CN1295077A - 用氟取代唾液酸的9位的神经节苷脂gm3类似物的中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供通式(V)和(Ⅵ)表示的用于制造神经节苷脂GM3类似物的中间体。式中,R表示脂族低级酰基,R2表示氢原子或脂族低级酰基或芳族酰基,R1a表示低级烷基,R8表示低级烷基或脂族酰基,R9表示羟基或卤原子。用化合物(Ⅵ)制成化合物(Ⅴ),然后制成神经节苷脂GM3类似物,它可用作流感病毒的抑制剂、癌细胞的增殖或转移的抑制剂等医药品。
Description
本申请是95190908.8申请的分案申请,该原申请的申请日为1995年8月10日,发明名称为“用氟取代唾液酸的9位的神经节苷脂GM3类似物及其中间体”。
本发明涉及已知作为承担各种生物学现象的生理活性糖脂质神经节苷脂的构成成分的唾液酸的C-9位的羟基用氟原子取代的神经节苷脂GM 3类似物的中间体。
技术
神经节苷脂是具有唾液酸的鞘氨醇糖脂质的总称,是由亲水性的糖部分和疏水性的神经酰胺部分组成的两亲性分子。因其结构、尤其是糖链结构的不同,例如命名这GM1、GM2、GM3、GH4、GD2、GD3、GT2、GT3、GT1b等简写名,它们作为生物膜的微量成分,遍及各组织。近年来,随着神经节苷脂作为各种细菌毒素、激素、干扰素、神经介质、流感病毒的受体分子承担的基本作用的明了,它们已引起人们的关注[铃木康夫,生物体的科学,38卷(4)332-339页(1987)]。例如在流感病毒膜表面存在识别含唾液酸的糖链的血球凝集素和唾液酸酶,它们在流感病毒向动物细胞吸附·侵入中起很大作用。从宿主一方看这种吸附·侵入机理,从为防止病毒感染的观点来看它们是重要构成成分[铃术康夫,生物化学,62卷(4)231-260页(1990)]。
铃木等人从上述的观点出发,用各种神经节苷脂类似物考察对流感神经氨酸苷酶活性的影响,得到深感兴趣的结果[铃木等,Glycoconjugate J.),7页(1990)]。
这样,与流感神经氨酸苷酶形成强结合,但不形成基质的物质,不仅对该酶的立体活性中心结构的解析是极有用的,而且期待开辟防治病毒感染的途径。
另一方面,在神经节苷脂中,部分乙酰化的唾液酸因唾液酸酶的作用被保护,被看作成为对人黑素瘤的抗原性给予癌性变化而且也对细胞多糖的抗原性给予变化的因素。而且在与病毒的结合中起着重要的作用。唾液酸是一组神经氨酸衍生物的总称,氨基的取代基有乙酰基和乙醇酰基,羟基的取代基有乙酰基、羟丙酰基、磷酸酯基、硫酸酯基和甲基等,现已发现30种唾液酸,结构也已确定。
另外,在癌细胞的增殖和转移的机制中,已发现神经节苷脂参与。即,天然的神经节苷脂GM3有抑制细胞增殖的性质,希望对癌细胞选择性地发挥此作用。在癌转移中,癌细胞附着在血管内皮细胞上,因为向血管外渗出也是神经节苷脂的作用,所以希望是抑制癌细胞转移的药剂。
作为唾液酸涉及的主要功能,可举出1)对复合糖质的细胞膜给予负电荷,2)对糖脂质、糖蛋白质等的构象的影响,3)信息传递,4)抗原部位的遮蔽作用等。今后对唾液酸完成的任务更感兴趣。
这样,神经节苷脂作为功能性分子参与各种生物学现象,认为是其中作为构成成分的唾液酸对其表现活性给予极大影响。
如以上所述,唾液酸是承担各种生物学现象的神经节苷脂的重要构成成分,为了考察唾液酸结构对其活性的影响,需要合成具有有机化学修饰的唾液酸的各种神经节苷脂。利用这样合成的化合物得出在神经节苷脂的分子水平上的功能说明。
本发明的一个目的是提供可用作流感病毒的感染抑制剂、癌细胞增殖·转移抑制剂等的神经节苷脂GM3类似物。
本发明的另一个目的是提供在制造这样的神经节苷脂GM3类似物中有用的中间体。
即,按照本发明的第一个要点,提供了以通式(Ⅰ)表示的用氟取代唾液酸的9位的神经节苷脂GM3类似物:式中,R表示脂族低级酰基,R1表示氢原子或低级烷基,R2-R5独立地表示氢原子或脂族低级酰基或芳族酰基,R11表示直链或支链的饱和或者不饱和的具有1-30个碳原子的脂族烃基,n是0-20的整数。但是,R1是氢原子时,R2-R5是氢原子,R1是低级烷基时,R2-R5是脂族低级酰基或芳族酰基。
