JP2002532537A - 肺への薬物送達 - Google Patents

肺への薬物送達

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 【解決手段】 エアロゾル薬剤調製物は、蛋白質性薬剤、水、フェノール及び噴射剤を含んでいる。フェノールは、フェノール及び／又はメチルフェノールであって、濃度は調製物全体の１〜１０wt./wt.％である。噴射剤は、Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤又は水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤、又はその混合物である。所望により、塩、抗酸化剤、着色剤、着香剤、プロテアーゼ阻害剤、安定剤、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤が存在してもよい。調製物は定量ディスペンサーを用いて、口腔内に投与されるのが望ましい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 これは、１９９８年１２月２１日に出願された特許出願第６０／１１３２４３
号の継続出願である。
【０００２】
【発明の分野】
本発明は、ペプチド薬物、ワクチン、ホルモンなどの大分子(高分子)の薬剤を
投与するための送達システムの改良に関する。特に、本発明は、口腔又は肺に適
用される薬剤であって、エアロゾル手段によって口の中に投与される薬剤に関す
る。
【０００３】
【発明の背景】
大分子量蛋白質の注射法に代わる手段として、患者に優しく、侵襲(invasive)
することなく、経済的に実行可能な薬物送達技術の研究が長年にわたって行われ
ている。初期の頃は、エレクトロポレーションによる経皮送達を行なうものもあ
ったが、大分子を、皮膚を通じて運ぶシステムについて技術的困難さがあること
から、その殆んどが断念されている。 経口送達は、明らかに望ましい投与形態といえるもので、これまでにも成功し
たものが幾つかある。しかしながら、主な障害として、胃腸管内で蛋白質が分解
及び変性する問題がある。正しい量の薬物を血流に送り込むことを再現するのは
、最新の担体技術(carrier technology)でも困難である。肺は、肺胞(alveoli)
の表面積が非常に大きく、小分子と大分子を両方とも吸収することができ、しか
も微粒子担体及び空気中にあるその他の好ましくない毒素を同時に取り除くこと
ができる利点がある。抗体を含む大蛋白質は、肺胞を通じて循環器系に直接吸収
されるか、又はリンパ系を通じて吸収されるが、後者の方がより頻繁である。薬
物は、吸収された後、血流中に放出される。分子量が５０キロダルトンを超える
蛋白質は、開発中のもの及び市場において、あらゆるバイオテクノロジー製品を
多数含んでおり、これら蛋白質は肺を経てうまく送達されている。
【０００４】 従来の定量インヘラー(定量噴霧式吸入器；Metered-dose Inhalers(ＭＤＩ))
は、主として喘息に対して使用されており、薬剤は肺の上枝部に送達される。小
分子の薬物が、深肺部を通り、肺胞の中へ送達できるようにしたことは、薬物送
達における最も有意的な技術発展の一つであった。従来の定量インヘラーは、調
製物と噴射剤の比に応じて、薬剤の０〜８０％を送達する。
【０００５】 薬物送達技術の改善は、現在のアメリカ市場における多くの薬剤に対して、大
きなインパクトを与えることになるであろう。非注射方式による作用の急速な発
現の機会は、非常に大きい。痛みを処理する状況、例えば、突出痛(breakthroug
h pain)、外科手術後、片頭痛、外傷／救急治療室などは、莫大な機会を表して
いる。これら薬物の送達の要請に応え得る新製品は、患者に対しては優しい機構
を提供し、医師に対しては治療改善による全ての疾患の改善及び投薬遵守(compl
iance)の改善をもたらすためのツール、並びに、費用のかかる入院の回避又は入
院日数の低減をもたらすためのツールを同時に提供するものであることが必要で
ある。
【０００６】 この明細書において、「…を含む(comprising、comprise)」なる語は、記載さ
れた特徴、整数、ステップ又は構成要素を特定するために用いられているが、１
又は２以上のその他の特徴、整数、ステップ、構成要素又はそのグループの存在
又は追加を排除するものではない。
【０００７】
【発明の要旨】
ある種のミセル調製物の浸透及び吸収は、混合ミセル調製物を噴射剤と混合す
ることにより、特に、定量インヘラー(ＭＤＩ)等のエアロゾル器具を通じて投与
される(口腔粘膜へ適用される)ときに改善されることを見いだしたものである。
そのような噴射剤として、例えばテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン
、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、
ジメチルエーテル、その他の非ＣＦＣ及びＣＦＣ噴射剤が挙げられる。 定量インヘラーは、多くの種類の薬物について、薬物送達の一般的な形態であ
る。本発明の新規な調製物及び添加剤を用いることにより、ＭＤＩ用調製物の品
