HU200344B - Process for producing stalosyl glyceride derivatives - Google Patents
Process for producing stalosyl glyceride derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU200344B HU200344B HU891159A HU115989A HU200344B HU 200344 B HU200344 B HU 200344B HU 891159 A HU891159 A HU 891159A HU 115989 A HU115989 A HU 115989A HU 200344 B HU200344 B HU 200344B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkali metal
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Az idegrendszer léziós eredetű megbetegedései nehezen kezelhetők, alig van gyógyszer az ilyen kórképekre. Jelenleg csak egy természetes glikolipid (gangliozod) „Cronassial név alatt (52-34912 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés) és egy vitamin-jellegű készítmény „Macobalamin név alatt vannak klinikai használatban. Ezek hatása azonban nem kilégítő, ezért égető szükség van sokkal hatékonyabb gyógyszerek kifejlesztésére.
Az igény kielégítése érdekében végzett kutatás eredményeként korábban kifejlesztettük az (A) általános képletű szialoil-glicerolipideket amelyek alkalmasak idegrendszeri megbetegedések kezelésére (62-283491 számú, 1-125394 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés). Az általános képletben r’ hidrogénatomot vagy acetilcsoportot
R2 alkálifématomot, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, n értéke pedig 1 és 30 közötti egész szám lehet
A természetes vegyületekben általában több az észter-, mint az éter-kötés. Mivel a szialozil-glicerolipidek a glicerin két szénatomján is éter-kötést tartalmaznak, ezek a vegyületek nem mindenben feleltek meg az élő szervezettel való összeférhetőség követelményének és nem kívánatos immunreakciőt is okozhattak. Ugyanakkor az éter-kötésekre nehéz megfelelő védőcsoportot találni az előállítás során, így előállításuk is nehézségekbe ütközik
Atalálmány tárgya eljárás új vegyületek előállítására, amelyek alkalmasak idegrendszeri megbetegedések kezelésére, összefiérhetők az élő szervezettel és egyszerűen állíthatók elő. Intenzív kutatást folytatva úgy találtuk, hogy a szialinsavat tartalmazó lipidszármazékok glicerin-csoportjának 1-es és 2-es szénatomján észter-kötést kialakítva, a fenti cél elérhető. Hatásos adagjuk felnőtteknek napi 0,1-100 mg lehet.
Találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű szialozil-glicerid-származék, ahol
R1 hidrogénatomot vagy XCHzCO- általános képletű csoportot (X halogénatom), '
R2 alkálifématomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoprotot,
R3 -CO(CH2)mCH3- csoportot
R4 -CO(CH2)nCH3 csoportot jelent m és n fődig 10 és 14 közötti egész szám lehet előállítására egy (3) és egy (6) általános képletű vegyület reagáltatásával, továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (ΠΙ) általános képletű szialozil-glicerid-származék előállítására, ahol R’ rövid szénláncú alkilcsoportot R2 -CO(CH2)mCH3- csoportot R3 -CO(CH2)nCH3- csoportot jelent m és n pedig 10 és 14 közötti egész szám lehet, oly módon, hogy egy kapott az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Π) általános képletű vegyületről eltávolítjuk a monohalogénacetil-csoportot ahol
R* XCH2CO- csoportot (X halogénatomot),
R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R3 -CO(CH2)mCH3- csoportot
R4 -CO(CH2)nCH3- csoportot jelent m és n pedig 10 és 14 közötti egész szám lehet valamint eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű szialozil-glicerid2 származékok előállítására, ahol
M alkálifématomot
R* -CO(CH2)mCH3- csoportot
R2 -CO(CH2)nCH3- csoportot jelent 5 m és n pedig 10 és 14 közötti egész lehet oly módon, hogy egy kapott (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános keletű vegyületet, ahol
R* 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R2 -CO(CH2)mCH3- csoportot 10 R3 -C(XCH2)nCh3- csoportot jelent mésnpedig 10 vagy 14 közötti egész szám lehet lúgos vizes oldattal kezeljük.
