唑啉的能力；这些中最广泛利用的是邻苯二甲酰亚氨基保护的单体(Sasaki等，1978)。邻苯二甲酰亚氨基在糖苷形成期间强烈地参与，并且给出1，2-反式-配糖物产物的极好的立体结构控制(Lemieux等，1982)，此外，氨基糖供体不形成稳定的邻酰胺(Lemieux等，1982)，并且不能形成噁唑啉。利用邻苯二甲酰亚氨基存在的劣势主要是除去它需要剧烈的条件，即用醇肼加热，这经常导致部分产物分解。强的碱性条件也是除去N-磺酰(Griffith和Danishefsky，1990)以及N-卤酰保护基(Shapiro等，1967)所需的。导致出现类似的问题。
当在路易斯酸-催化条件下使用时，烯丙氧羰基(Alloc)保护的氨基糖供体显示出与它们的苯邻二甲酰亚胺对应物类似的活性。然而，Alloc基具有优点，它可以在极温和的条件中在弱碱的存在下用tetrakis(三苯基膦)钯除去(Hayakawa，1986等)。与Alloc基相关的主要不足是能够形成一种稳定的1，3-氧氮杂环戊烷中间体，其在非反应性受体存在下易于保留为主要产物，并且降低反应的速度和产率(Boullanger等，1987)。2，2，2-三氯乙基-保护的氨基糖含有一个强的参与基团，其不同于苯邻二甲酰亚胺，不能减活邻近的羟基(其在后面可作为所需的糖基受体)。它们在比较温和和选择性的条件下可以利用锌和乙酸除去，并且在糖基化期间不形成噁唑啉中间体。然而，这一保护基的缺陷是不预先失去保护基苄基就不能引入(Imoto等，1987)。
已经证明四氯邻苯二甲酰保护的氨基糖供体具有1，2-反式糖苷的高产率(Castro-Palomino和Schmidt，1995)，即使是存在弱的反应性受体。然而，NaBH4-介导的脱保护作用是这一特殊保护基的限制因素。
在氨基糖化学中，叠氮基曾引起了很大的关注，因为它被用作掩蔽性非参与性氨基官能团，从而使得可以合成1，2-顺式连接的2-氨基-2-脱氧苷(Palsen，1982)。然而，利用叠氮基硝化(Lemieux和Ratcliffe，1979)，重氮基-转移反应(Buskas等，1994)，叠氮基氯化(Bovin等，1986)，N-苄基衍生物的亚硝化(Dasgupta和Garegg)或1，6-脱水糖的反应(Tailler等，1991以及Paulsen和Stenzel，1978)制备2-叠氮基-2-脱氧糖是费时昂贵，并且经常是危险的。
已经报道的其它非参与性保护基是2，4-二硝基苯基(Kaifu和Osawa，1977)和p-甲氧苄基亚氨基(Mootoo和Fraser-Reid，1989)，两者的引入都很复杂，并且需要苛刻的脱保护条件，这些导致产物的损失。
已经报道肼不稳定的伯氨基保护基，N-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基(Dde)用于在SPPS期间保护赖氨酸侧链(Bycroft等，1993)。当2-乙酰基二甲基环己二酮的2-(3-甲基丁酸基)双甲酮类似物与4-氨基苄醇缩合以提供4-[N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)甲基丁基]-氨基]苄基酯(ODmab)时，这一基团被修饰来用于在SPPS中作为羧基保护基(Chan等，1995)。已报道这两种保护基对广泛用于固相肽合成(SPPS)的Fmoc脱保护条件(即在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的20％哌啶)稳定。
Dde作为熟知的Fmoc/t-Boc法的正交氨基保护基广泛地用于SPPS领域(Fields和Noble，1990)。迄今为止，它的应用一直保持在这一领域内，因此它作为保护基在糖化学领域中的应用是新的。尤其是，Dde或ODMab在寡糖合成中的应用还没有人提出。
我们现在已经惊人地发现Dde可以用作为非参与性氨基糖保护基，其可以用容易且廉价的方式引入和除去。我们已经发现在Dde的情况下，在无水乙醇中，通过简单地将未保护的氨基糖与前体(例如2-乙酰基二甲基环己二酮)一起就回流可以获得由Dde类型的基团产生的乙烯基酰胺保护作用。利用Dde-保护的氨基糖，基于保护的分子我们已经完成了各种化学修饰，以说明这一对糖类修饰中经常遇到的反应的乙烯基酰胺型保护的稳定性。
发明概要
在一个方面，本发明提供了用作为含糖化合物的溶液和/或固相合成的试剂的化合物，这些化合物包括携带有一个或多个伯胺基的糖，所说的伯胺基被通式I或通式II的2-取代的-1，3-二氧代化合物所保护：
其中
R1和R2可以相同或不同，并且各自是氢或C1-4烷基，
R’是氨基糖，葡基胺或包含至少一个氨基糖或一个葡基胺单位的寡糖，其中糖经由氨基连接，
并且R″是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基或取代的环烷基。
任何携带有氨基的糖或寡糖都可以使用。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于含糖化合物的溶液相合成的试剂，包括以上所定义的通式I或II的环状2-取代的-1，3-二氧代化合物，其中R’是如上所定义的。
本发明的化合物适于固相寡糖合成的方法，其中糖单位与树脂以共价键连接。任何合适的接头化合物都可以使用。例如，对树脂的共价键可以合适地由以下基团提供：-CONH-，-O-，-S-，-COO-，-CH＝N-，-NHCONH-，-NHCSNH，或-NHNH-基团，例如间隔-CONH-树脂，间隔-O-树脂，间隔-S-树脂，间隔-CO2-树脂，间隔-CH＝N-树脂，间隔-NHCONH-树脂，间隔-NHCSNH-树脂，间隔-NHNH-树脂。其它可能的共价连接基是本领域技术人员所知道的。应理解的是在我们的国际专利申请PCT/AU97/00544(1997年8月26日申请)中所描述的接头和方法适合于本发明的化合物使用。PCT/AU97/00544公开的全部内容本文一并作为交叉参考。这些接头系统使得可以在类似用于SPPS的那些温和的条件下固相合成寡糖。
所说的树脂可以是在水和/或有机溶剂中膨胀的任何树脂，并且其包含下列取代基之一：卤素、羟基、羧基、SH、NH2、甲酰基、SO2NH2或NHNH2，例如甲基二苯基甲基胺(MBHA)树脂、氨基或羧基tentagel树脂、对氨基甲基苄基(PAM)树脂或4-氨磺酰苄基AM树脂。其它合适的树脂是本领域技术人员所知道的。
由此，在第二方面，本发明提供了接头-糖类复合物，其包含接头基团和糖类化合物，所说的糖类化合物包含如上所定义的通式I或通式II的保护基，其中R’基是如以上所定义的。
在第三方面，本发明提供了寡糖固相合成的树脂-接头-糖类支持体，其包含接头基团、树脂以及起始糖类化合物，所说的糖类化合物包含如上所定义的通式I或通式II的保护基，其中R’基是如以上所定义的。
任何合适的接头都可以使用。此外，应理解的是在PCT/AU97/00544中所描述的接头和方法均可以使用。