質(吸収に関するもの)、安定性及び性能を改善することができる。調製物は、血
漿中で治療レベルの量に達することができるようにその成分が調節され、特に、
ポアへの浸透性が向上し、かつ薬物の吸収が促進されるように調節される。適当
な調製物に変更があっても、また投与技術に変更があっても、調製物は、鼻腔或
いは口腔を通じて、深肺部へ送達されることができる。
【０００８】 加圧式インヘラー(pressurized inhalers)は、広い投与範囲と、所定の投与効
率をもたらす。この局所送達では、投与量の９５％以上が目的領域に達する。加
圧式インヘラーの粒子サイズが小さいほど(４〜１５ミクロン)、より広範囲に肺
腔内へいきわたるため、投薬効果は高められる。このように広くいきわたると、
インスリンのような薬物をより多く吸収するように作用する。さらに、これらの
器具は自己収納式であるので、汚染の可能性は回避される。
【０００９】 本発明は、エアロゾル薬剤調製物を提供するもので、該調製物は、i) 蛋白質
性薬剤、ii) 水、iii) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択さ
れ、濃度が調製物全体の１〜１０wt./wt.％であるフェノール、v) Ｃ１−Ｃ２ジ
アルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボ
ン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴
射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含み、所望により、iv)
塩、抗酸化剤、着色剤、着香剤、プロテアーゼ阻害剤、安定剤、グリセリン、ポ
リグリセリン、リシン、ポリリジン及びその混合物からなる群から選択される少
なくとも１種の添加剤を含んでいる。
【００１０】 一実施例において、蛋白質性薬剤はミセル形態である。 他の実施例において、蛋白質性薬剤(例えば、インスリン)対噴射剤の比は、５
：９５乃至２５：７５である。 さらなる実施例において、メチルフェノールはｍ−クレゾールである。
【００１１】 さらなる実施例において、噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロ
プロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエー
テル、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。
【００１２】 さらに他の実施例において、エアロゾル薬剤調製物は、エアロゾルディスペン
サーに入れられることが望ましい。
【００１３】 本発明はまた、本発明のエアロゾル薬剤調製物が入れられた定量エアロゾルデ
ィスペンサーを提供する。
【００１４】 本発明はまた、定量スプレー器具を用いて、所定量のエアロゾル薬剤組成物を
口の中へスプレーすることにより、本発明のエアロゾル薬剤組成物を投与する方
法を提供する。
【００１５】 本発明はまた、定量スプレーディスペンサーから、吸入されることなく、所定
量のエアロゾル薬剤組成物を口の中へスプレーすることにより、ヒトの口腔内に
蛋白質性薬剤を投与する方法を提供するもので、前記エアロゾル薬剤調製物は、
i) 蛋白質性薬剤、ii) 水、iii) フェノール及びメチルフェノールからなる群か
ら選択され、濃度が調製物全体の１〜１０wt./wt.％であるフェノール、v) Ｃ１
−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオ
ロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカ
ーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含み、所望によ
り、iv) 塩、抗酸化剤、着色剤、着香剤、プロテアーゼ阻害剤、安定剤、グリセ
リン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン及びその混合物からなる群から選択
される少なくとも１種の添加剤を含んでいる。
【００１６】
【望ましい実施例の詳細な説明】
本発明は、巨大分子(高分子)の薬剤を、特に、口又は肺の膜を経て送達するた
めの改良された方法を提供するものである。薬剤とは、例えば、蛋白質、ペプチ
ド、ホルモン、ワクチン及び薬物等を広範囲に含むものである。巨大分子薬剤の
分子量は、１０００以上、特に１０００〜２００００００の範囲にあることが望
ましい。
【００１７】 例えば、望ましい薬剤として、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒ
ルログ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカ
イン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤
、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン
様成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋
白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アン
チセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤、催眠剤、ステロイド及び鎮
痛剤、例えば非ステロイド抗炎症性薬物が挙げられる。
【００１８】 薬剤の濃度は、疾患の治療又は予防に効果があって、また、動物又はヒトの生
理学的状態を調節するのに十分な量であればよいことは、理解されるであろう。
投与される薬剤の濃度又は量は、薬剤に決められているパラメータと、例えば、
鼻、肺等への投与方法に依存する。例えば、鼻へ投与される調製物では、鼻孔の
刺激は炎症を回避するために、成分によってはかなり低い濃度を要求される傾向
がある。鼻へ投与される適当な調製物の場合、経口用調製物を１０〜１００倍に
希釈することが望ましい場合もある。
【００１９】 本発明の組成物における生理学的ペプチド又は蛋白質の量は、一般的には、投
与されるペプチド又は蛋白質が生理学的活性(治療的血漿レベル)を作り出すのに
有効な薬剤及び薬物の量である。どんな活性物質も生物学的利用能が１００％に
なることはあり得ず、投与された活性薬物が完全に吸収されるものでないことを
考慮すると、所望の投与量より若干多くの量を含めることが望ましい。 投与形態が、スプレー(エアロゾル)等のように同一の容器から繰り返して分配
される場合、投与単位量は、所望の投与量より若干多くなるように調整すること
が推奨される。投与量は、ヒト、家畜等の温血動物の種(species)、及びそれら
の体重によって異なることは理解されるべきである。
【００２０】 本発明の組成物は、その調製方法を使用することにより、超微細なミセル(１
〜１０ｎｍ以下)として調製されるのが望ましい。アトマイザー又はエアロゾル
スプレー装置(定量インヘラー又はネブライザー)を用いることにより、粒子サイ
ズを、鼻腔又は肺腔から効果的な吸収を行なうのに十分に小さくすることができ
、これにより、薬物は、吸収がうまく行われ、特定の部位まで到達できる。本発
明者らの経験では、様々な蛋白質が、ＭＤＩ噴射剤に長い間曝露された後でさえ
、その生物学的活性を保持することを示した。
【００２１】 インスリンを含有するその他組成物についても、組成物は、胃腸管のチャンネ
ルを開く作用を有する少なくとも一種の無機塩を含んでもよく、インスリンを放
出するために追加の刺激を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩化
ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウム
を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】 当該分野の専門家であれば、多くの薬学的組成物について、薬学的活性成分の
分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の抗酸化剤を加えてもよいことは
理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及びその他
の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれてもよ
いことは理解されるであろう。代表的な着香剤として、メントール、その他の果
実香料を挙げることができる。
【００２３】 抗酸化剤は、トコフェロール、デテルオキシムメシレート(deteroxime mesyla
te)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びその混合物からな
る群から選択される。望ましい抗酸化剤はトコフェロールである。
【００２４】 望ましい実施例において、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を抑えるた
め、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。公知のプロテ
アーゼ抑制剤について、最も有効なのは、濃度が調製物の１〜３wt./wt.％のと
きである。
【００２５】 有効なプロテアーゼ阻害剤の例として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプ
ロチニン及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン
誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの中
でバシトラシンが、濃度１.５〜２wt./wt.％で用いられるときに、最も有効であ
る。大豆トリプシンとアプロチニンの２つは、調製物の約１〜２wt./wt.％の濃
度で使用される。
【００２６】 フェノール化合物は主として、保存剤及び、インスリンのような薬剤を安定さ
せるための複合剤(complexing agents)として作用する。フェノール化合物は、
安定剤や保存剤としての作用の他に防腐剤としても作用し、さらに、吸収を助け
る。メチルフェノールは、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール又はｐ−クレゾール