Az R2 alkálifématom az (I) általános képletben előnyösen nátriumatom, a akilcsoport pedig előnyösen 15 metilcsoport
Az m és n az (I) általános képletben előnyösen 14 lehet
Atalálmány szerinti vegyület előállítása az [A] reakcióvázlat szerint történhet ahol
MCA=monoklóracetil-csoport
Bn = benzil-csoporL
Az (η, (8), (9), (10), (11) általános képletű vegyületek az (j) általános képletű vegyületek körébe tartoznak.
A (2) általános képletű vegyület az (1) képletű vegyület CH3(CH2)nCOX általános képletű savhalogeniddel való észteresítése útján állíthatók elő. Itt n 10 és 14 közötti egész szám lehet X pedig halogénatomot jelent A savhalogenid lehet például tetradekano30 il-klorid, amelyet szükség esetén egy tercier bázissal, például trimetÚ-aminnal együtt oldószerben, például vízmentes piridinben, diklór-metánban, diklór-etánban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, dimetil-formamidban vagy kloroformban alkalmazunk 0-80 ’C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten, mintegy 6 órától egy hétig terjedő időn át A savklorid alkillánca elágazó is lehet Savhalodenidek keveréke is használható. A jó kitermelés szempontjából X előnyösen klóratom. Az (1) általános képletű vegyü40 letek a kereskedelmben beszerezhetők, előállítása jól ismert eljárásokkal történik. Bár az (1) általános képletű vegyületek benzilcsoportja helyett különböző egyéb szubsztituensek is használhatók a benzilcsoport a kitermelés szempontjából igen előnyös.
A (3) általános képletű vegyületek a (2) általános képletű vegyületekból állíthatók elő a benzilcsoport lehasításával. A benzilcsoport eltávolítása céljából egy (2) általános képletű vegyületet katalizátor (például Pd-C = aktív szénre kötött palládium) jelenlété50 ben oldószerben (például etilacetát metanol, etanol, tetrahidrofurán vagy ecetsav) áramló hidrogénnel kezeljük 0 és 40 ’C közötti hőmérsékleten (például szobahőmérsékelten) 5 órától 5 napig terjedő időtartamig.
A (4) általános képletű vegyületeket N-acetil-neuraminsavból (=szalinsav) állíthatjuk elő. A (4) általános képletű vegyületek szialinsavból kiinduló előállításának eljárása jól ismert A (4) általános képletű vegyületek is jól ismertek, és akereskedelemben kap60 hatőak.
Az (5) általános képletű vegyületek a (4) általános képletű vegyületek vízmentes monohalogén-ecetsavval történőkezelésével állíthatókelő. Areakció a szokásos módon, vízmentes körülmények között végez65 hető. Oldószerként dimetil-formamid használata el-2HU 200344 Β őnyös. A hőmérséklet -10 ’C és 40 ’C között lehet, szokásosan szobahőmérsékleten. A reakció ideje 1 órától 3 napig terjedhet.
A (6) általános képletű vegyületek az (5) általános képletű vegyületek gázhalmazállapotú hidrogén-halogeniddel, jégfürdőben, oldószetten történő reagáltatásával állítható elő. Az alkalmazható oldószerek lehetnek acetil-halodenidek (például acetil-klorid) éppúgy, mintdiklór-etén és diklór-metán. Ahidrogénhalogenid előnyösen gázhalmazállapotú hidrogénlogeniddel való telítés után a reakciót-20 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten, 5 órától 5 napig terjedő ideig folytatjuk
A (7) általános képletű vegyületek egy (3) általános képletű vegyület és egy (6) általános képletű vegyület reagáltatásával lehet előállítani előnyösen katalizátor (például higany(II)-bromid vagy higany(II> cianid) jelenlétében, oldószerben (például diklór-metánban, diklór-etánban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, nitrometánban vagy tetrahidrofuránban), 10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, például 30 páctól 10 órán áL A kitermelés szempontjából a (6) általános képletű vegyület esetében X előnyösen klóratomot, az R észteiesítő csoport pedig előnyösen metil-csoportot jelent
Az így előállított (7) általános képletű vegyületek az alfa- és béta-sztereoizomerek elegye.