在第四个方面，本发明提供了寡糖固相合成的方法，该方法包括依次将单糖或寡糖基团连接到如上所述的树脂-接头-糖类支持体上的步骤，所说的单糖或寡糖基团中的一个或多个是如以上所述保护的。
在第五个方面，本发明提供了寡糖溶液相合成的方法，该方法包括把单糖或寡糖基团与如上所述的接头-糖类复合物依次相连接的步骤。
这些方法对组合合成应用来说特别有用。本发明的固相或溶液相方法可以，例如，用于氨基糖苷化合物的组合合成。人们清楚，所述依次连接可以经酶促或化学方法进行。
本发明也提供了寡糖固相合成，溶液相合成或组合合成的试剂盒，其包含根据本发明的如上所述的接头-糖类复合物或树脂-接头-糖类支持体。试剂盒可以任选地包含一种或多种其它试剂，如适于固相或组合合成的部分活化或差异活化的充分保护的糖类，保护剂，脱保护剂，树脂和/或溶剂。本领域技术人员将清楚合适的其它试剂。根据所需的用途，可以选择试剂盒的不同类型。
为了说明的目的，应当明确理解的是术语“包含”意指“包括但不限于”。
发明详述
本文所使用的缩写：
Ac                 乙酰基
Bu                 丁基
Dde                N-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基
DMF                N，N′-二甲基甲酰胺
EtOH               乙醇
FAB-MS             快原子轰击质谱
Me                 甲基
MeOH               甲醇
Nde                1-(4-硝基-1，3-二氧代亚茚满-2-基)乙基
NHNde              NH-1-(4-硝基-1，3-二氧代亚茚满-2-基)乙基
NMR                核磁共振
ODmab              4-{N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基
                   丁基]-氨基}苄基醇
SPPS               固相肽合成
TBDMS              叔丁基二甲基甲硅烷基
tBu                叔丁基
Trt                     三苯甲基
现在仅参照下列非限制性实施例详细地描述本发明，其中各个化合物的结构描述在下表中。
                          表1
Figure A9880290000121
化合物编号 R3 R4 R5 R6 R7  R8  R9  R10  R11 R12
1 OH/H OH/H NHDde H H  OH  OH  H  CH2OH  H
2 H AcO NHDde H H  OAc  OAc  H  CH2Oac  H
3 H Br NHDde H H  OAc  OAc  H  CH2Oac  H
4 H/OMe OMe/H NHDde H H  OAc  OAc  H  CH2Oac  H
5 异硫脲鎓盐 H NHDde H H  OAc  OAc  H  CH2Oac  H
6 SMe H NHDde H H  OAc  OAc  H  CH2Oac  H
7 H OBn NHDde H H  OH  OH  H  CH2OH  H
8 N3 H NHDde H H  OAc  Oac  H  CH2Oac  H
9 SH H NHDde H H  OAc  Oac  H  CH2Oac  H
10 H OBn NHDde H H  OH 亚苄基  H  亚苄基  H
11 H OBn NHDde H H  OAc  Oac  H  CH2Oac  H
12 OH/H H/OH NHDde H H  OAc  Oac  H  CH2Oac  H
                                      表1(续)
化合物编号 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10  R11 R12
13 酰亚胺化物 酰亚胺化物 NHDde H H OAc Oac  H  CH2Oac  H
14 H OBn NHDde H H OH OH  H  CH2Otrt  H
15 H OBn NHDde H H OH OH  H  CH2OTBDMS  H
16 NH2 H NHDde H H OAc Oac  H  CH2Oac  H
17 OAc H NHDde H H OAc Oac  H  CH2Odmab  H
18 NH2 H NHDde H H OAc Oac  H  CH2Oac  H
19 NHDde H NHAc H H OAc Oac  H  CH2Oac  H
20 H OBn NHDde H H OH 亚异丙基  H 亚异丙基  H
21 H/OH OH/H NHDde H H OH H  OH  CH2OH  H
22 H/OH OH/H NHNde H H OH OH  H  CH2OH  H
23 H OAc NHNde H H OAc OAc  H  CH2Oac  H
                                表2
化合物编号 R1 R2   R3   R4   R5   R6 R7
24  H  H   H   H   NHDde   CH2OH H
                                表3
化合物编号  R
 25  N3
 26  NH2
 27  NHDde
实施例1合成Dde保护的氨基糖
2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-D-吡喃葡萄糖(1)
将钠(143mg，6.21mmol)添加到无水甲醇(30ml)中，将反应混合物搅拌5分钟。将D-葡糖胺盐酸盐(1.34g，6.21mmol)添加到所形成的澄清溶液中，在室温下搅拌反应混合物5分钟。添加2-乙酰基二甲基环己二酮(1.69g，9.32mmol)，回流下搅拌反应混合物5小时。冷却反应混合物，经乙醚(200ml)沉淀产物，产生2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-D-吡喃葡萄糖(1)(1.66g，77.9％)。Rf0.37(MeCN/H2O 10∶0.5)；FAB MS C16H25NO7(343.33)m/z(％)366[M+Na]+(100)，268(40)，246(32)，224(15).1H NMR(D2O)δ5.12(d，H-1β)，3.95-3.25(m，6H，糖H.)，2.38，2.36(2s，3H，CH3)，2.28，2.27(2s，4H，2 CH2)，0.85(s，6H，2CH3).
