NO791730L - Cefalosporin-antibiotika. - Google Patents
Cefalosporin-antibiotika.Info
- Publication number
- NO791730L NO791730L NO791730A NO791730A NO791730L NO 791730 L NO791730 L NO 791730L NO 791730 A NO791730 A NO 791730A NO 791730 A NO791730 A NO 791730A NO 791730 L NO791730 L NO 791730L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- ceph
- acid
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 17
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims description 16
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 164
- -1 ceph-3-em compound Chemical class 0.000 claims description 68
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 26
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 23
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 15
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- XOZLFQBXKQOGMD-FEVILBRWSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobutyl)oxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC3(CCC3)C(O)=O)\C=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 XOZLFQBXKQOGMD-FEVILBRWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZTRDPBAAYAKMOM-CDOVDWRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 ZTRDPBAAYAKMOM-CDOVDWRASA-N 0.000 claims 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical group OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 description 68
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 11
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AXSKLZVLVONUIC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridine-4-thione Chemical compound CN1C=CC(=S)C=C1 AXSKLZVLVONUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- BEUXYVPOFOIILY-KYSFMIDTSA-N benzhydryl (6R,7R)-7-amino-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1[C@H]2SCC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC(c1ccccc1)c1ccccc1 BEUXYVPOFOIILY-KYSFMIDTSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- IACSYDRIOYGJNH-ALCCZGGFSA-N ethyl (2z)-2-hydroxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C(C)=O IACSYDRIOYGJNH-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BRKPVWIIOFNEBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-bromocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1(Br)CCC1 BRKPVWIIOFNEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RACSQPAUTPPMLG-JYUHDHNASA-N (2z)-2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RACSQPAUTPPMLG-JYUHDHNASA-N 0.000 description 1
- SNTBRKHKMPCPPU-VHSHMJAOSA-N (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobutyl)oxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC2(CCC2)C(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(CSC=4C=CN=CC=4)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 SNTBRKHKMPCPPU-VHSHMJAOSA-N 0.000 description 1
- ZMKPDDNBMYULOK-FOUAAFFMSA-N (6r)-4-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)C(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 ZMKPDDNBMYULOK-FOUAAFFMSA-N 0.000 description 1
- DGJSPZSLNNDPQC-ZMMDDIOLSA-N (6r)-5-oxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1=CCS(=O)[C@H]2N1C(=O)C2 DGJSPZSLNNDPQC-ZMMDDIOLSA-N 0.000 description 1
- KMMJNFRNARARRP-JLOHTSLTSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 KMMJNFRNARARRP-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- XUXGNQXLGBDKEW-XUKDPADISA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobutyl)oxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OC1(C(O)=O)CCC1 XUXGNQXLGBDKEW-XUKDPADISA-N 0.000 description 1
- YWJLSGRPSYHXGF-LGAWNBMASA-N (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 YWJLSGRPSYHXGF-LGAWNBMASA-N 0.000 description 1
- AADTYHGPJDIUKL-FEVILBRWSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobutyl)oxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyridin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC3(CCC3)C(O)=O)\C=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 AADTYHGPJDIUKL-FEVILBRWSA-N 0.000 description 1
- NZKWAQRUZXMVGX-DWVKKRMSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-3-[(1,2-dimethylpyrazol-1-ium-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=[N+](C)N(C)C(SCC=2CS[C@H]3N(C([C@H]3NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C=3N=C(N)SC=3)=O)C=2C([O-])=O)=C1 NZKWAQRUZXMVGX-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- GGLUKGLFUZZBPV-IDFZYYQRSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-3-[(1,3-dimethylimidazol-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CN1C=C[N+](C)=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 GGLUKGLFUZZBPV-IDFZYYQRSA-N 0.000 description 1
- ZYKFGFIGLSKVPV-CDOVDWRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methylpyridin-1-ium-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 ZYKFGFIGLSKVPV-CDOVDWRASA-N 0.000 description 1
- IQXUPDCSEGQRNM-CDOVDWRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-3-[(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[N+]1=CC=CC(SCC=2CS[C@H]3N(C([C@H]3NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C=3N=C(N)SC=3)=O)C=2C([O-])=O)=C1 IQXUPDCSEGQRNM-CDOVDWRASA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSIOIZDELPYQPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpyrazol-1-ium Chemical compound CN1C=CC=[N+]1C PSIOIZDELPYQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJKHOBNYXJHRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazole Chemical compound CN1[CH]N(C)C=C1 ODJKHOBNYXJHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOAUPKGWPQNDM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridine-2-thione Chemical compound CN1C=CC=CC1=S UHOAUPKGWPQNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDERXUQXOMOJPT-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrimidin-1-ium Chemical compound C[N+]1=CC=CN=C1 MDERXUQXOMOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKHMDBDWXLJHT-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrimidine-2-thione Chemical compound CN1C=CC=NC1=S OUKHMDBDWXLJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYZSAMLUCUPQRQ-MHWGECSXSA-O C(C)(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(C[S@@]2=O)CSC2=[N+](C=CC=N2)C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(C[S@@]2=O)CSC2=[N+](C=CC=N2)C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 WYZSAMLUCUPQRQ-MHWGECSXSA-O 0.000 description 1
- MDPUQQGSGLWCRO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1(CCC1)ON=C(/C(=O)O)C=1N=C(SC1N)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1(CCC1)ON=C(/C(=O)O)C=1N=C(SC1N)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 MDPUQQGSGLWCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000722824 Caenorhabditis elegans Dauer abnormal formation protein 25 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTSOAYDOHVPYIW-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl.Br Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl.Br BTSOAYDOHVPYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical group C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKMAFLVOWQIHF-HQGGCZRKSA-N NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=[N+](C=CC=N2)C)C(=O)[O-])C1=O)=N/OC(C)(C)C(=O)O Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=[N+](C=CC=N2)C)C(=O)[O-])C1=O)=N/OC(C)(C)C(=O)O MHKMAFLVOWQIHF-HQGGCZRKSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- JLAAGXGGKQWWBG-YBNQUCTASA-M [Br-].N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=CC=[N+](C=C2)C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O Chemical compound [Br-].N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=CC=[N+](C=C2)C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O JLAAGXGGKQWWBG-YBNQUCTASA-M 0.000 description 1
- JUQQTDBBACSOMR-RWFDSMMDSA-M [Na+].NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=CC=[N+](C=C2)C)C(=O)[O-])C1=O)=N/OC(C)(C)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=CC=[N+](C=C2)C)C(=O)[O-])C1=O)=N/OC(C)(C)C(=O)[O-] JUQQTDBBACSOMR-RWFDSMMDSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDROWRWAIBYYQX-FBLFFUNLSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 YDROWRWAIBYYQX-FBLFFUNLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KKFBLNMRJSAFAA-FAJYDZGRSA-N ethyl (2z)-2-hydroxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KKFBLNMRJSAFAA-FAJYDZGRSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005357 lysine acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)CC1=CC=CC=C1 HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- ODDRZJCTRIAHJN-UHFFFAOYSA-M potassium;carbonic acid;acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O.OC(O)=O ODDRZJCTRIAHJN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWJHVGUAKWTKW-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-thiol Chemical compound SC1=CC=CN=C1 FFWJHVGUAKWTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N sulfanyl acetate Chemical class CC(=O)OS AAMCVENDCXWDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- SKVHPNQACYIQDC-BXKDBHETSA-N tert-butyl (6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 SKVHPNQACYIQDC-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- CTNNHJMKRCKQBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-aminooxycyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1(ON)CC1 CTNNHJMKRCKQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)Br IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører cephalosporinforbindelser som utviser nyttige antibiotiske egenskaper.
Cephalosporinforbindelsene er i det etterfølgende betegnet
under henvisning til "cepham" etter J. Amer. Chem. Soc., 1962,
84, 3400 og betegnelsen "cephiem" henviser til den grunnleggende cepham-struktur med en dobbeltbinding.
Cephalosporinantibiotika har en vid anvendelse ved behandling
av sykdommer forårsaket av patogene bakterier i mennesker og
dyr og er spesielt nyttige ved behandling av sykdommer forårsaket av bakterier som er resistente overfor andre antibiotika så som penicillinforbindelser, samt ved behandling av pasienter som er allergiske overfor penicillin. I mange tilfeller er det .. ønskelig å anvende et cephalosporinantibiotikum som utviser høy aktivitet både mot gram-positive og gram-negative mikroorganismer og en betydelig forskningsinnsats er utført for å utvikle forskjellige typer bredspektrede cephalosporinantibiotika.
F.eks..er det i britisk patent nr. 1.399.036 beskrevet en ny klasse cephalosporinantibiotika inneholdende en 73-(a-foretret oksimino)-acylamidogruppe, hvor oksimogruppen har syn-konfigura-s.jonen. Denne klasse antibiotiske forbindelser er særpreget
ved en høy antibakteriell aktivitet mot en rekke gram-positive
og gram-negative organismer kombinert med en særlig høy stabilitet mot 3-laktamaser som dannes av forskjellige gram-negative organismer.
Oppdagelsen av denne klasse forbindelser har stimulert ytterligere forskning i det samme område i forsøk på å finne forbind-eiser som utviser forbedrede egenskaper, eksempelvis mot en '.spesiell klasse organismer, særlig gram-negative organismer.