按照本发明的第二个要点,提供了作为以上述通式(Ⅰ)表示的化合物的中间体的以通式(Ⅱ)表示的化合物:式中,R6表示N3基或NH2基,R、R1、R2-R5和n如上述定义。但是,R1是氢原子时,R2-R5是氢原子,R1是低级烷基时,R2-R5是脂族低级酰基或芳族酰基。
按照本发明的第三个要点,提供了作为以上述通式(Ⅱ)表示的化合物的中间体的以通式(Ⅲ)表示的化合物:式中,R1a表示低级烷基,R7表示羟基、氟原子或者-OC(=NH)CCl3基,R和R2-R4如上述定义。但是,R7是氟原子或-OC(=NH)CCl3时,R2-R4是脂族低级酰基或芳族酰基。
按照本发明的第四个要点,提供了作为以上述通式(Ⅲ)表示的化合物的中间体的以通式(Ⅳ)表示的化合物:式中,TAS表示三烷基甲硅烷基,R、R1a和R2-R4如上述定义。
发明的详细说明
在本发明中,所谓低级烷基是指具有1-4个碳原子为烷基。所谓脂族低级酰基是指具有1-4个碳原子的脂族酰基。所谓芳香族酰基是指具有6-8个碳原子的芳族酰基。并且在三烷基甲硅烷基中,烷基有1-4个碳原子。
象可由上述化学结构理解的那样,本发明的氟取代神经节苷脂GM3类似物的唾液酸衍生物部分由乳糖部分和神经酰胺部分构成,唾液酸的9位的羟基相当于氟化的羟基。而且,该神经节苷脂GM3衍生物由下述反应过程合成,即先合成含氟唾液酸衍生物的硫代烷基物,将其和乳糖的2,6,6′-三酰基化合物缩合,形成唾液酸乳糖衍生物,然后再导入神经酰胺部分。下面说明关于本发明的氟取代神经节苷脂GM3类似物的制备方法。
作为用于制备本发明的以通式(Ⅰ)表示的氟取代神经节苷脂GM3类似物的原料,例如使用9-脱氧-9-氟-N-乙酰基神经氨酸。该化合物例如按照Carbohydrate Research,175卷(1988)25-34页中记载的方法能很容易地合成,即,以苄基-2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷(从西格玛公司得到)作为原料,在进行1)6-O-三苯甲基化,2)3,4-二-O-苄基化,再3)6位的脱三苯甲基化后,4)与二乙氨基硫三氟化物反应,形成苄基-2-乙酰氨基-2,6-二脱氧-3,4-二-O-苄基-a-D-吡喃葡糖苷,使用披钯木炭催化剂用氢进行脱苄基反应,制成2-乙酰氨基-2,6-二脱氧-6-氟-O-葡萄糖。将其在水溶液中以pH11进行异构化时,约20%转变成乙酰氨基-2,6-二脱氧-6-氟-甘露糖。
在丙酮酸钠存在下,借助N-乙酰基神经氨酸醛缩酶的作用,将该混合物转变成9-脱氧-9-氟-N-乙酰基神经氨酸,用离子交换树脂进行分离。
首先,用醇使该化合物的1位的羧酸部分酯化,得到以通式(Ⅵ-1)表示的化合物:式中,R表示脂族低级酰基,R1a表示低级烷基。
如下述那样进行酯化反应。例如在甲酯的情况下,向无水甲醇中加入阳离子交换树脂(H+型)(该阳离子交换树脂在五氧化二磷存在下在真空干燥器中干燥一夜)和上述原料化合物,在室温下搅拌1-6小时、优选2-3小时进行反应。过滤去除离子交换树脂,进行浓缩而得到酯化物。
接着,使以上述通式(Ⅵ-1)表示的化合物与乙酰氯等以通式R2aX(式中,R2a表示脂族低级酰基或芳族酰基,X表示卤原子)表示的酰卤在约35℃进行反应,使4、7和8位的羟基酰化,而且使2位的OH卤化,得到以通式(Ⅵ-2)表示的化合物:式中,R2a表示脂族低级酰基或芳族酰基,X表示卤原子,R、R1a如上述定义。
然后,将上述通式(Ⅵ-2)表示的化合物溶解在无水二氯甲烷中,在冰冷却下加入硫代乙酸,接着加入硫代乙酸钾,在室温下进行反应,使2位的卤原子硫代乙酰化,得到以通式(Ⅶ)表示的化合物:式中,Ac表示乙酰基,R、R1a、R2a如上述定义。
接着,使以上述通式(Ⅶ)表示的化合物在醇溶剂中与碱金属醇盐(例如甲醇钠)在低温下进行反应,馏去溶剂,得到以通式(Ⅷ)表示的化合物:式中,R、R1a、R2a如上述定义。使该化合物在二甲基甲酰胺等非质子性的合适溶剂中与甲基碘等烷基碘在室温或若干升温下进行反应,按常法进行处理,得到以通式(Ⅴ-1)表示的唾液酸衍生物的硫代烷基体。式中,R8a表示低级烷基,R、R1a和R2a如上述定义。