であってよいが、ｍ−クレゾールが望ましい。
【００２７】 エアロゾル薬剤調製物は、蛋白質性剤、水、フェノール及び添加剤を激しく混
合することによって調製され、ミセル状調製物が生成される。
【００２８】 薬剤調製物の生成後、該調製物は、加圧可能な容器に充填される。容器は、定
量インヘラー又はアプリケータ等の定量式ディスペンサーと共に使用するのに適
したバイアル(vial)が望ましい。次にバイアルに噴射剤が充填される。噴射剤が
バイアルに導入されるとき、バイアル内に大きな乱流(turbulence)が起こり、噴
射剤と薬剤調製物は混合される。グリセリン又はポリグリセリンを含む調製物の
中には、保存中に分離しない傾向を有するものがある。他の調製物は分離する。
使用者の多くは、バイアルを使用前に習慣的に振るけれども、エアロゾル調製物
の場合、実質的に均質であるから使用前にバイアルを振る必要がない。しかしな
がら、薬剤調製物の「ショット」毎の分配量が、第１回目から最終回まで確実に
同じになるようにするには、バイアルを振ることが推奨される。薬剤を肺に送達
するには、容器からエアロゾルスプレーが放出されるとき、使用者は深く息を吸
う必要がある。息を吸わない場合、薬剤は口腔に送達される。選択された方法は
、薬剤調製物の種類、エアロゾル中の濃度、要求される吸収速度などの多くの要
因に依存する。
【００２９】 定量ディスペンサーを用いることによる具体的な利点は、調製物をかなり正確
な投与量で供給できることであり、例えば、１ユニットのインスリン投与範囲内
で、注入物の滴定が可能である。調製物の液滴サイズについては、液滴が頬粘膜
に浸透できるように、また深肺部の表面にまで到達できるようにするために、１
〜５μｍであることが望ましい。したがって、本発明は、糖尿病治療用のインス
リンのような蛋白質性薬剤の送達に適している。
【００３０】 加圧式ディスペンサーは、投与される範囲が広く、所定の投薬効率をもたらす
。この送達方式では、投与量の９５％以上が目的領域に達する。加圧式インヘラ
ーを用いると小さな粒子サイズ(１〜５μｍ)が得られるので、肺腔内部に行き渡
る範囲が広く、投薬効果は高められる。このように、インスリンのような薬剤が
行き渡る範囲が広いと、薬剤はより多く吸収されることができる。さらに、これ
らの器具自体は自己収納式であるので、潜在汚染は回避される。
【００３１】 調製物の口腔への投与は、調製物を口の中にスプレーすることによって行われ
、実質的な吸入はないので、液滴は、肺の中へ引き込まれることなく、口の中に
残る。
【００３２】 本発明の利点は、薬剤としてインスリンを用いた以下の実験によって明らかに
される。なお、本発明は以下の実験に限定されるものではない。
【００３３】実験１ 活性(２７.５〜２８.３ユニット／ｍｇ)に応じて、１ｍＬ当たり２００ユニッ
ト、４００ユニット、又は６００ユニットを作るのに適量のインスリン粉末を、
、化学天秤で正確に計量した。攪拌器付きガラスビーカに粉末を入れた。蒸留水
を加えて、溶液を低速で攪拌した。インスリン粉末が完全に溶解するまで、この
溶液に５Ｍ ＨＣｌ(ｐＨ２)溶液を加えた。この溶液を、ｐＨが７〜８になるま
で５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下して中和した。溶液は、低速で撹拌し続けた。この
溶液に、グリセリン又はポリグリセリンを添加した(１０〜２０ｍｇ／ｍＬ)。グ
リセリン又はポリグリセリンを添加するのは、吸収を更に促進し、深肺部に送達
するために滴下サイズをより小さく１〜５ミクロン以内にするためである。溶液
をさらに３０分間攪拌し、１０℃又は室温で保存した。これによって、インスリ
ンを含有する溶液(２００Ｕ、４００Ｕ、又は６００Ｕ／ｍＬ)が得られた。これ
らの混合物に、１５ｍｇのフェノール及び１５ｍｇのｍ−クレゾールを水に溶か
したものを添加した。これは、調製物を安定化させ、細菌増殖から保護して、咽
頭口腔部、気管、肺及び口腔からの吸収をさらに高めるためである。
【００３４】 インスリンの溶液(Ｕ２００、又はＵ４００、又はＵ６００／ｍＬ)をピペット
で採取し、外側がプラスチックの保護ライナーでコーティングされたガラスバイ
アルの中に移した(１ｍＬ／バイアル)。次に、Pamasol(商標名)２００８の半自
動式ガス充填装置を用いて、非ＣＦＣテトラフルオロエタン１３４ａをバイアル
に充填した。噴射剤(ＨＦＡ １３４ａ)の量は、バイアルの弁を通じて作動させ
たとき、正確な量のインスリン(操作１回につき、２又は４又は６ユニット)が送
達されるように、９ｍＬのショットサイズに調節された。弁は、１回の操作で１
００μＬ(２又は４又は６ユニットのインスリンが含まれる)が噴霧されるように
設計されている。
【００３５】 空気力学的な粒子サイズは、８ステージのＵＳＰアンダーソンのカスケードイ
ンパクター・マークII(商標名)により求めた。マルチステージのカスケード・イ
ンパクターは、メタノールで洗浄し、３０℃で空気乾燥した。グラスファイバー
フィルターを収集プレートに載置した。シールを適当な位置に配置し、アクチュ
エータをインパクターのマウスピースに取り付けて、ＵＳＰの導入ポート及びジ
ェットステージの上で組み立てた。真空ポンプを接続し、空気流量を毎分２８.