I1 I britisk patent nr. 1.496 .757 er beskrevet cephalosporinantibiotika inneholdende en 73-acylamidogruppe med formelen
R.C.CO.NH- t>a
i
T>.(CH0) C (CH„) COOH (A)
2 m i 2 n
ÅB
A B
(hvori R er en tienyl eller furylgruppe, R og R kan være meget forskjellige og kan eksempelvis være alkylgrupper eller sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet danne en C-,_ 7 cykloalkylidengruppe, m og n er hver 0 eller 1 slik at summen av m og n er 0 eller 1).. Forbindelsene er syn-isomerer eller blandinger av syn- og antiisomerer inneholdende minst 90% av syn-isomeren. 3-stillingen i cephalosporinmolekylet kan være usubstituert eller kan inneholde en av mange forskjellige mulige substituenter. Disse forbindelser er funnet å ha spesielt god aktivitet mot gram-negative organismer.
Andre forbindelser med tilsvarende struktur er utviklet fra disse forbindelser i ytterligere forsøk på å finne antibiotika som utviser forbedret bredspektret antibiotisk aktivitet og/ eller høy aktivitet mot gram-negative organismer. Slik utvik-ling har innbefattet variering ikke bare av 7(3-acylamidogruppen i den ovenfor viste formel med også innføring av spesielle grupper i 3-stillingen i cephalosporinmolekylet.
Det er således eksempelvis i belgisk patents nr. 852.427 beskrevet cephalosporinantibiotikaforbindelser som faller innen det generelle omfang av britisk patent nr. 1.399.086 og hvori gruppen R i den ovenfor viste formel (A) kan være erstattet
'•med et antall forskjellige organiske grupper, innbefattende 2-aminotiazol-4-yl>og oksygenatomet i oksyiminogruppen er knyttet til en alifatisk hydrokarbongruppe som i seg selv kan eksempelvis være substituert med en karboksygruppe. I slike forbindelser kan substituenten ved 3-stillingen variere meget og kan
bl.a.være en eventuelt substituert heterocyklisk tiometylgruppe.
I Mange eksempler på slike grupper er gitt i patentet innbefatt-
I
I ende de hvor den heterocyklis• ke. kjerne av gruppen er en 3- til 8-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1-4 nitrogenatomer,
eksemplevis en imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-, pyrimidyl-etter tetrazolylgruppe som eksempelvis kan være substituert med en l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-gruppe.
Ytterligere er i belgisk patent nr. 836.813 beskrevet cephalo-sporinf orbindelser hvori gruppen R i den ovenfor viste formel
(A) eksempelvis kan være erstattet med en 2-aminotiazol-4-yl-gruppe og oksyiminogruppen er en hydroksyiminogruppe eller en
blokkert hydroksyiminogruppe, eksempelvis en metoksyiminogruppe. Det er ytterligere beskrevet at i slike forbindelser er 3-stillingen i cephalosporinmolekylet substituert med en metylgruppe som
i seg selv eventuelt kan være substituert med et stort antall
rester av nukleofile forbindelser. Eksempeler på slik rester innbefatter merkaptogruppen som kan være knyttet til en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som kan inneholde 1-4 heterogen-atomer såsom oksygen, svovel eller nitrogen, eksempelvis pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl eller imidazolyl, hvis ringer, om
ønsket, eksempelvis kan være substituert med lavere alkylgrupper.
I det ovenfor nevnte patent er det ikke angitt noen antibiotisk aktivitet for slike forbindelser, som kun er nevnt som mellomprodukter for fremstilling av de i beskrivelsen beskrevne antibiotika.
Belgisk patent nr. 853.545 beskriver cephalosporinantibiotika hvori 73-acylamido-sidekjede i det vesentlige er en 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamidogruppe og substituenten i 3-stillingen kan generelt defineres på samme måte som i det ovenfor nevnte belgiske patent nr. 836.813. Forbindelser som spesielt er eksemplifisert i patentet innbefatter forbind-'"élser hvori 3-stillingen er substituert med forskjellige heterocykliske- tiome ty lgrupper innbefattende metyltetrazoly1tiomety1-grupper.
Det er nå funnet at ved et passende valg av et lite antall spesielle grupper i 70-stillingen i kombinasjon med en heterocyklisk substituert, tiometylgruppe i 3-stillingen tilveiebringer j cephalosporinforbindelser som utviser spesielt fordelaktig aktip
I •
vitet (beskrevet mer detaljert i det etterfølgende) mot en rekke vanlig forekommende patogene organismer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer cephalosporinantibiotika med den generelle formel
a b
(hvori R og R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer en C^_,j alkylgruppe (fortrinnsvis en rettkjedet alkylgruppe, eksempelvis en metyl-, etyl-, n-propyl- eller n-butyl-gruppe og særlig en metyl- eller etylgruppe) , eller Ra og R*3 sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet danner en
C-j.y cykloalkylidengruppe, fortrinnsvis en C-^- S cykloalkylidengruppe. Y betyr en C-forbundet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende minst ett nitrogenatom, hvilken ring også kan inneholde et eller flere svovelatomer og/eller kan være substituert med en alkylgruppe), samt ikke-toksiske salter (innbefattende interne salter) og ikke-toksiske metabolisk labile
estere derav.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er syn-isomerer. Syn-isomerformen er definert av konfigurasjonen av gruppen
i forhold til karboksamidogruppen. I foreliggende beskrivelse er syn-konfigurasjonen strukturelt angitt som I
Det vil forstås at når forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er geometriske isomerer så kan en hvis iblanding av den tilsvarende anti-isomer forekomme.
Oppfinnelsen innbefatter også solevater (spesielt hydrater) av forbindelser med.formel (I). Den vil også innbefatte salter
av estere av forbindelsen med formel (I).
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i tautomere former (f.eks. med hensyn til 2-aminotiazolylgruppen) og det vil forstås at slike tautomere former, eksempelvis 2-iminotiazolinylformen faller innenfor foreliggende oppfinnelses område. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også eksistere
i forskjellige zwitterioniske former, eksempelvis når gruppen
Y er i kvarternær form, eksempelvis en N-alkylpyridiniumgruppe. I slike zwitterioniske former kan eksempelvis enten karboksylgruppen i 4-stillingen eller karboksylgruppen i 7-sidekjede være deprotonert. Disse zwitterioniske former, samt blandinger derav faller innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Det vil også forstås at når R og R i den ovenfor viste formel betyr forskjellige C^_^alkylgrupper vil karbonatomet til hvilket de er knyttet danne et asymmetrisk .senter. Slike forbindelser er diastereoisomere og foreliggende oppfinnelse omfatter de indi-viduelle diastereoisomerer av disse forbindelser, samt blandinger derav.
I formel (I) kan den heterocykliske ring som representeres av Y eksempelvis inneholde 1-4 nitrogenatomer og, om ønsket, et svovelatom og spesielle eksempler på disse heterocykliske grupper !. innbefatter imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, iipyridazinyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl og jJl tiazolidinyl. Disse heterocykliske ringer kan om ønsket være substituert med en eller flere C^_^alkylgrupper, eksempelvis metylgrupper som eksempelvis kan være knyttet til nitrogen-heteroatomet(nene).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser bredspektret antibiotisk aktivitet. Mot gram-negative organismer er aktiviteten
, usedvanlig høy. Denne aktivitet omfatter mange 3-laktamase-produserende gram-negative stammer. Forbindelsene utviser også høy stabilitet overfor (3-laktamaser produsert av en rekke gram-negative organismer.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er funnet å utvise usedvanlig høy aktivitet mot stammer av Pseudomonas-organismer, eksempelvis stammer av Pseudomonas aeruginosa, samt høy aktivitet mot de forskjellige medlemmer av Enterobacteriaceae (eksempelvis stammer av'de følgende arter Escherichia coli, Kleb-siella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence, Proteus mirabilis og spesielt indol-positive Proteus-organismer så som Proteus vulgaris og Proteus morganii) samt stammer av Haemo-philus influenzae.
De antibiotiske egenskaper for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fordelaktig sammenlignbare med de til aminoglykosidene så som amikacin eller gentamicin. Spesielt er dette, tilfellet for deres aktivitet overfor stammer av forskjellige Pseudomonas-organismer som ikke påvirkes av de fleste eksisterende kommersi-elt tilgjengelige antibiotiske forbindelser. I motsetning til aminoglykosidene utviser cephalosporinantibiotika vanligvis lav ''human toksisitet. Anvendelse av aminoglykosider i humantera-pien har en tendens til å være begrenset eller komplisert som følge av den høye toksisitet for disse antibiotika. De antibiotiske cephalosporiner ifølge foreliggende oppfinnelse utviser potensielt store fordeler i forhold til aminoglykosidene.
Ikke-toksiske saltderivater som kan dannes ved omsetning av en
.1 'eller begge karboksylgruppene so■ m er tilstede ' i forbindelser
! • " I
I med den generelle formel (I) innbefatter uorganiske salter så i som alkalimetallsalter (eksempelvis natrium- og kaliumsalter) og jordalkalimetallsalter (eksempelvis kalsiumsalter), amino-syresalter (eksempelvis lysin- og argininsalter), salter av organiske baser (eksempelvis prokain, fenyletyl-benzylamin, di-benzyletylendiamin, etanolamin, dietanolamin og N-metylglukos-aminsalter). Andre ikke-toksiske saltderivater innbefatter
syreaddisjonssalter, eksempelvis dannet med saltsyrer, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, maursyre og trifluoreddiksyre. Saltene kan også foreligge i form av resi-nater eksempelvis dannet med en. polystyrenharpiks eller for-nettet polystyrendivinylbenzen-kopolymerharpiks inneholdende amino- eller kvarternære aminogrupper eller sulfonsyregrupper, eller med en harpiks inneholdende karboksylsyrer, eksempelvis polyakrylsyreharpiks., Oppløselige salter av en base (eksempelvis alkalimetallsalter så som natriumsaltet) av forbindelse med formel (I) kan anvendes ved terapeutiske anvendelser på grunn av den raske fordeling av slike salter i legemet etter administrasjon. Imidlertid hvor uoppløselige salter av forbindelsene (I) er ønskelige for spesielle anvendelser, eksempelvis for anvendelse ved fremstilling av medikamenter med depot-virkning, så kan slike salter dannes på konvensjonell måte, eksempelvis ved hjelp av passende organiske aminer.