象上述那样制备的唾液酸衍生物的硫代烷基体化合物接着与通式(Ⅸ)表示的乳糖的2,6,6′-三酰基体缩合,式中,R4a表示脂族低级酰基或芳族酰基,TAS表示三烷基甲硅烷基。通式(Ⅸ)表示的化合物例如按照特开平3-101691中记载的方法能很容易地合成,即,先在苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等非极性溶剂中,利用氧化二正丁基锡、溴化四正丁基铵或苄基溴仅使2-(三烷基甲硅烷基)乙基-β-D-乳糖苷的3′位苄基化,然后按照酰化的通用方法,例如在吡啶等碱存在下,根据需要在冷却下使酰化剂(例如苯甲酰氯等)反应,选择性地使2位、6位和6′位酰化,然后,仅使3′位的苄基脱离,就容易地得到以通式(Ⅸ)表示的化合物。
在缩合反应中,将以通式(Ⅴ-1)表示的唾液酸的硫代烷基体和以通式(Ⅸ)表示的乳糖的2,6,6′-三酰基体溶解在无水丙腈等溶剂中后,添加活化的分子筛4A,在氩气氛下搅拌一夜。然后冷却到低温,加入N-碘代琥珀酸亚胺,接着添加三氟甲磺酸,在-45~-40℃进行反应。在缩合时,在丙腈溶剂中作为缩合促催剂例如使用N-碘代琥珀酸亚胺和催化量的三氟甲磺酸,以此可以位置和立体选择性地得到以通式(Ⅳ-1)表示的唾液酰乳糖衍生物:式中,R、R1a、R2a、R4a和TAS如上述定义。
使这样得到的唾液酰乳糖衍生物的游离羟基进行酰化保护,得到以通式(Ⅳ-2)表示的化合物:式中,R3a表示脂族低级酰基或芳族酰基,R、R1a、R2a、R4a和TAS如上述定义。
将以通式(Ⅳ-1)表示的化合物溶解在例如吡啶中,在室温下与酰卤、酸酐等反应而进行酰化。
例如将以通式(Ⅳ-2)表示的化合物溶解在二氯甲烷中,在冰冷却下滴入三氟化硼·乙醚,在氩气氛下于室温反应,进行(CH2)2TAS基的脱去。
然后,为了使以上述通式(Ⅲ-1)表示的化合物的葡萄糖残基部分的OH活化,使该基团转移成OC(=NH)CCl3基或氟原子。
为了形成三氯乙亚氨酸酯化合物,例如在氩气氛下将以通式(Ⅲ-1)表示的化合物溶解在二氯甲烷中,在冷却到-5℃下加入三氯乙腈和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯,在冰冷却下进行反应。
为了形成氟化合物,例如使以通式(Ⅲ-1)表示的化合物在二氯甲烷溶剂中,在-10~30℃、优选0~10℃与二乙氨基硫三氟化物进行反应而得到。
接着,使以上述通式(Ⅲ-2)表示的化合物与以通式(Ⅹ)表示的叠氮基鞘氨醇衍生物进行缩合。式中,R5表示脂族低级酰基或芳族酰基,n是0-20的整数。
按照Carbohydrate Research,202卷(1990)177-191页中记载的方法很容易得到叠氮基鞘氨醇衍生物。即,合成叠氮基鞘氨醇,用适当的保护基例如三苯甲基等将叠氮基鞘氨醇的1位的伯羟基保护后,使用例如苯甲酰氯等酰氯按照常规方法保护3位的羟基,然后,例如用三氟化硼·乙醚进行1位的脱保护。
在R7a是-OC(=NH)CCl3基的情况下,例如将以通式(Ⅲ-2)表示的化合物和以通式(Ⅹ)表示的化合物溶解在二氯甲烷中,加入活化的粉末分子筛4A,在氩气氛下搅拌30分钟,接着在冰冷却下滴入三氟化硼·乙醚,在0℃下反应来进行缩合反应。
在R7a是氟原子的情况下例如使以通式(Ⅲ-2)表示的化合物和以通式(Ⅹ)表示的化合物在二氯甲烷中,在氯化亚锡和过氯酸银存在下,在15-25℃下反应来进行缩合反应。
这样得到以通式(Ⅱ-1)表示的化合物:式中,R、R1a-R5a和n如上述定义。
然后,使用二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、N-乙基-N′-3-二甲氨基丙基碳二亚胺(WSCI)等脱水试剂,使该化合物的氨基和以通式(Ⅺ)表示的化合物的羧基进行缩合,形成酰胺键,得到以通式(Ⅰ-1)表示的化合物。R11COOH (Ⅺ)式中,R11表示直链或支链的饱和或不饱和的1-30个碳原子的脂族烃基。式中,R、R1a-R5a、R11和n如上述定义。