Az előállított (7) általános képletű vegyületet ezután tiokarbamiddal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk a monohalogén-acetát-csoport eltávolítása céljából és így kapjuk a (8) és (9) általános képletű vegyületek keverékét, azaz az alfa- és béta-típusú vegyületek keverékéL Az oldószer piridin, metanol, etanol, tetrahidrofurán vagy más hasonló vegyület lehet A hőmérsékelt 30-100 ’C lehet előnyösen szobahőmérsékletkörül. Areakció időtartama lOperctől 3 napig, különösen előnyösen 30 perctől 1 napig terjedhet
A (8) és (9) általános képletű vegyületeket lúgos alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal t oldószerben, például tetrahidrofuránban kezelve a , (lO)és(ll) általános képletű vegyületeket nyerjük. A reakciót szokásos módon, jégfürdőben hűtve valósítjuk meg. Areakció időtartama mintegy 10 perctől 2 napig, például 30 perctől 1 napig terjedhet.
A találmányt az alábbi példákon keresztül mutatjuk be.
1. példa l,2-Di-O-tetradekanoil-3-O-benzil-Sn-glicerin [(2) általános képletű vegyület, m=n=12] előállítása
430 g (17,4 mmól) tetradekanoil-kloridot adunk 20 ml, az (1) képletű vegyületból 1,27 g-ot (6,98 mmól) tartalmazó vízmentes piridines oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a reakcióelegyet 300 ml etilacetátban feloldjuk. Az oldatot 0,1 n sósavval, telített náttium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer elpárologtatósa után 63 g olajos terméket kapunk. A terméket szilikagél-oszlopon tisztítjuk (Merck Kieselgél 60, hexán/etiléttr=20:1-től 10:1-ig) és 3,88 g (6,44 mmól) cim szerinti (2) képletú vegyületet kapunk. Akiter4 mérés 92,1%.
A kapott - cím szerinti - (2) általános képletű vegyület fizikai jellemzői a következők:
500 MHz, Ή-NMR, CDCI3, TMS, & 0,879 (3H, tJ=8,0 Hz, CH3); 0,883 (3H,t, 7=7,0 Hz,CHj); 1,254 (40H, m, CH2X20); 1,600 (4H, m, CH2-3’x2); 2,275 ' (2H, t, J=7,7Hz, CH2-2’); 2317 (2H, t, J=7,5 Hz, CH2-2’); 3378 (IH, dd, J«ll,6,5,1 Hz, H-3); 3,602 (lH,dd,J=ll,6,5,lHz,H*-3);4,190(lH,dd,J=ll,9,
6,4 Hz, H-l); 4344 (IH, dd, J=11,9,3,9 Hz, H’-l); 4338 (2H, dd, J=203,12,1 Hz, 0-CHa); 5(239 (IH, m.CH-2).
2. példa
1,2-Di-O-tetradekanoil-Sn-glicerin [(3) általános képletű vegyület m=n=12] előállítása
3,08 g (5,10 mmól) (2) általános képletű vegyületet 40 ml etilacetátban feloldunk, az oldathoz 300 mg palládium/szén katalizátort (10% palládium aktív szénhez kötve) adunk és hidrogén-atmoszférában, szobahőmérsékleten két napig keverjük. A reakcióelegyet Celite-n megszűrjük, a maradékot kloroformmal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot petroréterből átkristályosítjuk. 2,51 g (4,89 mmól) cím szerinti (3) általános képletű vegyületet nyerünk. Akitermelés 95,9%.