Disse og andre saltderivater så som salter med toluen-p-sulfonsyre og metansulfonsyrer kan anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av og/eller rensning av forbindelsene ifølge formel (I) eksempelvis ved fremgangsmåten som beskrevet i' det etterfølgende.
Ikke-toksiske metabolsk labile esterderivater som kan fremstilles ved forestring av hver eller begge karboksylgruppene
i stamforbindelsen med formel (I) innbefatter acyloksyalkyl-estere, eksempelvis lavere alkanoyloksy-metyl eller -etylest-ere så som acetoksymetyl eller -etyl eller pivaloyloksymetyl-estere. I tillegg til de ovenfor angitte esterderivater så innbefatter foreliggende oppfinnelse forbindelse av formel (I)
i form av andre physiologisk akseptable ekvivalenter, eksempel-. vis physiologisk- akseptable forbindelser som, på samme måte som |
'metabolsk labile estere, omdannes in vivo til den opprinnelige antibiotiske forbindelse med formel (I).
Eksempler på foretrukne forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter de forbindelser av formel (I) hvor Y betyr en aromatisk heterocyklisk ring inneholdende 1-4 nitrogenheteroatomer (uten noen svovelheteroatom), særlig en ring inne-holende 1 eller 2. nitrogenheteroatomer, ringer inneholdende kun ett nitrogenheteroatom er spesielt foretrukne. Disse forbindelser inneholder fordelaktig 1 eller 2 metylgrupper knyttet til nitrogenheterogenatomet(ene) i ringen slik at ringen inneholder et metylsubstituert kvarternært nitrogenheteroatom. Eksempler på slike Y-grupper innbefatter 1-metylpyridinium, 1-metylpyri-midinium og 1,2-dimetylpyrazolium.
Som følge av deres høye antibiotiske aktivitet er en foretrukket gruppe av forbindelsene ifølge oppfinnelsen de med den generelle formel:
ab
(hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger), samt deres ikke-toksiske salter og ikke-toksiske metabolsk labile estere.
ci Id
I. formel (Ia) betyr R og R hver en metylgruppe eller sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet danner en cyklobutyl-idengruppe. En særlig fremragende forbindelse av formel (Ia) er ( 6R, 7R) -7- [ (Z ) -2- ( 2-aminotiazol-4-.yl) - 2- (1-karboksycyklobut-1-oksyimino) acetamido]-3-[(l-metylpyridinium-4-yl)-tiometyl]-ceph-3-em-4-karboksylat, med formelen
I I
sammen med dens ikke-toksiske salter (eksempelvis natriumsaltet) og ikke-toksiske metabolsk labile estere. Forbindelsen med formel (Ib) utviser i en særlig grad de generelle antibiotiske egenskaper som angitt for forbindelsene med den generelle formel (I). Imidlertid kan man understreke dens utmerkede aktivitet mot stammer av Pseudomonas.. Forbindelsen utviser også nyttig aktivitet mot stammer av Staphylococcus aureus. Forbindelsen utviser utmerkede antibakterielle egenskaper som ikke forringes av humant serum og ytterligere er effekten av forøket inokula mot forbindelsen lav. Forbindelsen er hurtig baktericide! ved konsentrasjoner nær den. minimale inhibierende konsentrasjon. Den er vel fordelt i legemene til små gnagere og gir nyttige terapeutiske nivåer etter subkutan injeksjon. I primater gir forbindelsen høye og langvarige serumnivåer etter intramuskulær injeksjon. Serumhalveringstiden i primater indikerer muligheten for en relativt lang halveringstid i mennesker og følgelig er det mulighet for at mindre hyppige doser vil være nødvendig for mindre alvorlige infeksjoner. Eksperimentelle infeksjoner hos mus med gram-negative bakterier ble med hell behandlet med forbindelsen og særlig ble utmerket beskyttelse oppnådd mot stammer av Pseudomonas aeruginosa, en organisme som normalt ikke lar seg behandle med cephalosporinantibiotika. Beskytt-elsen var sammenlignbar med den som oppnås med behandling med et aminoglykosid så som amikacin. Akutte toksitetsprøver med forbindelsen hos mus ga LD,.Q-verdier overskridende 1,0 g/kg Ingen nefrotoksisitet ble observert for rotter ved doser på 2,0 g/hg..
En annen forbindelse som utviser ikke ulike egenskaper til for-ibindelsen ifølge formel (Ib) er (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotia zol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-[1-metyl- > pyridinium-4-yl)-tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat sammen med dens ikke-toksiske salter (natriumsaltet). og ikke-toksiske metabolsk labile estere.
Andre eksempler på foretrukne forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter de følgende forbindelser av formel (I) og deres ikke-toksiske salter og ikke-toksiske metabolsk labile estere, nemlig
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-[(l-metylpyridinium-2-yl)-tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklobut-l-oksyimino)acetamido]-3-[(l-metylpyridinium-2-yl)-tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat;
(6R,7R)-7-t(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylsyre;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklpbut-1-oksyimino)acetamido]-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylsyfe;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-[(l-metylpyridinium-3-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karb6ksylat;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-[(1,2-dimetylpyrazolium-3-yl)tiometyl]-ceph-3-em-4-karboksylat;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-[(1,3-dimetylimidazolium-2-yl)-tiometyl]-ceph-3-em-4-karboksylat; og
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-[(l-metylpyrimidinium-2-yl)tiometyl]ceph-3-em^4-karboksylat.
Andre forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter f.eks. de hvori gruppene R<3>, R^ og Y i formel (I) er som følger:
1 Forbindelsene av formel (I) kan anvendes for behandling av et antall sykdommer forårsaket av patogene bakterier hos mennsker og dyr, så som infeksjoner i luftveien og i urinveien.
I henhold til et annet trekk ved oppfinnelsen er det tilveie-brakt en fremgangsmåte for fremstilling av en antibiotisk forbindelse med den generelle formel (I), som.tidligere definert,
eller et ikke-toksisk salt (innbefattende et indre salt) eller ikke-toksisk, metabolsk labil ester derav, som omfatter
A) acylering av en forbindelse med formelen
[hvori Y har den tidligere angitte betydning, B er >S ellér >S——>0 (a- eller |3-) R^' betyr hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, eksempelvis en rest av en esterdannende alifatisk- eller aralfatisk alkohol eller en esterdannende fenol, silanol eller stannanol) hvor den nevnte alkohol>fenol, silanol eller stannanol fortrinnsvis inneholder 1-20
karbonatomer) og hvor den stiplede linje som knytter sammen 2-, 3-, og 4-stillingene indikerer at forbindelsen er en ceph-2-em- eller en ceph-3-em-forbindelse] (eller et salt eksempelvis et syreaddisjonssalt (eksempelvis dannet med en mineralsyre så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre eller en organisk syre så som metansul-fonsyre eller toluenparasulfonsyre) eller et N-silylder.ivat derav, eller alternativt (når Y inneholder et kvarternært nitrogenatom) én tilsvarende forbindelse med en gruppe med formelen
-COO<®>i 4-stillingen
med en syre med formelen
<!><!>
3. t) 2 (hvori R og R har de tidligere angitte definisjoner, R betyr en karboksylblokkerende gruppe, eksempelvis som angitt for R^, og R 3 er en amino- eller en beskyttet aminogruppe), eller med et acyleringsmiddel tilsvarende denne,
(B) omsette en forbindelse med formelen
(hvori Ra, R*3, r^ , b og den stiplede linje har de ovenfor, an-4 4a
gitte betydninger, R og R kan uavhengig av hverandre bety hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, og X er en ut-. byttbar gruppe av et nukleofil, eksempelvis en acetoksy eller dikloracetoksygruppe eller et halogenatom så som klor, brom
•..eller jod), eller et salt derav med en svovelnukleof il som tjener til å danne grupper med formelen -CH2SY (hvori Y har den tidligere angitte betydning) i 3-stillingen,. eller
(C) når Y i formel (I) inneholder et G^__4alkylsubstituert kvarternært nitrogenatom i den heterocykliske ring, omsette
en forbindelse med formelen
a b 3
(hvori R , R , R , B og den stiplede linje har de ovenfor an-
4 4a
gitte betydninger, R og R er i dette tilfellet.begge karboksylblokkerende grupper, og Y betyr en C-forbundet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende et tertiært nitrogenatom) med et C^_^alkyleringsmiddel som tjener til å introdusere en C^_4 alkylgruppe som en substituent på det tertiære nitrogenatom i den. heterocykliske ring i gruppen y\ hvoretter om nød-. vendig og/eller ønskelig i hvert enkelt tilfelle utføre en hvilken som helst av de etterfølgende reaksjoner i en hvilken som helst rekkefølge:
i) omdanne A2 -isomer til den ønskede A3-i somer,
ii) redusere en forbindelse hvori B er én yS >0 til en forbindelse hvori B er > S,
iii) omdanne en karboksylgruppe til et ikke-toksisk salt eller
til en ikke-toksisk métabolsk labil ester, og
iv) fjerne eventuelle karboksylblokkerende og/eller N-beskyttende grupper.
I den ovenfor beskrevne fremgangsmåte (A) er utgangsforbindelsen av formel (II) fortrinnsvis en forbindelse hvori B er ^> S og. den stilplede linje representerer en ceph-3-em-forbindelse.
