CN1152670C - 用来控释掺混在其中的分子的固体给药系统及其制法 - Google Patents

Abstract

本发明包括客体物质给药的固体给药系统。优选的给药系统适于向皮下及真皮内、肌肉、静脉组织转运生物活性物质，此给药系统的大小和形状适于穿透表皮。此给药系统包括一个装载有客体物质的玻璃状载体并能以不同的可控制速率就地释放客体物质。本发明进一步包括制备和使用此固体给药系统的方法。

Description

用来控释掺混在其中的分子的 固体给药系统及其制法

发明领域

本发明总体上涉及用于分子的储存、分布及控释的固体给药系统(Solid deliveny system)，更具体地说，它涉及含有玻璃状载体和客体物质的固体剂型给药系统。本发明也提供了制备该给药系统的的方法及其使用方法。

发明背景技术

固体给药系统有广泛的多种应用的如不稳定分子特别是生物活性物质如药物制剂、酶、疫苗及生物控制剂如肥料、杀虫剂及信息素的控释。

向生物组织如粘膜、皮肤、眼、皮下、真皮内及肺以固体剂型给药方式输送生物活性物质，这比以前的方法如液体的局部使用、通过所谓的“药帖”透皮给药及皮下注射有若干优点。固体剂型给药可通过固体剂型的直接透皮给药完成，它通过摒弃使用常规针头及注射器降低了感染的危险性并比多剂量药瓶提供了更准确的剂量，同时降低或根除了皮下注射带来的不适。已开发了几种固体剂型给药系统，其中包括使用透皮及射入给药装置。

为使伤口愈合，多种生物活性物质如抗生素使用局部给药方式。这些局部使用的药膏、凝胶、霜剂等必须经常重新给药以便保持疗效。在治疗烧伤及溃疡时，这特别困难。

用于透皮给药的装置通常包括带有药物贮层的压层式复合层(复合层贴在皮肤上)，即透皮药帖，如美国专利4906463所述。但是，很多药物不适于透皮给药，能够透皮给药的透皮药物释放速率也不符合要求。

皮下埋植治疗系统也被用于使某些药物制剂在延长的期限内如几个月或几年内缓释。熟知的例子是用于甾类激素给药的左炔诺孕酮(Norplant^_)。

在膜透过型控制给药中，药物被包囊在分隔空间中，其外面包有限速聚合物膜。药物贮库可含有药物颗粒或固体药物在液体或某种基质型分散介质中的分散液(或溶液)。聚合物膜可由均一或不均一的无孔聚合物质或者微孔或半透膜组成。聚合物膜内的药物贮库的包囊可通过模铸、包囊、微囊术或其它技术完成。埋植物通过内核中的药物溶解并缓慢扩散出外层基质释放药物。此类埋植治疗系统释放药物相对恒定，这主要取决于聚合物膜中药物的溶解速率或者透过微孔或半透膜的扩散速率。内核基本上随时间而溶解，但是，通常使用的装置中，外层基质并不溶解。

通过在皮肤上切口并将埋植剂置于皮肤和肌肉间而将埋植剂置于皮下。完成使命后，如果不溶解，则将这些埋植剂通过手术取出。美国专利4244949描述了一种埋植剂，它有惰性塑料如聚四氟乙烯树脂组成的外层基质。这种类型的埋植治疗系统的例子有孕酮IUD和毛果芸香碱(Ocusert)系统。

其它埋植治疗系统包括基质扩散型控释给药。通过药物颗粒在亲酯或亲水聚合物基质中的均匀扩散形成药物贮库。通过将药物与某种粘稠的液体聚合物或半固体聚合物在室温混合后将聚合物交联，或通过将药物颗粒与熔化的聚合物在升高的温度下混合完成聚合物基质中药物颗粒的分散。它也可通过将药物颗粒和/或聚合物在有机溶剂中溶解后混合并在升高的温度下或在真空下蒸发模中的溶剂进行制备。此类型给药装置的药物释放速率不是常数。此类埋植治疗系统的例子有阴道节育环及雌二醇埋植剂。PCT/GB 90/00497描述了用来形成埋植装置的缓释玻璃状系统。所述埋植剂可生物吸收并不需要通过手术取出。但是，埋入须通过手术。此外，这些装置对可掺入的生物活性物质的类型有严格的限制，其必须对热和/或溶剂稳定以便于掺入到给药装置中。

在微贮库溶解控释给药中，作为在可与水混合的聚合物的水溶液中的药物混悬液，药物贮库在聚合物基质中形成大量的分散的、不可滤去的、极细微的药物贮库均匀分散液。可通过使用高能分散技术生成此微分散液。由此类给药装置中通过界面分配或基质扩散控释过程释放药物。此类给药装置的例子为Syncro-Mate-C Implant。

对于浇注(cast)聚合物埋植剂，不适于使用有机溶剂的生物活性物质是不适用的。在挤出(extruded)聚合物系统中，不适于形成埋植剂必需的高温的生物活性物质是不适用的。对于所有情况，在体温下，特别是在较长时间内，不稳定的生物活性物质是不适用的。

多种制剂已可以气雾形式向鼻粘膜给药，特别是通过“吸入”(鼻咽和肺)的方式。吸入给药的组合物一般包括药物制剂的液体制剂和将此液体以气雾形式给药的装置。美国专利5011678描述了含有药物活性物质、一种生物相容的两亲甾类和生物相容的(氢/氟)碳挥发剂的适宜的组合物。美国专利5006343描述了含有脂质体、药物活性物质及一定量的足以提高透肺表面脂质体的转运的肺泡表面活性蛋白的适宜的组合物。

使用气雾制剂的一个缺点是将药物制剂保持在水混悬液或溶液中会导致凝集以及活性和生物利用度的降低。通过冷藏可部分防止活性的丧失。但是，这限制了这些制剂的使用。对于肽及激素尤为如此。例如，合成促性腺素释放激素(GnRH)类，如激动剂那发阮林或拮抗剂ganirelex，具有高度增强的疏水性及膜结合力。这些化合物具有足够的疏水性，可在水溶液中凝集形成有序的结构，随时间延长其粘度增加。这样，在鼻或肺内的制剂的生物利用度低得不能容许。粉末制剂的使用克服了很多这样的缺点。这样的粉末的必需颗粒大小为0.5-5微米以便在肺部给药中得到深的肺泡沉积。遗憾的是，这种粒度的粉末易于吸水和结块，这样消除了粉末在肺泡深层空间的沉积。虽然较大粒度的粉末适于鼻-咽区给药，但是粉末的结块趋势降低了所用颗粒与这些膜接触或吸收的表面积。使静电作用形成的结块解凝集的装置已常用(如，Turbohaler^TM)。但是，这些措施不能使潮湿引起的结块解凝集。不吸潮和结块的粉末具有优越性，并因此增加肺部的药物有效浓度。

也已开发出射入、透皮给药所用的固体药物给药载体。例如，美国专利3948263中，描述了一种作为兽药用的包括包封有生物活性物质的聚合物外壳的射入动物埋植剂。无独有偶，在美国专利4326524中，公开了无外包封含有生物活性物质和惰性粘合剂的固体药物射入弹丸。通过压缩空气或爆炸给药。美国专利979993中也描述了用于埋植剂的射入弹丸带有的明胶包封的镇静物质。但这些射入装置只适于大动物所用的兽药，因给药剂量相对较大，一般大约为几毫升。

细胞水平的射入给药也已成功。射入给药的一般原则是使用由压缩空气释放产生的超音波波前推进含于邻接单元的颗粒。例如，已成功地将吸附于钨微弹丸上的核酸转运给活的植物表皮细胞。见Klein(1987)Nature 327：70-73。较好的控释装置是粒子流枪(PIG)。Vain等(1993)植物细胞、组织和器官培养33：237-246。

用气压射入含有药物的安瓿的装置已有描述。见美国专利4790824及PCT/GB 94/00753。注射液体的若干装置也已被描述。见美国专利5312335和4680027。但适于射入给药的现有制剂极少。药物的散剂因其存在形式不适于射入给药。现有的散剂的颗粒一般不规则，粒度、形状及密度有变化。这种均匀性的缺乏导致给药时粉末沉积并损失于皮肤表面，也给向皮下及真皮组织给药深度的控制和一致性带来了问题。

因此，对于射入给药，提供规定粒度、形状、密度和溶解速率的固体给药系统对保证分布更均匀将是有利的。如果载体的形状可以控制得能够便于或控制皮肤表皮和硬皮层的透过则可产生其它优点。小的给药系统粒度，优选伴有高动量给药，也可增加给药的舒适感并将组织损伤降低至最小。这种固体给药系统的制备应使转运载体及所转运的客体物质都不被损伤，其疗效也不降低。此外，当将客体物质装载于载体内或上时，应保持其稳定以便达到有效地给药，同时便于装载后给药系统的保存。固体药物给药载体的制备及将其装载客体物质以得到固体给药系统以及该系统的使用也应相对简单并经济。

所有文献在此引入作为参考。

发明概述

本发明包括固体的、玻璃状的适于装载多种物质或“客体”以得到固体给药系统的转运载体。玻璃状转运载体的选择取决于客体物质的性质及所需的客体物质的转运速率。本发明提供了多种转运速率和类型，也提供了优选客体物质、缓冲液、辅剂及添加的稳定剂。此给药系统可为多种给药方式制成相应的大小和形状。

本发明包括含有稳定多元醇(SP)及客体物质的速溶固体给药系统。这些给药系统可制成颗粒粒度均匀的散剂及较大的埋植剂。

本发明进一步包括由疏水性的衍生碳水化合物(HDC)形成的新的玻璃状载体。这些HDC无毒且从这些系统中客体物质的释放在延长的时间内可高度控制。由HDC给药系统中的释放可被反玻璃化作用、溶解和/或水解影响。只有HDC给药系统才适于疏水性客体物质的给药，如杀虫剂、信息素、甾类激素、肽、肽模拟物、抗生素及其它有机药物如合成皮质甾类、支气管扩张剂及免疫调节剂、免疫抑制剂如环孢菌素A(CSA)。

本发明进一步包括不同玻璃状载体的共制剂以提供新的结合给药系统。此结合给药系统含有结合有SP和/或其它缓慢溶于水的玻璃质物质如羧酸盐、硝酸盐和磷酸盐玻璃状物的HDC，便产生了具有多种新性质的固体药物转运系统。

本发明包括为了多相给药的固体给药系统，它包括含有HDC的外层，其中带有在水溶液中缓慢溶解的中空的小室，该小室中存在一个内在的部分，该内在部分含有至少一种SP及至少一种治疗有效量的客体物质。

本发明也包括通过提供上述固体给药系统并将该系统用于生物组织转运生物活性物质的方法。可以通过粘膜、口腔、局部、皮下、真皮内、肌肉内、静脉及吸入给药。

本发明进一步包括制备该固体给药系统的方法。SP和/或HDC、客体物质及其它组份混合并通过多种方法处理，包括溶解于熔融物中并随后骤冷、喷雾干燥、冻干、空气干燥、真空干燥、流化床干燥、共沉淀及超临界流体蒸发。所得玻璃状物可以加热至软化并然后挤压、拉伸或纺成固体或中空纤维。也可将干燥的组份在水或有机溶液中混合并干燥，如通过喷雾干燥、冻干、空气干燥、真空干燥、流化床干燥、共沉淀及超临界流体蒸发。

本发明进一步提供适于缓释或脉冲释放客体物质的给药系统的制备方法。该方法包括将客体物质结合于稳定的可玻璃化的多元醇和/或HDC和/或其它比SP的溶解或降解速率慢的玻璃形成物的固体溶液中，并按照上述方法处理组份。可以控制物质的比率以便提供大范围的精确限定的释放速率。由此制备的SP和/或HDC及其它水溶性和/或可生物降解的玻璃、塑料及玻璃改性剂共混制剂也包括在本发明中。

本发明的固体给药系统和方法也包括含有相对均匀粒度分布的纤维、球体、片剂、圆片、颗粒及针状物的固体剂型。载体可以是微观的或宏观的。

多种客体物质适用于本发明，包括但不限于诊断剂、治疗剂、预防剂及其它活性药剂。该给药系统及其使用方法为客体物质的给药提供了多种剂量方案并适于广泛的用途，包括在农业、兽医及人类方面的应用。