A vegyület fizikai tulajdonságai:
500 MHz, Ή-NMR, CDCb, TMS δ: 0,880 (6H, t, J=7,0 Hz, CH3X2); 1,271 (40H, m, CH2x20); 1,613 (4H, m, CH2-3’x2); 2,044 (IH, m, HO); 2322 (2H, t, J=7,5 Hz, CHz-2’); 2344 (2H, t, J=73 Hz, CH2-2’); 3,729 (2H, d, J=4,4 Hz, CH2-3); 4,236 (IH, dd, J=113, g,7Hz, H-l); 4319 (IH, dd, J=ll,9,4,6Hz, H’-l); 5,082 (2H,m,H-2).
3. példa (5-Acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-klóracetil-33-di dezoxi-béte-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozil) -sav-metilészter [(5) általános képletű vegyület, R=metil] előállítása
5,13 g 15,87 mmól) (4) általános képletű vegyületet oldunk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban. Az oldathoz 133 g (19,04 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 2035 g (119,00 mmól) vízmentes monoklór-ecetsavat adunk, majd az elegyet argon-atmoszférában, szobahőmérsékelten 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, az oldhatatlan terméket szűréssel összegyűjtjük és 500 ml kloroformban feloldjuk. Az oldatot konyahó-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószert elpárolqgtatjuk és a maradékot szilícium-dioxid oszlopon kromatografálva tisztítjuk (Wako Gél C-300, klorofomrmetanol = 50:1). 4,8 g penta- és tetra-monoklóracetil vegyületet nyerünk: a kitermelés 43,9%.
A kapott (5) általános képletű - cím szerinti - vegyületet a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
4. példa (5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-klóracetil-2-klór2,33-tridezoxi-béta-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozil)-sav metilészter [(6) általános képletű vegyület R=Me, X=C1] előállítása
1,80 g kapott (5) általános képletű vegyületet 30 3
-3HU 200344 Β ml acetil-kloridban feloldunk. Az oldatot jeges vízben hűtve sósavgázzal telítjük, majd zárt edényben két napon át keveijük szobahőmérsékleten. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot háromszor azeotróposan desztilláljuk toluollal és 1,6 g cím szerinti (6) általános képletű vegyületet nyelünk. A kitermelés 94,7%.
5. példa
3-O-[(5-Acetamido-4,7,8,9-tetta-O-klóracetil-3,5didezoxi-alfa- vagy -béte-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozil)-sav-metilészter]-13-di-O-tetradekanol-Sn-glicerin [(7) általános képletű vegyület, R=Me, m=n=12] előállítása g molekulaszűrőt 0,4 nm 1,24 g (4,89 mmól) higany-(II)-cianidot és 1,76 g (4,89 mmól) higany (II)-bromidot kloroformban keverünk 15 percen át. szobahőmérsékleten. A szuszpenzióhoz 2,03 g (3,95 mmól) (3) képletű vegyületet adunk és a keveréket argon-atmoszférában 2 órán át, szobahőmérsékleten keveijük.
A reakcióelegyet jéggel lehűtjük és a (6) általános képletű vegyület 1,60 g-jából (2,47 mmól) 15 ml vízmentes kloroformmal készített oldatot hozzáadjuk. A reakcióelegyet 45 órán át szobahőmérsékleten, majd további két órán át 50 *C-on keverjük. Ezután Celiten szűrjük, a szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így nyert maradék 5,1 g-ját szilikagél oszlopon kromatografáljuk (230 g Wako Gél C-300, kloroform:etanol) 100:1); 1,92 g anyagot kapunk, ami a (7) általános képletű vegyület alfa- és béta-módosulatainak keveréke és szennyeződéseket is tartalmaz. Mivel a (7) általános képletű vegyület a fizikai tulajdonságok NMR-technikával történő vizsgálata során elbomlott, a monoklóracetil-csoportokat eltávolítottuk és a (8) és (9) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait határoztuk meg.