Når gruppen Y i formel (II) er ladet, eksempelvis slik som i en N-alkylpyridiniumgruppe og forbindelsen inneholder en gruppe med formelen -COOR (hvori R har den ovenfor angitte betydning) i 4-stillingen, vil forbindelsene innbefatte et tilhørende anion A^ så som et halogenid, eksempelvis et klorid eller et bromid, eller et .trifluoracetatanion.
Acyleringsmidler som kan anvendes ved fremstilling av forbind-
I eiser med. formel (I) innbefatter syrehalogenider, særlig syreklorider eller -bromider. Slike acyleringsmidlér kan fremstilles ved å omsette en syre (III) eller salt derav med et halogéneringsmiddel eksempelvis fosforpentaklorid, tionylklor-id eller oksalylklorid.
Acyleringer innbefattende syrehalogenider kan utføres i vandige eller ikke-vandige reaksjonsmedia, passende ved tempera-turer fra -50 til +50°C, fortrinnsvis fra -20 til +30°C, om ønsket i nærvær av et syrebindende middel. Slike reaksjonsmedia innbefatter vandige ketoner, så som vandig aceton, estere så.som etylacetat, halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, amider så som dimetylacetamid, nitriler så som acetonitril, eller blandinger av to eller flere slike oppløs-ningsmidler. Egnede syrebindende midler innbefatter tertiære aminer (eksempelvis trietylamin eller dimetylanilin), uorganiske baser (eksempelvis kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat) og oksyranér så som lavere 1,2-alkylenoksyder (etylenoksyd eller propylenoksyd) som binder hydrogenhalogenid som frigjøres ved acyleringsreaksjonen.
Syrer med formel (III) kan i seg, selv anvendes som acylerings- . midler ved fremstilling av forbindelser av formel (I). Acylering hvori anvendes syrene (III) utføres fortrinnsvis i nærvær av et kondenseringsmiddel, eksempelvis et karbodiimid så som N,N<1->dicykloheksyl-karbodiimid eller N-etyl-N'-y-dimetyl-aminopropylkarbodiimid, en karbonylfdrbindelse så som karbonyl-diimidazol, eller et isooksazoliumsalt så som N-etyl-5-fenyl-isoksazoliumperklorat.
Acylering kan også utføres med andre amiddannende -derivater av syrer av formel (III) eksempelvis så som en aktivert ester, et symmetrisk anhydrid eller et blandet anhydrid (eksempelvis dannet med pivalsyre eller med et halogenformat, så som lavere alkylhalogenformat).Blandede anhydrider kan også dannes med
fosforsyrer(eksempelvis fosforsyre eller fosforsyrling), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (eksempelvis toluen-p-sulfonsyre). En aktivert ester kan passende dannes in situ under eksempelvis anvendelse av 1-hydroksybenzotriazol i
nærvær av et kondenseringsmiddel slik som angitt ovenfor. Alter-
nativt kan den aktiverte ester være forhåndsfremstilt.
Acyleringsreaksjoner innbefattende frie syrer eller deres oven-forneynte amiddannende derivater utføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, eksempelvis metylenklorid,.tetrahydrofuran, dimetylformamid eller acetonitril.
Om ønsket kan de ovenfornevnte acyleringsreaksjoner utføres i
. nærvær av en katalysator, så som 4-dimetylaminopyridin.
Syrene med formel (III) og acyleringsmidler tilsvarende disse kan om ønsket fremstilles og anvendes i form av deres syreaddisjonssalter. Således kan f.eks. syreklorider passende anvendes som deres hydrokloridsalter og syrebromidené i form av deres hydrobromidsalter.
Ved den ovenfor angitte fremgangsmåte (B) kan en svovelnukleofil anvendes for å erstatte et stort antall substituenter X fra cephalosporinet med formelen (IV). Til en viss grad er evnen for utbytning forbundet med pKa for syren HX fra hvilken substituenten er avledet. Således atomer eller grupper X avledet fra sterke syrer, vil generelt ha en tendens til å være lett-ere utbyttbare enn atomer eller grupper avledet fra svakere syrer. Evnen til utbytning er også i en viss grad avhengig av . svovelnukleofilens spesielle egenskaper. Sistnevnte nukleofil kan anvendes eksempelvis i form av en passende tiol eller tion.
Utbytning av X svovelnukleofilen kan passende utføres ved å holde reaktantene i oppløsning eller suspensjon. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved anvendelse av 1-10 mol av nukleofilen.
"Nukleofile utbytningsreaksjoner kan passende utføres fordi forbindelser av formel (IV) hvori substituenten X er ét halogenatom eller en acyloksygruppe, som f.eks. diskutert i det etterfølgende.
Acyloksygrupper
Forbindelser med formelen (IV) hvori X er en acetoksygruppe er velegnede utgangsmaterialer for anvendelse ved nukleofil ut-bytningsreaks jon med svovelnukleofil. Alternative utgangsmateri aler for denne klasse innbefatter forbindelser med formel (IV) hvori X er resten av en substituert eddiksyre, eksempelvis klor-eddiksyre, dikloreddiksyre eller, trifluoreddiksyre.
Utbytningsreaksjoner for forbindelse (IV) som har X-substituenter av denne klasse, særlig tilfeller hvor X er en acetoksygruppe,
kan lettes ved nærvær av jodidioner eller tiocyanationer i reak-sjonsmediet.
4
Substituenten X kan også være avledet fra maursyre, en haloform-syre så som kloroformsyre eller karbaminsyre. Ved anvendelse av en forbindelse med formel (IV) hvori X betyr en acetoksygruppe eller en substituert acetoksygruppe er det generelt ønskelig at gruppen R 4 i formelen (IV) er et hydrogenatom og B bør bety
>S. I dette tilfellet kan reaksjonen fortrinnsvis utføres i et vandig medium.
Under vandige betingelser bør reaksjonsoppløsningens pH-verdi bibeholdes i området 6-8, om nødvendig ved hjelp av tilsetning av en base. Basen kan passende være et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller bikarbonat så som natriumhydroksyd eller natriumbikarbonat.
Når det anvendes forbindelser av formelen (IV) hvori X er en acetoksygruppe kan reaksjonen passende utføres ved en temperatur i området 30°-110^C, fortrinnsvis ved 50°-80°C.
Halogener
Forbindelser med formel (IV) hvori X er et klor-, brom-, eller jodatom kan det også passende anvendes som utgangsmaterialer i den nukleofile utbytningsreaksjonen med en svovelnukleofil.
"Når det anvendes forbindelser med formel (IV) av denne klasse kan B bety )S og R kan bety en karboksylblokkerende gruppe. Reaksjonen utføres passende i et ikke-vandig medium som fortrinnsvis omfatter en eller flere organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis med.polar natur så som etere, eksempelvis dioksan eller tetrahydrofuran, estere så som etylacetat, amider så som formamid og N,N-dimetylformamid og ketoner så som aceton. Andre egnede organiske oppløsningsmidler er beskrevet mer detaljert
i britisk patent 1.326.531. Reaksjonsmidlet bør verken være ekstremt surt eller ekstremt basisk.
I det tilfellet hvor reaksjonene utføres med en forbindelse av
4 4a
formel (IV) hvori R og R er karboksylblokkerende grupper og den resulterende Y-gruppe inneholder et kvarternært nitrogen-atpm vil produktet dannes som det tilsvarende halogenidsalt, som om ønsket, kan underkastes en eller flere ioneutbytnings-reaksjoner for å oppnå et salt med detønskede anion.
Når det anvendes forbindelser av formel (IV) hvori X er et halogen som ovenfor beskrevet, kan reaksjonen passende utføres ved en temperatur i området -20°C til +6.0°C, fortrinnsvis i området 0° til 30°C.
Når det inngående nukleofil ikke gir en forbindelse inneholdende et kvarternært nitrogenatom så utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et syrefjernende middel eksempelvis en base så som trietylamin eller kalsiumkarbonat.
I den ovenfor angitte fremgangsmåte (C) kan en forbindelse med formel (V) fordelaktig omsettes med et alkyleringsmiddel med formelen R 5 Z hvori R 5er en C^_4alkylgruppe og Z er en utgående gruppe så som et halogenatom (eksempelvis jod, klor eller brom) eller et hydrokarbylsulfonat (eksempelvis mesylat eller tosylat) gruppe. Alternativt kan et di-C^_^alkylsulfat, eksempelvis dimetylsulfat anvendes som alkyleringsmidlet. Iodometan er foretrukket som alkyleringsmiddel. Alkyleringsreaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området 0°-60°C, fordelaktig ved 20°-30°C. Når alkyleringsmidlet er en væske under reak-sjonsbetingelsene slik som er tilfellet for iodometan kan dette •midlet i seg selv tjene som oppløsningsmiddel. Alternativt kan reaksjonen passende utføres i et inert oppløsningsmiddel så som en eter, eksempelvis tetrahydrofuran, et amid så som dimetylformamid, en lavere alkanol, eksempelvis etanol, en lavere dialkyl-keton, eksempelvis aceton, et halogenert hydrokarbon, eksempelvis diklormetan eller en ester, så som etylacetat.
Forbindelsen med formel (V) anvendt som utgangsmateriale ved j fremgangsmåte (C) kan eksempelvis fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IV) (som ovenfor definert) ved passende svovelnukleofil på tilsvarende måte som den nukleofile utbyt-ningsreaks jon beskrevet under henvisning til fremgangsmåte (B). Om ønsket kan den ovenfor nevnte nukleofil anvendes i form av
et metalltiolatsalt.
Reaksjonsproduktet kan skilles fra reaksjonsblandingen, som eksempelvis kan inneholde ikke-omsatt cephalosporinutgangsmateriale og andre bestanddeler' ved hjelp av et antall fremgangsmåter innbefattende omkrystallisering, ionoforese, kolonnekromatografi og anvendelse av ionebyttere (eksempelvis ved kromatografering på en ionebytterharpiks) eller makrorektikulære harpikser.