附图的简要描述

图1描述了适于吸入给药的微粒化海藻糖玻璃状粉末的典型粒度分布。图1描述于实施例2。

图2A描述了海藻糖/分子水泵缓冲盐(MWPB)玻璃状粉末的窄的粒度分布。图2B描述了多种海藻糖/MWPB和海藻糖/氯化物玻璃状粉末在室温和不同相对湿度储存后的吸水情况。图2B描述了51％相对湿度和MWPB(●)，80％相对湿度和MWPB(|)，51％相对湿度和氯化物(□)及80％相对湿度和氯化物(×)。图2描述于实施例2。

图3描述了用Lab-Plant喷雾干燥机喷雾干燥得到的海藻糖玻璃状粉末的窄的粒度分布。图3描述于实施例2。

图4描述了用两种不同喷雾干燥机(Lab-Plant(□)和Buchi 按照需要)制备的海藻糖玻璃状粉末(0.5M海藻糖/0.5M乳酸钙)的明显的粒度分布的比较。图4描述于实施例2。

图5A描述了辣根过氧化物酶对丙酮的耐受力受酶与海藻糖干燥的影响。平均值表示了无溶剂加海藻糖(○)，无溶剂减海藻糖(●)，丙酮加海藻糖(底部开口的方块)及丙酮减海藻糖(顶部开口的方块)。图5B描述了碱性磷酸酶对丙酮耐受力受酶与海藻糖干燥的影响。在图5B中，开口的圆表示无溶剂接触加海藻糖，闭合的圆表示无溶剂接触减海藻糖，底部开口的方块表示平均丙酮加海藻糖，顶部开口的方块表示平均丙酮减海藻糖。图5描述于实施例3。

图6描述了MB9由选择的金属羧酸盐玻璃膜中的释放。方块表示己酸铝薄膜(100-200微米)，其中释放先于膜溶解。圆表示新癸酸钙薄膜(1-2nm)，其中释放在薄膜溶解后。图6描述于实施例7。

图7描述了由α-D-葡萄糖五乙酸酯(α-GPAC)玻璃状盘包囊酸性蓝129染料的释放速率。图7讨论于实施例8。

图8描述了由海藻糖八乙酸酯(TOAC)玻璃状盘(6mm×2.5mm)向PBS溶液中释放MB9。图8讨论于实施例9。

图9描述了由TOAC/RUDA(海藻糖八乙酸酯/蜜三糖十一乙酸酯)基质向去离子水中释放MB9。不同的浓度表示为：95％TOAC，0.61％(重量)染料(□)；75％TOAC，1.17％(重量)染料(○)；50％TOAC，2.09％(重量)染料 全部TOAC，1.39％(重量)染料(◇)；及仅有RUDA，4％(重量)染料

图9描述于实施例9。

图10描述了Tg随两种HDC的共混制剂的TOAC摩尔百分数的变化。方块表示海藻糖八乙酸酯/山梨醇六乙酸酯(TOAC/SHAC)玻璃状物。圆表示TOAC/RUDA玻璃状物。三角形表示海藻糖八乙酸酯/α-葡萄糖五乙酸酯(TOAC/α-GPAC)玻璃状物。图10描述于实施例9。

图11描述了由选择的TOAC/RUDA玻璃状球体向PBS中释放MB9的平均百分数(n＝4)。方块表示10％RUDA。圆表示50％RUDA。三角形表示全部为RUDA。图11描述于实施例9。

图12是由TOAC+25％SOAC(■)和25％COAC(●)的共混制剂中MP9(1％(重量))的释放图。图12描述于实施例9。

图13是由如下比率的TOAC/α-GPAC中MB9的释放图(1％(重量))：90∶10(■)，75∶25(●)，50∶50 及25∶75

(n＝4)。

图13描述于实施例9。

图14描述了由TOAC(■)和TOAC/TOPR(25％(重量))(●)(n＝5)中释放MB9(1％(重量))。图14描述于实施例9。

图15描述了由全部TOAC(■)和TOAC加XPDO(5％)(●)(n＝5)中释放MB9。图15描述于实施例9。

图16是由二甲基甲酰胺(DMF)中干燥的在TOAC中含有10％海藻糖的共混制剂玻璃的薄膜的显微照片。图16描述于实施例10。

图17是放大的图16的共混制剂的显微照片。图17描述于实施例10。

图18是由DMF中干燥的在TOAC和甲基绿和油红O中含有10％海藻糖的共混制剂玻璃状物的显微照片。图18描述于实施例10。

本发明的详细描述

本发明包括含有固体给药载体和客体物质的固体给药系统。该给药系统被制成可精确提供掺混在其中的客体物质的释放速率的形式。该给药系统特别适于将生物活性分子释放给包括人的动物。

本发明也包括治疗药剂的释放方法，包括但不限于粘膜、口腔、局部、皮下及真皮内、肌肉、静脉和吸入给药。

本发明也包括制备该给药系统的方法。

在本文中，“固体药物”指掺混于载体的某种客体物质是固体而不是液体的形式，并且该固体形式是用于转运的形式。客体物质是掺混在载体中的合成的及天然的分子、大分子及大分子组合，及细胞碎片，活的或死细胞，细菌及病毒以及其它活性物质；多种客体物质适于在本发明中使用并描述如下。客体物质的“有效量”指得到所需效果的量。例如，对于某种生物活性物质，有效量是影响所需的生理反应的量。载体为固体形式并且其本质是无定型或玻璃状的。其它添加剂、缓冲剂、染料等也可掺混在给药系统中。在本文中，“载体”一词包括所有玻璃形成物质，它们在本发明权利要求中被具体化。术语“给药系统”包括含有载体和客体物质的固体药物形式。由具体载体形成的给药系统被赋予明确的名称，除非特别说明，术语给药系统包括其中的每一个。

在一实施例中，本发明涉及具有客体物质的速释速率的固体给药系统。在此实施例中，载体是SP。现已发现，可将SP处理得到具有均匀粒度分布的微球体或针状形式的粉末。SP也可被处理成适于埋植装置的制剂的宏观给药形式。本文中描述了多种药物形式及其制备方法。已发现这些SP是特别适用的，而其它易发生变性的条件会使生物活性物质的固体药物形式变得不现实。具体地说，这些条件包括升高的温度(高于该温度生物活性物质就会变性)及有机溶剂的存在。

在另一个实施方案中，本发明涉及具有客体物质的新限定的并可控释速率的固体给药系统。在此实施方案中，载体是有机羧酸盐玻璃。现已发现，通过溶剂蒸发有机羧酸盐形成稳定的无定型载体。这些有机玻璃依使用的复合羧酸根阴离子和金属阳离子以精确限定的速率释放掺混的客体物质。如同含SP的载体，这些玻璃，不论是单一的或是与其它有机羧酸盐和/或SP和/或HDC的混合物，都可以被处理得到以微球体、针状和/或埋植装置形式的具有均匀粒度分布的粉末，形成多种宏观给药形式。

在进一步的实施方案中，本发明涉及具有客体物质的新限定的并可控释速率的固体给药系统。在此实施方案中，载体是疏水性碳水化合物衍生物(HDC)。现已发现，HDC形成在有水条件下，依碳水化合物、衍化成碳水化合物的疏水部分及衍化程度，以精确限定的速率释放客体物质的稳定的玻璃状载体。如同含SP的载体，含有HDC的载体可被处理得到微球体或针状形式的具有粒度均匀分布的粉末。HDC也可被处理成多种宏观给药形式。

本文描述了药物形式及其制备方法。现已发现，这些给药系统，在客体物质的性质使固体药物形式的制剂成为不可能时，是特别有用的，当为疏水性客体物质提供给药系统时，由于在水溶剂中的不溶性，难于制成剂型或得到有效的生理浓度。

此给药系统为存在于固体载体中的客体物质的固体溶液、乳液、混悬液或凝聚层。客体物质在载体中较单独时更抗高温。准确的温度耐受性取决于所用的载体。因此，在处理时给药系统的组份可在短时期内可保持熔化而客体物质并不损坏。同样，这些给药系统可被进一步处理并在与硝酸盐和/或羧酸盐和/或HDC和/或其它玻璃形成物质熔结期间抵抗破坏。

本发明进一步包括多种给药载体及系统的共混制剂以提供多种结合给药载体。

本发明包括组合物及制备该组合物的方法。虽然可使用单一形式，但也可存在一个以上的载体、一个以上的客体物质及一个以上的添加剂。这些化合物的有效量的确定是本领域技术人员力所能及的。

稳定多元醇给药系统

本发明包括固体给药系统，其中给药载体含有稳定多元醇。它们被命名为“SP给药系统”。现已发现，SP给药系统可被处理成特别适用于客体物质治疗性给药的多种固体药物形式。

SP包括，但不限于碳水化合物。在本文中，术语“碳水化合物”包括，但不限于单糖、二糖、三糖、低聚糖及其相应的糖醇、多糖以及化学修饰的碳水化合物如羟乙基淀粉及糖的共聚物(Ficoll)。天然及合成的碳水化合物都适用于本文。合成的碳水化合物包括，但不限于，那些糖苷键被巯基或碳键取代的。D和L形式的碳水化合物均可使用。碳水化合物可以是非还原的或是还原的。适宜的载体是那些在其中客体物质可以被干燥并储存而不会由于变性、凝聚或其它机理显著丧失活性的载体。通过加入多种添加剂如下述美拉德(Maillard)反应的抑制剂增强对活性丧失的预防。在与还原型碳水化合物结合时，加入这样的抑制剂是特别优选的。

用于本发明的还原型碳水化合物是本领域熟知的，包括但不限于，葡萄糖、麦芽糖、乳糖、果糖、半乳糖、甘露糖、麦芽半糖(maltulose)、异麦芽半糖(iso-maltulose)及乳半糖。

非还原碳水化合物包括，但不限于，海藻糖、蜜三糖、水苏糖、蔗糖及葡聚糖。其它有用的碳水化合物包括选自糖醇及其它直链多元醇的多羟基化合物的非还原糖苷。糖醇苷优选单糖苷，特别是通过二糖如乳糖、麦芽糖、乳半糖及麦芽半糖还原得到的化合物。糖苷基团优选葡糖苷或半乳糖苷且糖醇优选山梨醇(葡糖醇)。特别优选的碳水化合物是麦芽糖醇(maltitol，4-O-β-D-吡喃葡糖基-D-葡糖醇)、乳糖醇(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡糖醇)、帕拉金糖(palatinit，GP的混合物，α-D-吡喃葡糖基-1→6-山梨醇和GPM，α-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露糖醇)，及其单-糖醇，组份GPS和GPM。

优选SP是以水合物形式存在的碳水化合物，包括海藻糖、乳糖醇及帕拉金糖。最优选SP是海藻糖。现已令人惊奇地发现，含有某种糖的水合物如海藻糖的固体给药系统缺乏含有其它碳水化合物的固体药物形式的“粘性”或“粘着性”。因此，对于制备、包装和给药，海藻糖是优选的SP。

海藻糖，(α-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷)，是天然的非还原二糖，起初发现它与防止某些植物及动物的干燥损伤有关，这些植物或动物可不被损伤地干燥且当再水合后能复活。已表明海藻糖可用于蛋白质、病毒及食物在干燥过程中的变性。见美国专利4891319、5149653、5026566；Blakeley等(1990) 柳叶刀336：854-855；Roser(1991年7月) 食品科技进展166-169；Colaco等(1992) Biotechnol，Internet.，345-350；Roser (1991) BioPharm.4：47-53；Colaco et al.(1992) Bio/Tech10：1007-1011；和Roser et al.(1993年5月) 新科学家，pp.25-28。

其它适用于本文的SP描述于例如WO 91/18091、87/00196及美国专利4891319和5098893，其中描述了多元醇作为玻璃用来在复原前干燥及储存期间稳定分子。现已发现，本发明的固体给药形式适于作为掺混的客体物质的控释给药系统直接使用。此外，这些多元醇可以与其它无定型基质结合使用，得到现已发现的具有宽范围的释放速率及特征化的给药系统，其可容易并准确控制以制备独特的固体药物系统。

