CN115484941A - 因多昔芬用于治疗双相i型障碍 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法。该方法包括每日一次向该患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天。进一步地，所述方法提供了期望的体内血浆特性。不需要在经历所述治疗的患者中进行治疗剂量监测。此外，该方法使经历所述治疗的患者的躁狂症有显著改善，如通过YMRS和MADRS评分评估的。此外，该方法使经历所述治疗的患者在治疗至少2天内出现早期应答时间且治疗不超过4天出现缓解时间。
Description
技术领域
本披露涉及一种用于维持因多昔芬(endoxifen)的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向该患者向有需要的患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天。进一步地，所述方法提供了期望的体内血浆特性，并且其中不需要在经历所述治疗的患者中进行治疗剂量监测。此外，所述方法使经历所述治疗的患者的躁狂症有显著改善，如通过YMRS和MADRS评分评估的。此外，所述方法使经历所述治疗的患者在治疗至少2天内出现早期应答时间且治疗不超过4天出现缓解时间。
背景技术
双向障碍是目前主要的健康问题。双向障碍是慢性、使人衰弱的疾病，影响高达3％的美国人口。它造成显著的发病率并给社会带来负担。双向障碍的原因仍然未知，并且基于对该疾患的病理生理学或有效治疗的作用机制的理解，还未特别地开发出药剂。
几种药物已被批准用于双向障碍的治疗，这些药物例如锂、丙戊酸钠或双丙戊酸钠、卡马西平和用于治疗急性双相躁狂症的非典型抗精神病药。尽管这些药物已经为很多患有双向障碍的个体提供了缓解，但耐受性、疗效和尝试自杀或有自杀行为的显著问题仍然存在。进一步地，双丙戊酸盐耐受性好但停用率高。也需要持续观察在治疗期间对患者进行的治疗剂量监测。例如，临床医生可能发现自己所处的情况是，耐受性较好的药剂效果较差，并且反之亦然。而且，对治疗的依从性会受到不良反应，例如镇静、体重增加、血小板减少症的变化以及甲状腺障碍的影响。
Song等人(2017)报告的关于大约51000名患有双向障碍的个体的研究跟踪了2005至2013年使用锂和丙戊酸盐的治疗。分层cox回归被用于估计相较于未治疗时间段，在治疗时间段期间的自杀相关事件的风险比。对于药物和自杀相关事件之间的显著关联，估计了人群归因分数以评估针对双向障碍患者的公共卫生影响。在随访期间，发生了大约超过10000起自杀相关事件。在锂治疗期间，发生率显著下降了14％，但在丙戊酸盐治疗期间没有显著下降。在锂与丙戊酸盐之间，自杀相关事件的风险比的差异在统计学上是显著的。对人群归因分数的估计表明，如果患者在整个研究期间服用了锂，本可以避免12％的自杀相关事件。
可获得的治疗帮助了相当比例的患者，但预估对于40％-50％的人群没有益处。
发明内容
蛋白激酶C(PKC)似乎在双向障碍中起作用。PKC参与通过蛋白质上的丝氨酸和苏氨酸氨基酸残基的羟基基团的磷酸化控制这些蛋白质的功能，已知这些蛋白质在细胞信号传导途径中起至关重要的作用。PKC调节在情绪调节中涉及的多个神经元过程。在目前的临床实践中，已显示情绪稳定剂和抗抑郁药调节PKC途径。在来自情绪障碍患者的死后大脑和血小板两者中都发现了被破坏的PKC活性。不断累积的证据表明情绪障碍中的PKC信号传导系统不平衡。因此，PKC被认为是开发用于双向障碍的创新药物的新型分子靶标。
当不需要在患者中进行治疗剂量监测时，靶向针对双向障碍的PKC信号传导途径可以改善患者依从性，并且这样的治疗可以使躁狂症和抑郁症有显著改善。
因多昔芬是三苯乙烯基团的非甾体选择性雌激素受体调节剂(SERM)。它是他莫昔芬的活性代谢物，并且已被发现在先前用激素疗法(他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、和氟维司群)治疗失败的患者中有效。前药他莫昔芬由CYP2D6酶代谢以产生阿非昔芬(4-羟基他莫昔芬)和因多昔芬。柠檬酸因多昔芬的化学名是(Z)-1-(4-羟苯基)-1-{4-[2-(一甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-苯基-1-丁烯柠檬酸盐。柠檬酸因多昔芬的经验式是C25H27NO2-C6H8O7，并且具有如以下给出的化学结构(式I)：
因多昔芬发挥其治疗效果的确切机制还未在双向障碍中建立。然而，因多昔芬的疗效可以通过PKC介导。PKC代表在大脑中高度富集的酶家族，其中它在调节突触前和突触后的神经传递方面都起到主要作用。PKC的过度活化造成与双向障碍相关的症状。PKC信号传导途径显然是两种结构上不同的抗躁狂药剂——锂和丙戊酸盐的作用靶标。他莫昔芬是一种广泛使用的乳腺癌药物，也已知其抑制PKC并且证明了在人类中具有抗躁狂特性。与他莫昔芬相比，因多昔芬在抑制PKC活性方面表现出高四倍的效力，并且对靶组织的作用不依赖于同工酶细胞色素P450 2D6(CYP2D6)。因多昔芬是PKC抑制剂并且在双向障碍的治疗中有效。进一步地，与双丙戊酸钠相比，因多昔芬具有宽泛的治疗指数。
本披露的目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗患者的双相I型障碍的方法。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗患者的双相I型障碍的方法，其中该患者患有伴随或不伴随混合特征的躁狂发作。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗患者的双相I型障碍的方法，其中该患者患有抑郁症或与抑郁发作相关。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
a)10至180的平均C最大(ng/mL)，
b)50至3500的平均AUC0-t(ng.h/mL)，或
c)6±2的平均T最大(h)。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
a)10至25的平均C最大(ng/mL)，
b)50至500的平均AUC0-t(ng.h/mL)，或
c)6±2的平均T最大(h)。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用4mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
a)26至60的平均C最大(ng/mL)，
b)501至1000的平均AUC0-t(ng.h/mL)，或
c)6±2的平均T最大(h)。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用8mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
a)61至100的平均C最大(ng/mL)，
b)1001至2500的平均AUC0-t(ng.h/mL)，或
c)6±2的平均T最大(h)。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
a)101至180的平均C最大(ng/mL)，
b)2501至3500的平均AUC0-t(ng.h/mL)，或
c)6±2的平均T最大(h)。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，其中不需要在经历所述治疗的患者中进行治疗剂量监测。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，其中所述方法使经历所述治疗的患者的躁狂症有显著改善，如通过YMRS和MADRS评分评估的。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向该患者向有需要的患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，其中所述方法使躁狂症有显著改善，如通过YMRS和MADRS评分评估的，其中在治疗21天后，YMRS评分低于25并且MADRS评分低于3。
本披露的另一个目的是提供一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向该患者向有需要的患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，其中所述方法使经历所述治疗的患者在治疗至少2天内出现早期应答时间且治疗不超过4天出现缓解时间。
本文所述的目的涉及一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向该患者向有需要的患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天。进一步地，所述方法提供了期望的体内血浆特性，并且其中不需要在经历所述治疗的患者中进行治疗剂量监测。此外，所述方法使经历所述治疗的患者的躁狂症有显著改善，如通过YMRS和MADRS评分评估的。此外，所述方法使经历所述治疗的患者在治疗至少2天内出现早期应答时间且治疗不超过4天出现缓解时间。
具体实施方式
除非另外说明，否则本申请中如本文所用的所有术语应以本领域已知的普通含义来理解。如本申请中所用的某些术语的其他更具体的定义如下所述，并且旨在始终适用于整个说明书和权利要求书，除非另外明确列出的定义提供了更广泛的定义。
出于本申请的目的，给出的任何范围包括该范围的下端点和上端点。除非特别说明，否则给出的范围应被认为是大致的。
术语“YMRS”是指杨氏躁狂评定量表(Young Mania Rating Scale)。
术语“MADRS”是指蒙哥马利阿氏伯格抑郁评定量表(Montgomery AsbergDepression Rating Scale)。
术语“PP人群”是指遵守方案人群，是指那些完成研究而无重大方案违背/偏离的人群。
术语“mITT人群”是指改良意向治疗人群，为接受至少一剂研究药物并且具有至少一次疗效评价的数据的所有随机化患者。
术语“EOT”是指治疗的结束。
术语“治疗有效浓度”是指因多昔芬在血浆中的浓度，该浓度足以减少或预防或治愈与医学病症或虚弱相关的症状，或使导致特定身体功能受损的疾病或障碍中的身体功能正常化。
术语“应答时间”意指治疗疗效的早期指标，为根据本文所述的实施例进行治疗的不超过2天。
术语“缓解时间”是指躁狂症和抑郁症两者不存在或具有极轻微症状，为根据本文所述的实施例进行治疗的不超过4天。缓解是急性治疗的目标。
术语“肠溶包衣”是指防止活性剂在胃中释放并在肠道中充分崩解(通过与大致中性或碱性的肠液接触)以允许该活性剂通过肠道壁再吸收的任何药学上可接受的包衣。肠溶包衣在胃的酸性环境中保持完整，并且然后在小肠的更碱性环境中溶解。一般而言，肠溶包衣帮助防止胃粘膜刺激并且可用于在酸性介质中变性的酸不稳定药物。
在本申请的一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗患者的双相I型障碍的方法。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗患者的双相I型障碍的方法，其中该患者患有伴随或不伴随混合特征的躁狂发作。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗患者的双相I型障碍的方法，其中该患者有抑郁症或与抑郁发作相关。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
a)10至180的平均C最大(ng/mL)，
b)50至3500的平均AUC0-t(ng.h/mL)，或
c)6±2的平均T最大(h)。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
a)10至25的平均C最大(ng/mL)，
b)50至500的平均AUC0-t(ng.h/mL)，或
c)6±2的平均T最大(h)。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用4mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
a)26至60的平均C最大(ng/mL)，
b)501至1000的平均AUC0-t(ng.h/mL)，或
c)6±2的平均T最大(h)。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用8mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
a)61至100的平均C最大(ng/mL)，
b)1001至2500的平均AUC0-t(ng.h/mL)，或
c)6±2的平均T最大(h)。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
a)101至180的平均C最大(ng/mL)，
b)2501至3500的平均AUC0-t(ng.h/mL)，或
c)6±2的平均T最大(h)。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，其中不需要在经历所述治疗的患者中进行治疗剂量监测。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，其中所述方法使经历所述治疗的患者的躁狂症有显著改善，如通过YMRS和MADRS评分评估的。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向该患者向有需要的患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，其中所述方法使躁狂症有显著改善，如通过YMRS和MADRS评分评估的，其中在治疗21天后，YMRS评分低于25并且MADRS评分低于3。
在本申请的另一个实施例中，提供了一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向该患者向有需要的患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，其中所述方法使经历所述治疗的患者在治疗至少2天内出现早期应答时间且治疗不超过4天出现缓解时间。
本文所述的实施例涉及一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，其中该方法包括每日一次向该患者向有需要的患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天。进一步地，所述方法提供了期望的体内血浆特性，并且其中不需要在经历所述治疗的患者中进行治疗剂量监测。此外，所述方法使经历所述治疗的患者的躁狂症有显著改善，如通过YMRS和MADRS评分评估的。此外，所述方法使经历所述治疗的患者在治疗至少2天内出现早期应答时间且治疗不超过4天出现缓解时间。
仅通过实例的方式描述了本申请，并且应认识到对其的修改落入所附权利要求的范围和精神内，并且对于本领域技术人员而言基于本文的披露是显而易见的、也被认为在本披露的范围内。
临床研究数据：
根据本申请，通过每日一次向患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬、持续至少21天来进行包含柠檬酸因多昔芬配制品的肠溶包衣片的临床研究。
研究设计：
临床研究是多中心、随机化、双盲、双模拟、活性对照的平行研究，以评估8mg因多昔芬肠溶包衣片和1000mg双丙戊酸钠延长释放片在双相I型障碍患者中的疗效和安全性。
总共228名患者入组了研究。全部228名患者具有安全性和mITT人群资格并且213名患者具有PP人群资格。
使用不同参数将临床试验研究结果并入如下，
表1：每次访视时的总YMRS评分的描述性统计(PP人群)
治疗说明：T->测试产品，以及R->参考产品。
注释1：使用威尔科克森秩和检验(Wilcoxon-Rank Sum Test)计算p-值(之间)，用于在测试治疗与参考治疗之间的比较。
注释2：使用威尔科克森符号秩检验(Wilcoxon signed rank test)计算p-值(以内)，用于每种治疗基线至每次访视的比较。
在第21天(EOT)，因多昔芬使双相I型障碍患者的YMRS评分产生显著和持续的改善。
表2：每次访视时的MADRS评分的描述性统计(PP人群)
治疗说明：T->测试产品，以及R->参考产品。
注释1：使用威尔科克森秩和检验计算p-值(之间)，用于在测试治疗与参考治疗之间的比较。
注释2：使用威尔科克森符号秩检验计算p-值(以内)，用于每种治疗基线至每次访视的比较。
在第21天(EOT)，因多昔芬使双相I型障碍患者的MADRS评分产生显著和持续的改善。
从上表1和2，明显的是，患者在因多昔芬治疗至少2天内出现早期应答时间且治疗不超过4天出现缓解时间。
表3：因多昔芬药代动力学数据
其中，T最大是最大血浆浓度出现的时间
C最小是最小血浆浓度
C最大是最大血浆浓度
C平均是平均血浆浓度
AUC0-t是药物浓度相比于时间曲线图下从药物施用时间(时间“0”)至时间“t.”的面积
根据本文所述的实施例，在临床研究期间，不需要治疗剂量监测，因为在整个治疗中实现了因多昔芬及其半衰期的稳态血浆浓度。
Claims (8)
1.一种用于维持因多昔芬的治疗有效浓度以治疗双相I型障碍患者的方法，所述方法包括：
每日一次向该患者施用2mg至16mg剂量的呈肠溶包衣片形式的柠檬酸因多昔芬，持续至少21天，并且维持该患者的体内血浆特性，该体内血浆特性包括：
(a)10至180的平均C最大(ng/mL)；
(b)50至3500的平均AUC0-t(ng.h/mL)；以及
(c)约6±2的平均T最大(h)
其中不需要在经历柠檬酸因多昔芬治疗的患者中进行治疗剂量监测。
2.如权利要求1所述的方法，其中该患者患有不伴随混合特征的躁狂发作。
3.如权利要求1所述的方法，其中该患者患有伴随混合特征的躁狂发作。
4.如权利要求1所述的方法，其中该患者患有抑郁症。
5.如权利要求1所述的方法，其中该患者与抑郁发作相关。
6.如权利要求1所述的方法，其中在向该双相I型障碍患者施用柠檬酸因多昔芬持续至少21天后，该患者具有低于25的YMRS评分。
7.如权利要求1所述的方法，其中在向该双相I型障碍患者施用柠檬酸因多昔芬持续至少21天后，该患者具有低于3的MADRS评分。
8.如权利要求1所述的方法，其中该双相I型障碍患者在治疗至少2天内出现早期应答时间且治疗不超过4天出现缓解时间。
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