在该反应中,以通式(Ⅱ-2)表示的化合物与通式以(Ⅺ)表示的化合物的摩尔比是1∶0.5-1∶2.0,优选1∶1-1∶1.1。相对于1mol的以通式(Ⅱ-2)表示的化合物而言,使用1-2mol、优选1-1.1mol脱水试剂。作为理想的溶剂,可例举出二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺等。反应温度通常是15-25℃。反应终了后,进行萃取、馏出溶剂等后处理,根据需要,用柱色谱法进行纯化。
接着,使如此得到的以通式(Ⅰ-1)表示的化合物的羟基和羧基的保护基脱去,得到本发明的以通式(Ⅰ-2)表示的以氟原子取代唾液酸的9位羟基的神经节苷脂GM3类似物。该反应例如按以下方法进行。式中,R、R11和n如上述定义。
将以通式(Ⅰ-1)表示的化合物溶解在无水甲醇中,添加2-4倍量的甲醇钠,从室温至50℃反应30分至10小时,脱去羟基的保护基,接着冷却到0℃,添加水,在同一温度下搅拌1-6小时,脱去羧基的保护基。用阳离子交换树脂的H-型脱盐后,使用葡聚糖凝胶LH-20进行柱纯化,得到以通式(Ⅰ-2)表示的以氟原子取代唾液酸的9位神经节苷脂GM3类似物。
由以通式(Ⅳ-1)、(Ⅳ-2)、(Ⅲ-1)、(Ⅲ-2)、(Ⅱ-1)和(Ⅱ-2)表示的化合物按与上述相同的条件也能使其羟基和羧基的保护基脱去。
如上所述,唾液酸是承担各种生物学现象的神经节苷脂的重要组成成分,在其表现活性中,为了考察唾液酸结构给予的影响,合成了具有用氟进行有机化学修饰的唾液酸的各种神经节苷脂是有用的。
按照本发明的氟取代的神经节苷脂除了对神经氨酸苷酶抵抗性大、阻碍神经节苷脂分子在生物体中的代谢分解外,还有识别细胞等生理活性方面的机能。并且在作为流感病毒的感染抑制剂、癌细胞的增殖转移抑制剂、抑制白血球或者癌细胞与血管壁粘着的物质等实用药品的开发及临床应用中也是有用的。
实施例
下面,根据实施例具体地说明本发明,但是这些实施例并不是对本发明的任何限定。
按照以下的流程图合成本发明的以氟取代取代9位的神经节苷脂类似物。
反应式1
实施例1
(5-乙酰氨基-3,5,9-三脱氧-9-氟-D-甘油-β-半乳-2-吡喃壬糖苷)甲酯(化合物(1))的合成
在100ml无水甲醇中溶解1.09g(3.5mmol)9-脱氧-9-氟-N-乙酰神经氨酸,添加6.2g离子交换树脂(Dewex)50W-X8,在氩气氛下,在室温(22℃)搅拌2.5小时。滗析分离溶液后,用甲醇(50ml×3)洗涤不溶部分,合并甲醇可溶部分,进行减压浓缩。用甲醇-乙酸乙酯将残渣重结晶,得到化合物(1)(0.71g),收率62.5%。
熔点:128-131.5℃
C12H20NO8f (325.30)
[α]D=+21.0°(c 0.20,CHCl3)
IRKBr maxcm-1:3700~3150(OH,NH),1750(酯),1650,1540(酰胺)。
1H-NMR(D2O;TSP):δ1.93(1H,dd,J3a,4=11.7Hz,J3a,3e=11.8Hz,H-3a),2.33(1H,dd,J3e,4=4.9Hz,J3a,3e=13.2Hz,H-3e),3.85(3H,s,CO2Me).
19F-NMR(D2O;CFCl3):δ-208(dt,JF,9H=50.5Hz,JF,8H=29.5Hz,1F,9-F)
实施例2
(5-乙酰氨基-4,7,8-三-O-乙酰基-2-氯-3,5,9-三脱氧-9-氟-D-甘油-β-D-半乳-2-吡喃壬糖苷)甲酯(化合物(2))的合成
向100ml乙酰氯中加入3.40g(10.5mmol)化合物(1),在38℃搅拌22.5小时。用TLC(氯仿∶丙酮=7∶3)确认反应结束后,在低于30℃减压浓缩,将得到的残渣溶于苯中,减压浓缩得到粗化合物(2)(4.80g)收率97.7%。
C18H25NO10ClF(469.86)
IRKBr maxcm-1:3700~3150(NH),1750(酯),1650,1540(酰胺)。
1H-NMR(CDCl3;TMS):δ1.92~2.1 4(12H,s,30Ac,NHAc),2.79(1H,dd,J3e,4=4.8Hz,J3a,3e=13.9Hz,H-3e),3.89(3H,s,CO2Me).