实施例2合成Dde-保护的O-乙酰化氨基糖
2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-1，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(2)
将2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-D-吡喃葡萄糖(1.55g，4.51mmol)，吡啶(11ml)和乙酐(20ml)的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物，在-15℃下从MeOH(10ml)中结晶反应产物，给出2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙基-氨基]-1，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(2)(1.95g，86％)。
Rf0.35(己烷/EtOAc 1∶1)；FAB MS C24H33NO11(511.50)m/z(％)534[M+Na]+(20)，512[M+H]+(100)，452(72)，338(75).1H NMR(CDCl3)δ13.70(d，1H，NH)，6.22(d，1H，H-1，J1，2＝3.66Hz)，5.40(t，1H，H-3)，5.16(t，1H，H-4)，4.36(dd，1H，H-6′)，4.25(m，1H，H-5)，4.13(dd，1H，H-2)，4.05(dd，1H，H-6)，2.58(s，3H，CH3)，2.35(s，4H，2 CH2)，2.09，2.03，1.97(3s，9H，3 AcO)，1.00(s，6H，2 CH3).
实施例3合成Dde-保护的卤化的氨基糖
2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物(3)
将2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-1，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(100mg，0.19mmol)和HBr在乙酸(45％)(1.0ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。用冷CH2Cl2(10ml)稀释反应混合物，用冷H2O(30ml)和饱和NaHCO3溶液(20ml)洗涤两次，用H2O(20ml)再次洗涤。用硫酸镁干燥有机相并蒸发，产生2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物(3)(95mg，91％)。
Rf0.35(己烷/EtOAc 1∶1)；
FAB MS C22H30BrNO9(532.37)m/z(％)534[M+H]+(100)，452(45)，441(42)，338(77).
1H NMR(CDCl3)δ13.83(d，1H，NH)，6.41(d，1H，H-1，J1，2＝3.65Hz)，5.52(t，1H，H-3)，5.20(t，1H，H-4)，4.38(m，2H，H-6′，H-2)，4.24(m，1H，H-5)，4.14(dd，1H，H-6)，2.62(s，3H，CH3)，2.41(s，4H，2 CH2)，2.11，2.04，1.96(3s，9H，3 AcO)，1.02(s，6H，2 CH3).
实施例4 合成Dde-保护的O-烷基化的氨基糖
甲基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4)
将2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物(60mg，0.11mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中，冷却至-15℃，添加在MeOH(1ml)中的三氟甲烷磺酸银(43mg，0.16mmol)。将反应混合物搅拌过夜，过滤并浓缩滤液。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤残渣，用硫酸镁干燥并蒸发。经色谱纯化残渣，给出甲基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4)(40mg，75％)
Rf0.35(己烷/EtOAc 1∶1)；FAB MS C23H33NO10(483.49)m/z(％)506[M+Na]+(15)，484[M+H]+(100)，442(8).1H NMR(CDCl3)δ13.84(d，1H，NH)，5.20(t，1H，H-3)，5.09(t，1H，H-4)，4.41(d，1H，H-1，J1，2＝8.29Hz)，4.32(dd，1H，H-2)，4.14，3.94(2m，2H，H-6)，3.75(m，1H，H-5)，3.48(s，3H，OCH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.37(s，4H，2 CH2)，2.09，2.03，1.96(3s，9H，3 AcO)，1.02(s，6H，2 CH3)，
和
甲基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷(4。)(3mg，6％)
Rf0.33(己烷/EtOAc 1∶1)；FAB MS C23H33NO10(483.49)m/z(％)506[M+Na]+(13)，484[M+H]+(100).1H NMR(CDCl3)δ13.55(d，1H，NH)，5.40(t，1H，H-3)，5.08(t，1H，H-4)，4.82(d，1H，H-1，J1，2＝3.37Hz)，4.32(dd，1H，H-2)，4.12(m，3H，H-6，H-5)，3.53(s，3H，OCH3)，2.58(s，3H，CH3)，2.41(s，4H，2 CH2)，2.11，2.02，1.94(3s，9H，3 AcO)，1.02(s，6H，2 CH3).
实施例5合成Dde-保护的氨基糖脲鎓盐
S-[2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基]异硫脲鎓溴化物(5)
将硫脲(14mg，0.18mmol)添加到2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物(100mg，0.18mmol)在丙酮(0.5ml)的溶液中。将反应混合物回流15分钟然后蒸发。采用CHCl3/MeOH5∶1为流动相经色谱纯化残渣，给出S-[2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基丁异硫脲鎓溴化物(5)Rf0.46(CHCl3/MeOH 5∶1)；FAB MS C23H34N3O9S(608.42)m/z(％)528[M-Br]+(20)，452(100).1H NMR(CDCl3)δ13.85(d，1H，NH)，5.30(t，1H，H-3)，5.12(t，1H，H-4)，4.75(d，1H，H-1，J1，2＝9.43Hz)，2.62(s，3H，CH3)，2.36(s，4H，2 CH2)，2.11，2.04，1.96(3s，9H，3 AcO)，1.02(s，6H，2 CH3).