现已发现，优先溶于有机溶剂的客体物质可在海藻糖中从有机/水溶剂混合物中干燥得到一种共混制剂，它现在在水溶剂中易于复原。本发明包括以此方式得到的固体给药系统。本发明提供了制备干燥物质并由此得到组合物的方法。结合有效量海藻糖的客体物质溶于有机/水溶剂然后干燥。如此得到客体物质在海藻糖玻璃中的固体溶液、乳液、混悬液或凝聚层，然后它容易地溶解于一种水溶液中得到不溶的客体物质的分散很好的混悬液。现已表明，免疫抑制剂CSA(它在水中的溶解度很小，一般以油状乳液给药)在海藻糖的1∶1乙醇∶水混合物的溶液中可被干燥并得到一种清澈的含有CSA的海藻糖玻璃。此玻璃可被研磨得到自由流动的粉末，也可将其制成片剂，当加入水中时，它立即溶解得到分散得很好的CSA在水中的混悬液。

HDC给药系统

本发明进一步包括固体给药系统，其中载体含有至少一种HDC。将这些命名为“HDC给药系统”。HDC形成适用于形成固体药物载体的一组独立的无毒碳水化合物衍生物。虽然合成了很多HDC，但以前并未报道它们易于形成玻璃的优点。本发明因此包括这些HDC的玻璃形式，也将这些HDC称为形成的无定型基质组合物。HDC给药系统特别适用于客体物质的控释、搏动释放或缓释。本文中描述的任何客体物质都可掺混于此HDC给药系统中。

正如本文表明的，HDC易于形成玻璃，不论由骤冷的熔融物中或由蒸发的有机溶剂中。HDC也可通过SP中描述的方法处理。

在本文中，HDC指多种疏水性衍生的碳水化合物，其中至少一个羟基取代有疏水部分，包括但不限于酯和醚。适宜的HDC及其合成物的若干例子描述于《食品碳水化合物进展》(Developments in FoodCarbohydrate)，第二版，C.K.Lee，应用科学出版社，伦敦(1980)。其它合成物描述于如Akoh等，(1987)食品科学杂志，52：1570；Khan等，(1993)Tetra.Letts 34：7767；Khan(1984)纯粹及应用化学，56：833-844；及Khan等，(1990)Carb.Res.198：275-283。HDC的具体实例包括，但不限于，山梨醇六乙酸酯(SHAC)，α-葡萄糖五乙酸酯(α-GPAC)，β-葡萄糖五乙酸酯(β-GPAC)，1-O-辛基-β-D-葡萄糖四乙酸酯(OGTA)，海藻糖八乙酸酯(TOAC)、海藻糖八丙酸酯(TOPR)，蔗糖八乙酸酯(SOAC)，纤维二糖八乙酸酯(COAC)，蜜三糖十一乙酸酯(RUDA)，蔗糖八丙酸酯，纤维二糖八丙酸酯，蜜三糖十一丙酸酯，四-O-甲基海藻糖及二-O-甲基-六-O-乙酰基蔗糖。适宜的其中碳水化合物是海藻糖的HDC的一个例子是：

式1

在式1中，R代表羟基或其亲水性差的衍生物，如酯或醚或其任何官能团修饰物，其中至少一个R不是羟基而是疏水的衍生物。适宜的官能团修饰物包括，但不限于，其中氧原子被如N或S杂原子取代。取代程度也可变化，并可以是不同衍生物的混合物。没有必要将羟基全部取代，这提供了改变载体物理性质(如溶解性)的选择。R可以是C2及大于C2的任何链长并可以是直链、支链、环或被修饰的。当式1表示二糖海藻糖时，本文中讨论的任何碳水化合物可以是碳水化合物骨架和苷键的位置，并且糖链的长度可以变化。一般来说，从合成的花费及效率来说，可操作的范围是五糖糖。但是，本发明不局限于任何特殊类型的糖、糖苷键或链长。HDC的其它各方面的性质是不用限定的。例如，每个HDC的组成糖也可以变化，糖之间的糖苷键的位置和性质可以变化且HDC中的取代类型可以变化。以酯和醚混合取代的有代表性的HDC的例子是1-O-辛基-β-D-吡喃葡糖苷2，3，4，5-四乙酸酯：

式2

其中R是O₂CCH₃。

通过在组合物中略微改变来修饰HDC性质的能力使其唯一适于固体药物载体，特别是与聚合物系统比较而言，后者常依赖于结晶度的区域来改变其性质，特别是生物侵蚀性。HDC给药系统制作得具有精确性质如客体物质的释放速率。这样的制作可通过改变特定碳水化合物的修饰或通过结合不同的HDC实现。

现已发现，纯的单一HDC玻璃在室温和至少60％湿度下是稳定的。掺混有某种客体物质的HDC玻璃的混合物却在室温和至少95％湿度下惊人地稳定。值得注意的是，甚至掺入10％(w/v)的极度吸湿的客体物质，如6α，9α-二氟-11β，21-二羟基-16α，17α-丙基亚甲基二氧-4-孕烯-3，20-二酮(XPDO)，得到的HDC玻璃，在接触相对湿度高达95％的室温的环境一个月以上后仍是稳定的，当加至液体水中时仍会在5-10分钟内即刻释放客体物质。在含有10％(w/v)CSA掺入客体的TOAC玻璃中发现了与HDC玻璃相同的稳定性。

我们现已发现在这些相同的水平加入其它HDC也制成了混合HDC玻璃，在95％相对湿度下其对反玻璃化作用具有相等的耐受性。因此含10％(w/v)GPAC或TOPR的TOAC玻璃在95％相对湿度下对反玻璃化作用表现出彻底的耐受性。有趣的是，这些复合HDC玻璃在液体水中表现不同；GPAC/TOAC玻璃比TOPR/TOAC玻璃从表面反玻璃化更快。见图13、14。这种改变复合HDC玻璃的溶解速率的能力使其特别有利于用作控释给药载体。

可通过从溶剂中蒸发或HDC的熔融物骤冷形成HDC玻璃。由于特定HDC玻璃的低软化点，受热易变的客体物质如药物及生物分子可在给药系统处理期间掺入HDC熔融物而不降解。令人惊奇的是，当无定型基质形成组合物在水溶液中侵蚀时，这些客体物质显示出零级释放动力学。表面反玻璃化作用过程后发生释放。HDC给药系统可以容易地制成任何形状或剂型，如本文中描述的。这种通过本领域任何熟知方法的制作可以是挤压、模铸等。HDC给药载体为无毒的并对任何可能掺入其中的溶质是惰性的。

当制成基质和/或包衣时，这些HDC给药系统在置于有水环境时发生不均匀表面侵蚀。虽不受任何一种理论约束，但它们降解的一个可能的机理是当界面发生超饱和现象时，初始表面开始反玻璃化作用，接着以较缓慢的速率发生表层侵蚀和/或溶解。基质可通过组份的仔细选择进行修饰得到所需的反玻璃化作用速率并因此得到所需的客体物质释放速率，因为反玻璃化的基质不能为客体的释放提供任何屏障。

HDC熔融物是很多有机分子极好的溶剂。这使它们特别适用于不然就难于配制的生物活性物质的转运。高于20％重量百分比的有机分子可掺入HDC给药系统。引人注意的是，HDC为惰性并与掺入其中的溶质或客体物质无任何反应性。正如以下详细描述的，HDC适于形成SP给药系统的精制的混悬液的分散液得到复杂的、复合给药系统。

使用已知的化学或酶合成原理将HDC组份合成至高纯度。此HDC和客体物质以适当的摩尔比率彻底混合在一起并熔融至清澈。适宜的熔化条件包括，但不限于，在100-150℃之间在广口玻璃烧瓶内熔化1-2分钟。这产生流体熔融物，如果需要可将其略微冷却后，在熔融物中溶解客体物质，骤冷成玻璃如通过将其倒入青铜盘中或倒入金属模中以使给药载体成型。任何方式中，都应仔细控制熔化温度，同时客体物质可掺混入熔化前的HDC制剂中或搅拌进冷却的HDC熔融物中，然后骤冷停止反应。

HDC熔融物是热稳定的并可掺入有机分子而不使其变性或能使核心颗粒混悬而不改变其物理性质。玻璃熔融物也可用来包衣微米级粒度颗粒，这在含有吸湿活性用来吸入给药的治疗剂的非吸湿粉末的制备中非常重要。

另外，玻璃状HDC给药载体可以通过在一种溶剂或多种溶剂的混合物中蒸发HDC和掺入的客体形成。组份HDC易溶于多种有机溶剂中。适宜的溶剂包括，但不限于，二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)及高级醇。溶剂的性质是无形的，因其在给药系统的形成时完全被除去。优选HDC组份和客体物质均溶于该溶剂中。但是，此溶剂可溶解HDC而容许客体物质的混悬液状态。在浓缩溶剂时，较有用的HDC不会发生结晶。相反，产生无定型的固体，它与骤冷的玻璃有相似的性质。同样，客体物质可以从溶液中或作为颗粒混悬液容易地掺入。

HDC玻璃转化温度(Tg)低，一般小于70℃且令人惊奇的是其不可从熔化温度中预计。总之，从冷却的熔融物或由于溶剂减少而结晶的趋势低。熔融物的反玻璃化作用及流动性在温度接近Tg时可以通过修饰剂如其它衍生糖及特定有机活性物质控制。得自后面的实施例描述的如下两个表提供了适用于本文的多种HDC(单一的或复合玻璃形式的)的Tg和熔点数据

                         表1

物质/玻璃	熔点/℃	Tg/℃	分子量
				SHAC	100-104	-6	434.4
α-GPAC	109-111	14	390.3
				β-GPAC	130-131	17	390.3
OGTA	50-52	-10	460.5
				TOAC	101-103	50	678.6
topR	47-48	3	790.6

SOAC	87-89	25	678.6
				COAC	224-226	65	678.6
RUDA	87-88	55	966.9

                        表2

玻璃系统           玻璃中HDC的摩            Tg/℃

                      尔比率

TOAC                  100                    50

RUDA                  100                    55

α-GPAC∶TOAC         10∶90                 47

                      25∶75                 44

                      50∶50                 32

                      75∶25                 22

SOAC∶TOAC            25∶75                 41

COAC∶TOAC            25∶75                 55

TOPR∶TOAC            25∶78                 37

RUDA∶TOAC            10∶90                 52

                      25∶75                 53

                      50∶50                 52

                      75∶25                 54

本发明进一步包括含有不同HDC的结合形式的给药载体，现已发现它们提供了具有高可控制Tg和其它理化性质如粘度及对水降解的耐受性的新的给药载体。

结合给药系统

本发明也包括固体给药系统，其中含有在共混制剂及其它结合形式中的HDC和SP和/或其它玻璃形成物质。将这些命名为“结合给药系统”。

通过HDC和SP载体的共混制备给药系统能制备至少两个结合给药系统。例如，SP给药系统的微球体混悬于HDC给药系统中。再如，HDC给药系统的微球体混悬于SP给药系统中。这些结合给药系统能至少以两个不同的释放速率释放至少两个不同的客体，一个是疏水性的，另一个是亲水性的。

通过将一个给药系统用另一个包衣形成其它结合给药系统。例如，一个埋植形式的SP给药系统用一层HDC或HDC给药系统包衣使SP给药系统中的客体物质延长释放或随后释放不同的客体物质。多种这样的形式可以容易地想象。包衣的数目理论上是无限的并且本领域技术人员有能力确定。

也可由转运载体或系统(SP、HDC或结合形式)挤压一个含腔的中空的圆柱形载体并用其它转运系统填充此腔形成结合给药系统。这些组合物特别适于形成注射或埋植装置。

给药系统中的其它组份

其它玻璃

如下所述，此给药系统可进一步含有至少一种生理上可接受的玻璃。适宜的玻璃包括，但不限于，羧酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、HDC和其组合形式。羧酸盐以前用于需要慢慢溶于水的玻璃的情况，因为其中很多只是微溶于水。适宜的这样的玻璃包括，但不限于，PCT/GB 90/00497中描述的。但是，这些羧酸盐玻璃的形成以前只有通过熔融物的骤冷完成。熔化羧酸盐所需的较高的温度严重限制了可用于形成玻璃状给药载体的羧酸盐，特别是对于热不稳定的生物活性物质。我们现已惊奇地发现，通过含有形成玻璃的羧酸金属盐和掺入的客体物质的溶剂的蒸发可以容易地形成羧酸盐玻璃。因此本发明包括制备固体给药载体和系统的方法，它包括在适宜的溶剂中溶解羧酸盐组份并蒸发溶剂以得到透明的玻璃。可以使用羧酸盐混合物，正如本发明包括的其它形成玻璃的组份的混合物可以制备新给药系统。