19F-NMR(CDCl3;CFCl3):δ-234(dt,JF,9H=50.0Hz,JF,8H=24.5Hz,1F,9-F)。
实施例3
(5-乙酰氨基-4,7,8-三-O-乙酰基-2-S-乙酰基-3,5,9-三脱氧-9-氟-2-硫代-D-甘油-α-D-半乳-2-吡喃壬糖苷)甲酯(化合物(3))的合成
在3ml无水二氯甲烷中溶解338mg(0.72mmol)化合物(2),在冰冷却下,添加4μl(0.06mmol)硫代乙酸,接着添加357mg(3.13mmol)硫代乙酸钾,在室温搅拌21小时。用TLC(氯仿∶乙酸乙酯=1∶1)确认反应结束后,进行浓缩,将残渣溶于氯仿中,用水洗涤后,用硫酸镁干燥,将其过滤,用氯仿洗涤后,合并滤液和洗液,进行减压浓缩。将所得残渣进行快速色谱法纯化(洗脱液:氯仿∶乙酸乙酯=1∶1),得到化合物(3)(240mg)。收率65.4%。
C20H28NO11FS(509.52)
1H-NMR(CDCl3;TMS):δ1.88(s,3H,NAc),1.94(dd,1H,J3a,3e=J3a,4=12.8Hz,H-3a),2.02,2.14,2.17,2.29(4s,12H,30Ac,SAc),2.67(1H,dd,J3e,4=4.6Hz,J3a,3e=13.0Hz,H-3e),3.80(3H,s,CO2Me),4.59(dd,1H,J5,6=10.8Hz,J6,7=2.3Hz,H-6),4.94(ddd,1H,J3e,4=4.6Hz,J4,5=10.5Hz,J3a,4=11.6Hz,H-4),5.15(m,1H,H-8),5.48(d,1H,J5,NH=8.9Hz,NH)
19F-NMR(CDCl3;CFCl3):δ-234(dt,JF,9H=50.5Hz,JF,8H=24.5Hz,1F,9-F)
实施例4
(甲基5-乙酰氨基-4,7,8-三-O-乙酰基-3,5,9-三脱氧-9-氟-2-硫代-D-甘油-α-D-半乳-2-吡喃壬糖苷)甲酯(化合物(4))的合成
在25ml无水甲醇中溶解1.01g(1.98mmol)化合物(3),在-40~-45℃滴入在10ml甲醇中溶解34.6mg(1.51mmol)金属钠所得的溶液,搅拌7分钟。然后边在冰冷却下边在真空下浓缩,充分干燥后,溶解在8ml无水二甲基甲酰胺中,添加0.30ml(4.8mmol)甲基碘,在室温下搅拌17小时。进行减压浓缩,将所得的残渣进行柱色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷∶甲醇=100∶1→90∶1),得到化合物(4)(695mg)。收率72.9%。
C19H28NO10FS(481.51)
[α]D=÷36.5°(c 0.38,CHCl3)
IRKBr maxcm-1:3700~3150,3150~2800,1750,1650,1540,
1H-NMR(CDCl3;TMS):δ1.88(s,3H,NAc),1.99(dd,1H,J3a,3e=J3a,4=12.1Hz,H-3a),2.03,2.12,2.16,2.19(4s,12H,30Ac,SAc),2.74(1H,dd,J3e,4=4.7Hz,J3a,3e=12.7Hz,H-3e),3.84(dd,1H,J5,6=10.7Hz,J6,7=2.0Hz,H-6),3.82(3H,s,CO2Me),4.12(ddd,1H,J4,5=J5,6=J5,NH=10.5Hz,H-5),4.90(ddd,1H,J3e,4=4.6Hz,J4,5=10.4Hz,J3a,4=11.6Hz,H-4),5.3~5.4(m,2H,H-7,H-8),5.13(d,1H,J5,NH=10.2Hz,NH)
19F-NMR(CDCl3;CFCl3):δ-235(dt,JF,9H=50.0Hz,JF,8H=23.5Hz,1F,9-F)
实施例5
2-(三甲基甲硅烷基)乙基O-(5-乙酰氨基-4,7,8-三-O-乙酰基-3,5,9-三脱氧-9-氟-D-甘油-α-D-半乳-2-吡喃壬糖苷甲酯)-(2→3)-O-(6-O-苯甲酰基-β-D-呲喃半乳糖基)-(1→4)-2,6-二-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡糖苷(化合物(5))的合成
将846mg(1.76mmol)化合物(4)和614mg(0.81mmol)2-(三甲基甲硅烷基)乙基O-(6-O-苯甲酰基-β-吡喃半乳糖基)-(1→4)-2,6-二-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡糖苷溶解在8ml无水丙腈中,然后在真空下于180℃干燥6小时,添加3g活化的分子筛4A,在氩气氛下搅拌一夜。然后冷却到-45℃,添加1.08g(4.80mmol)N-碘代琥珀酸亚胺,接着添加24μl(0.27mmol)三氟甲磺酸,在-45~-40℃搅拌2小时,用氯仿稀释反应液后,用硅藻土过滤,用氯仿洗涤不溶物。合并滤液和洗涤液,用5%碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后,将其过滤,用氯仿洗涤,合并滤液和洗涤液,将所得残渣进行闪式色谱法纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶己烷=3∶1),得到化合物(5)(556mg)。收率57.6%。