实施例6合成Dde-保护的烷硫醇化的氨基糖
甲基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-1-硫代-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(6)
将2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-1-硫代-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(72mg，0.148mmol)溶解在丙酮(0.15ml)中，加入在水(0.15ml)中的碳酸钾(23mg)。于室温在氮气下搅拌反应混合物，加入碘甲烷(23mg，0.163mmol)。搅拌30分钟后，减压浓缩混合物。将CH2Cl2(2ml)添加到反应混合物中，分离各层。用水(0.5ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。采用EtOAc/己烷3∶1经色谱法纯化残渣，给出甲基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-1-硫代-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(6)(50mg，67％)。
Rf0.41(EtOAc/己烷3∶1)；FAB MS C23H33NO9S(499.49)m/z(％)522[M+Na]+(25)，500[M+H]+(100)，452(27)，338(35).1H NMR(CDCl3)δ13.96(d，1H，NH)，5.22(t，1H，H-3)，5.13(t，1H，H-4)，4.61(d，1H，H-1，J1，2＝9.98Hz)，4.30(dd，1H，H-2)，4.15(m，2H，H-6′，H-5)，2.60(s，3H，CH3)，2.42(s，4H，2CH2)，2.20(s，3H，SCH3)，2.09，2.02，1.96(3s，9H，3 AcO)，1.03(s，6H，2CH3).
实施例7合成Dde-保护的苄基化的氨基糖
苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-α-D-吡喃葡萄糖苷(7)
将苄基2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(4.70g，15.11mmol)在1M NaOH溶液中的溶液在120℃下回流15h。冷却反应混合物至室温，用1M盐酸溶液中和并浓缩。将残渣溶解在干EtOH(50ml)中并过滤。将2-乙酰基二甲基环己二酮(4.11g，22.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2ml)添加到滤液中，将反应混合物回流2h。蒸发反应混合物至干，用EtOAc(50ml)萃取残渣，用1M硫酸氢钾溶液，盐水洗涤并蒸发，给出苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-α-D-吡喃葡萄糖苷(7)(3.78g，58％)。Rf0.43(CH2Cl2/EtOAc/MeOH 10∶7∶3)；FAB MS C23H31NO7(433.48)m/z(％)456[M+Na]+(45)，434[M+H]+(100)，452(30)，338(25).1H NMR(CDCl3)δ13.44(d，1H，NH)，7.33-7.21(m，5H，5Ar-H)，4.80(d，1H，H-1，J1，2＝3.45Hz)，4.71，4.56(2d，2H，CH2Ar)，2.45(s，3H，CH3)，2.31(s，4H，2 CH2)，0.99(s，6H，2 CH3).
实施例8  合成Dde-保护的氨基糖的叠氮衍生物
2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基叠氮化物(8)
2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基溴化物(100mg，0.18mmol)，叠氮化钠(100mg，1.56mmol)在DMF(5ml)中的混合物在80℃下搅拌2小时。蒸发反应混合物，用CH2Cl2(10ml)萃取，用水洗涤(2×2ml)，用硫酸镁干燥并浓缩。采用己烷/EtOAc1∶1为流动相经色谱纯化残渣，给出2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基叠氮化物(8)。
Rf0.55(己烷/EtOAc 1∶1)；FAB MS C22H30N4O9(494.48)m/z(％)517[M+Na]+(15)，495[M+H]+(100)，452(10)，338(25).1H NMR(CDCl3)δ13.91(d，1H，NH)，5.19(t，1H，H-3)，5.10(t，1H，H-4)，4.87(d，1H，H-1，J1，2＝8.95Hz)，4.34(dd，1H，H-2)，4.15(dd，1H，H-6′)，3.85(m，2H，H-5，H-6)，2.59(s，3H，CH3)，2.38(s，4H，2CH2)，1.02(s，6H，2CH3).
实施例9合成Dde-保护的硫醇化的氨基糖
2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-2-基)-乙氨基]-1-硫代-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(9)
向S-[2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]异硫脲鎓溴化物(136mg，0.22mmol)中加入在水(0.2ml)和1，2-二氯乙烷(0.24ml)中的Na2S2O5(43mg，0.225mmol)溶液。85℃下保持回流反应混合物20分钟。在用CH2Cl2(5ml)稀释后，分离各层，有机相用水(3ml)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，采用乙醚/MeOH 10∶1进行色谱，给出2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-2-基)-乙氨基]-1-硫代-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(9)(95mg，87％)。
Rf0.31(乙醚/MeOH 10∶1)；FAB MS C22H31NO9S(485.47)m/z(％)508[M+Na]+(15)，486[M+H]+(100)，452(33)，338(20).1H NMR(CDCl3)δ13.97(d，1H，NH)，5.32(t，1H，H-3)，5.15(t，1H，H-4)，4.75(dd，1H，H-1，J1，2＝8.29Hz)，3.85(m，1H，H-5)，2.62(s，3H，CH3)，2.38(s，4H，2 CH2)，2.10，2.04，1.96(3s，9H，3 AcO)，1.02(s，6H，2 CH3).
实施例10合成Dde-保护的氨基糖的苄基衍生物
苄基4，6-O-亚苄基-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-α-D-吡喃葡萄糖苷(10)
苯甲醛(1ml)，甲酸(1ml)和苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-α-D-吡喃葡萄糖苷(433mg，1mmol)的混合物在室温下搅拌2h。采用高真空旋转蒸发器蒸发反应混合物至干。残渣用乙醚(40ml)处理，过滤悬浮物。采用CKCl3-EtOAc 10∶4为流动相经色谱纯化固体，给出苄基4，6-O-亚苄基-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-α-D-吡喃葡萄糖苷(10)(340mg，65％)。Rf0.38(CHCl3-EtOAc 10∶4)；FAB MS C30H35NO7(521.58)m/z(％)544[M+Na]+(10)，522[M+H]+(100)，338(40).1H NMR(CDCl3)δ13.52(d，1H，NH)，7.37-7.26(m，10H，10 Ar-H)，5.56(s，1H，CH-Ar)，4,90，4.60(2d，2H，CH2-Ar)，4.79(d，1H，H-1，J1，2＝3.08Hz)，4.35(t，1H，H-4)，4.26(dd，1H，H-2)，3.98(m，2H，H-5，H-3)，3.77(t，1H，H-6′)，3.63(t，1H，H-6)，2.57(s，3H，CH3)，2.33(s，4H，2 CH2)，1.01(s，6H，2 CH3).