给药系统也可用一层或多层具有确定的溶解速率的生理可接受的玻璃包衣。这对客体物质的脉冲释放特别有效。此组合物可以进一步含有其它水溶性并可生物降解的玻璃形成物。适宜的玻璃形成物包括，但不限于，丙交酯及丙交酯/乙交酯共聚物、葡糖苷酸聚合物及其它聚酯、聚原酸酯和聚酐。

客体物质

可用于本发明的载体和方法的客体物质类型的实例包括适于体内和体外使用的工业化学品如染料和香料及药物或农业生物活性物质。适宜的生物活性物质包括，但不限于，药物制剂、治疗及预防剂及农用化学品如杀虫剂及信息素。

适宜的药物包括但不限于抗炎药、止痛药、抗关节炎药、抗痉挛药、抗抑郁药、抗精神病药、镇静药、抗焦虑药、麻醉剂拮抗剂、抗帕金森剂、胆碱能激动剂、化疗药物、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素制剂、食欲抑制剂、止吐药、抗胆碱能药、抗组胺药、抗偏头痛制剂、冠状动脉、中枢或外周血管舒张剂、激素、避孕药、抗血栓剂、利尿剂、抗高血压药、心血管药物、类阿片等。

适宜的治疗和预防剂包括但不限于任何治疗有效的生物调节物。这样的调节物包括但不限于亚细胞组合物、细胞、细菌、病毒和分子(包括但不限于类脂、有机物、蛋白质及肽(合成的和天然的)、肽类似物、激素(肽、甾类及皮质甾类)、D和L氨基酸聚合物、低聚糖、多聚糖、核苷酸、低聚核苷酸及核酸(包括DNA和RNA)、蛋白-核酸杂化物、小分子及其生理活性类似物。此外，此调节物可衍生自天然或通过重组或合成方法制备并包括类似物、激动剂及同系物。

在本文中，“蛋白质”也指肽及多肽。这样的蛋白质包括但不限于酶、生物药剂、生长激素、生长因子、胰岛素、单克隆抗体、干扰素、白细胞介素及细胞因子。

有机物包括但不限于药物活性化学品。例如，有代表性的有机物包括但不限于维生素、神经递质、抗微生物剂、抗组胺药、止痛药及免疫抑制剂。

适宜的甾类激素包括但不限于皮质甾类、雌激素、孕酮、睾酮及其生理活性类似物。多种甾类激素类似物是本领域已知的并包括但不限于雌二醇、SH-135及三苯氧胺。很多甾类激素如孕酮、睾丸激素及其类似物特别适用于本发明，因其不透皮吸收，且除少数类似物例外，其口服会被所谓的肝首过效应破坏。

在本文中，“核酸”包括任何本领域已知的治疗有效的核酸，它包括但不限于DNA、RNA及其生理活性类似物。核苷酸可编码单个基因或可以是本领域已知的重组DNA的任何载体，包括但不限于质粒、逆转录病毒及与腺有关的病毒。优选核苷酸以固体药物系统的粉末形式给药。

含有预防生物活性物质和载体的固体给药系统的组合物因此进一步包括于本发明中。优选的组合物包括免疫原如在疫苗中使用的。优选组合物含有免疫原量的免疫原，用于免疫或加强免疫接种。

适用的免疫原包括但不限于活的或减毒疫苗、核苷酸载体编码的抗原、细菌、抗原、抗原加佐剂及半抗原伴载体。特别优选针对白喉、破伤风、白日咳、肉毒杆菌、霍乱、革登热、甲型、丙型和戊型肝炎、流感嗜血杆菌b、疱疹病毒、幽门螺旋杆菌、流感、日本脑炎、脑膜炎双球菌A、B和C、麻疹、流行性腮腺炎、乳头瘤病毒、肺炎球菌、脊髓灰质炎、风疹、轮状病毒、呼吸道多核病毒、志贺杆菌属、结核、黄热病及其结合形式有效引起免疫应答的免疫原。

免疫原也可通过分子生物技术制备含有衍生自病原体的一个或多个蛋白部分的重组肽或融合蛋白来制备。例如，已表明含有所需抗原的融合蛋白及霍乱毒素的B亚单位引起对所需抗原的免疫应答。Sanchez等，(1989)美国国家科学院院刊，86：481-485。

优选免疫原的组合物含有足以提高对免疫原的免疫应答的一定量的佐剂。适宜的佐剂包括但不限于铝盐、角鲨烯混合物(SAF-1)、胞壁肽、皂苷衍生物、分枝杆菌细胞壁制剂、单磷酰基类脂A、霉菌酸衍生物、非离子嵌段共聚物表面活性剂、Quil A、霍乱病毒B亚单位、聚磷腈及衍生物、以及免疫刺激复合物(ISCOMs)如Takahashi等(1990)Nature334：873-875所述。为兽医应用及为在动物体内产生抗体，可使用弗氏佐剂的促有丝分裂组份。

对于所有的免疫原的组合物，免疫原的免疫有效量必须通过实验确定。要考虑的因素包括致免疫性(不论免疫原是复合的或是共价结合至佐剂或载体蛋白或其它载体)、给药途径及使用免疫剂量的次数。这样的因素在疫苗领域是已知的并且免疫工作者不用过多实验就能确定。

如果客体物质和/或载体含有羧基和氨基、亚氨基或胍基，则优选给药系统进一步包括至少一个生理可接受的Maillard反应的抑制剂，其含量能有效地基本防止组合物中氨基和反应性羰基的缩合反应。

Maillard反应的抑制剂可以是本领域任何已知的。抑制剂的存在量足以防止或基本防止氨基与反应性羰基的缩合反应。一般来说，氨基存在于生物活性物质而羰基存在于碳水化合物上，或刚好相反。但是，氨基和羰基可以是分子内的，在生物活性物质或碳水化合物内。已知多种类型的化合物表现有对Maillard反应的抑制作用，因此可用于本文描述的组合物。这些化合物一般是竞争性的或非竞争性抑制剂。竞争性抑制剂包括但不限于氨基酸残基(D和L)、氨基酸残基及肽的结合形式。特别优选赖氨酸、精氨酸、组氨酸及色氨酸。赖氨酸和精氨酸是最有效的。有很多已知的非竞争性抑制剂。包括但不限于氨基胍及衍生物，即4-羟基-5，8-二氧喹啉衍生物及适当的如EP-A-O 433679所述Maillard抑制剂。

剂型

除上述剂型外，本文提供了多种适用于不同用途的其它剂型。

本发明包括给药系统，它的粒度和形状适于穿透表皮并适于射入给药。适宜的载体粒度是微米级的、优选直径在1-5微米且长度在5-150微米的范围，它可容许透过表皮穿透并转运至皮下和真皮内、肌肉、静脉组织。显而易见的是，不论其在显微水平的构型如何，给药系统可以此粒度宏观地以粉末形式出现。

优选的射入给药系统的构型是微针及微纤维的形式。微纤维的制备相对简单并经济，而且得到由玻璃形式载体和客体物质组成的稳定的给药系统。在如本文描述的制备中，也可再加入稳定剂、缓冲剂、玻璃及聚合物。当通过在海藻糖中干燥稳定处理时，只要其表面的大部分接触载体，很多极不稳定的生物分子可耐受高温(如60-100℃)。可耐受温度70℃超过一个月(Colaco等(1992)Bio/Technology 10：1007-1011)而较高温度耐受的时间要短些。本文的结果表明在海藻糖中干燥的荧光蛋白藻红蛋白可在100℃保存至少一个月，而未检测到功能活性损失。其它载体比海藻糖的保护温度低。保护的最大温度必需通过实验确定，对本领域技术人员来说不用过多实验就可做到。

按照本发明原理制备的微纤维有相对较高的长宽比，即长度比直径，优选直径在1-5微米和长度在5-150微米范围。如下面详述的，如下面详述的，通过微纤维平行排列在射入微注射器针筒的倾向，此高长宽比给射入给药提供了提高的“最后”穿透。可通过常规脉冲射入装置或通过套针注射较长的微纤维。或者，具有足够内在强度的宏观玻璃针可直接通过皮肤进行客体物质的皮下、真皮内或肌肉给药。

给药系统另一优选的实施方案包括均匀微球体，优选具有窄粒度分布。当需要加强控制给药系统的穿透深度时，此构型是特别有用的。例如，这样的控制对疫苗的真皮内、肌肉、静脉转运至表皮的底层将抗原传递至接近皮肤的郎格尔汉斯细胞以引起最佳免疫应答是特别有用的。

本发明也包括转运客体物质的中空纤维。拉伸中空的胶粒通过能使玻璃载体局部软化的区域熔炉(zone furnace)，可形成中空细针。通过在熔融及拉伸过程中引入细粉末向这些针中添入细粉化的稳定的化合物。也可用本身可缓慢或快速溶于水和/或生物降解的热塑塑料、有机聚合物和/或碳水化合物和/或HDC制备中空纤维。

本发明的给药系统的另一实施方案包括含有难溶于水的玻璃或塑料的中空载体，它是本文描述的已填充的或任意包衣的给药系统。

本发明的另一实施例中，包括载体和其它难溶于水物质的共混制剂。例如，载体与水溶性玻璃如磷酸盐、硝酸盐或羧酸盐玻璃或生物可降解塑料如丙交酯或丙交酯/乙交酯共聚物共混制剂可得到用于延长释放生物活性物质的侵蚀较慢的载体。

制备给药系统的方法

本发明进一步包括此固体给药系统的制备方法。如果接触时间是限定的，可将混合于干燥载体中的客体物质加热至使玻璃流化，然后可将其拉伸或纺为纤维而不破坏产品。可从胶粒中拉伸出纤维，冷却固化并将其绕至鼓上或将其通过加热至高于载体熔点的快速旋转圆柱的细孔纺织。这些纤维本身易碎，故容易切、打破、压碎或截短形成长的圆柱棒或针。通过所制备纤维直径的变化，可形成针，其可以由微小的变化成大的针，即由厚几微米变至一厘米的片断。现已发现，棉糖机适用于制备较细直径的微纤维。虽然对于每个载体最佳条件必需实验确定，但这样的测定是本领域技术人员熟知的。

制备本发明的微球体，根据给药系统的所需的应用可采用几种方法。适宜的方法包括但不限于喷雾干燥、冻干、空气干燥、真空干燥流化床干燥、研磨、共沉淀及超临界流体蒸发。就喷雾干燥、冻干、空气干燥、真空干燥流化床干燥及超临界流体蒸发来说，首先将各组份(SP和/或HDC，和/或其它玻璃形成物、客体物质、缓冲剂等)溶于或混悬于适当的溶剂中。就研磨来说，可通过溶剂蒸发或熔融物骤冷由上述组份形成的玻璃，以干燥的形式研磨并通过本领域已知的方法处理。对于共沉淀，将各组份混合于有机环境中并如下所述进行处理。

可以使用喷雾干燥将客体物质装载于载体中。组份在适宜的溶剂条件下混合并使用精密喷管在干燥室内干燥制备极均匀的小滴。适宜的喷雾干燥机包括但不限于Buchi、NIRO、APV及Lab-plant喷雾干燥机，按照制造商的说明来使用。一定数目的碳水化合物不适用于喷雾干燥，因为这些碳水化合物的熔点太低，使干燥的无定型物质粘着在干燥室侧面。一般来说，熔点低于喷雾干燥室工作温度的碳水化合物不适用于喷雾干燥。例如，palatinit和乳糖醇在常规条件下不适于喷雾干燥。因此，可以根据已知的熔点或通过实验确定适宜的碳水化合物。这样的测定是本领域技术人员力所能及的。

将微球体制备成本发明的给药载体的另一种方法是以载体溶液作为水相而玻璃形成物在有机相中(或相反)的溶液中制备客观物质均匀水/有机相乳液。然后将乳液滴干燥成客体物质和载体在某种玻璃形成物的无定型基质中的固体溶液。在此方法的变化形式中，乳液由客体物质在载体的固体溶液中形成，并且两种不同玻璃形成物和/或聚合物溶解在一种溶剂、或溶解在两个分离的溶剂中。然后通过蒸发将此溶剂(一种或多种)除去得到有双层或多层壁的微球体。制备多层壁微球体的适宜的方法描述于，例如，Pekarek et al.(1994)Nature 367：258-260，和美国专利4861627。