C56H70NO24FSi(1188.25)
[α]D=+12.3°(c 0.64,CHCl3)
IRKBr maxcm-1:3600~3100(OH,NH),1 730,1250(酯),1670,1540(酰胺),860,840(Me3Si),710(苯基)
500MHz 1H-NMR(CDCl3;TMS);
乳糖部分:δ8.1~7.2(m,15H,3Bz),5.36(dd,1H,J1,2=8.1Hz,J2,3=9.5Hz,H-2),4.87(dd,1H,Jgem=11.9Hz,J5,6=2.9Hz,H-6),4.65(d,1H,J1,2=8.0Hz,H-1),4.56(d,1H,J1’,2’=7.8Hz,H-1’),4.62(dd,1H,Jgem=11,9Hz,J5,6=2.9Hz,H-6),3.68(m,1H,1H,CHCH2SiMe3),0.85(m,2H,CH2 SiMe3),0.00(s,9H,Me3 Si)
唾液酸部分:δ5.22(dd,1H,J6,7=1.7Hz,J7,8=9.3Hz,H-7),3.81(s,3H,CO2Me),2.70(dd,1H,J3a,3e=12.5Hz,J3e,4=5.6Hz,H-3e),2.04,2.08,2.16(3s,9H,30Ac),1.90(s,3H,NAc),
19F-NMR(CDCl3;CFCl3):δ-234(m,1F,9-F),
实施例6
2-(三甲基甲硅烷基)乙基O-(5-乙酰氨基-4,7,8-三-O-乙酰基-3,5,9-三脱氧-9-氟-D-甘油-α-D-半乳-2-吡喃壬糖苷甲酯)-(2→3)-O-(2,4-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-(1→4)-3-O-乙酰基-2,6-二-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡糖苷(化合物(6))的合成
在30ml吡啶中溶解550mg(0.46mmol)化合物(5)后,添加15ml无水乙酸,在室温搅拌-夜。接着减压浓缩,将所得残渣进行闪式色谱法纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶己烷=5∶1),得到化合物(6)(461mg)。收率75.7%。
C62H76NO27FSi(1314.36)
[α]D=+5.18°(c 0.89,CHCl3)
IRKBr maxcm-1:3380(NH),1750,1230(酯),1690,1540(酰胺),860,840(Me3Si),710(苯基)。500MHz1H-NMR(CDCl3;TMS):
乳糖部分:δ8.2~7.4(m,15H,3Bz),5.58(dd,1H,J2,3=J3,4=9.5Hz,H-3),5.34(dd,1H,H-4’),5.11(dd,1H,J1,2=7.9Hz,J2,3=9.5Hz,H-2),4,90(d.1H,J1’,2’=8.0Hz,H-1’),4.77(d,1H,J1,2=7.9Hz,H-1),4.67(dd,1H,J2’,3’=10.3Hz,J3’,4’=3.3Hz,H-3’),3.68(m,1H,1H,CH CH2SiMe3),0.95(m,2H,CH2 SiMe3),0.00(s,9H,Me3 Si)
唾液酸部分:δ5.47(m,1H,H-8),5.32(dd,1H,J6,7=1.8Hz,J7,8=9.9Hz,H-7),3.81(s,3H,CO2Me),2.69(dd,1H,J3a,3e=12.6Hz,J3e,4=4.6Hz,H-3e),2.07,2.09,2.11,2.18,2.22,2.30(6s,18H,60Ac),1.96(s,3H,NAc),1.78(dd,1H,J3a,3e=J3a,4=12.4Hz,H-3a).
19F-NMR(CDCl3;CFCl3):δ-234(dt,1F,JF,8H=25.5Hz,JF,9H=50.5Hz,9-F).
实施例7
O-(5-乙酰氨基-4,7,8-三-O-乙酰基-3,5,9-三脱氧-9-氟-D-甘油-α-D-半乳-2-吡喃壬糖苷甲酯)-(2→3)-O-(2,4-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-(1→4)-3-O-乙酰基-2,6-二-O-苯甲酰基-D-吡喃葡糖苷(化合物(7))的合成
在10ml无水二氯甲烷中溶解456mg(0.35mmol)化合物(6),在冰冷却下滴入0.43ml(4.3mmol)三氟化硼·乙醚,在氩气氛下、在室温搅拌7小时。用二氯甲烷稀释,用5%碳酸氢钠水溶液、水洗涤。用无水硫酸钠干燥后,进行过滤,减压浓缩滤液。将所得残渣进行闪式色谱法纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶己烷=5∶1),得到化合物(7)(314mg)。收率74.6%。
C57H54NO27F(1214.12)
[α]D=+31.9°(c 1.08,CHCl3)
IRKBr maxcm-1:3600~300(OH,NH),1750,1230(酯),1670,1540(酰胺),715(苯基)
19F-NMR(CDCl3;CFCl3):δ-234(dt,1F,JF,8H=26.0Hz,JF,9H=50.0Hz,9-F).