A cím szerinti (7) általános képletű vegyület vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata során az alábbi eredményt kaptuk (Merck HPTLC, klorform:metanol=40:l).
béta-módosulat Rf = 0,78; alfa módosulat Rf = 0,58.
6. példa
3-O-[(5-Acetamido-3,5-didezoxi-béta-D-gliceroD-galakto-2-nonulopiranozil)-sav-metilészter]-13di-O-tetradekanoil-Sn-glicerin és
3-O-[(5-acetamido-3,5-didezoxi-alfa-D-glicero-D -galakto-2-nonulopiranozil)-sav-metilészter]-l,2-diO-tetradekanoil-Sn-glicerin [(8) és (9) általános képletű vegyületek, R=mE, m=n=12] előállítása
1,74 g (1,55 mmól) (7) általános képletű vegyületet 20 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 0,94 g (12,35 mmól) tiokaibamidot és 4 ml piridint adunk. Az elegyet előbb szobahőmérsdékleten 4 órán át, majd 55 ’C-on további egy órán át keveijük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban felvesszük és szűrjük az oldhatatlan vegyületek eltávolítása céljából. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (Wako Gél C-300, klorofomwnetanol = 10:1).
45,3 mg béta-módosulatot (8), 111,5 mg alfa-módosulatot (9) és 402,0 mg keveréket nyerünk. Akiterme4 lés a (8) és (9) általános képletű vegyületek keverékére vonatkoztatva 44,0%.
A cím szerinti (8) általános képletű vegyület fizikai tulajdonságai a következők: Rf: 0,47 (CHCfe:MeOH=10:1, Merck HPTLC)
500 MHz, Ή-NMR, CDCb, TMS, &
0,880 (6H, t, J=7,0 Hz, CH3x2); 1,256 (40H, m, CH3X20); 1,600 (4H, m, Ch2-3’x2); 1,792 (1H, t, J=12,l Hz, H-3a ax); 2,090 (3H, S, CH3CONH); 2350 (4H, m, CH2-2’x2); 2,479 (1H, dd, J=133,4,8 Hz, H-3a eq); 3,783 (3H, S, COOCH3); 4,238 (1H, dd, J=12,l, 5,5Hz, H-l); 4319 (1H, dd, J=12,1,4,6 Hz, H’-l); 6360 (1H, széles, CH3CONH).
A cím szerinti (9) általános képletű vegyület fizikai tulajdonságai akövetkezők: Rf: 0,44 (CHCb:MeOH=10:1, Merck HPTLC) 500 MHz, Ή-NMR, CDCb, TMS &
0,880 (6H, t, J=7,0Hz, CHix2); 1360 (OH, m, Ch3x20); 1390(4H,m,CH2’x2); 1,855 (lH,t,J= 123 Hz; H-3a ax); 2,058 (3H, S, CH3CONH-); 2300 (2H, t, J=73 Hz, CH2-2’); 2,315 (2H, t, J=73 Hz, CH2-2’); 2,744 (1H, dd, J=13,0,4,6 Hz, H-3a eq); 3,635 (1H, ddd, J=103,4,8 Hz, H-4a); 3,853 (3H, S, COOCH3); 4,106 (1H, dd, J=12,l, 6,6Hz, H-l); 4387 (1H, dd, J= 12,1,3,7 Hz, H’-l); 5,145 (1H, m, H-2); 6331 (1H, d,J=73 Hz, CH3CONH).