此给药系统也可以在一种SP和一种疏水性客体物质的有机溶液中干燥形成含有在固体溶液或在多元醇玻璃中的良好的混悬液中均匀分布的客体物质的玻璃。然后可将这些玻璃研磨和/或微粒化得到均匀限定粒度的微颗粒。

也可将客体物质和载体共沉淀得到高质量的粉末。通过如使用气刷将多种组份和/或聚合玻璃形成物喷进液体(如冰冷的丙酮)中进行共沉淀，在此液体中它们都不溶解。

本发明也包括客体物质给药用的中空纤维。通过拉伸加热的中空胶粒，可以形成细的中空针。通过在熔化和拉伸过程中引入细粉末的方法使其含有细粉末的稳定化合物。中空纤维也可由热塑塑料、有机聚合物和/或碳水化合物和/或HDC玻璃制成，原料本身是缓慢或快速水溶性和/或可生物降解的。

本发明给药载体的另一实施例包含由难溶于水的玻璃或塑料和客体物质组成的中空载体，前者已填充完毕并用SP和/或HDC玻璃任意包衣。在处理过程中，可以由中空胶粒拉伸出缓慢溶于水的无机或有机玻璃的细的中空纤维，同时细粉末SP给药系统可掺混入胶粒的腔中，因此便进入纤维中。

在本发明的另一实施方案中，包括载体和其它水溶性物质的共混制剂。例如，载体与水溶性玻璃如磷酸盐玻璃(Pilkington玻璃公司)或可生物降解的塑料如交酯或交酯/糖苷共聚物的共混将得到用于客体物质延长释放的更缓慢侵蚀的载体。为了制备这些共混制剂，将含有客体物质的细粉末玻璃与细粉末碳水化合物玻璃彻底混合并共熔结。或者，如果金属羧酸盐玻璃比给药系统熔点低，在所得熔融物骤冷时后者可均匀地以包囊的形式包埋于羧酸盐玻璃中。可将其研磨得到溶解性介于载体的相对快速溶解性和羧酸盐玻璃的慢溶解性之间的细粉末。

另一种共混制剂方法包括包囊于羧酸盐玻璃(通过从有机溶剂中干燥而形成，其中羧酸盐溶解而无定型粉末不溶解)的细粉状玻璃状给药系统的均匀混悬液的用途。可以将其研磨得到细粉末，它将相对快地溶解包囊于慢溶解的羧酸盐玻璃中的给药系统(即与常规缓释系统相比)。可以通过使用不同溶解速率的玻璃进行反复包囊循环或通过将一定数量的具有所需释放特性范围的共混制剂的粉末混合得到脉冲释放形式。注意此玻璃也可拉伸或纺织得到可作为缓释埋植剂的微纤维或微针。显而易见的是，任何给药系统制剂应能在给药时释放客体物质，并不该过度影响所给物质的稳定性。

如上所述，衍生碳水化合物玻璃也适用于本文中。适宜的衍生碳水化合物包括但不限于碳水化合物酯、醚、酰亚氨及其它难溶于水的衍生物和聚合物。

给药载体中也可通过将含有足量载体以便在干燥时能形成玻璃的客体物质的溶液干燥装载客体物质。此干燥可以通过本领域已知的任何方法完成，包括但不限于冻干、真空、喷雾、传送带、空气或流化床干燥。在用多元醇玻璃或共混制剂进一步处理前可以将干燥后的物质研磨成细粉末。

根据所用的给药载体，也可得到不同给药方案。本发明的一种载体在给药后可提供客体物质的快速释放或大量给药，其中给药系统是易溶于水的。载体与缓慢溶于水的玻璃和塑料如磷酸盐、硝酸盐或羧酸盐玻璃和交酯/糖苷、葡糖苷酸或聚羟基丁酸酯塑料及聚酯共混制剂，可以提供更缓慢溶解的具有较慢释放及延长给药效应的载体。通过使用一种中空、缓慢溶于水的填充并包有快速溶解装载有客体物质的SP和/或HDC玻璃的载体也可实现启动和加速效果(priming and booster effect)。装载有客体物质的玻璃包衣将快速溶解给出初始剂量效应。当载体的中空外层壁部分溶解时，无给药作用，但是当中空外层壁被溶解出现裂口时，初始启动给药之后是内部填充物的加速给药。这样的脉冲释放形式特别有助于免疫原性组合物的给药。如果需要多重效果的搏动给药，可建立含有“非载药”载体层和装载有客体物质的载体层的任何组合形式。

使用由多层包衣或装载有不同物质的多层载体或其混合物组成的给药系统，也可达到一个以上客体物质的给药。本发明的固体给药系统的使用可以与其它常规治疗结合并可与其它治疗、预防或诊断物共同给药。

给药方法

本发明进一步包括此固体给药系统的给药方法。

客体物质的适宜的给药方法包括但不限于局部、透皮、透粘膜、口腔、胃肠道、皮下、眼、肌肉、静脉和吸入(鼻咽及肺，包括透支气管和透肺泡)方式。例如，局部给药是通过其中分散有给药系统的敷料或绷带，或通过给药系统向切口或开放伤口的直接给药完成的。其中分散有给药系统的缓慢释放珠或微球体霜剂或药膏适于作为如局部药膏或伤口填充物。

透皮给药组合物优选具均匀粒度的微针或微珠形式的给药系统的粉剂。也可为皮下埋植和延长给药提供由较大的针和珠形式形成的给药系统。颗粒的粒度应足够小使得给药时只引起最小的皮肤损伤。给药系统的粉剂形式可以是长度约10-1000微米、直径约1-150微米的微针。粉剂可以以单剂量、密封、灭菌的形式预包装。

透皮给药的适宜的方法包括但不限于直接针刺、射入、套针及液体喷射(liquidjet)给药。对于直接针刺给药，可以通过无机玻璃形成领域的熟知方法(如用于光纤生产的)精确形成较大的针。这些针可以放在精确形成的紧密结合的塑料套管内并通过撞针直接刺入皮肤。因其相对无痛，故优选射入给药。一般来说，给药系统在氦或其它气体的冲击波中被加速并射入表皮。射入给药的适宜的装置描述于PCT/GB 94/00753。液体喷射给药的适宜的装置为Medi-ject装置(Diabetes Care(1993)1b，1479-1484)。这样的液体喷射给药装置特别有利于较大的大针给药系统，它也可以通过使用常规针刺、射入给药装置或套针给药。

对于透皮给药，给药系统的穿透程度可以控制到某种程度，这不仅可以通过射入的微注射器(描述如下)，也可以通过粉末颗粒的形状和粒度控制。例如，当需要相对均匀且穿透程度较小时，微球体可能更适于本发明的实施。当需要较大的穿透程度时，微针构型可能是优选的。

因为微针的长宽比(即长度比直径)高，它们比具有相似直径的球状颗粒具有较大的质量。如果将它们冲击至皮肤外层(“end-on”)，它们较大的质量使其在相同的速度下具有较大的动量，于是它们将较深地渗入组织。当随机取向的微针进入气体流层时，它们将按气流的方向排成一行，且在气体推进射入注射器中，这将保证它们以正确的角度冲击皮肤以确保穿透。

适于透粘膜给药的给药系统包括但不限于粘膜粘着的薄片、胶片或粉末、适于口腔给药的锭剂、适于子宫或子宫颈给药的子宫药栓和环以及其它装置。

适于胃肠道给药的组合物包括但不限于可药用粉剂、片剂、胶囊和药丸及用于直肠给药的栓剂。

适于皮下给药的组合物包括但不限于多种埋植物。优选埋植剂为宏观圆盘、球体或圆柱体形状以便于植入，它们可以是速释或缓释的。因为整个埋植物溶于体液中，没有必要将埋植物除掉。此外，埋植物不含有合成聚合物并且可生物降解。

适于眼部给药的组合物包括但不限于微球体和大球体制剂及含有它们的盐水滴剂、霜剂及药膏以及端部为圆形的棒，此棒适合于下眼敛下的下结膜穹窿。

适于吸入给药的组合物包括但不限于给药系统的粉末形式。优选粉末的粒度为0.1至10微米。更优选其粒度为0.5至5微米。最优选其粒度为1至4微米。在肺部给药的特殊情况下，优选粒度为2.5至3微米。

优选SP给药载体粉末也含有有效量的生理可接受的分子水泵缓冲液(MWPB)。MWPB是生理可接受的盐，它有使组合物失去水的作用，使得在20℃在周围湿度中结晶水的蒸汽气压至少为14毫米汞柱(2000帕)，不会干扰载体形成玻璃。有效量的MWPB是指足以降低吸湿性以防止大量结块的量，例如，50％摩尔比的硫酸钾、硫酸钠和乳酸钙是优选的盐，而硫酸钾是最优选的。

复合HDC给药系统特别适用于吸入剂型。例如，10％αGPAC/TOAC混合给药系统对95％相对湿度(RH)有耐受力但接触液体水后重结晶并因此释放任何掺混在其中的客体物质。这对于可吸入粉末是特别重要的，因为这些粉末优选反玻璃化并在接触肺泡中液体时而不是在湿的气管空气通道中释放客体物质。

填充有粉末的喷雾器和汽化器也包括于本发明。有多种适用于粉末吸入给药的装置。见如Lindberg(1993)Summary of Lecture at ManagementForum6-71993年12月“Creating the Future for Portable Inhalers”。其它适用于本文的装置包括但不限于WO9413271、WO9408552、WO9309832及美国专利5239993。

本发明包括多种其它固体给药系统。这些适于多种非医用客体物质的转运。例如，即使在热带，也可将掺入某种农用客体物质的HDC玻璃在架子上干燥，但当其接触植物表面上或土壤中的液体水时会释放杀虫剂或生物控制制剂。掺入酶的HDC玻璃加入洗涤剂中是很有用的，因即使在高湿度环境中它也能稳定酶并在接触水时立即释放酶。已要求保护的本发明包括很多其它实施方案并且本领域技术人员是可以设计的。

以下实施例用于说明而非限制本发明。

实施例1

微纤维SP玻璃状固体给药系统的制备方法

a)SP微纤维的形成

通过将含有MWPB和1mg/ml的荧光藻类蛋白藻红蛋白的海藻糖、乳糖醇、palatinit或GPs的20％溶液在真空(80毫托)干燥16小时形成玻璃。将此玻璃在家用咖啡磨中研磨得到一种粗粉末，将此粉末填入Kando K1Kandy Floss棉糖机(GB 1533012)的旋转头中。然后开动此机器，将粉末状糖玻璃在基本装置5和9之间加热。在旋转头中的存留时间为2-10分钟，通过不断将该头填满来保持连续处理。

将制备的纤维在家用咖啡磨中研磨，所得结果列于表3，它表明了所制备的针状物的平均值。这些数据表明对于所有三种糖玻璃，低级别的基本装置导致生成了较细直径的微针。对于海藻糖，装置6制出的微针平均直径为15微米，而装置9制出了平均直径40微米的微针。对于GPs，装置9制出了平均直径15微米的微针。由含有缓冲盐的玻璃形成的微针在室温和环境湿度下保持干燥。通过荧光评价，含有藻红蛋白的微针显示的生物活性的保留。

                   表3

微针粒度分析
	长度	宽度
平均值	192.6	43.35
			标准误差	12.53	2.33
中位数	167.5	37.5
			众数	137.5	47.5
标准偏差	123.44	22.91
			样品变异数	15237.75	524.72
峰度系数	16.17	2.55
			偏斜度	3.35	1.45
范围	862.5	115
			最小值	67.5	10

最大值	930	125
			总和	18682.5	4205
计数	97	97
			置信水平	24.57	4.56

b)二元SP/有机复合玻璃微纤维的形成

通过在真空(80毫托)将5∶1∶1的海藻糖、辛酸钠和水干燥16小时形成玻璃。将此玻璃在家用咖啡磨中研磨得到一种粗粉末，将此粉末填入Kando K1 Kandy Floss机的旋转头中。然后开动此机器，将粉末状的二元碳水化合物/有机玻璃在基本装置5和9之间加热。对于纯海藻糖玻璃，低级别的基本装置导致细直径微针的生成。此二元混合玻璃可以被制成具有与相应的纯海藻糖玻璃明显不同的张力性质的玻璃。在旋转头中的存留时间仍是2-10分钟并通过不断填满旋转头保持连续处理。所得结果表明玻璃的熔点和溶解时间的变化值，以及所得物理性质可通过改变所用碳水化合物/有机分子和其比率得到。