实施例11合成Dde-保护的还原氨基糖
2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(12)
将苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-α-D-吡喃葡萄糖(400mg，0.92mmol)溶解在吡啶(6ml)中，冷却至0℃，然后逐滴加入乙酐(10ml)。在室温下搅拌溶液过夜，然后蒸发。采用EtOAc/己烷3∶1经色谱纯化残渣，给出苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷(11)(465mg，90％)。
Rf0.41(EtOAc/己烷 3∶1)；FAB MS C29H37NO10(559.59)m/z(％)532[M+Na]+(15)，560[M+H]+(100)，452(20)，338(55).1H NMR(CDCl3)δ13.66(d，1H，NH)，7.43-7.32(m，5H，5 Ar-H)，5.45(t，1H，H-3)，5.07(t，1H，H-4)，4.93(d，1H，H-1，J1，2＝3.53Hz)，4.76，4.72(2d，2H，CH2-Ar)，4.29(dd，1H，H-2)，4.07(m，2H，H-6′，H-5)，3.96(dd，1H，H-6)，2.52(s，3H，CH3)，2.38(s，4H，2 CH2)，2.10，2.00，1.94(3s，9H，3 AcO)，1.03(s，6H，2 CH3).
将苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷(11)(100mg，0.17mmol)溶解在MeOH(5ml)中，在Pd/C(10％)(20mg)上氢化过夜。过滤悬浮液，并蒸发滤液，给出2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(12)(75mg，90％)。Rf0.44(CHCl3/EtOAc 1∶1)；FAB MS C22H31NO10(469.47)m/z(％)492[M+Na]+(45)，470[M+H]+(100)，452(10).1H NMR(CDCl3 -)δ13.81(d，1H，NH)，5.49(t，1H，H-3)，5.28(d，1H，H-1，J1，2＝3.29Hz)，5.11(t，1H，H-4)，4.42(dd，H，H-2)，4.33(dd，H，H-6′)，2.59(s，3H，CH3)，2.37(s，4H，2 CH2)，2.10，2.03，1.96(3s，9H，3 AcO)，1.01(s，6H，2 CH3).
实施例12合成Dde-保护的氨基糖的三氯乙酰亚胺化物
2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α，β-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺化物(13)
将2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(100mg，0.21mmol)和三氯乙腈在CH2Cl2中的混合物冷却至0℃，加入1，8-肼双环(5.4.0)-十一碳-7-烯(2mg)。在0℃下搅拌反应混合物1.5h，在室温下搅拌2h。蒸发溶液，采用CHCl3/EtOAc 1∶1为流动相经色谱处理残渣，给出2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α，β-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺化物(13)(71mg，55％)。Rf0.61(CHCl3/EtOAc 1∶1)；FAB MS C24H31Cl3N2O10(613.88)m/z(％)635[M+Na]+(75)，452(100).1H NMR(CDCl3)δ13.95，13.72(2d，1H，NH，β)，8.84，8.76(2s，1H，NH，β)，6.48(d，H-1α，J1，2＝3.05Hz)，5.85(d，H-1β，J1，2＝8.72Hz)，5.52(t，1H，H-3)，5.31(t，1H，H-4)，2.65，2.63(2s，3H，CH3α，β)，2.31(2s，4H，2 CH2α，β)，2.09，2.08，2.05，2.04，1.99，1.97(6s，9H，3 AcOα，β)，0.99，0.98(2s，6H，2 CH3α，β).
实施例13合成Dde-保护的O-三苯甲基化的氨基糖
苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-6-O-三苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(14)
在100℃下搅拌苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-(100mg，0.23mmol)，三苯甲基溴化物(149mg，0,46mmol)在DMF/吡啶1∶1(2ml)中的混合物15h。蒸发反应混合物，用氯仿(10ml)萃取残渣，用水(3ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。采用CHCl3/MeOH 10∶1为流动相经色谱纯化残渣，给出苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-6-O-三苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(14)(104mg，64％)。Rf0.55(CHCl3/MeOH 10∶1)；FAB MS C42H45NO7(675.68)m/z(％)698[M+Na]+(40)，676[M+H]+(100).1H NMR(CDCl3)δ13.49(d，1H，NH)，7.49-7.23(m，20H，20 Ar-H)，4.87，4.66(2d，2H，CH2Ar)，4.83(d，1H，H-1，J1，2＝3.70Hz)，3.84(t，1H，H-3)，2.55(s，3H，CH3)，2.31(s，4H，2 CH2)，1.02(s，6H，2 CH3).
实施例14合成Dde-保护的O-甲硅烷基化的氨基糖
苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-2-基)乙氨基]-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷(15)
将苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-α-D-吡喃葡萄糖苷(100mg，0.23mmol)溶解在干吡啶(2ml)中，冷却至0℃，加入叔丁基二甲基氯化甲硅烷(39mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶液，用氯仿(10ml)萃取残渣，用水(3ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。采用CHCl3/MeOH 10∶1为流动相经色谱纯化残渣，给出苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-2-基)乙氨基]-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷(15)(77mg，61％)。Rf0.57(CHCl3/MeOH 10∶1)；FAB MS C29H45NO7Si(547.74)m/z(％)570[M+Na]+(10)，S48[M+H]+(100).1H NMR(CDCl3)δ13.45(d，1H，NH)，7.40-7.27(m，5H，5 Ar-H)，4.88，4.65(2d，2H，CH2Ar)，4.79(d，1H，H-1，J1，2＝3.42Hz)，2.55(s，3H，CH3)，2.31(s，4H，2 CH2)，1.02(s，6H，2 CH3)，0.93(s，9H，3 CH3)，0.10(s，6H，2 CH3Si).