实施例8
O-(5-乙酰氨基-4,7,8-三-O-乙酰基-3,5,9-三脱氧-9-氟-D-甘油-α-D-半乳-2-吡喃壬糖苷甲酯)-(2→3)-O-(2,4-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-(1→4)-3-O-乙酰基-2,6-二-O-苯甲酰基-α--D-呲喃葡糖基三氯乙亚氨酸酯(化合物(8))的合成
在氩气氛下将304mg(0.25mmol)化合物(7)溶解于3ml无水二氯甲烷中,在冷却到-5℃下,添加0.75ml(7.5mmol)三氯乙腈和0.02ml(0.13mmol)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯,在冰冷却下搅拌2小时。进行减压浓缩,将所得残渣进行闪式色谱法纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶己烷=5∶1),得到化合物(8)(206mg)。收率60.6%。
C59H54N2O27FCl3(1358.51)
[α]D=+37.7°(c 0.52,CHCl3)
IRKBr maxcm-1:3600~3100(NH),1750,1230(酯),1680,1540(酰胺),710(苯基)
500MHz 1H-NMR(CDCl3;TMS):
乳糖部分:δ8.56(s,1H,C=NH),8.1~7.4(m,15H,3Bz),6.67(d,1H,J1,2=3.6Hz,H-1),5.85(dd,1H,J2,3=J3,4=8.9Hz,H-3),5.28(dd,1H,J1,2=3.6Hz,J2,3=8.9Hz,H-2),5.06(dd,1H,J1’,2’=5.8Hz,J2’,3’=9.0Hz,H-2’),4.88(br,d,1H,H-4’),4.58(dd,1H,J2’,3’=9.0Hz,J3’,4’=2.5Hz,H-3’).
唾液酸部分:δ5.48(m,1H,H-8),5.43(m,1H,H-7),3.74(s,3H,CO2Me),2.58(dd,1H,J3a,3e=12.8Hz,J3e,4=4.6Hz,H-3e),1.94,2.00, 2.03,2.05,2.12,2.19(6s,18H,60Ac),1.84(s,3H,NAc),1.66(dd,1H,J3a,3e=J3a,4=12.4Hz,H-3a).
实施例9
O-(5-乙酰氨基-4,7,8-三-O-乙酰基-3,5,9-三脱氧-9-氟-D-甘油-α-D-半乳-2-呲喃壬糖苷甲酯)-(2→3)-O-(2,4-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-β-D-呲喃半乳糖基)-(1→4)-O-(3-O-乙酰基-2,6-二-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡糖基)-(1→1)(2S,3R,4E)-2-叠氮基-3-苯甲酰氧基-4-十八碳烯-1,3-二醇(化合物(9))的合成
在8ml二氯甲烷中溶解205mg(0.15mmol)化合物(8)和155mg(0.36mmol)(2S,3R,4E)-2-叠氮基-3-苯甲酰氧基-4-十八碳烯-1,3-二醇(化合物(B)),在真空下于180℃下干燥6小时,添加活化的粉末分子筛4A(3.1g),在氩气氛下于室温搅拌30分钟。接着在冰冷却下滴入43μl(0.35mmol)三氟化硼·乙醚,在0℃搅拌2.5小时。用二氯甲烷稀释反应液,用硅藻土过滤,用碳酸氢钠水溶液、水洗涤二氯甲烷层。用硫酸钠干燥,进行减压浓缩,将所得残渣进行闪式色谱法纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶己烷=4∶1),得到化合物(9)(208mg)。收率84.9%。
C82H101N4O29F(1625.71)
[α]D=-2.6°(c 0.54.CHCl3).
IRKBr maxcm-1:3650~3180(NH),2110(酰胺),1750,1230(酯),1690,1540(酰胺),710(苯基).
500MHz 1H-NMR(CDCl3;TMS):
乳糖部分:δ8.1~7.3(m,20H,4Bz),5.26(dd,1H,J1,2=7.8Hz,J2,3=9.6Hz,H-2),5.03(dd,1H,J1’,2’=8.0Hz,J2’,3’=10.1Hz,H-2’),4.99(br,d,1H,H-4’),4.79(d,1H,J1’,2’=8.0Hz,H-1’),4.68(d,1H,J1,2=7.8Hz,H-1).
唾液酸部分:δ3.74(s,3H,CO2Me),3.58(dd,1H,J5,6=10.9Hz,J6,7=2.0Hz,H-6),2.57(dd,1H,J3a,3e=12.4Hz,J3e,4=4.6Hz,H-3e),1.96,1.99,2.00,2.06,2.11,2.18(6s,18H,60Ac),1.85(s,3H,NAc),1.67(dd,1H,J3a,3e=J3a,4=12.4Hz,H-3a).
鞘氨醇部分δ5.70(dt,1H,J4,5=14.7Hz,J5,6=J5,6’=8.2Hz,H-5),1.2(m,22H,11CH2),0.86(t,3H,J=5.7Hz,CH3).
19F-NMR(CDCl3;CFCl3):δ-234(dt,1F,JF,8H=25.5Hz,JF,9H=50.OHz,9-F).