实施例2

粉末SP玻璃状固体剂料给药系统的制备方法

a)在SP玻璃状给药载体中掺入活性物质得到微粒化粉末

通过真空(80毫托)将含有等摩尔比的MWPB和蛋白的海藻糖、乳糖醇、palatinit、GPM或GPs的20％的溶液冻干16小时形成玻璃。使用Trost喷气磨将玻璃制成粉末。用Malvern Mastersizer激光粒度分析仪测量微粒化粉末的粒度。由0.5M海藻糖及0.5M乳酸钙的有机溶液得到的微粒化粉末所得的结果显示了平均颗粒直径为1.1微米的单分散颗粒分布(图1)。含有MWPB的粉末保持自由流动状态并没有显示粒度的变化或结块，在延续接触室温和环境湿度时不吸水(图2A和图2B)。

b)在SP玻璃状给药载体中掺入活性物质得到喷雾干燥的粉末

含有MWPB盐和蛋白(藻红蛋白)的海藻糖的20％的溶液在Buchi或Lab-Plant喷雾干燥机以泵速500-550ml/小时及入口温度180℃进行干燥。用SympaTec激光粒度分析仪测量粒度。喷雾干燥的粉末显示了单分散颗粒分布，其具有充分窄峰的粒度分布，可有效地用作粉末射入装置中的颗粒。表3结果表明对0.5M海藻糖和0.5M乳酸钙混合物在Lab-Plant喷雾干燥机中喷雾干燥制备的喷雾干燥粉末接触粒度分析显示了平均颗粒直径为8.55微米并表明得到了密集峰分布。

可通过改变所喷雾干燥的混合物的组份或所用喷雾干燥机喷管装置得到平均粒度的变化形式。表4显示的结果提供了图3中喷雾干燥粉末与在Buchi喷雾干燥机中使用不同的喷管装置干燥相同混合物制备的喷雾干燥粉末的粒度分析的比较。图4所示的峰分布显示了一个同等窄的范围但其平均粒度现在是7.55微米。

这些数据表明通过不同喷雾干燥方法得到的颗粒同样适于为射入给药提供组合物。注意粒度的改变使组合物具有不同的穿透特性。这对于皮下、肌肉、静脉给药特别重要，因为穿透性是颗粒动量的函数而分布是粒度散布的函数。

c)通过由有机溶剂中干燥将活性物质掺入到SP玻璃状给药载体中

在1∶1的乙醇∶水混合物中的50mg/ml CSA溶液，其中含有20％海藻糖，将其在室温空气干燥形成清澈的海藻糖玻璃，在其固体混悬液或溶液中含有CSA。按照实施例1的方法将此玻璃研磨成粉末，并在室温及环境湿度中保持为一种自由流动的粉末。将此粉末加入水中导致海藻糖溶解及CSA均匀的水混悬液的形成。

d)通过共沉淀将活性物质加入到SP玻璃状给药载体中

将含有MWPB和蛋白(藻红蛋白)的海藻糖、乳糖醇、palatinit、GPM或GPs的20％的溶液喷雾到丙酮-固体二氧化碳冰浴中进行干燥。通过离心或过滤将沉淀的粉末分离并空气干燥除去残留的溶剂。此粉末仍显示有单分散颗粒分布，含有缓冲盐的那些在室温和环境湿度中保持干燥。

e)通过从有机溶剂中干燥在SP中形成疏水性活性物质的复合玻璃状固体药物给药载体

用两种不同的溶剂系统制备复合玻璃。在第一种情况下，CSA溶于无水乙醇，然后慢慢加入等体积的水以便每次加入后沉淀的CSA能够再溶解。然后将海藻糖溶解在50％v/v乙醇溶液中得到最终浓度为50％w/v。通过在70℃的热板上蒸发混合溶剂制备复合玻璃。在第二种情况下，CSA和海藻糖都溶于DMF中，再通过上述蒸发方法制备复合玻璃。在这两种情况下，得到略带乳光的玻璃。然后将水滴涂于玻璃薄膜上以研究玻璃的溶解和释放性质。

结果表明玻璃的表现明显不同。由DMF中制备的玻璃具有明显的疏水表面而排斥水。当它们接触水时，它们逐渐出现不透明的白色条或块状CSA沉淀。由50％乙醇制备的玻璃是亲水性的。它们快速溶解在水中，同时释放出非常细的CSA颗粒雾。后种玻璃在海藻糖玻璃的良好固体混悬液或固体溶液中含有CSA，当海藻糖溶解时，释放CSA沉淀。因此，它代表了CSA的一种非常有用的剂型，因其均匀及释放后细分的形式而具有高度生物利用度。

由不同溶剂中干燥后的相同组份的玻璃的不同表现提示了一种有趣并有用的方法，它提供了在溶剂蒸发过程中对不同玻璃的沉积形式的精确控制。因为CSA比海藻糖在DMF中更易溶，从此溶剂中制备的在海藻糖中含有10-20％CSA的复合玻璃具有亲水性海藻糖核和疏水性CSA包衣。相反，当50％乙醇蒸发时，在97％共沸物中乙醇的提前除去引起CSA从溶液中析出并被海藻糖浆包围，然后固化为连续相得到在海藻糖玻璃固体的乳胶中的CSA。

实施例3

保护蛋白质在海藻糖中干燥时不受有机溶剂及升高的温度的影响

a)保护辣根过氧化物酶和碱性磷酸酶在海藻糖中干燥时不受丙酮的影响

在含有或不含有50％海藻糖情况下，将0.1mg/ml辣根过氧化物酶溶液或1mg/ml碱性磷酸酶/4mg/ml胎牛血清白蛋白溶液在FTS系统冻干机中干燥。干燥机用作真空干燥机，混合物不用冷冻干燥。加入四倍体积的溶剂，将溶剂蒸发至干。内容物再溶解于5毫升水中，用市售试剂盒试剂以系列稀释度检测酶活性。碱性磷酸酶试剂盒得自Sigma化学公司而辣根过氧化物酶试剂盒得自Kirkegaard&Perry Laboratories，Inc.。如图5A和图5B所示，用海藻糖干燥的酶比无海藻糖干燥的酶对丙酮更具耐受性。

b)保护藻红蛋白不受在海藻糖中干燥时有机溶剂的影响

在含有或不含有20％海藻糖的情况下，将400μg/ml藻红蛋白溶液在Labconco冻干机中冻干。将干燥的蛋白粉末接触一些有机溶剂72小时。在丙酮、乙腈、氯仿和甲醇中藻红蛋白保持荧光性。在吡啶中，藻红蛋白保持荧光性24-48小时但随后开始湿润并在72小时失去荧光。在二甲基亚砜中，粉末溶解但藻红蛋白保持荧光性。

c)保护藻红蛋白不受在海藻糖中干燥时100℃的影响

在含有或不含有20％海藻糖的情况下，将400μg/ml藻红蛋白溶液在FTS干燥机中冻干。干燥的蛋白在100℃保存一个月无功能活性的损失。

实施例4

制备客体物质掺混在复合SP和/或HDC和/或羧酸盐玻璃中的玻璃状固体剂料给药系统

a)通过蒸发将复合SP和有机玻璃共混制成玻璃状固体给药系统

按照实施例2b所述通过喷雾干燥制备含有MB9的海藻糖微粒。干燥的溶液含有0.39M的海藻糖、0.14M乳酸钙及0.5％MB9。通过将其加入棕榈酸锌(ZnC₁₆)在甲苯中的饱和溶液中并从60℃冷却至30℃包衣这些颗粒。在颗粒上沉积一层ZnC₁₆，然后将其在真空下过滤除去过量的ZnC₁₆，用丙酮洗涤并风干。至少三天内所得粉末在水中保持不湿(这些颗粒飘浮在水面而不下沉或释放MB9，此后向水中慢慢释放染料)。因此，其它水溶性粉末通过用金属羧酸盐如ZnC₁₆包衣变得不渗水，于是得到缓释形式。注意包衣物质更象是晶体而不是玻璃；因此，为了不渗水，其中悬浮客体物质的固相不必一定是玻璃相。

b)通过蒸发将含有活性物质的SP玻璃和有机玻璃共混制成玻璃状固体给药系统

将含有藻红蛋白的粉末状海藻糖玻璃加入混合的羧酸盐玻璃中，即辛酸钠和乙基己酸钠的1∶1的混合物，将其溶解在过量的氯仿中并在氮气流中在室温蒸发得到一种在固体混悬液或溶液中含有藻红蛋白粉末的羧酸盐玻璃。此共混玻璃至少48小时内在水中保持不溶解。藻红蛋白粉末在开始的有机溶液及在最后的玻璃中都保持荧光性。

c)通过共熔融将含有活性物质的SP玻璃和有机玻璃共混制成玻璃状固体给药系统

通过骤冷辛酸钠和乙基己酸钠的1∶1的混合物的熔融物形成的预制有机玻璃在95℃软化，将含有藻红蛋白的粉末状海藻糖玻璃加入熔融物中。将所得混合物立即在预冷至15℃的铝块上骤冷。形成清澈的含有包囊的藻红蛋白粉末的羧酸盐玻璃，通过检测其荧光性证明此蛋白保持其生物功能性。改变共混玻璃中的碳水化合物和有机部分的性质和比率，会得到具有某种范围的缓释特性的玻璃，这些特性可从其在水中变化的溶解时间评价。

d)通过蒸发将含有活性物质的SP玻璃和HDC玻璃共混制成玻璃状固体给药系统

通过使用Buchi B-191喷雾干燥机喷雾干燥制备给药系统。将预制的喷雾干燥海藻糖/MB9染料(1％)的6μm颗粒(0.264g)悬浮于TOAC(4g)和偶氮苯(0.029g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中并在入口温度40℃喷雾干燥。得到一种泥浆状黄色疏水性粉末，其中掺入黄色染料偶氮苯的TOAC玻璃包囊在掺入蓝色染料MB9的海藻糖玻璃外。当浸入水溶液中时，此复合给药载体显示有延迟释放强烈溶于水的蓝色染料MB9。

e)通过蒸发将含有活性物质的SP玻璃和塑料共混制成玻璃状固体给药系统

将按照实施例1制备的含有藻红蛋白的一种粉末状海藻糖玻璃加入溶解在过量的氯仿中的有机玻璃的溶液中并在氮气流中室温蒸发得到在固体溶液中含有藻红蛋白粉末的固体有机玻璃块。此藻红蛋白在开始的有机溶液和在重新形成的固体有机玻璃中保持荧光性，该有机玻璃在四个星期后仍不渗水。对于溶解在二氯甲烷中的聚酯和溶解在二甲基亚砜中的聚氨基甲酸乙酯得到相近的结果。

实施例5

制备填充有给药系统的中空针状物

按照实施例1制备的填充有粉末状海藻糖玻璃(其中含有藻红蛋白)的海藻糖玻璃管的胶粒(中间有空腔)的末端在区域熔炉中熔化并通过在以恒定速度旋转的金属鼓缠绕来拉伸纤维。形成的中空纤维含有细的粉末状海藻糖稳定的化合物并可将其切割成任何需要的粒度。也可由可生物降解的热塑塑料或有机物或HDC制备中空纤维并通过改变所制备的纤维的直径形成填充的针状物，它在微针至大的针状物之间变化，即从几微米至几分之一厘米厚。中空的针状物中可填充有下文描述的任何固体药物载体。

实施例6

固体剂料给药系统的射入给药

用压缩空气释放产生的冲击波以超音速推进将粉末状玻璃射入皮肤。此粉末装在连接在漏斗形空间的较大一端的腔内，其较小的一端连接一个被聚酯薄膜密封的压缩空气筒，并通过聚酯薄膜的断裂产生超音速冲击波。或者，可以使用一种计时延迟启动的螺线管来控制氦气的释放，这可允许使用较低的氦气压力。这是由Finer开发的用于转移植物组织的粒子流枪的使用原则。Vain等(1993)植物细胞组织和器官培养33.237-246。