３リットルに設定した。バイアルは、使用前に１０秒間振り動かし、２回の操作
の後廃棄する。ショットの送達は、アクチュエータをマウスピースの中に投入し
、２５回繰り返すことによって行なった。１０ｍＬ中に０.６ｍｇ／ｍＬのＥＤ
ＴＡを含有するｐＨ８.７の水でマウスピース洗って、沈着したインスリンを集
めた。フィルターを注意深く取り除き、シンチレーションバイアルの中に入れ、
１５分間超音波処理を施した。次に、インスリンの量をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて
分析した。結果を表１(Ｕ４００；１回の操作で４ユニット)及び表２に示してい
る。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】 結論： 粒子サイズは、約３μｍであると決定された。ステージ０〜２ではイ
ンスリンの沈着は全くなかった。これは、大部分の粒子が約６μｍより小さいこ
とを意味する。これを分析すると、液滴サイズは一般に４ミクロンより小さいた
め、深肺部に沈着が起こることを示している。
【００３９】 さらに、ショットサイズの精度を判定するために、特別に設計されたガラス製
ティール管(thiel tubes)にショットを放ち、サンプル収集前と後に、管の重さ
を測定した。
【００４０】 操作１回につき４ユニットの場合(ショットサイズ精度の判定)(Ｕ４００)につ
いて、その結果を表３に示す。
【００４１】
【表３】
【００４２】 操作１回につき６ユニットの場合(ショットサイズ精度の判定)(Ｕ６００)につ
いて、その結果を表４に示す。
【００４３】
【表４】
【００４４】 結論： 分析結果では、弁を通じて送達されたショットサイズが均一であるこ
とを示している。
【００４５】 投与されたインスリンの送達量(操作１回当たりのユニット)(ＨＰＬＣ分析)： バイアルは、使用前に１０秒間振り動かし、２回の操作の後廃棄する。ショッ
トの送達は、アクチュエータをマウスピースの中に投入し、２５回繰り返すこと
によって行なった。１０ｍＬ中に０.６ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含有するｐＨ８.