实施例15合成部分保护的多氨基糖
2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基胺(16)
将2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-βD-吡喃葡萄糖基胺(60mg，0.12mmol)溶解在MeOH(5ml)中，在Pd/C(10％)(10mg)上氢化过夜。过滤悬浮液，蒸发滤液。给出2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基胺(16)(45mg，80％)。Rf0.38(EtOAc)；FAB MS C22H32N2O9(468.50)m/z(％)491[M+Na]+(100)，469[M+H]+(25)，452(10).1H NMR(CDCl3 -)δ13.75(d，1H，NH)，2.61(s，3H，CH3)，2.35(s，4H，2 CH2)，2.09，2.02，1.98(3s，9H，3 AcO)，1.03(s，6H，2 CH3).
实施例16合成Dmab-保护的糖
4-[N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-乙基]-氨基]苄基(1，2，3，4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-糖醛酸酯(17)
将1，2，3，4-四-O-乙酰基-β-D-葡糖醛酸(100mg，0.27mmol)，4-[N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基]氨基]苄基醇(79mg，0.27mmol)，1，3-二环己基碳化二亚胺(62mg，0.30mmol)在CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物，采用CHCl3/EtOAc10∶4经色谱纯化残渣，给出4-[N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-乙基]-氨基]苄基(1，2，3，4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-糖醛酸酯(17)(92mg，53％)。Rf0.51(CHCl3/EtOAc 10∶4)；FAB MS C31H37NO13(631.61)m/z(％)654[M+Na]+(10)，632[M+H]+(35)，270(100).1H NMR(CDCl3)δ15.06(d，1H，NH)，7.41(d，2H，2 Ar-H)，7.15(d，2H，2 Ar-H)，5.76(d，1H，H-1，J1，2＝9.08Hz)，4.22(d，1H，H-5，J1，2＝9.36Hz)，2.51(s，3H，CH3)，2.37(s，4H，2 CH2)，2.09，2.00，1.86(3s，9H，3 AcO)，1.07(s，6H，2 CH3).
实施例17合成Dde-和N-酰基-保护的多氨基糖
2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-1，2-二脱氧-1-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-β-D-吡喃葡萄糖(19)
将2-乙酰氨基-2-脱氧-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基叠氮化物(100mg，0.26mmol)溶解在MeOH(5ml)中，在Pd/C(10％)(10mg)上氢化5h。过滤悬浮液并蒸发滤液，给出2-乙酰氨基-2-脱氧-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基胺(18)(80mg，86％)。Rf0.38(CHCl3/MeOH10∶1)；FAB MS C14H22N2O8(346.34)m/z(％)347[M+H]+(100)，330(25).1H NMR(CDCl3)δ5.64(d，1H，NH)，3.99(m，1H，H-2)，3.65(m，1H，H-5)，2.11，2.04，2.02，1.97(4s，12H，3 AcO，AcNH).
将2-乙酰氨基-2-脱氧-3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基胺(80mg，0.23mmol)和2-乙酰基二甲基环己二酮(55mg，0.30mmol)在MeOH(5ml)中的混合物回流5h。蒸发反应混合物，采用CHCl3/MeOH10∶0.5为流动相经色谱纯化残渣，给出2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-1，2-二脱氧-1-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-β-D-吡喃葡萄糖(19)(70mg，60％)。Rf0.37(CHCl3/MeOH10∶0.5)；FAB MS C24H34N2O10(510.53)m/z(％)533[M+Na]+(80)，511[M+H]+(100)，330(25).1H NMR(CDCl3)δ13.60(d，1H，NH)，5.81(d，1H，NH)，5.45(t，1H，H-3)，5.31(m，1H，H-1)，5.05(t，1H，H-4)，4.21(dd，1H，H-6′)，4.11(dd，1H，H-6)，3.92(m，1H，H-2)，3.82(m，1H，H-5)，2.58(s，3H，CH3)，2.35(s，4H，2 CH2)，2.06，2.04，2.02，1.92(3s，9H，2 AcO，AcNH)，1.01(s，6H，2 CH3).
实施例18合成Dde-保护的氨基糖的O-亚异丙基衍生物
苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-4，6-O-亚异丙基-α-D-吡喃葡萄糖苷(20)
将苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-α-D-吡喃葡萄糖苷(100mg，0.23mmol)和(+/-)-10-樟脑磺酸(5mg)在2，2-二甲氧基丙烷(10ml)中的混合物回流2h。蒸发反应混合物，用CH2Cl2(10ml)萃取残渣，用饱和碳酸氢钠溶液(3ml)洗涤，并浓缩。采用CH2Cl2/MeOH10∶1为流动相经色谱纯化残渣，给出苄基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙氨基]-4，6-O-亚异丙基-α-D-吡喃葡萄糖苷(20)(82mg，75％)。Rf0.44(CH2C12/MeOH10∶1)；FAB MS C26H35NO7(473.54)m/z(％)496[M+Na]+(20)，474[M+H]+(100)，382(15).1H NMR(CDCl3)δ13.48(d，1H，NH)，7.38-7.27(m，5H，5 Ar-H)，4.97，4.65(2d，2H，CH2Ar)，4.76(d，1H，H-1，J1，2＝3.55Hz)，2.55(s，3H，CH3)，2.31(s，4H，2 CH2)，1.52，1.30(2s，6H，2 CH3)，1.00(s，6H，2 CH3).