7. példa
3-O-[(5-Acetamido-33-didezoxi-béta-D-gliceroD-galakto-2-nonulopiranozil)-sav nátriumsó]-1,2di-O-tetradekanoil-Sn-glicerin [(10) általános képletű vegyület, M=Na, m=n=12] előállítása
28,0 mg (0,03 mmól) fenti (8) általános képletű vegyületet 03 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz hűtés közben 30 μΐ (0,03 mmól) IN nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 1 órán át keveijük. A reakcióelegy pH-ját Amberlite IRC-50 segítségével 8-ra állítjuk be és szüljük. Az ioncserélő gyantát vízzel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (Yanamura Kagaku Kenkyujo ODS 60 A 60/200 mesh, oldószerek: víz és metanol). A metanolos frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, a maradékot liofilizáljuk. A termék 2,1 mg (0,0025 mmól), fehér por, a kitermelés 8,3%.
A cím szerinti (10) általános képletű vegyület fizikai tulajdonságai akövetkezők: Rf: 0,23 (CHClyMeOH:AcOH= 10:2:03, Merck HPTLC)
500 MHz, Ή-NMR, CDCI3+CD3OD (1:1), TMS &
0,889 (6H, t. J=7,0, CH3x2); 1,300 (40H, m, CH2X20); 1,650 (4H, m, CH2-3’x2); 2,040 (3H, S, CH3CONH)r5300 (1H, m, H-2).
8. példa
3-O-[(5-Acetamido-3,5-didezoxi-alfa-D-gliceroD-galakto-2-nonulpiranozil)-sav nátriumsó]-l,2-diO-tetradekanoil-Sn-glicerin [(11) általános képletű vegyület, M=Na, m=n=12] előállítása
25,0 mg (0,03 mmól) (9) általános képletű vegyületet 03 ml tetrahidrofurán és 03 ml víz elegyében feloldunk. Azoldathoz hűtés közben 30 μΐ (0,03 mmól) n nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 1 órán át keveijük. A reakcióelegy pH-ját Amberlite IRC-50 segítségével 8-ra állítjuk be és szűrjük. Az
-4HU 200344 Β ioncserélő gyantát vízzel mossuk a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd kromatográfiás oszlopon tisztítjuk (Yanamura Kgaku Kenkyujo ODS 60 A 60/200 mesh, oldószerek: víz ésmetanol). A metanolos frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, a maradékot liofilizáljuk. A termék 5,9 mg (0,007 mmól) fehér por a kitermelés 234%.
Akapott(ll) általános képtetű-cfin szerinti - vegyület fizikai tulajdonságai a kővetkezők: Rf: 0,12 (CDCb:MeOH: AcOH/10:2:04, Merck HPTLC)
500MHz, Ή-NMR, CDCI3+CD4OD (1:1 TMS «
0,889 (6H, t, J=7,0 Hz, 00x2); 1,300 (40H, m, CH2X20): 1,650 (4H, m, CH2-3’x2); 2,033 (3H, S, CH3CONH); 2,300 (4H, m, CH2-2’x2); 2,822 (IH, m, H-2a eq); 4,170 (IH, m, H-2).
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű szialozil-glicerid-száimazékok - a képletbenR1 hidrogénatom vagy XCH2CO- általános képletű csoport, amelyben X halogénatom;R2 alkálifématom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R3 -CO(CH2)mCH3 csoport,R4 -CO(CH2)nCH3 csoport, m és n értéke 10-től 14-ig teljed előállítására, azzal jellmezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 XCH2CO- általános képleté csoport, egy (3) általános képleté vegyületet-m és n a fenti - egy (6) általános képleté vegyülettel R 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 XCH2CO- csoport R214 szénatomos alkilcsoport, demonohalogénacetilezünk, és/vagy olyan (I) általános képleté vegyületek előállítási- / ra, amelyek képletében R2 alkálifématom, olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R21-4 szénatomos alktfcsoport, lúgos alkálifém-vegyület (Adattal reagáltatunk.