实施例10
O-(5-乙酰氨基-4,7,8-三-O-乙酰基-3,5,9-三脱氧-9-氟-D-甘油-α-D-半乳-2-吡喃壬糖苷甲酯)-(2—3)-O-(2,4-二-O-乙酰基-6-O-苯甲酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-(1—4)-O-(3-O-乙酰基-2,6-二-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡糖基)-(1→1)(2S,3R,4E)-3-苯甲酰氧基-2-二十四烷酰氨基-4-十八碳烯-1,3-二醇(化合物(10))的合成
将92mg(0.06mmol)化合物(9)溶解在12ml呲啶∶水=5∶1的混合溶剂中,边吹入硫化氢气体边在室温搅拌52小时,然后减压干固。将残渣溶解在4.5ml二氯甲烷中,添加33mg(0.09mmol)二十四酸和50mg(0.26mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐,在室温下搅拌一夜。用30ml二氯甲烷稀释,用水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,将其过滤,用二氯甲烷洗涤,进行减压浓缩。将所得残渣进行闪式色谱法纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶己烷=3∶1),得到化合物(10)(52mg,47.3%)。
C106H149NzO30F(1950.34)
[α]D=+7.13°(c 1.15,CHCl3)
IRKBr maxcm-1:3600~3200(NH),2920(甲基,亚甲基),1750,1230(酯),1650,1540(酰胺),710(苯基)。
500MHz 1H-NMR(CDCl3;TMS):
乳糖部分:δ8.1~7.3(m,20H,4Bz),5.19(dd,1H,J1,2=7.9Hz,J2,3=9.9Hz,H-2),5.01(dd,1H,J1’,2’=8.0Hz,J2’,3’=10.3Hz,H-2’),4.75(d,1H,J1’,2’=8.0Hz,H-1’),4.60(d,1H,J1,2=7.9Hz,H-1),4.55(dd,1H,J2’,3’=10.3Hz,J3’,4’=3.3Hz,H-3’).
唾液酸部分:δ3.74(s,3H,CO2Me),3.63(dd,1H,J5,6=10.9Hz,J6,7=2.4Hz,H-6),2.57(dd,1H,J3a,3e=12.5Hz,J3e,4=4.6Hz,H-3e),1.98,1.99, 2.00,2.06,2.10,2.16(6s,18H,60Ac),1.84(s,3H,NAc),.1.66(dd,1H,J3a,3e=J3a,4=12.5Hz,H-3a).
神经酰胺部分:δ5.76(dt,1H,J4,5=15.3Hz,J5,6=J5,6’=6.9Hz,H-5),5.26(d,1H,JNH,2=9.2Hz,NH),1.2(m,62H,31CH2),0.88(t,6H,J=5.7Hz,2CH3).
19F-NMR(CDCl3;CFCl3):δ-234(dt,1F,JF,8H=26.0Hz,JF,9H=51.OHz,9-F).
实施例11
O-(5-乙酰氨基-3,5,9-三脱氧-9-氟-D-甘油-α-D-半乳-2-吡喃壬糖酸)-(2→3)-O-(β-D-吡喃半乳糖基)(1→4)-O-(β-D-吡喃葡糖基)-(1→1)-(2S,3R,4E)-2-二十四烷酰氨基-4-十八碳烯-1,3-二醇(化合物(11))的合成
在3ml无水甲醇中溶解48mg(0.025mmol)化合物(10),添加11mg(0.20mmol)甲醇钠,在室温下搅拌15小时,在冰冷却后,加入0.5ml水,在冰冷却下搅拌1.5小时,再在室温下搅拌2.5小时。用T.L.C.(乙酸∶丁醇∶水=2∶1∶1)确认反应结束后,通过离子交换树脂IR-120(H+)的柱(洗脱液:甲醇),进行减压浓缩。利用葡聚糖凝胶LH-20对残渣进行凝胶过滤(洗脱液:甲醇),得到27mg化合物(11)。收率86.5%。
C65H119N2O20F(1267.66)
[α]D=÷1.32°(c 0.56,CHCl3∶MeOH=1∶1).
RIKBr maxcm-1:3700~3300(OH,NH),2940,2850(甲基,亚甲基)1720(酯),1660,1540(酰胺).
500MHz 1H-NMR(CDCl3-CD3OD=1∶1;TMS):
ラクト-スニニット:δ4.41(d,1H,J1’,2’=7.9Hz,H-1’),4.29(d,1H,J1,2=7.8Hz,H-1).
唾液酸部分:δ2.84(m,1H,H-3e),2.04(s,3H,NAc),
神经酰胺部分:δ5.70(dt,1H,J4,5=14.9Hz,J5,6=J5,6’=6.8Hz,H-5),5.45(dd,1H,J3,4=7.4Hz,J4,5=15.2Hz,H-4),1.27(m,62H,31CH2),0.89(t,6H,J=6.6Hz,2CH3).
19F-NMR(CDCl3-CD3OD=1∶1;CFCl3):δ-234(dt,0.9F,JF,8H=26.0Hz,JF,9H=51.0Hz,9-F),-235(dt,0.1F,.JF,8H=26.0Hz,JF,9H=51.0Hz,9-F).
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