７の水でマウスピースを洗って、沈積したインスリンを集めた。フィルターを注
意深く取り除き、シンチレーションバイアルの中に入れ、１５分間超音波処理を
施した。次に、インスリンの量をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。この手順を
、操作１回につき４ユニットと６ユニットの調製物について繰り返した。
【００４６】 投与されたインスリンの送達量(操作１回当たりのユニット)(ＨＰＬＣ分析)： 操作１回につき２ユニットの場合の結果を表５、操作１回につき４ユニットの
場合の結果を表６、操作１回につき６ユニットの場合の結果を表７に示す。
【００４７】
【表５】
【００４８】
【表６】
【００４９】
【表７】
【００５０】 結論： 分析結果では、弁を通じて送達された、操作１回当たりの投与量は均
一であることを示している。
【００５１】 臨床結果 １５人の健康な人に対し、３日間、次のとおりインスリンを投与した。 １日目：２ユニットを５パフ(合計１０ユニット) ２日目：４ユニットを５パフ(合計２０ユニット) ３日目：６ユニットを５パフ(合計３０ユニット)
【００５２】 血漿インスリン値の測定は、最初の９０分間は１５分毎に、その後の２時間は
３０分ごとに行なった。その結果を表８に示す。単位は、ｐｍｏｌ／Ｌである。
【００５３】
【表８】
【００５４】 これらのデータを参照すると、インスリンは、肺及び咽頭口腔部を通じて、良
く吸収されていることがわかる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月２２日（２０００．１２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】削除
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【発明の要旨】 ある種のミセル調製物の浸透及び吸収は、ミセル調製物を噴射剤と混合するこ
とにより、特に、定量インヘラー(ＭＤＩ)等のエアロゾル器具を通じて投与され
る(口腔粘膜へ適用される)ときに改善されることを見いだしたものである。その
ような噴射剤として、例えばテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、ジ
メチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメ
チルエーテル、その他の非ＣＦＣ及びＣＦＣ噴射剤が挙げられる。 定量インヘラーは、多くの種類の薬物について、薬物送達の一般的な形態であ
る。本発明の新規な調製物及び添加剤を用いることにより、ＭＤＩ用調製物の品
質(吸収に関するもの)、安定性及び性能を改善することができる。調製物は、血
漿中で治療レベルの量に達することができるようにその成分が調節され、特に、
ポアへの浸透性が向上し、かつ薬物の吸収が促進されるように調節される。適当
な調製物に変更があっても、また投与技術に変更があっても、調製物は、鼻腔或
いは口腔を通じて、深肺部へ送達されることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】 本発明は、エアロゾル薬剤調製物を提供するもので、該調製物は、i) 蛋白質
性薬剤、ii) 水、iii) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択さ
れ、濃度が調製物全体の１〜１０wt./wt.％であるフェノール、v) Ｃ１−Ｃ２ジ
アルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボ
ン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴
射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤、並びに、iv) 塩、抗酸化
剤、着色剤、着香剤、プロテアーゼ阻害剤、安定剤、グリセリン、ポリグリセリ
ン、リシン、ポリリジン及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１
種の添加剤、を含んでいる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】 一実施例において、薬剤はミセル形態である。 他の実施例において、薬剤(例えば、インスリン)対噴射剤の比は、５：９５乃
至２５：７５である。 さらなる実施例において、メチルフェノールはｍ−クレゾールである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】 本発明はまた、定量スプレーディスペンサーから、吸入されることなく、所定
量のエアロゾル薬剤組成物を口の中へスプレーすることにより、ヒトの口腔内に
蛋白質性薬剤を投与する方法を提供するもので、前記エアロゾル薬剤調製物は、
i) 薬剤、ii) 水、iii) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択さ
れ、濃度が調製物全体の１〜１０wt./wt.％であるフェノール、v) Ｃ１−Ｃ２ジ
アルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボ
ン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴
射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤、並びに、iv) 塩、抗酸化
剤、着色剤、着香剤、プロテアーゼ阻害剤、安定剤、グリセリン、ポリグリセリ
ン、リシン、ポリリジン及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１
種の添加剤、を含んでいる。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年９月１７日（２００１．９．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/28 Ａ６１Ｋ 47/10 39/395 47/16 45/08 Ａ６１Ｐ 3/10 47/06 Ａ６１Ｋ 37/02 47/08 37/26 47/10 37/66 Ｈ 47/16 37/24 Ａ６１Ｐ 3/10 37/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA24 BB22 BB27 CC03 CC04 CC05 CC06 CC07 CC09 CC30 DD34 DD35 DD37 DD38 DD39 DD51 FF68 4C084 AA02 AA03 AA13 AA17 AA27 BA01 BA44 CA59 DA01 DA12 DA21 DA33 DB01 DB34 MA05 MA13 MA56 MA57 NA10 NA13 ZC352 4C085 AA05 AA14 BB17 BB31 EE01 EE05 FF17 GG10

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エアロゾル薬剤調製物であって、i) 蛋白質性薬剤、ii) 水
    、iii) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製
    物全体の１〜１０wt./wt.％であるフェノール、v) Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテ
    ル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロ
    ロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混
    合物からなる群から選択される噴射剤を含み、所望により、iv) 塩、抗酸化剤、
    着色剤、着香剤、プロテアーゼ阻害剤、安定剤、グリセリン、ポリグリセリン、