实施例19合成Dde-保护的半乳氨基糖
2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-D-吡喃半乳糖(21)
将钠(22mg，0.95mmol)添加到无水甲醇(10ml)中，将反应混合物搅拌5分钟。将D-半乳糖胺盐酸盐(206mg，0.95mmol)添加到所形成的澄清溶液中，在室温下搅拌反应混合物5分钟。加入2-乙酰基二甲基环己二酮(261mg，1.43mmol)，回流下搅拌反应混合物5小时。将溶液冷却，用乙醚(100ml)沉淀产物，产生2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-D-吡喃半乳糖(21)(270mg，75％)。Rf0.37(MeCN/H2O10∶0.5)；FAB MS C16H25NO7(343.33)m/z(％)366[M+Na]+(40)，344[M+H]+(100)，327(30).1H NMR(D2O)δ5.34(d，H-1，J1，2＝3.54Hz)，4.87(d，H-1β)，4.28(dd，H-2α)，4.17(t，H-2β)，4.08(d，H-4α)，4.03(d，H-4β)，2.56(s，3H，CH3)，2.48，2.44(2s，4H，2CH2)，1.03(s，6H，2 CH3).
实施例20合成Nde-保护的氨基糖
2-脱氧-2-[1-(4-硝基-1，3-二氧代亚茚满-2-基)-乙基-氨基]-D-吡喃葡萄糖(22)
将钠(126mg，5.47mmol)添加到无水甲醇(50ml)中，将反应混合物搅拌5分钟。将D-葡糖胺盐酸盐(1.18g，5.47mmol)添加到所形成的澄清溶液中，在室温下搅拌反应混合物5分钟。加入2-乙酰基-4-硝基二氢茚-1，3-二酮(1.91g，8.21mmol)，在回流下搅拌反应混合物5小时。将溶液冷却，过滤出产物。用MeOH(10ml)，乙醚(50ml)洗涤固体并干燥，产生2-脱氧-2-[1-(4-硝基-1，3-二氧代亚茚满-2-基)-乙氨基]-D-吡喃葡萄糖(22)(1.10g，55％)Rf0.41(MeCN/H2O10∶0.5)；FAB MS C17H18N2O9(394.32)m/z(％)395[M+H]+(100).1H NMR(D2O)δ7.75-7.40(m，3H，3 Ar-H)，5.21(d，H-1α)，3.95-3.25(糖6H)，3.18(s，3H，CH3).
实施例21合成Nde-保护的O-乙酰基化的氨基糖
2-脱氧-2-[1-(4-硝基-1，3-二氧代亚茚满-2-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(23)
将2-脱氧-2-[1-(4-硝基-1，3-二氧亚代茚满-2-基)乙氨基]-D-吡喃葡萄糖(100mg，0.23mmol)，吡啶(2ml)和乙酐(3ml)的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物，采用CHCl3/EtOAc10∶4为流动相经色谱纯化残渣，给出2-脱氧-2-[1-(4-硝基-1，3-二氧代亚茚满-2-基)-乙氨基]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(23)(165mg，79％)。FAB MS C25H26N2O13(562.48)m/z(％)585[M+Na]+(40)，563[M+H]+(100)，503(45).1H NMR(CDCl3)δ11.00，10.90(2d，1H，NHE，Z)，7.95-7.68(m，3H，3 Ar-H)，6.25，6.24(2d，1H，H-1E，Z)，5.43(t，1H，H-3)，5.18(t，1H，H-4)，2.68(s，3H，CH3)，2.38，2.07，2.04，2.00(4s，12H，4 AcO).
实施例22合成Dde-保护的具有呋喃糖环的脱氧氨基糖
3′-脱氧-3′-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-胸苷(24)
将3′-脱氧-3′-叠氮基-胸苷(200mg，0.75mmol)溶解在MeOH(25ml)中，加入Pd/C(40mg)。在恒定的氢气流中搅拌悬浮液一夜，过滤反应混合物，浓缩滤液。用无水EtOH(5ml)萃取残渣，加入N，N-二异丙基乙胺(0.1ml)和2-乙酰基二甲基环己二酮(204mg，1.12mmol)，将溶液回流5h。冷却反应混合物至室温，通过添加乙醚(50ml)沉淀产物，产生3′-脱氧-3′-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)-乙氨基]-胸苷(24)(200mg，66％)。Rf0.45(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)；FAB MS C20H27N3O4(405.45)m/z(％)428[M+Na]+(55)，406[M+H]+(100).1H NMR(CDCl3)δ13.79(d，1H，NH)，7.55(s，1H，H-6)，6.13(m，1H，H-1′)，4.70(m，1H，H-5′)，4.04(m，1H，H-3′)，3.96(dd，1H，H-5′a)，3.72(dd，1H，H-5′b)，2.55(s，3H，CH3)，2.42(m，1H，H-2′a)，2.32(s，4H，2 CH2)，1.80(s，3H，CH3)，0.96(s，6H，2 CH3).
实施例23合成Dde-保护的含寡糖的氨基糖
4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-乙酰基-N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙基]-β-D-吡喃葡萄糖基胺(27)
将β-乳糖辛基乙酸酯(octaacetate)(203mg，0.3mmol)，三甲基甲硅烷基叠氮化物(41mg，0.35mmol)和SnCl4(40mg，0.15mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2(20ml)稀释溶液，用1M氟化钾溶液(5ml)，水(5ml)洗涤两次并蒸发，产生4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基叠氮化物(25)(178mg90％)。
Rf0.38(己烷/EtOAc1∶1)；FAB MS C26H35N3O17(661.56)m/z(％)684[M+Na]+(70)，662[M+H]+(20)，331(100).1H NMR(CDCl3)δ5.35(d，1H，H-4′)，4.95(d，1H，H-1′，J1，2＝3.63Hz)，4.61(d，1H，H-1，J1，2＝9.13Hz)，2.14，2.13，2.07，2.06，2.04，1.96(6s，21H，7 AcO).