A2 -cephalosporinesterderivater erholdt i henhold til foreliggende fremgangsmåte kan omdannes til de tilsvarende A3 -derivater eksempelvis ved behandling av A-esteren med en base, så som pyridin eller trietylamin.
Et ceph-2-em reaksjonsprodukt kan også oksyderes til å gi det tilsvarende ceph-3-em 1-oksyd eksempelvis ved omsetning med en per-syre, eksempelvis pereddiksyre eller m-kloroperbenzosyre og det erholdte sulfoksyd kan om ønsket deretter reduseres som senere beskrevet til å gi det tilsvarende ceph-3-em-sulfid.
Når det erholdes en forbindelse hvori B er )>S >0 kan denne omdannes til det tilsvarende sulfid eksempelvis ved reduksjon av det tilsvarende acyloksysulfonium- eller alkoksysulfoniumsalt fremstilt in situ ved omsetning med eksempelvis acetylklorid for tilfelle av acetoksysulfoniumsaltet, idet reduksjonen eksempelvis utføres med natriumditionitt eller med et jodidion i
'oppløsning av kaliumjodid i et med vann blandbart oppløsnings-middel, eksempelvis eddiksyre, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra -20°-+50°C.
Metabolsk labile esterderivater av forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) eller et salt eller et beskyttet derivat derav med et passende forestringsmiddel så som acyloksyalkylhalogenid (eksempelvis jodid), passende i et inert oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller aceton, om nødvendig etterfulgt av fjernelse av eventuelle beskyttende grupper.
Basesalter av forbindelsen med formel (I) kan dannes ved omsetning av en syre med formel (I) med en passende base. Eksempelvis natrium- eller kaliumsalter kan fremstilles under anvendelse av det respektive 2-etylheksanolat eller hydrogenkarbonatsalt. Syreaddisjonssalter kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) med et metabolsk labilt esterderivat derav med en passende syre.
Når en forbindelse med formel (I) erholdes som en blanding av isomerer, kan syn-isomeren eksempelvis erholdes ved konvensjonelle metoder så som krystallisasjon eller ved kromatografering.
For anvendelse som utgangsmaterialer for fremstilling'av forbindelser med den generelle formel (I) i henhold til oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis forbindelser med den generelle formel (III) og syrehalogenider og anhydrider derav i deres syn-isomere form eller i form av en blanding av synisomerer og de tilsvarende antiisomerer, inneholdende minst 90% av syn-isomeren.
Syrer med formel (III) (forutsatt at Ra og R*3 sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet ikke danner en cyklopropyli-. dengruppe) kan fremstilles ved eterdannelse av en forbindelse med formel
3 6 (hvori R har den tidligere angitte betydning og R betyr en karboksylblokkerende gruppe), ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel
a b 2
(hvori R , R og R har de tidligere angitte betydninger og T
.er halogen så som klor, brom eller jod, et sulfat, eller sulfon-at så som tosylat), etterfulgt av fjernelse av den karboksylblokkerende gruppe R g. Separasjon av isomerené kan utføres enten før eller etter en slik foretring. Foretringsreaksjonen kan generelt utføres i nærvær av en base, eksempelvis kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd og utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel eksempelvis dimetylsulfoksyd, en cyklisk eter så som tetrahydrofuran eller dioksan, eller et N,N-disub-stituert amid så som dimetylformamid. Under disse betingelser forblir konfigurasjonen av oksyiminogruppen i det vesentlige uforandret ved foretringsreaksjonen. Reaksjonen bør utføres i nærvær av en base hvis et syreaddisjonssalt av en forbindelse av formel (VI) anvendes. Basen bør anvendes i en mengde tilstrekkelig til raskt å nøytralisere den aktuelle syren. Syre av den generelle formel (III) kan også fremstilles ved å
omsette en forbindelse med formelen
(hvori R og R har de tidligere angitte betydninger) med en forbindelse med formel
(hvori Ra, FL° og R3 har de tidligere angitte betydninger) etterfulgt av fjernelse av den karboksylblokkerende gruppe R^ og om nødvendig separeres syn- og antiisomerene. Den sistnevnte reaksjon er særlig anvendbar ved fremstilling av syrer med formel (III) hvori R og R sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet danner en cyklopropylidengruppe. I dette tilfellet kan de aktuelle forbindelser med formel (IX) •fremstilles på konvensjonell måte, eksempelvis ved fremstillings-måten beskrevet i belgisk patent 866.422 for fremstilling av t-butyl 1-amino-oksycyklopropankarboksylat.
Syrer med formel (III) kan omdannes til de tilsvarende syrehalogenider og anhydrider og syreaddisjonssalter ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter,, eksempelvis som ovenfor beskrevet.
Når X er et halogenatom (eksempelvis klor, brom eller jod) i formel (IV) kan ceph-3-em utgangsforbindelsene fremstilles på konvensjonell måte, eksempelvis ved halogenering av en 73-beskyttet amino-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyreester l(3-oksyd, fjernelse av 73-beskyttende grupper, acylering av den erholdte 73-aminoforbindelse til å gi. denønskede 73-acylamidogruppe, eksempelvis på en analog måte som beskrevet for fremgangsmåte (A) ovenfor, etterfulgt av reduksjon av 1-0-oksydgruppen senere i rekkefølgen. Dette er beskrevet i britisk patent 1.326.531. De tilsvarende ceph-2-em-forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåte beskrevet i den offentlig tilgjengelige hollandske patentsøknad 6.902.013 ved omsetning av én 3-metylceph-2-em-forbindelse med N-bromsuccinimid til å gi det tilsvarende 3-brommetylceph-2-em-forbindelse.
Når X i formel (IV) er en acetoksygruppe så kan slike utgangsmaterialer fremstilles eksempelvis ved acylering av 7-amino-cephalosporansyre, eksempelvis på tilsvarende måte som beskrevet for fremgangsmåte (A) ovenfor. Forbindelse av.formel (IV) hvori X betyr andre acyloksygrupper kan fremstilles ved acylering av de tilsvarende 3-hydroksymetylforbindelser som kan fremstilles eksempelvis ved hydrolyse av passende 3-acetoksy- metylforbindelser, eksempelvis slik som beskrevet i de britiske patenter nr. 1.474.519 og 1.531.212.
Forbindelser med formel (II) kan også fremstilles på konvensjonell måte, eksempelvis ved nukleofil utbytning av en tilsvarende 3-acyloksymetyl- eller 3-halogenmetylforbindelse med en passende nukleofil, eksempelvis så som beskrevet i de britiske patenter nr. 1.012.943 og 1.241.657.
En ytterligere fremgangsmåte ved fremstilling av utgangsforbindelsene med formel (II) omfatter avbeskyttelse av en tilsvarende beskytter 70-aminoforbindelse på konvensjonell måte, eksempelvis under, anvendelse av<p>Cl^. En nY forbindelse med formel (II) er 7-amino-3-[(l-metylpyridinium-4-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat.
Det bør forstås at i visse av de viste omdannelser kan det være nødvendig å beskytte eventuelle følsomme grupper i molekylet i den aktuelle forbindelse for å unngå uønskede sidereaksjoner, Eksempelvis kan det under en hver av de reaksjonstrinn som an-' gitt ovenfor være nødvendig å beskytte NH2~gruppen i amino-tiazolylkjernen, eksempelvis ved tritylering, acylering (eksempelvis kloracetylering), protonering eller ved hjelp av en annen konvensjonell fremgangsmåte. De beskyttende grupper kan deretter fjernes på en hvilken som helst egnet måte som ikke forårsaker nedbrytning av den ønskede forbindelse. Eksempelvis tilfellet for tritylgruppen ved anvendelse av en eventuell halogenert karboksylsyre, eksempelvis eddiksyre, maursyre, klor-eddiksyre eller trifluoreddiksyre eller ved anvendelse av en mineralsyre så som saltsyre eller blandinger av slike syrer, fortrinnsvis i nærvær av e.t protisk oppløsningsmiddel så som vann,'eller i tilfelle for kloracetylgruppen,'ved behandling med tiourea.
Karboksylblokkerende grupper som anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel (I) eller ved fremstilling av nødven-
dige utgangsf orbindelser. er fortrinnsvis grupper som lett kan spaltes av ved et passende trinn i reaksjonsrekkefølgen, passende i det siste trinn. Det kan imidlertid være passende i visse tilfeller å 'anvende ikke-toksiske metabolsk labile kar-
boksylblokkerende grupper, så som acyloksy-metyl eller -etyl-grupper (eksempelvis acetoksymetyl eller etyl eller pivaloyloksy-metyl) og bibeholder disse i det ferdige produkt til å gi et passende derivat av forbindelsen med formel (I).
Egnede karboksylblokkerende grupper er velkjente innen teknikkens stand og en liste over representative blokkerende karboksylgrupper er angitt i britisk patent nr. 1.399.086. Foretrukne blokk-erte karboksylgrupper innbefatter aryl-lavere-alkoksykarbonyl-4
grupper så som p-metoksybenzyloksykarbonyl , ■ p-nitrobenzyloksy-karbonyl og difenylmetoksykarbonyl, lavere alkoksykarbonylgrupper så som t-butoksykarbonyl, samt lavere halogenalkoksykarbonyl-grupper så som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. En karboksylblokkerende gruppe(er) kan deretter fjernes ved hjelp av en hvilken som helst egnet fremgangsmåte som er vist i litteraturen, eksempelvis er syre- eller basekatalysert hydrolyse anvendbare i mange tilfeller så vel som enzymatisk katalysert hydrolyse.