- 2. AZ 1. igénypont szermti eljárás az (I) általános képleté vegyületek körébe tartozó (fii) általános képleté vegyületek előállítására - a képletbenR* 1-4 szénatomos aHtéesepat,R2 -CO(CH2)mCHa csoport,R3 -CO(CH2)nCH3 csoport, mésn 10—14— azzal jellmezve, hogy egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, aholR1 XCH2CO- általános tíjfetíl csapat, amelyben X halogénatom,R21-4 szénatomosaöalcsoport,R3 -CO(CH2)mCH3 csoport,R4 -CO(CH2nCH3 csoport, mésn 10-14demonohalogénacetilezünk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képleté vegyületek előállítására - a képletbenM alkálifématom,R* -CO(CH2)niCH3 csoport,R2 -CO(CH2)nnCH3 csoport mésn 10-14— azzal jellmezve, hogy egy kapott, ser. (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületet - a képletbenR* 1-4 szénatomos alkilcsoport,R2 -CO(CH2)mCH3 csoport,R3 -CO(CH2)nCH3 csoport, m és n 10-14 lúgos alkálifém-vegyület oldattal reagáltatunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyék képletében m és n 14, azzal jellmezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63056884A JPH01228997A (ja) | 1988-03-10 | 1988-03-10 | シアロシルグリセライド類及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49364A HUT49364A (en) | 1989-09-28 |
| HU200344B true HU200344B (en) | 1990-05-28 |
Family
ID=13039846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891159A HU200344B (en) | 1988-03-10 | 1989-03-09 | Process for producing stalosyl glyceride derivatives |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921948A (hu) |
| EP (1) | EP0332191A3 (hu) |
| JP (1) | JPH01228997A (hu) |
| KR (1) | KR960015107B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022416C (hu) |
| AU (1) | AU604410B2 (hu) |
| CA (1) | CA1320720C (hu) |
| FI (1) | FI90551C (hu) |
| HU (1) | HU200344B (hu) |
| IL (1) | IL89511A (hu) |
| NO (1) | NO169590C (hu) |
| NZ (1) | NZ228276A (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63264493A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | Mect Corp | 活性カルボニル基を持つシアル酸誘導体 |
| JPH01125394A (ja) * | 1987-11-10 | 1989-05-17 | Mect Corp | シアロシルグリセロリピッド類及びその製造方法 |
| US5438125A (en) * | 1991-03-06 | 1995-08-01 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Sialic acid derivatives |
| DE19728900A1 (de) * | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Henkel Kgaa | Hydrophile Glykoside |
| CN112175103B (zh) * | 2020-10-29 | 2022-07-15 | 绍兴文理学院 | 一种含有聚唾液酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1046051B (it) * | 1975-08-13 | 1980-06-30 | Fidia Spa | Nuova applicazione terapeutica dei gangliosidi e procedimento per la loro estrazione |
| DE3248404A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Süddeutsche Zucker AG, 6800 Mannheim | Derivate und reduktionsprodukte der d-glucopyranosyl-(alpha)(1->5)-d-arabonsaeure, deren herstellung und verwendung |
| JPS59164798A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-17 | Rikagaku Kenkyusho | シアル酸含有糖脂質誘導体 |
| JPS59181298A (ja) * | 1983-03-30 | 1984-10-15 | Rikagaku Kenkyusho | 新規グリセロ糖脂質及びその製造法 |
| JPS6344590A (ja) * | 1986-08-12 | 1988-02-25 | Mect Corp | シアル酸誘導体の製造方法 |
| JPS63264493A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | Mect Corp | 活性カルボニル基を持つシアル酸誘導体 |
| JPH01125394A (ja) * | 1987-11-10 | 1989-05-17 | Mect Corp | シアロシルグリセロリピッド類及びその製造方法 |
-
1988
- 1988-03-10 JP JP63056884A patent/JPH01228997A/ja active Pending