将4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基叠氮化物(178mg，0.26mmol)溶解在MeOH(5ml)中，在Pd/C(10％)(10mg)上氢化5h。过滤悬浮液，并蒸发滤液，给出4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基胺(26)(157mg，92％).Rf0.41(EtOAc)；FAB MS C26H37NO17(635.56)m/z(％)658[M+Na]+(35)，636[M+H]+(40)，331(100).1H NMR(CDCl3)δ5.35(d，1H，H-4′)，2.15，2.12，2.07，2.06，2.04，2.03，1.96(7s，21H，7 AcO).
将4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基胺(157mg，0.24mmol)和2-乙酰基二甲基环己二酮(81mg，0.45mmol)在MeOH(5ml)中的混合物回流5h，蒸发反应混合物，采用CHCl3/EtOAc1∶1为流动相经色谱纯化残渣，给出4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-乙酰基N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己-1-基)乙基]-β-D-吡喃葡萄糖基胺(27)(106mg，54％)。Rf0.39(CHCl3/EtOAc1∶1)；FAB MS C36H49NO19(799.75)m/z(％)822[M+Na]+(50)，800[M+H]+(100).1H NMR(CDCl3)δ13.56(d，1H，NH)，5.35(d，1H，H-1′，J1，2＝3.13Hz)，2.60(s，3H，CH3)，2.36(s，4H，2 CH2)，2.15，2.12，2.07，2.06，2.04，2.03，1.96(7s，21H，7 AcO)，1.02(s，6H，2 CH3).
实施例24合成2-乙酰基-4-硝基二氢茚-1，3-二酮
2-乙酰基-4-硝基二氢茚-1，3-二酮
将3-硝基邻苯二甲酸酐(12g，60mmol)，无水吡啶(25ml)，哌啶(0.2ml)和2，4-戊二酮(6.25g，60mmol)的混合物在40℃下搅拌6h。冷却反应混合物至0℃，抽吸收集晶体块，用乙醚洗涤并干燥，给出黄色吡啶鎓盐。用6M HCl(100ml)处理该盐，滤掉固体。将产物从异丙醇中结晶，产生2-乙酰基-4-硝基二氢茚-1，3-二酮(8.74g，79％)。Rf0.44(EtOAc/AcOH100∶0.2)；FAB MS C11H7NO5(233.17)m/z(％)256[M+Na]+(20)，234[M+H]+(100).1H NMR(CDCl3)δ8.09-7.83(m，3H，3 Ar-H(E，Z))，2.62，2.60(2s，3H，CH3(E，Z)).
本领域技术人员清楚，虽然为了清楚说明和理解的目的以某些详细内容描述了本发明，但可以对本文所描述的实施方案和方法进行各种修改和改变，而不脱离本发明公开的创造性概念的范围。
本文所引用的参考文献列在下页上，本文一并参考。
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Claims (12)

1.一种化合物，该化合物包含携带一个或多个由通式I或通式II的2-取代的-1，3-二氧代化合物保护的伯胺基的糖：
Figure A9880290000021
其中
R1和R2可以相同或不同，并且各自是氢或C1-4烷基，
R’是氨基糖，葡基胺或包含至少一个氨基糖或一个葡基胺单位的寡糖，其中糖经由氨基连接，
并且R″是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基或取代的环烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中保护基具有通式I，并且R1和R2两者都是甲基。
3.根据权利要求1的化合物，其选自由表1中所描述的化合物1到23、表2中所描述的化合物24和表3中所描述的化合物25到27组成的组。
4.一种用于溶液相合成含糖化合物的试剂，其包含通式I或通式II的环状2-取代的-1，3-二氧代化合物，
Figure A9880290000022
其中
R1和R2可以相同或不同，并且各自是氢或C1-4烷基，
R’是氨基糖，葡基胺或包含至少一个氨基糖或一个葡基胺单位的寡糖，其中糖经由氨基连接，
并且R″是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基或取代的环烷基。
5.根据权利要求4的试剂，其中保护基具有通式I，并且R1和R2两者都是甲基。
6.一种接头-糖类复合物，其包含接头基团和含有通式I或通式II的保护基的糖类化合物，
Figure A9880290000031
其中
R1和R2可以相同或不同，并且各自是氢或C1-4烷基，
R’是氨基糖，葡基胺或包含至少一个氨基糖或一个葡基胺单位的寡糖，其中糖经由氨基连接，
并且R″是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基或取代的环烷基。
7.一种用于固相寡糖合成的树脂-接头-糖类支持体，其包含接头基团，树脂以及包含通式I或通式II的保护基的糖类化合物：
其中
R1和R2可以相同或不同，并且各自是氢或C1-4烷基，
R’是氨基糖，葡基胺或包含至少一个氨基糖或一个葡基胺单位的寡糖，其中糖经由氨基连接，
并且R″是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基或取代的环烷基。
8.一种寡糖的溶液相合成方法，该方法包括依次将单糖或寡糖基团连接到如权利要求6中所限定的接头-糖类复合物上的步骤。
9.根据权利要求8的方法，其用于合成氨基糖苷化合物。
10.一种寡糖的固相合成方法，该方法包括依次将单糖或寡糖基连接到如权利要求7中所限定的树脂-接头-糖类支持体上的步骤。
11.根据权利要求8-10之任一的方法，其用于组合合成。
12.一种用于寡糖固相合成或组合合成的试剂盒，其包含根据权利要求6的接头-糖类复合物或权利要求7的树脂-接头-糖类支持体，并且任选地包含一种或多种其它试剂，如适于固相或组合合成的部分活化或差异活化的充分保护的糖类、保护剂、脱保护剂、树脂和/或溶剂。
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