De antibiotiske forbindelser av oppfinnelsen kan formuleres for administrasjon på en hvilken som helst egnet måte som er analo-ge med de for andre antibiotika.
De antibiotiske forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan formuleres for injeksjon og kan foreligge i enhetsdoser i form av ampuller, eller i multidosebeholdere, om nødvendig med tilsatt preserveringsmiddel. Blandingene kan også foreligge i form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje eller vandige bærere og kan inneholde hjelpemidler så som suspender-ings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulver for oppløs-ning med en egnet bærer, eksempelvis sterilt pyrogenfritt vann
.før anvendelse.
Om ønsket kan slike pulverblandinger inneholde, en passende ikke-toksisk base for å forbedre vannoppløseligheten av den aktive bestanddel og/eller for å sikre at når pulveret oppløs-es eller blandes med vann vil pH av den erholdte vandige opp-løsning være fysiologisk akseptabel. Alternativt kan basen
være til stede i vannet med hvilket pulveret blandes. Basen
kan eksempelvis være en uorganisk base så som natriumkarbonåt,
natriumbikarbonat eller natriumacetat eller en organisk base så som lysin eller lysinacetat.
De antibiotiske forbindelser kan også fremstilles som supposi-torier, eksempelvis inneholde konvensjonelle byggere for slike så som kokossmør eller andre glyserider.
Blandinger for veterinærmedisin kan eksempelvis formuleres som jurinnføringspreparater enten med langtidsvirkende eller hurtig-frigivende grunnlag.
Blandingene kan inneholde fra 0,1% og oppover eksempelvis 0,1-99% av det aktive materiale, avhengig av administrasjonsmetoden.
Når blandingene omfatter enhetsdoser vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 50-1500 mg av den aktive bestanddel. En dose anvendt ved behandling av voksne mennesker vil fortrinnsvis utgjøre 500-6000 mg pr. dag, avhengig av administrasjonsmetoden og admini-stras jonshyppighet . F.eks. ved behandling av et voksent menne-ske vil det normalt være tilstrekkelig å administrere 1000-3000 mg pr. dag, enten intravenøst eller intramuskulært. Ved behandling av Pseudomonas infeksjoner kan høyere dagsdoser være nødvendig.
De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administrer-es i kombinasjon med andre terapeutiske midler, så som antibiotika eksempelvis penicillin eller andre cephalosporiner.
De følgende eksempler illustrerer o<p>pfinnelsen.
"Petrol" betyr petroleumeter (kg 40°-60°C).
Protonmagnetisk resonans,(p.ra.r.) spektra ble bestemt ved 100 MH z. Integralene er i overensstemmelse med anslagene, koblings-konstanter, J er angitt i Hz, fortegn ikke bestemt. s = singlet, d = doublet, dd = dobbelt doublet, m = multiplet, q = kvartet og ABq = AB kvartet.
Fremstilling 1
Etyl ( Z) - 2< - ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2- ( hydroksyimino) acetat
Til en rørt og isavkjølt oppløsning av etylacetoacetat (292 g) i iseddik(296 ml) ble tilsett en oppløsning av natriumnitritt (180 g) i vann (400 ml) ved en slik hastighet at reaksjonstempe-raturen ble holdt under 10°C. Omrøring og avkjøling ble fortsatt i ca. 30 minutter, hvoretter en oppløsning av kaliumklorid (160
g) i vann (800 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble rørt i 1 time. Den lavere oljeaktige fase ble skilt fra, og den
vandige fase ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble forenet med oljen, vasket suksessivt med vann og mettet koksaltopp-løsning, tørket og inndampet. Den gjenværende olje, som størknet ved henstand, ble vasket med petroleum og tørket i vakuum over kaliumhydroksyd pg gir etyl (Z)-2-(hydroksyimino)-3-oksobutyrat (309 g) .
En rørt og isavkjølt oppløsning av etyl (Z)- 2-(hydroksyimino)-3-oksobutyrat (150 g) i diklormetan (400 ml) ble behandlet dråpe-vis med sulfurylklorid (140 g). Den resulterende oppløsning ble holdt ved romtemperatur i 3 dager, derpå inndampet. Resten ble oppløst i dietyleter, vasket med vann inntil vaskevæskene var nesten nøytrale, tørket og inndampet. Den gjenværende olje (177
g) ble oppløst i etanol (500 ml) og dimetylanilin (77 ml) og tiourea (42 g) ble tilsatt under omrøring. Etter 2 timer ble
produktet samlet opp ved filtrering, vasket med etanol og tør-ket og gir tittelforbindelsen (73 g); smp. 188° (spaltning).
Fremstilling 2
Etyl (Z)-2-hydroksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetat, hydroklorid.
Tritylklorid (16,75 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 2 timer til en rørt og kjølt (-30°) oppløsning av produktet fra Fremstilling 1 (12,91 g) i dimetylformamid (28 ml) som inneholder .trietylamin (8,4 ml). Blandingen fikk henstå til oppvarm-ning til 15° i 1 time, rørt i ytterligere 2 timer og derpå delt mellom vann (500 ml) og etylacetat (500 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann (2 x 500 ml) og deretter rystet med IN HC1 (500 m]/\Bunnfallet ble samlet opp, vasket sukses- . sivt med vann (100 ml), etylacetat (200 ml), og eter (200 ml) og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt
faststoff (16,4 g); smp. 134-186° (spaltning).
Fremstilling 3
Etyl (Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-trityl-aminotiazol- 4- yl) acetat Kaliumkarbonat (34,6 g) og t-butyl-2-brom-2-metylpropionat (24,5
g) i dimetylsulfoksyd (25 ml) ble tilsatt til en rørt oppløsning
under nitrogen av produktet fra Fremstilling 2 (49,4 g) i dimetylsulfoksyd (200 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble helt i vann (.2 liter) , rørt om i 10 minutter og filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann
og oppløst i etylacetat (600 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med vann, 2N saltsyre, vann og mettet koksaltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra petroleumeter (kp. 60-80°) og gir tittelforbindelsen (34. g) , smp. 123,5
til 125°.
Fremstilling 4
( Z)- 2-( 2- t- butoksykarbonylprop- 2- oksyimino)- 2-( 2- tritylamino-tiazol- 4- yl) eddiksyre Produktet fra Fremstilling 3 (2 g) ble oppløst i metanol (20 ml) og 2N natriumhydroksyd (3,3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble til-, bakeløpsbehandlet i 1,5 timer og deretter konsentrert. Resten ble tatt opp i en blanding av vann (50 mi), 2N saltsyre (7 ml) og etylacetat (50 ml). Den organiske fase ble skilt fra, og -den vandige fase ekstrahert med etylacetat. De organiske oppløsnihge] ble forenet, vasket suksessivt med vann og mettet koksaltoppløs-ning og inndampet. Retsen ble omkrystallisert fra en blanding
av karbontetraklorid og petroleum og gir tittelforbindelsen (1 g] smp. 152-156° (spaltning).
Fremstilling 5
Etyl (Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(1-t-butoksy-karbonyl cyklobut- l- oksyimino) acetat Produktet fra Fremstilling 2 (55,8 g) ble rørt under nitrogen
i dimetylsulfoksyd (400 ml med kaliumkarbonat (finmalt, 31,2 g)• ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble t-butyl-l-bromcyklobutankarboksylat (29,2 g) tilsatt. Etter 8 timer ble ytterligere kaliumkarbonat (31,2 g) tilsatt. Mere kaliumkarbonat (6 x
16 g's porsjoner) ble tilsatt i løpet av de neste 3 dager og I
I
ytterligere t-butyl 1-bromcyklobutankarboksylat (3,45 g) ble tilsatt etter 3 dager. Etter 4 dager i.alt ble blandingen helt i is-vann (ca. 3 liter) og det faste stoff ble samlet opp ved filtrering og vasket godt med vann og petroleum. Det faste stoff
ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen vasket med koksaltopp-løsning (to ganger), tørket med magnesiumsulfat og innampet til et skum. Dette skum ble oppløst i etylacetat-petroleum (1:2) og
filtrert gjennom silikagel (500 g). Inndampning ga tittelforbindelsen (60 g) som et skum. Vma]<s(CHBr^)3400 (NH) og
1730 cm ^ (ester).
Fremstilling 6
(Z)-2-(1-t-butoksykarbonylcyklobut-l-oksyimino)-2-(2-trityl-aminotiazol- 4- yl) eddiksyre En blanding av produktet under Fremstilling 5 (3,2 g) og kaliumkarbonat (1,65.g) ble tilbakeløpsbehandlet i metanol (180 ml) og vann (20 ml) i 9 timer og blandingen ble kjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og resten delt mellom etylacetat og vann, til hvilken ble tilsatt 2N HC1 (12,2 ml). Den organiske fase ble separert og den vandige fase ekstrahert med. etylacetat. De forenete organiske ekstrakter ble vasket med
mettet koksaltoppløsning, tørket og inndampet og ga tittelfor-1%' bindelsen (2,3 g); A u (etanol) 265 nm (ET" 243).