    リシン、ポリリジン及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１種の
    添加剤、を含んでいるエアロゾル薬剤調製物。
  2. 【請求項２】 蛋白質性薬剤はミセル形態である請求項１に記載のエアロゾ
    ル薬剤調製物。
  3. 【請求項３】 蛋白質性薬剤対噴射剤の比は、５：９５乃至２５：７５であ
    る請求項１に記載のエアロゾル薬剤調製物。
  4. 【請求項４】 メチルフェノールはｍ−クレゾールである請求項１に記載の
    エアロゾル薬剤調製物。
  5. 【請求項５】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン
    、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、ｎ
    −ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項１に記載のエアロゾル
    薬剤調製物。
  6. 【請求項６】 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルロ
    グ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン
    、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワ
    クチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成
    長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質
    基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセ
    ンスオリゴヌクレオチド、多くの注射可能なオピオイド、麻酔剤、催眠剤、ステ
    ロイド、鎮痛剤及び非ステロイド抗炎症性薬物からなる群から選択される請求項
    １に記載のエアロゾル薬剤調製物。
  7. 【請求項７】 薬剤はインスリンである請求項１に記載のエアロゾル薬剤調
    製物。
  8. 【請求項８】 エアロゾル薬剤組成物が入れられた定量エアロゾルディスペ
    ンサーであって、前記組成物は、i) 蛋白質性薬剤、ii) 水、iii) フェノール及
    びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０wt./
    wt.％であるフェノール、v) Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロ
    カーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴
    射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選
    択される噴射剤を含み、所望により、iv) 塩、抗酸化剤、着色剤、着香剤、プロ
    テアーゼ阻害剤、安定剤、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン及
    びその混合物からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤、を含んでいる
    定量エアロゾルエアロゾルディスペンサー。
  9. 【請求項９】 蛋白質性薬剤対噴射剤の比は、５：９５乃至２５：７５であ
    る請求項８に記載の定量ディスペンサー。
  10. 【請求項１０】 メチルフェノールはｍ−クレゾールである請求項８に記載
    の定量ディスペンサー。
  11. 【請求項１１】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパ
    ン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、
    ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項８に記載の定量ディ
    スペンサー。
  12. 【請求項１２】 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒル
    ログ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイ
    ン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、
    ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様
    成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白
    質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチ
    センスオリゴヌクレオチド、多くの注射可能なオピオイド、麻酔剤、催眠剤、ス
    テロイド、鎮痛剤及び非ステロイド抗炎症性薬物からなる群から選択される請求
    項８に記載の定量ディスペンサー。
  13. 【請求項１３】 薬剤はインスリンである請求項８に記載の定量ディスペン
    サー。
  14. 【請求項１４】 定量スプレー器具を用いて、所定量のエアロゾル薬剤組成
    物を口の中へスプレーすることにより、エアロゾル薬剤組成物を投与する方法で
    あって、前記組成物は、i) 蛋白質性薬剤、ii) 水、iii) フェノール及びメチル
    フェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の１〜１０wt./wt.％で
    あるフェノール、v) Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボ
    ン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、
    水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択され
    る噴射剤を含み、所望により、iv) 塩、抗酸化剤、着色剤、着香剤、プロテアー
    ゼ阻害剤、安定剤、グリセリン、ポリグリセリン、リシン、ポリリジン及びその
    混合物からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含んでいる、エアロ
    ゾル薬剤調製物の投与方法。
  15. 【請求項１５】 組成物は、吸入されることなく、ヒトの口腔内にスプレー
    される請求項１４に記載の蛋白質性薬剤の投与方法。
  16. 【請求項１６】 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒル
    ログ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイ
    ン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、
    ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様
    成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白
    質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチ
    センスオリゴヌクレオチド、多くの注射可能なオピオイド、麻酔剤、催眠剤、ス
    テロイド、鎮痛剤及び非ステロイド抗炎症性薬物からなる群から選択される請求
    項１４に記載の蛋白質性薬剤の投与方法。
  17. 【請求項１７】 薬剤はインスリンである請求項１４に記載の蛋白質性薬剤
    の投与方法。
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