实施例7

通过蒸发制备有机玻璃的固体剂料给药系统

a)通过溶剂蒸发制备羧酸盐固体给药系统

将己酸铝溶解在氯仿(0.5g/10ml)中，其中同时含有1％(重量)的MB9精制混悬液作为示踪染料。通过在硅酸玻璃片上模铸并在温空气流中将溶解蒸发掉形成一种精制的无定型薄膜(厚度为100-200μm)。监测5小时染料向蒸馏水中的释放并示于图6。未观察到这些玻璃的反玻璃化作用，尽管当染料扩散出进入基质中时薄膜褪色，但它们保持透明。

如上所述，由溶解在氯仿(0.5g/10ml)中的新癸酸钙也形成无定型薄膜。监测24小时由这些较厚(1-2nm)的薄膜将染料释放进蒸馏水中，如图6所示。与铝薄膜相比，通过钙离子的原子吸收光谱监控，薄膜溶解后染料由新癸酸钙薄膜中释放。

b)通过蒸发制备含有活性物质的掺混在羧酸盐玻璃中的SP玻璃的复合玻璃状固体给药系统

通过熔融物骤冷制备掺入1％(重量)MB9的葡萄糖玻璃薄膜。通过蒸发羧酸盐在氯仿(0.5g/ml)中的溶液，将这些薄膜用薄的(厚度100μm)无定型金属羧酸盐薄膜包衣。所用的金属羧酸盐为己酸铝和辛酸铝、新癸酸钙及异硬脂酸和新癸酸镁。通过释放进水中的染料监控薄膜的溶解。除由异硬脂酸镁形成的将染料的释放延迟10天外，这些给药系统式染料的释放延迟几分钟至几小时。

实施例8

HDC固体给药系统的制备

通过熔化和骤冷制备了几种HDC玻璃。在如下的实施例中，除TORR是按照Akoh等(1987)描述的方法合成外，组份HDC购自AldrichChemicals。组份在形成玻璃时分解极少(如果有的话)。果糖、蔗糖和某种程度上的葡萄糖熔化时伴随显著的分解或聚合。某种酯如α-D-葡萄糖五乙酸酯在其熔点是稳定的，并且当其骤冷时形成清澈无色的玻璃。醚和酯衍生物较大的稳定性在活性有机物如杀虫剂和抗微生物剂的包囊作用中明显是有利的。

具有特别低熔点的HDC在骤冷后形成软蜡状玻璃。已发现玻璃状α-D-葡萄糖五乙酸酯的NMR谱与结晶的α-D-葡萄糖五乙酸酯的相同。

由β-D-葡萄糖五乙酸酯形成的玻璃难溶于水且由此酯制备的圆片(直径20mm，厚度2.5mm)置于流动的水中在10天内失去约原重量的33％。由α-D-葡萄糖五乙酸酯制备相似尺寸的另一玻璃圆片并将其置于1升水中，每天更换水。7天后，此玻璃失去其原重量的20％。包囊的酸性蓝染料由此玻璃中的释放速率(如图7所示)十分稳定。第一天，染料的释放速率较高，因为此种释放主要发生自玻璃圆片的表面。

在这些玻璃中包囊的几种有机物质得到了极好的回收率。含有2％(w/w)表4列出的物质的α-D-葡萄糖五乙酸酯玻璃圆片由熔化和骤冷形成，然后研磨。彩色照片II是5-氯-1，3-二氢-1，3，3-三甲基螺〔2H-吲哚-2，3′-〔3H〕-萘〔2，1-b〕〔1，4〕-噁嗪〕。包囊的物质通过适宜的溶剂如甲醇或水提取。所得结果描述于表4。

                          表4

包囊物	b.p.℃	m.p.℃	应用
				酸性黄65		＞300	水溶性染料

酸性蓝129		＞300	水溶性染料
				分散染料红1		161	非线型光学物质
媒染蓝9		＞300	水溶性染料
				己酸乙酯	168
辛酸乙酯	207
				恶草灵		90	杀虫剂
偶氮苯	293
				褪黑激素		117	兽用激素
彩色照片II		183	彩色照片

发现酸性蓝129的释放速率取决于玻璃的溶解速率及外形。杀虫剂类恶草灵易于溶解在此玻璃的熔融物中，浓度达约15％(w/w)是不成问题的。

实施例9

通过由熔融物中骤冷形成的玻璃状HDC固体剂料给药系统及其释放性质

a)由熔融物中形成的单一及复合玻璃状HDC玻璃及其释放性质

在如下实验中，预先制备给药系统，其可以是单一物质或是混合的组合物。通过先将组份HDC一起研磨，然后在熔炉中在120-140℃常压下仔细地、可控制地熔化形成熔融物完成此任务。将熔融物倾到于黄铜块上骤冷形成玻璃。然后将此玻璃研细。

在140℃再熔化前，将MB9染料(1或5％(重量))与研磨的玻璃混合。将熔融物骤冷形成小玻璃珠(直径2.5mm)，将其用于控释试验。

通过将三个这样的珠于室温(27-30℃)或37℃悬浮在25至50ml去离子水或PBS溶液中来监测包囊染料的控释情况。除定期搅拌并在固定间歇期(一般为72小时)更换新鲜介质外，不再动该介质。形成了单一HDC玻璃和复合HDC玻璃。制成的HDC复合玻璃示于表5。通过分光光度测定法(516nmλmax)测定染料释放，结果列于图8-14。TOAC玻璃表现出零级释放特性。在复合HDC制剂中使用其它HDC作为玻璃修饰剂能将玻璃加工成所需的释放特性。

图8描述了TOAC给药系统的零级释放特性。在图8中，由MB9以2％(重量)均匀分布其中的TOAC玻璃圆片(6mm×2.5mm)得出结果。在25℃，轻轻搅拌并定期更换介质来控制释放。注意在55天期间内MB9染料的线性释放。图8的结果表明纯HDC玻璃状给药载体系统给出客体物质的零级释放速率。图9-14结果显示了通过改变给药系统不同HDC的比率，改变碳水化合物骨架的长度并通过改变碳水化合物骨架上衍生物的性质而引起的释放速率的变化。在每个例子中，HDC给药系统能实现宽范围的释放速率，这可以适合客体物质及其给药。

图9描述了当给药系统中两种不同HDC的比率变化时得到的结果。如图8所述由TOAC/RUDA基质测量MB9的释放速率。可以看到释放速率随不同的制剂而变化，但不直接与RUDA的浓度有关。例如，当含有75％TOAC(25％RUDA)时看到最高的释放速率而含95％TOAC时释放速率最低。因此，这些给药系统的速率可以容易地经试验推导。

图10比较了随TOAC的含量变化时HDC的三种共混制剂的Tg的变化。测试了三种不同的共混制剂：TOAC/SHAC、TOAC/RUDA和TOAC/α-GPAC，其中TOAC的摩尔百分数不断增加。这些结果表明此载体的Tg直接随这些共混制剂中的TOAC的摩尔百分数而增加，其中TOAC/α-GPAC和TOAC/SHAC起初具有较低的Tg。

图11比较了由TOAC/RUDA和单一RUDA两种不同的共混制剂中MB9染料释放的百分数。RUDA具有二相释放速率：在5天内初始快速释放了染料的约60％，在随后的25天内又缓慢释放了若干百分点的染料。单一RUDA的释放速率实际上是通过TOAC的含量进行修饰的。50％RUDA的制剂显示了接近直线的释放速率，它比10％RUDA制剂的大。

图12比较了从TOAC(75％)与SOAC或COAC的共混制剂中MB9染料的释放以表明改变碳水化合物骨架的影响。结果表明可通过该方式改变释放速率，TOAC/COAC共混制剂比TOAC/COAC共混制剂的释放速率有所增加。

图13比较了MB9染料从不同碳水化合物骨架长度的两种HDC组份：TOAC和α-GPAC的共混制剂中的释放速率。释放速率与TOAC的重量百分数不直接相关，50％TOAC具有最低的释放速率而25％的具有最高的释放速率。同样，这些速率很容易通过试验测定。

图14比较了MB9染料从具有相同碳水化合物骨架和不同衍生物的HDC组份(TOAC和TOPR)的两种不同的共混制剂中的释放速率。结果表明向TOAC给药系统中加入25％TOPR剧烈增加了容体物质的释放速率。

                  表5

玻璃系统        重量％  MB9    温度/℃    ％比率

1.TOAC          1和5            室温，37    100

2.RUDA          1和5            室温        100

3.TOAC/SOAC     1               室温，37    75(重量)

4.TOAC/αGPAC   1               室温        75(重量)

5.TOAC/COAC     1               室温        75(重量)

6.TOAC/TOPR     1               室温        75(重量)

7.TOAC/βGPAC   1               室温        75(重量)

8.TOAC/αGPAC   1               室温        90，75，50，25(摩

                                            尔)

9.TOAC/RUDA     1               室温        90，75，50，25(摩

                                            尔)

b)通过由熔融物骤冷在HDC中掺入客体物质

将合成的皮质甾类XPDO(描述如下)溶解在TOAC熔融物中并骤冷形成玻璃状固体给药系统。通过观察MB9向水溶液中的释放，这些试验测试了甾类与玻璃的相容性，及随后甾类的回收并研究了当MB9释放进水溶液中时XPDO对形成的给药系统的性质的影响。在骤冷成玻璃前，将TOAC(3.21g)在150℃预熔化。在再熔化前将玻璃与XPDO(0.15g)研细。将清澈的熔融物再次骤冷得到复合HDC/活性物质玻璃。在流变科学差示扫描量热器(DSC)上于氮气氛下以10℃/分钟的加热速率进行热分析。制备了以下样品：

1.TOAC/XPDO(5％(重量))                       Tg＝50.6℃

2.TOAC/XPDO(5％(重量))+MB9(1％(重量))        Tg＝50.9℃

3.单一TOAC                                   Tg＝50.1℃

4.TOAC/MB9(2％(重量))                        Tg＝50.3℃

通过控制MB9由TOAC/XPDO玻璃中的释放研究玻璃状固体给药系统的释放特性(如图15)。为分析在玻璃状HDC固体给药系统中的活性物质的稳定性，通过在乙腈中溶解玻璃并通过HPLC分析从样品中回收XPDO。即使在45℃保存4周后容体物质仍能完全回收。

实施例10

通过蒸发溶剂形成玻璃状HDC固体剂料给药系统

a)通过蒸发溶剂形成HDC玻璃

如上所述，发现通过由熔融物骤冷，TOAC变成了良好的给药载体。这样的给药系统具有低熔点并且难以重结晶。接着对在3×1″钠玻璃片上通过溶剂蒸发制备的TOAC玻璃进行了一系列试验。

对TOAC来说，二氯甲烷(DCM)和氯仿是标准溶剂，它也溶于其它溶剂如乙腈。所有以后的试验都使用DCM。

通过在65℃热盘装置上从25％TOAC的溶液(50％溶液经常在吸管头中出现结晶)中蒸发DCM来制备玻璃。干燥2小时以保证完全干燥。通过使用一种Eppendorf型吸管将100μl转移至刚置于热盘上的玻片上并随后使用吸管的净排(clear/expel)体积移去约50μl，制备均匀的玻璃。玻璃很清澈，在刚制成时有些粘着但在室温(RT)和50-60％相对湿度(RH)一个月后逐渐重结晶。

用相似的方法，通过从50％海藻糖溶液中蒸发水制备的海藻糖玻璃在开始形成时是清澈的，但在几个星期后逐渐重结晶。

b)通过蒸发溶剂将活性物质掺入HDC玻璃玻璃中；适宜吸入给药的粉末

XPDO是一种甾类抗炎化合物。其化学命名为6α、9α-二氟-11β、21-二羟基-16α，17α-丙基亚甲基二氧-4-孕烯-3，20-二酮。XPDO结晶为螺旋结构，它们压在一起制成针状物，其中具有长的分子间空隙能以沸石吸水的方式结合水分子。这使甾类充分吸湿，阻碍了它在干粉吸入剂的使用，而吸入是其优选的给药方法。在无定型(非晶体)形式中，XPDO是不吸湿的但它是化学不稳定的。用海藻糖稳定此化合物的研究是不成功的，因为它不可能制成不吸湿的粉末。

于是，通过在DCM中溶解晶体TOAC和XPDO并在70℃热盘上蒸发溶剂将XPDO掺入TOAC玻璃中。以占最终TOAC玻璃总固体重量的10％和20％的比例使用XPDO。在保存在RH为75％、81％、90％及95％环境中4周后，在玻璃结构如重结晶方面无变化。

然而，当浸入液体水中时，玻璃表面缓慢重结晶致使在加水15-30分钟内于倒置显微镜下可以观察到TOAC的微观锥形结晶。结晶慢慢发展，再过几分钟出现XPDO的典型针状结晶簇。因为针状XPDO结晶或锥形TOAC结晶对下面的玻璃都不粘着，可将它们容易地洗掉露出新的玻璃表面以被进一步溶解。TOAC结晶对XPDO的完全排斥保证了此分子(以前掺入玻璃状TOAC基质中)，现在释放到液相中。

c)通过蒸发溶剂将活性物质掺入HDC玻璃中；适于吸入的喷雾干燥粉末

将合成的皮质甾类XPDO溶解于DCM中进行实验。在Buchi B-191喷雾干燥机中将溶液喷雾干燥，入口温度为40℃。得到一种无定型的、细的、白色粉末，其中在固体溶液中含有XPDO。XPDO以20％(重量)掺入。通过热分析证实此粉末完全是无定型的(Tg＝46℃)。

为了分析，通过将粉末溶解在乙腈中并接着在用HPLC分析前用磷酸钠缓冲液稀释乙腈而从喷雾干燥粉末中提取XPDO。收集样品，在45℃测定喷雾干燥制剂中XPDO的稳定性，并保存在饱和硫酸锌上(RH 80-85％)。

为向磷酸钠缓冲液中释放，将0.0868g的喷雾干燥粉末在10ml的缓冲液中震摇1分钟。然后通过0.2μm过滤器将混悬液过滤。通过HPLC分析，得出结论：XPDO有效地释放到水溶液中。通过短时间内浸入在水溶液中，测定给药系统中甾类的生物利用度。在高湿度及45℃(如果要成功地用作吸入粉末，则这两个因素是重要的)测定喷雾干燥制剂中甾类的稳定性。结果表明其对高湿度有耐受性，在玻璃中具有稳定性且在体外试验中具有有效的生物利用度。即使在45℃和85％RH保存4周后，对喷雾干燥玻璃粉末的HPLC分析未观察到任何降解的迹象。

d)通过蒸发溶剂将客体物质掺入HDC玻璃中；缓释CSA

环孢菌素(CSA，Sandimmune^_)为一种疏水性环肽，特别是在器官移植病人中用作免疫抑制剂。CSA通过口服或静脉内给药。给药时将其溶解在乙醇中。在临床，由于从近端小肠(空肠)吸收不可靠，故此药的血药浓度严重波动。如果CSA以不变的速率以适于吸收的形式释放几小时就会克服此问题。

通过在DCM中溶解结晶TOAC和CSA并在70℃热盘上蒸发溶剂，将CSA掺入TOAC玻璃中。CSA占最后TOAC玻璃总固体的5％、10％及20％。这些玻璃象水一样清澈透明。当在RH为75％、81％、90％及95％保存4周后，它们的玻璃结构如重结晶方面无变化。当浸入水中时，这些玻璃的表现与含有XPDO的玻璃相似，即它们慢慢重结晶为分离的TOAC和CSA结晶。

e)通过蒸发溶剂形成复合HDC玻璃的玻璃状固体药物给药载体除了TOAC，对另外两种疏水修饰的糖，α-GPAC和TOPR，的混合物进行了研究，提供了具有改进性质的混合玻璃。

这对HDC的混合玻璃是通过以不同的比例将结晶组份混合并随后通过在热盘上蒸发溶剂DCM或在150℃熔化并在黄铜盘上骤冷制备的。

以两种方式测定所得玻璃作为控释基质的用途。首先，在室温下接触高RH评价它们抵抗反玻璃化作用的能力。其次，将它们浸入水或磷酸盐水缓冲液(PBS)中研究它们的溶解性及被表面重结晶侵蚀的速率。

α-及β-GPAC的单一组份玻璃只能通过从熔融物中骤冷制备。当溶剂蒸发时，此FIDC溶液总是结晶。TOAC和TOPR的单一组份玻璃易于通过蒸发溶剂或骤冷制备，但在高RH时易于反玻璃化。这表明在RH自75％至95％放置过夜后，在显微镜玻片上的薄玻璃薄膜完全重结晶以及骤冷圆片的表面重结晶。混合玻璃的表现如表6所述。

                           表6

％GPAC	％TOAC	％TOAC	起始形成	接触相对湿度24小时后
						100		玻璃	结晶++++
10	90		玻璃	玻璃
						90	10	玻璃	玻璃
50	50		玻璃	玻璃

90	10		结晶++++	未测
					80	20		结晶+	结晶++++
90		10	结晶++++	未测

所得结果表明不同RH的影响是很一致的。纯TOAC和有些复合玻璃在由75％至95％的所有RH中都结晶，其它复合玻璃在所有试验RH下保持无定型状态。

含10％α-GPAC和10％TOPR的TOAC玻璃及50∶50摩尔比TOAC∶α-GPAC玻璃也被浸入水中以检测其在液体水而不是湿空气中的反玻璃化速率。第一种玻璃在20-30分钟内重结晶，而第二种在4小时后产生少量小结晶，50∶50玻璃4天后未发生变化，显示了它惊人的低溶解度。

作为将药物粉末给药至肺深部的载体，含10％α-GPAC的TOAC玻璃显示了对95％RH有耐受力的非常需要的性质如可以装入吸入器，同时在呼吸道的液体水如在肺泡内的流体层中快速重结晶。

加入或不加入10％或更多α-葡萄糖五乙酸酯或海藻糖八丙酸酯的TOAC玻璃提供了一定范围的对室内RH的耐受力并提供了能够允许对分散在这样的玻璃中的药物的控释进行一定程度调控溶解速率范围。

f)通过蒸发溶剂将活性物质掺入复合的、缓释HDC和/或SP玻璃中

为了最大限度的应用，HDC的缓释特性应当利用疏水或亲水两种分子。在一种HDC的固体溶液中通过蒸发溶剂或直接通过在熔融物中溶解接着骤冷很容易制备前者。亲水分子不直接溶解在HDC中。

我们现在发现了一种非常有用的方法将亲水物质以非常均匀及有利的分布掺入HDC基质中。通过用海藻糖作为亲水物质而TOAC作为疏水基质将此方法很好地演示。修饰的及原海藻糖的很好的溶剂都是DMF和DMSO。当10％海藻糖和90％TOAC在DMF中的溶液被蒸发至干时，得到雾状或乳光外观的玻璃。在显微镜下，在连续基质中可以看到粒度均匀的球形玻璃微珠的非常均匀的分布(图16和17)。通过用目镜测微器粗略测量，微珠的大小为直径约4微米。

通过在制备玻璃前将少量强疏水性的类脂染料，油红O和少量的亲水染料，亚甲绿一起掺入DMF溶液中，来确定2相的等同性。不出所料，疏水性油红O全部进入连续相，显示它是TOAC；而亲水性亚甲绿全部分配到不连续均匀颗粒，显示它们是海藻糖(图18)。这样形成的复合玻璃由非常均匀稳定的玻璃以玻璃“固体乳液”或“固体混悬液”而不是固体溶液的形式组成，正如就疏水性客体物质XPDO、CSA或油红O所观察到的。

当海藻糖和TOAC的同样的混合物从DMSO溶液中蒸发时，复合玻璃的外观是不同的。在此，玻璃为较透明的，且在显微镜下看到不连续海藻糖相有两种形式。一种形式是极小的海藻糖颗粒均匀地分散在整个连续基质中形成的非常好的分散体系。另一种形式由海藻糖的较大球体珠一簇簇地集中在复合玻璃的中心组成。

不想套用任何理论，似乎所发现的不同形式反映了在所用溶剂中两种碳水化合物的溶解度的差别，于是它们在溶剂蒸发的不同阶段由溶液中沉淀出。在以相反方向(即疏水性客体物质均匀地分散在亲水连续基质中)制备复合玻璃的试验中发现了证实此解释的有关证据。

g)HDC玻璃的毒性

用非洲绿猴(African Green monkey)肾细胞系Vero以10倍系列稀释或直接将TOAC粉末加入组织培养基中的方式，检测TOAC的饱和去离子蒸馏水溶液(20ml中含0.42g)的体外毒性。在培养期内未观察到毒性反应，细胞分裂正常。

虽然为了清楚地理解，已通过说明和举例的方式将上述发明详细描述，但是对本领域技术人员来说进行某种变化及修饰是显而易见的。因此，不能把说明书和实施例看作本发明范围的限制，本发明范围是在所附的权利要求书中叙述的。

Claims (22)

1.一种用于治疗的适于以吸入方式施用的颗粒组合物，其中颗粒由固体溶液组成，所述固体溶液包含形成玻璃的多元醇和作为治疗药剂的蛋白质，所述多元醇能够在干燥和储存期间使药剂稳定，条件是当蛋白质是胰岛素时，所述溶液不含有柠檬酸盐。

2.权利要求1的颗粒组合物，其中形成玻璃的多元醇是碳水化合物。

3.权利要求1或2的颗粒组合物，其中多元醇是海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、麦芽半糖、异麦芽半糖、乳果糖、选自糖醇的多羟基化合物单还原糖苷、其它直链多元醇、蜜三糖、水苏糖、松三糖、葡聚糖、蔗糖及其糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、帕拉金糖或2-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露糖醇及其单一糖醇。

4.权利要求3的颗粒组合物，其中多元醇是海藻糖。

5.权利要求1或2的颗粒组合物，其为自由流动的粉末。

6.权利要求1或2的颗粒组合物，其还含有生理可接受的羧酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐玻璃。

7.权利要求1或2的颗粒组合物，其为直径1-50微米、长5-150微米的针状物形式。

8.权利要求1或2的颗粒组合物，其为直径0.1-4毫米、长1-30毫米的针状物形式。

9.权利要求1或2的颗粒组合物，其中颗粒是大小为0.1-10微米的微球。

10.权利要求9的颗粒组合物，其中颗粒的大小是1-4微米。

11.权利要求1或2的颗粒组合物，其中治疗药剂是蛋白或肽、核苷酸、包括DNA或RNA的寡核苷酸或核酸。

12.权利要求11的颗粒组合物，其中治疗药剂质是酶、生长激素、生长因子、单克隆抗体、干扰素、白细胞介素或细胞因子。

13.权利要求1或2的颗粒组合物，其中治疗药剂是环孢菌素A、胰岛素、雌激素、孕酮、睾酮、雌二醇、SH-135和三苯氧胺。

14.权利要求1或2的颗粒组合物，其还含有生理可接受盐。

15.权利要求1或2的颗粒组合物，其还含有美拉德反应抑制剂。

16.一种用于透皮或射入释放治疗药剂的装置，所述装置包括含有治疗药剂和形成玻璃的多元醇的颗粒组合物。

17.一种用于向肺部输送治疗药剂的装置，所述装置包括含有治疗药剂和形成玻璃的多元醇的颗粒，条件是当治疗药剂是与形成玻璃的多元醇结合的胰岛素时，所述颗粒不含有柠檬酸盐。

18.权利要求16或17的装置，其中多元醇是海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、麦芽半糖、异麦芽半糖、乳果糖、选自糖醇的多羟基化合物单还原糖苷、其它直链多元醇、蜜三糖、水苏糖、松三糖、葡聚糖、蔗糖及其糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、帕拉金糖或2-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露糖醇及其单一糖醇。

19.权利要求16或17的装置，其中的治疗药剂选自权利要求11-13中所述组合物中的治疗药剂。

20.一种制备权利要求1的颗粒组合物的方法，其包括熔化形成玻璃的多元醇，掺入治疗药剂，使熔融物骤冷，其中熔化温度足以使多元醇流动，但不使治疗药剂失活。

21.一种制备权利要求1的颗粒组合物的方法，其中多元醇以及治疗药剂溶解于或悬浮于溶剂中，将溶液或悬液干燥以形成颗粒。

22.权利要求21的方法，其中干燥包括喷雾干燥。

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