maKs. x cmFremstilling 7 Difenylmetyl (1S,6R,7R)-3-brommetyl-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2TDksyimino)-2- (2-tritylaminotiazol-4-yl) acetamido] ceph-3-em-4-karboksylat, 1- oksyd . ' ' Difenylmetyl (IS , 6R, 7R) -7-aminor-3-brommetyl-.ceph-3-em-4-karboksylat, 1-oksydhydrobromid (1,40 g) ble rystet med diklormetan
.(100.ml) og halvmettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml). Det filtrerte organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet for å gi det frie 7-amin som et hvitt fast stoff (1,05 g). Det faste stoff (1,015 g) og produktet fra Fremstilling 4 (1,23 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (21 ml) og til oppløsningen ble tilsatt 1-hydroksybenzotriazol— monohydrat (394 mg) og N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid (530 mg). Oppløsningen som fort utviklet et bunnfall, ble rørt ved 20° i 18 timer, og ble deretter filtrert,.og resten ble vasket med etylacetat (2 x 50 ml). Det forenete filtrat og vaskevæskene i
ble vasket med 2N saltsyre (2 x 100 ml) og vann (2 x 100 ml).. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til et brunt skum (2,645 g) som ble revet med eter: petroleum - 1:1 (50 ml) og ga et fast stoff (2,3 g). Det faste stoff ble delvis renset på en kolonne av silikagel (70 til 230 mesh, 50 g) eluert med kloroform i 75 ml<1>s fraksjoner. Fraksjonene 3.og 4 ga et skum (1,085 g) som ble renset ved preparativ tynnlagskromatografi i etylacetat:toluen = 1:3 for å gi et produkt (Rj ca. 0,5) som et skum (494 mg). En oppløsning av produktet i litt etylacetat ble tilsatt til omrørt petroleum og bunnfallet ble filtrert fra og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (424 mg) som et fast stoff, [ oc ] D + 6° (CHCl^, c 0,53); A , (etanol) 267,5 nm (E?"%. 188), A. _ 237,5 nm i p rriciKs • -i £ J. cm inn • -. Qr
•■'(E, cm 249). A. / 260 nm (E, 191), Å.. 273 nm (Er* cm
1 1 cm mf. 1 cm ' 'vmf. 1 cm 184).
EKSEMPEL 1
a) t-butyl,(6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)
acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylat En omrørt oppløsning av produktet under Fremstilling 4 (57 2 mg) og t-butyl (6R,7R -3-acetoksymetyl-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat (328 mg) i dimetylformamid (10 ml) ble kjølt til 0°, og 1-hydroksybenzotriazol (150 mg) ble tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (225 mg). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, rørt om i 5 timer og fikk henstå over nattten. Blandingen ble filtrert, og det hvite faste stoff vasket med litt eter. Filtratet og vaskevæskene ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble forenet, vasket suksessivt med vann, 2N saltsyre, vann, natriumbi-karbonatoppløsning og mettet koksaltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble eluert gjennom en silikåkolonne med eter. Elua-tet som inneholder produktet ble samlet opp og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (533 mg). En del ble omkrystallisert
fra di-isopropyleter og hadde et smp. på 103-113° (spaltning);
[a]<20>+ 8,5° (c 1,0, DMSO).
b) (6R, 7R) -3-acetoksymetyl-7- [ (Z) -2-.(2-aminotiazol-4-yl) -2-
(2-kårboksyprop-2-oksyimino)acetamido]ceph-3-em-4—karbok-
sylsyre Trifluoreddiksyre (18 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet under trinn a) (2,4 g) i anisol (18 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat og ekstrahert med mettet natriumbikarbonåtoppløsning. pH for de vandige ekstrakter ble justert til 6, og oppløsningen vasket med etylacetat. Den vandige fase ble surgjort til pH 1,5 under etylacetat, mettet
med natriumklorid, og ekstrahert med etylacetat. De forenete, organiske ekstrakter ble vasket med mettet koksaltoppløsning,
tørket og inndampet. Resten ble oppløst i varm 50%<1>ig maursyre (20 ml) og fikk henstå i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert. Resten ble tatt opp i vann (50 ml), gjenfiltrert og lyofilisert og ga tittelforbindelsen (920 mg) , A-makg (pH 6 puffer) 236
nm (E?-% 250), 'V ' 255nm (E?"% 235), 296 nm (e}% 103);
'1 cm ' inf. 1 cm ' 1 cm '
[a]p + 20,0° (c 1,0, DMSO).
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksypro-2-oksyimino)acetamido]-3-(l-metylpyridinium-2-yltiometyl) ceph- 3- em- 4^- karboksylat , mono- natriumsalt Produktet under trinn b) (1,58 g) og natriumhydrogenkarbonat (0,50 g) ble oppvarmet med vann (2 ml) og blandingen ble derpå behandlet suksessivt med N-metylpyrid-2-tion ( 564 mg), na-tirumjodid (2,7 g) og natriumbikarbonat (ca. 400 mg, for å gi en blanding med pH 7). Vann (0,4 ml) ble tilsatt, og blandingen • ble oppvarmet under nitrogen ved 65° i 5 timer. Den kjølte blanding ble derpå tilført en kolonne av"Amberlite XAD-2" harpiks (.100 g) , og eluert med vann i 100 ml' s fraksjoner (fraksjonene 1 til 10) og derpå vann :etanol 3:1 i 100 ml's fraksjoner (11
til 14). Fraksjonene 10 til 12 ble forenet og inndampet til 250 ml og vasket med eter (4 x 125 ml) og lyofilisert til en svakt brun rest (549 mg). Resten (500 mg) ble oppløst i vann (150 ml) og oppløsningen ble vasket med etylacetat (3 x 150 ml) og lyofilisert i nærvær av maursyre til et skum som ble revet med eter og tørket i vakuum og gir tittelforbindelsen som et
formatsalt (464 mg), X v (pH 6 puffer) 241 nm { e]% 283), i « , _ cm Ainf. 261 nm (E^ 261), A ±nf. 304 nm (E^ x cm 174) ; Adisks •
(Nujol) 1538, 1670 (C0NH) , 1600 (bredt; C02~) , 1767 cm (|3-laktam).
EKSEMPEL 2
.a) t-butyl(6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[(Z)-2-(1-t-butoksy-karbo-nylcyklobut-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl) acetamido ] ceph- 3- em- 4- karboksylat En omrørt oppløsning av produktet under Fremstilling 6 (24,2 g) og t-butyl (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-aminoceph-3-em-4-karboksy-." lat (13,6 g) i dimetylformamid (300 ml) ble kjølt til 0°, behandlet med 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (4,5 g), fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (6,4 g) og produktet isolert i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1(a) og gir tittelforbindel- . sen (12,8 g), smp. 113,5 - 116,5° (spaltning), [a]^0<+><1>5,0°
(c 1,0, DMSO)..
b) (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklobut-l-oksyimino)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre
.<!>
i
Trifluoreddiksyre (100 ml) ble tilsatt til en blanding av produktet under trinn a) (12,5 g) og anisol (5 ml), ved 0°. Blandingen ble behandlet.i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1 b) og gir tittelforbindelsen (4 g) , Amaks(pH 6 puffer) 246
nm (Ej<%>cm264), A.nf<295 nm (e]_ % Qm 118), [a]'<20>+ 27,3° (c 1,0,
DMSO).
c) . (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-^ (1-karboksycyklo-but-l-oksyimino)acetamido]-3-(l-metylpyridinium-2-yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksyiat, mono- natriumsalt Produktet fra trinn a) (1,60 g) og natriumbikarbonat (0,50 g) ble oppvarmet med vann (2 ml) og til suspensjonen ble tilsatt l-metylpyrid-2-tion (564 mg) og deretter mere natriumbikarbonat
(ca. 350 mg) og ga en blanding med pH ca. 6,5. Natriumjodid (2,7 g) ble tiiatt, og den svakt tåkete oppløsning ble oppvarmet ved 65° i 5 timer og deretter avkjølt<p>g tilført en kolonne
av "Amberlite SAD-2" (100. g). Kolonnen ble eluert med vann i ca. 150 ml<1>s fraksjoner ( 1 til 5) og derpå med vann:etanol = 3:1 i 150 ml's fraksjoner (6 til 10). Fraksjonene 4 til 7 ble forenet og etanolen ble fjernet ved inndampning. Oppløsningen ble vasket med etylacetat (3 x 300 ml) og eter (200 ml) og inndampet inntil de organiske oppløsningsmidler var blitt fjernet. Den ble derpå lyofilisert for å gi ét brunt skum som ble vasket med eter og filtrert og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (816 mg) som et skum, [a]D+ 21° (H20:EtOH 1:1; c 0,84);
<A,>maks.(P" 6Puffer) 248 nm <E"cm294)' Amaks. 305'5nm (Ei<%>cm
(191) .
EKSEMPEL 3
a) (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyre, trifluoracetatsalt Produktet fra eksempel 1 a) (31 g) ble oppløst i trifluoreddiksyre (90 ml) under is-vannavkjøling. Etter 5 minutter ble
oblandingen oppvarmet til 20°. Etter 1 time ble oppløsningen helt i vann (900 ml). 5 minutter senere ble eter (450 ml) tilsatt og blandingen ble rørt i 10 minutter. Etersjiktet ble etter separasjon ekstrahert med ytterligere vann (5 ml). De forenete vandige sjikt ble vasket med eter tre.ganger, og hver
gang ble det organiske sjikt tilbakeekstrahert med vann. De
forenete vandige sjikt ble inndampet til tørrhet og resten ble revet med eter og tørket for å gi^tittelforbindelsén (15,4 g) ^maks* (Nujol) 3700-2200 (OH og NHj) . 1784 (Ø-laktam) , 1730 (ester), 1670 og 1545 (amid), 1680 (syrer) og 1650 cm-1 (CF3C00®) . b) (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-[(l-metylpyridinium-4-yl)-tiometyl]-ceph- 3- em- 4- karboksylat- mono- natriumsalt En.suspensjon av produktet fra trinn a) (2,11 g) i vann (3 ml) ble behandlet porsjonsvis med natriumbikarbonat (1,06 g) og oppvarmet inntil skumningen opphørte. Oppløsningen ble behandlet
suksessivt under nitrogen med natriumjodid (4 g) og N-metylpyrid-4-tion (0,75 g) og holdt ved 70° i 4 timer.