-
1989
- 1989-03-06 US US07/319,064 patent/US4921948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-06 FI FI891062A patent/FI90551C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 IL IL89511A patent/IL89511A/xx unknown
- 1989-03-08 AU AU31119/89A patent/AU604410B2/en not_active Ceased
- 1989-03-08 NZ NZ228276A patent/NZ228276A/en unknown
- 1989-03-09 EP EP89104199A patent/EP0332191A3/en not_active Ceased
- 1989-03-09 NO NO891025A patent/NO169590C/no unknown
- 1989-03-09 HU HU891159A patent/HU200344B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 CA CA000593263A patent/CA1320720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-10 KR KR1019890002961A patent/KR960015107B1/ko active IP Right Grant
- 1989-03-10 CN CN89101332A patent/CN1022416C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1320720C (en) | 1993-07-27 |
| NO891025D0 (no) | 1989-03-09 |
| CN1022416C (zh) | 1993-10-13 |
| IL89511A0 (en) | 1989-09-10 |
| FI90551C (fi) | 1994-02-25 |
| US4921948A (en) | 1990-05-01 |
| KR890014572A (ko) | 1989-10-24 |
| NO169590B (no) | 1992-04-06 |
| AU3111989A (en) | 1989-09-14 |
| KR960015107B1 (ko) | 1996-10-28 |
| FI891062A (fi) | 1989-09-11 |
| HUT49364A (en) | 1989-09-28 |
| EP0332191A2 (en) | 1989-09-13 |
| FI891062A0 (fi) | 1989-03-06 |
| NO169590C (no) | 1992-07-15 |
| AU604410B2 (en) | 1990-12-13 |
| JPH01228997A (ja) | 1989-09-12 |
| CN1036773A (zh) | 1989-11-01 |
| FI90551B (fi) | 1993-11-15 |
| NZ228276A (en) | 1990-06-26 |
| EP0332191A3 (en) | 1990-05-16 |
| NO891025L (no) | 1989-09-11 |
| IL89511A (en) | 1993-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3642576B2 (ja) | モルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製法 | |
| KR0139061B1 (ko) | 디카복실산-비스-(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오드아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제 | |
| JPS6345293A (ja) | シアロシルセラミド類及びその製造方法 | |
| EP0711766B1 (en) | 7-fluoro-2, 3-didehydrosialic acid and intermediate for synthesis thereof | |
| HU200344B (en) | Process for producing stalosyl glyceride derivatives | |
| US5264567A (en) | GM3 analogous compound | |
| JPH01125394A (ja) | シアロシルグリセロリピッド類及びその製造方法 | |
| US5470962A (en) | Oligosialyl-1,2-dialkyl-sn-glycerols and synthetic intermediates for their preparation | |
| RU2065863C1 (ru) | Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция | |
| US4849512A (en) | 3-acylamino-3-deoxyallose derivatives | |
| US5693770A (en) | Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids | |
| JP2625620B2 (ja) | フコシル‐グルコサミン誘導体 | |
| JP2753353B2 (ja) | シアロシルコレステロールのアナログ体及びその製造方法 | |
| JP2587705B2 (ja) | ４―デソキシ―４―エピポドフィロトキシン誘導体 | |
| JP2756135B2 (ja) | ムラミルトリペプチド誘導体の製造法 | |
| JP3134010B2 (ja) | デスアラニンベナノマイシンａ誘導体およびそれらの製造法 | |
| JPH013194A (ja) | ２′−ブロモ−２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシシチジン及びその製造法 | |
| JPH07116213B2 (ja) | 新規なｎ▲上６▼，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 | |
| JPS6360958A (ja) | 非イオン造影剤合成用中間体 | |
| JP2009114133A (ja) | グリチルリチン及びその誘導体の製造方法 | |
| EP0372571A2 (en) | Novel sphingenine and derivatives thereof | |
| JPS63139193A (ja) | シアル酸誘導体１，７−ラクトン | |
| JPS62258395A (ja) | 両親媒性の基を置換したりピドａ単糖類縁体 | |
| JPH0273094A (ja) | ３−フェニルチオ−ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH08188592A (ja) | アスコルビン酸−アルブチン結合体またはその塩、ならびにその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |