CN103159647A

CN103159647A - 一种n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸的制备方法

Info

Publication number: CN103159647A
Application number: CN2012100579373A
Authority: CN
Inventors: 车大庆; 邬卫国; 徐明东
Original assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-12-15
Filing date: 2012-03-07
Publication date: 2013-06-19
Anticipated expiration: 2032-03-07
Also published as: CN103159647B

Abstract

本申请涉及一种MOC-L-叔亮氨酸的制备方法，具体为拆分2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸制备MOC-L-叔亮氨酸的方法。该方法为2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸与拆分剂胺类化合物形成其两种非对映异构体胺盐，然后分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐，再用酸游离MOC-L-叔亮氨酸胺盐得到所述MOC-L-叔亮氨酸。该方法成本低，工艺简单合理，产物纯度高，适合MOC-L-叔亮氨酸的工业化生产。

Description

一种N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的一种制备方法。

背景技术

N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸，又称MOC-L-叔亮氨酸，CAS号162537-11-3，英文名称(S)-N-(METHOXYCARBONYL)-TERT-LEUCINE，结构如下式所示，

Figure 2012100579373100002DEST_PATH_IMAGE001

。

MOC-L-叔亮氨酸是医药化工中非常重要的中间体，应用广泛，可用作合成多类药物的关键中间体。

瑞士诺华公司申请的专利US5849911（申请日1997年4月9日）实施例46最先公开了阿扎那韦及其制备方法，其中包括一种如下式所示的以MOC-L-叔亮氨酸为中间体的阿扎那韦制备方法。其后WO2010146119、 WO 2008065490、 US 20090270499、 WO 2009130534、CN 101391978、US 7829720等公开阿扎那韦合成路线的专利或专利申请中，也以MOC-L-叔亮氨酸作为重要中间体。

Figure 2012100579373100002DEST_PATH_IMAGE002

WO2010111483、WO2010144646、WO2010117704、WO2011004276、WO 2011009084等专利申请公开了一系列治疗丙型肝炎病毒的化合物，其制备路线中均以MOC-L-叔亮氨酸为中间体。

WO 2010077317公开了一类治疗艾滋病的类肽物蛋白酶抑制剂，其制备方法中MOC-L-叔亮氨酸也是一种为重要中间体。

WO 2008011117和WO 2008011116(申请人Gilead Sciences, Inc., USA )公开了一类新的HIV蛋白酶抑制剂，将MOC-L-叔亮氨酸作为其制备方法中的中间体。

现已有技术中，常由L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯经取代反应制备得到MOC-L-叔亮氨酸，施贵宝公司于1993年6月25日申请的专利US5559256最早公开了该路线。其后如US20050131017、WO2005061487、WO20050148623、CN101391978、JP2009242288、WO2010122682、WO2011004276等，均采用此路线合成MOC-L-叔亮氨酸。

Figure 2012100579373100002DEST_PATH_IMAGE003

但该路线采用手性原料L-叔亮氨酸，L-叔亮氨酸分离提取困难且成本很高，不适于MOC-L-叔亮氨酸的大规模工业化生产。

鉴于MOC-L-叔亮氨酸在医药化工领域的广泛应用以及现有路线存在的如上缺陷，所以有必要开发一种成本低的适合工业化生产的MOC-L-叔亮氨酸合成路线。

发明内容

本发明克服上述现有路线中的缺陷，提供了一种成本低、工艺合理、适合工业化生产MOC-L-叔亮氨酸的方法。该方法以2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸为原料，通过拆分剂拆分制备MOC-L-叔亮氨酸。

进一步地所述拆分剂为胺类化合物，更进一步地所述拆分剂为R构型的手性胺类化合物。

所述胺类化合物可以选自如下三类：

第一类胺类化合物为下式所示化合物：

，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆相同或不同地可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、硝基或卤素。所述烷基优选为C1～C6的烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。所述环烷基优选为C3～C6的环烷基，实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是：包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团，并包括单环与多环基团，芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的复合基团，其中烷基与芳基的定义如上所述，芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。所述烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指烷基醚基团，其中烷基的定义如上所述，优选为C1～C6的烷基醚基团，烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述环烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指环烷基醚基团，其中环烷基的定义如上所述，环烷氧基的实例包括环丙氧基、环戊氧基等。

所述卤素指：氟、氯、溴或碘。

所述n1与n2表示碳原子个数，可以为0，优选为0～6的整数。

所述的第一类胺类化合物的优选为：D-α-苯乙胺、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺、(R)-(+)-1-苯丙胺等。

第二类为如下通式所示氨基酸酯类化合物：

，

其中n3表示碳原子个数，可以为0，优选为0～6的整数。

R₇可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基或卤素。所述烷基优选为C1～C6的烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基等。所述环烷基优选为C3～C6的环烷基，实例包括环丙基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是：包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团，并包括单环与多环基团，芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的复合基团，其中烷基与芳基的定义如上所述，芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。所述烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指烷基醚基团，其中烷基的定义如上所述，烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述环烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指环烷基醚基团，其中环烷基的定义如上所述，环烷氧基的实例包括环丙氧基、环戊氧基等。所述卤素是指：氟、氯、溴、碘。

R₈ 可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基。所述烷基优选为C1～C6的烷基，烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。所述环烷基优选为C3～C6的环烷基，实例包括环丙基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是：包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团，并包括单环与多环基团，芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的复合基团，其中烷基与芳基定义如上所述，芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。

所述氨基酸酯类化合物优选为：D-苯甘氨酸甲酯、D-苯甘氨酸乙酯、D-苯甘氨酸苄酯、D-苯丙氨酸甲酯、D-苯丙氨酸丙酯、D-苯丙氨酸苄酯、D-丙氨酸苄酯、D-缬氨酸苄酯等。

第三类为如下通式所示氨基酸醇类化合物：

Figure 2012100579373100002DEST_PATH_IMAGE006

，

其中n4、n5表示碳原子个数，n4可以为0，优选为0～6的整数，n5优选为1、2或3。

R₉可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基或卤素。所述烷基优选为C1～C6的烷基，烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。所述环烷基优选为C3～C6的环烷基，实例包括环丙基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是：包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团，并包括单环与多环基团，芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的复合基团，其中烷基与芳基的定义如上所述，芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。所述烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指烷基醚基团，其中烷基的定义如上所述，烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述环烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指环烷基醚基团，其中环烷基的定义如上所述，环烷氧基的实例包括环丙氧基、环戊氧基等。所述卤素是指：氟、氯、溴、碘。

所述氨基酸醇类化合物优选为： (R)-3-氨基-3-苯基丙醇、(R)-苯甘氨醇等。

所述方法中，2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸与胺类化合物生成其两种非对映异构体胺盐，然后分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐，再用酸游离MOC-L-叔亮氨酸胺盐得到所述MOC-L-叔亮氨酸。

进一步地，所述MOC-L-叔亮氨酸的制备方法为2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂中与胺类化合物生成两种2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸的非对映异构体胺盐，然后利用两种非对映异构体胺盐在有机溶剂中的溶解度差异，分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐，再将MOC-L-叔亮氨酸胺盐用酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。

实验过程中，发明人发现MOC-L-叔亮氨酸胺盐在有机溶剂中的溶解度较低，而MOC-D-叔亮氨酸胺盐在有机溶剂中的溶解度很高，因此通过简单的滴加搅拌或者降温过程即可使大部分MOC-L-叔亮氨酸胺盐析出，从而分离出较高纯度的MOC-L-叔亮氨酸胺盐。当然为了获得更高收率和纯度，可以进一步采用本领域常用的分离方法如萃取、结晶、液相色谱等方法。

所述有机溶剂可以选自但不局限于：烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酮类或酯类溶剂。所述有机溶剂可以为单一溶剂、混合溶剂，或者上述溶剂与水的混合溶剂。优选的溶剂实例包括：戊烷、己烷、庚烷、甲苯、MTBE、氯苯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、MIBK、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇或水等。上述溶剂可以是单一溶剂，也可以两种及多种溶剂的混合溶剂。

更优选地，所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、乙醇、丙酮的单一溶剂或混合溶剂，或上述溶剂与水的混合溶剂。

所述有机溶剂的用量为底物重量的1～50倍，优选5～30倍。

所述酸游离可以直接以酸游离MOC-L-叔亮氨酸胺盐得到MOC-L-叔亮氨酸，也可以先加碱形成MOC-L-叔亮氨酸盐，回收胺类化合物，然后经酸游离得到MOC-L-叔亮氨酸。

所述碱为碱性强于所用胺类化合物的碱，可以是无机碱，如金属氢氧化物中的氢氧化钠、氢氧化钾等，或碳酸钠、碳酸钾等，也可以是有机碱如三乙胺、叔丁醇钠、吡啶等。

所述酸为酸性强于MOC-L-叔亮氨酸的酸，可以为盐酸、硫酸等。

在其中的一种优选实施方式中，将2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂中与D-α-苯乙胺生成MOC-L-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺盐和MOC-D-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺盐，降温析出MOC-L-叔亮氨酸的D-α-苯乙胺盐，再加入氢氧化钠，回收D-α-苯乙胺，然后经盐酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。

所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、丙酮、异丙醇等。

本发明用胺类化合物拆分2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸制备MOC-L-叔亮氨酸，该方法成本低，工艺简单合理，产物纯度高，适合MOC-L-叔亮氨酸的工业化生产。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的MOC-L-叔亮氨酸的指标方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或权利要求范围的限制。

实施例1：

在1000ml反应瓶中加入乙酸乙酯765g，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加热到50～60℃。搅拌全溶，加入D-α-苯乙胺66.7g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。

在2000ml瓶中加入上述湿品240g，加入水750g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH=11左右，用1200ml甲苯提取，甲苯层用300g水洗一次，甲苯层回收D-α-苯乙胺，水层抽入乙酸乙酯500g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH=1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入100g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入1000g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用100ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率40%，ee值98%。

实施例2：

在1000ml反应瓶中加入丙酮765g，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加热到40～45℃。搅拌全溶，加入D-α-苯乙胺66.7kg，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至－5℃～0℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。

在1000ml瓶中加入上述湿品120g，加入水400g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH=11左右，用600ml甲苯提取，甲苯层用150g水洗一次，甲苯层回收D-α-苯乙胺，水层抽入乙酸乙酯300g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH=1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入50g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入500g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用50ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率35%，ee值95%。

实施例3：

在1000ml反应瓶中加入异丙醇600g，50克水，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加热到45～50℃。搅拌全溶，加入D-α-苯乙胺66.7kg，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至－5℃～0℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。

在500ml瓶中加入上述湿品60g，加入水200g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH=11左右，用300ml甲苯提取，甲苯层用80g水洗一次，甲苯层回收D-α-苯乙胺，水层抽入乙酸乙酯200g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH=1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入20g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入250g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用20ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率38%，ee值97.8%。

实施例4：

在500ml反应瓶中加入乙酸异丙酯400g，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到60～70℃。搅拌全溶，加入D-苯丙氨酸苄酯69g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。

在2000ml瓶中加入上述湿品240g，加入水900g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加氢氧化钾溶液调PH=11左右，用1500ml甲苯提取，甲苯层用400g水洗一次，甲苯层回收D-苯丙氨酸苄酯，水层抽入乙酸乙酯600g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH=1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入80g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入800g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用100ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率41%，ee值97%。

实施例5：

在500ml反应瓶中加入乙醇300g，纯水30克，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到50～60℃。搅拌全溶，加入D-苯丙氨酸苄酯69g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。

在1000ml瓶中加入上述湿品120g，加入水500g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH=11左右，用900ml甲苯提取，甲苯层用200g水洗一次，甲苯层回收D-苯丙氨酸苄酯，水层抽入乙酸乙酯400g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH=1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入30g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入400g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用50ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率30%，ee值98%。

实施例6：

在500ml反应瓶中加入乙醇300g，纯水30克，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到50～55℃。搅拌全溶，加入(R)-苯甘氨醇36g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。

在1000ml瓶中加入上述湿品120g，加入水500g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH=11左右，用900ml甲苯提取，甲苯层用200g水洗一次，甲苯层回收(R)-苯甘氨醇，水层抽入乙酸乙酯400g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH=1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入30g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入400g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用50ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率37%，ee值98.5%。

实施例7：

在500ml反应瓶中加入二氯甲烷250g，甲醇100克，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到50～55℃。搅拌全溶，加入(R)-苯甘氨醇36g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。

在500ml瓶中加入上述湿品60g，加入水200g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加氢氧化钾溶液调PH=11左右，用300ml甲苯提取，甲苯层用80g水洗一次，甲苯层回收(R)-苯甘氨醇，水层抽入乙酸乙酯200g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH=1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入20g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入250g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用20ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率30%，ee值92%。

实施例8：

在1000ml反应瓶中加入乙酸乙酯765g，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸100g，加热到50～60℃。搅拌全溶，加入(R)-(+)-1-苯丙胺75g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。

在2000ml瓶中加入上述湿品245g，加入水750g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH=11左右，用1200ml甲苯提取，甲苯层用300g水洗一次，甲苯层回收(R)-(+)-1-苯丙胺，水层抽入乙酸乙酯500g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH=1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入100g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入1000g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用100ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率41%，ee值98%。

实施例9：

在500ml反应瓶中加入乙酸异丙酯400g，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到60～70℃。搅拌全溶，加入D-苯甘氨酸甲酯72g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。

在2000ml瓶中加入上述湿品240g，加入水900g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加氢氧化钾溶液调PH=11左右，用1500ml甲苯提取，甲苯层用400g水洗一次，甲苯层回收D-苯甘氨酸甲酯，水层抽入乙酸乙酯600g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH=1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入80g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入800g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用100ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率37%，ee值97%。

实施例10：

在500ml反应瓶中加入乙醇300g，纯水30克，搅拌下投入N-甲氧羰基-叔亮氨酸50g，加热到50～55℃。搅拌全溶，加入(R)-3-氨基-3-苯基丙醇45g，滴加结束，保温10分钟，冷却至料析出后保温1小时，再降温至0～5℃，保温1小时，抽滤，得到湿品。

在1000ml瓶中加入上述湿品120g，加入水500g，搅拌溶解，冷却至0～10℃。滴加液碱水调PH=11左右，用900ml甲苯提取，甲苯层用200g水洗一次，甲苯层回收(R)-3-氨基-3-苯基丙醇，水层抽入乙酸乙酯400g，冷却至0～5℃，用盐酸调PH=1～3，控温不超过10℃，分层，有机层投入30g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，减压除去乙酸乙酯，减毕，加入400g甲苯加热溶解后，冷却析晶，在0～5℃保温一小时，抽滤，滤饼用50ml甲苯洗涤，真空烘料烘12小时以上，总收率36%，ee值95%。

Claims

1.MOC-L-叔亮氨酸的制备方法，由2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸经拆分制得。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，拆分剂选自如下胺类化合物：

1).如下式所示胺类化合物：

，

其中所述n1与n2表示碳原子个数，可以为0，

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆相同或不同地可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、硝基或卤素；

2).如下式所示氨基酸酯类化合物：

，

其中n3表示碳原子个数，可以为0，

R₇可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基或卤素，

R₈ 可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；

3).如下式所示氨基酸醇类化合物：

，

其中n4、n5表示碳原子个数，n4可以为0，

R₉可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基或卤素；

上述芳基为单环或多环芳族基团，芳烷基指芳基－烷基的复合基团，烷氧基单独或作为基团的一部分为烷基醚基团，环烷氧基单独或作为基团的一部分为环烷基醚基团，卤素为氟、氯、溴或碘。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述烷基为C1～C6的烷基。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述环烷基为C3～C6的环烷基。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述拆分剂选自：D-α-苯乙胺、(R)-(+)-1-苯丙胺、D-苯甘氨酸甲酯、D-苯丙氨酸苄酯、 (R)-3-氨基-3-苯基丙醇或(R)-苯甘氨醇。

6.如权利要求2所述的制备方法，包括2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂中与胺类化合物生成其两种非对映异构体胺盐，然后分离得到MOC-L-叔亮氨酸胺盐，再用酸游离MOC-L-叔亮氨酸胺盐得到所述MOC-L-叔亮氨酸。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酮类或酯类溶剂的单一溶剂或混合溶剂，或者如上溶剂与水的混合溶剂。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、异丙醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙醇、丙酮的单一溶剂或混合溶剂，或上述溶剂与水的混合溶剂。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酸为酸性强于MOC-L-叔亮氨酸的酸。

10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸在有机溶剂中与所述胺类化合物生成MOC-L-叔亮氨酸胺盐和MOC-D-叔亮氨酸胺盐，降温析出MOC-L-叔亮氨酸胺盐，再加入碱，回收所述胺类化合物，然后经盐酸游离得到所述MOC-L-叔亮氨酸。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碱性强于所述胺类化合物的有机碱或无机碱。