Blandingen ble kjølt og fortynnet med vann og den resulterende oppløsning ble helt i aceton (800 ml) under, kraftig omrøring. Det bunnfelte materiale ble isolert ved filtrering og vasket med litt aceton og noe eter og tørket i vakuum for å gi et pulver (2,97 g).
produktet ble renset ved å oppløse det i vann (10 ml) og til-føre oppløsningen til en kolonne (ca. 330 mm x 25 mm) som inneholder "Amberlite XAD-2" harpiks (100 g). Kolonnen ble eluert med vann (9 x 50 ml's oppsamlete fraksjoner) fulgt av 25%'s
etanol i vann (7 x 50 ml's oppsamlete fraksjoner)..Egnete fraksjoner ble forenet, etanol fjernet i vakuum og resten fryse-tørket for å gi tittelforbindelsen i to utbytter:
(i) 0,253 g (isolert fra de vandige fraksjoner) hadde A. , •iq. -i a maKs.
(pH6 puffer) 231,5 nm (E7'° 369) og 303 nm (E^ 336) med etLlg. cm 1 cm
vendepunkt ved 255 nm (E-_°cm 2 68) og
(ii) 0,900 g (isolert fra de vandige etanolfraksjoner) hadde A (PH6 puffer) 231,5 nm (E** 378) og 303 nm (E?"% 379) IHclKS • ,XClu -L Cm med et vendepunkt ved 255 nm (e|j_ ° cm 275) og r(D90) 1,68 (d, J
6 Hz) og
2,23 (d, J 6Hz) (pyridylprotoner) , 3,15 (.s, tiazol-5-yl proton) 4,30 (d, J 5 Hz^7—il) , 4,84 (d, J 5Hz, 6-H) , 5,72 uklart ABq, 3-CH2), 5,88 (s, NCH3), 6,44 (senter for ABq, J 15 Hz, 2-H2) og 8,55 (s, CMe2).
!■
EKSEMPEL . 4
a) t-butyl (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[(Z)-2-(1-t-butoksy-karbon y 1 cyklobut-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4- yl) acetamido] ceph- 3- em- 4- karboksylat
En omrørt oppløsning av produktet under Fremstilling 6 (24,2 g) og t-butyl (6R,7R)-3-åcetoksymetyl-7-aminoceph-3-em-4-karboksylat (13,6 g) i dimetylformamid (300 ml) ble kjølt til 0° og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (4,5 g) tilsatt, fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (6,4 g) . Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble filtrert, og det hvite faste stoff vasket med litt eter. Filtratet og vaskevæskene ble -fortynnet med vann (1,51) og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble forenet, vasket suksessivt med vann og mettet koksaltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble tatt opp i eter, filtrert, og gjeninndampet. Det nød-vendige produkt ble isolert etter eluering gjennom to silika-kolonner med eter og konsentrasjon av de egnete fraksjoner. Resten ble omkrystallisert fra di-isopropyleter for å gi tittelforbindelsen (12,8 g) , smp. 113,5-116,5°; tet]<20>* 15,0° (c 1,0,
DMSO).
b) (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklobut-l-oksyimino,) acetamido] ceph-3-em-4-t- rbutoksy- karboksylsyrehydroklorid
t-butyl(6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[(Z)-2-(1-t-butoksykarbonyl-cyklobut-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-ceph-3-em-4-karboksylat (17,9 g) i maursyre (72 ml) ble kjølt til +12° og konsentrert saltsyre (6 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 1 1/2 time ved 18-20° og deretter kjølt til 6°. Det
faste stoff ble filtrert fra, vasket med maursyre og det forenete filtrat og vaskevæske tilsatt i løpet av 15 minutter til
omrørt isopropyleter (2 liter). Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med isopropyleter (25 ml) og tørket ved 40° i vakuum og ga tittélforbindelsen (11,47 g), r(DMS0 dg) "0,29.(d, J 9), 2,98 (s,tiazol-5-yl proton), 4,10 (dd, J4 og 9, 7-H), 4,78 (d, J 4 6-H),4,98 og 5,29 (ABq, J 13, 3-CH2~), 6,38 (s, 2-H?) 7,2-7,8 og 7,8-8,3 (cyklobutylprotoner), 7,98 (s, 0C0CH3).c) (6R, 7R) -7- t (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl) -2- (1-ka.rboksycyklp-but-l-oksyiraino)acetamido]-3-(l-metylpyridinium-4-yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat .
En suspensjon av (6R,7R)-3-acetoksymetyl-7-[(Z)-2-(2-aminotia-zpl-4-yl)-2-(1-karboksycyklobut-l-oksyimino)-acetamido]ceph-3-em-4-karboksylsyrehydroklorid (2,30 g) i vann (5 ml) ble behandlet porsjonsvis med natriumbikarbonat (1,06 g) og oppvarmet inntil skumning opphørte. Natriumjodid (4 g) ble tilsatt til opp-løsningen fulgt av N-metylpyrid-4-tion (0,75 g) . Blandingen ble'
dekket med nitrogen og inkubert ved 70° i 4 timer.
Den. resulterende oppløsning ble kjølt til romtemperatur og helt i omrørt aceton (800 ral). Det utfelte faste stoff ble isolert ved filtrering, vasket med aceton (10 ml), dietyleter (10 ml) og tørket i vakuum for å gi et pulver (2,7 g).
Produktet ble oppløst i vann (10 ml) og pH for oppløsningen justert til 4,5 med eddiksyre . Oppløsningen ble behandlet med en blanding av "Amberlite LA2" harpiks (10 ml), etylacetat (10 ml) pg eddiksyre (0,75 ml) og rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time,Det vandige sjikt ble separert og vasket med etylacetat
(5 ml). Etylacetat oppløst i det vandige ekstrakt ble fjernet ved roterende fordampning. Den resulterende oppløsning ble gjen-justert til pH 4,5 med eddiksyre.
Oppløsningen ble tilført en kolonne (ca. 330 mm x 25 mm) av "Amberlite XAD-2" harpiks. Kolonnen ble eluert med vann (ca. 1,2 liter), fulgt av vann/etanol (2/1). Egnete - fraksjoner (ca. 1,2 liter) ble forenet og redusert til et lite volum (ca. 25 ml) ved rotasjonsinndampning. Resten ble frysetørket og ga tittelforbindelsen (530 mg).
Dette materiale hadde A . (pH 6 puffer), 231 nm (E1, %351) -i q. maKS -. x cm og 303 nm (E,* cm 428) med et vendepunkt ved 255 nm (Er267).
J 1 cmL1 cm
T(D20 + NaHC03) 1,64 (d, J 6Hz) og 2,21 (d, J 6HZ) (pyri.dyl-protoner), 3,07 (s, tiazol-5-yl proton), 4,21 (d, J 4Hz, 7-H), £,75 (d, J 4Hz, 6-H.) , 5,5 - 5,3 (uklart ABq, 3-CH2), 5,84 (s, NCH3), 6,4 (senter for ABq J 15 Hz, 2-H2), 7,58 og 8,1 (cyklobutylprotoner)..
EKSEMPEL 5
a) Difenylmetyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylarainotiazol-4-yl)-acetamido]-3-brommetylcepfø- 3- em- 4- karboksylat Fosforpentaklorid (8,8 g) ble oppløst under omrøring i metylenklorid (400 ml). Oppløsningen ble kjølt til -20°C og behandlet med produktet fra Fremstilling 4 (22,8 g) og den resulterende
klare oppløsning rørt om i. ca. 30 minutter ved -15°C. Trietylamin (15,8 ml) ble tilsatt, og blandingen holdt ved -15°Ci ytterligere 5 minutter før den i løpet av 5 minutter ble tilsatt til en oppløsning av difenylmetyl(6R,7R)-7-amino-3-brommetylceph-3-em-4-karboksylathydroklorid (19,8 g) og trietylamin (5,6 ml) i metylenklorid (400 ml ) omrørt og holdt hele tiden ved -15° --20°C. Avkjølingen ble stoppet etter 10 minutter, og blandingen ble rørt om mens temperaturen steg til omgivelsestemperatur i løpet av 30 minutter.
Blandingen ble helt i vann (1 liter) og metylenklorid (400 ml), rystet og det organiske sjikt samlet opp. Vannet ble tilbake-vasket med metylenklorid (100 ml). Det opprinnelige metylen-kloridsjikt ble vasket med fortynnet natriumbikarbonatoppløs-ning (til ca. pH 8) og deretter ble dette vandige sjikt ytterligere vasket med bakvaskevæsken. De organiske sjikt ble forenet og vasket med halvmettet koksaltoppløsning.Etter tørking av metylenkloridsjiktet over magnesiumsulfat ble oppløsningsmid-let inndampet for å gi et tørt &:umfaststof f. Dette ble samlet opp fra inndampningsflasken og tørket i vakuum ved 40° og ga tittelforbindelsen (40,25 g) som et pufferfaststoff X (CDCI3) 3,03 (s, -CH.Ph2), 3,27 (s, tiazol-5-yl proton), 4,04 (dd, 4Hz + 9Hz, 7-H), 5,0 (d, J 4Hz, 6-H), 5,72 (s, 3-CH2, 6,3-6,7
(ABq 2-H2), 8,37 + 8,41 (2 x s, C-Me2).
b) Dif enylmetyl (6R, 7R).-7-[ (Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2- . oksyimino)-2-(2-tritylami.notiazol-4-yl)-acetamido]-3--(l-metylpyridinium-4-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylatbromid
Produktet fra trinn a) (40 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (500 ml) og under omrøring ble det behandlet med N-metylpyrid-4-tion
(5,0 g). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 6 timer ble dietyleter (2,0 liter ) tilsatt. Blandingen ble rørt i 1 time
og deretter kjølt ved 0° i 16 timer. Det faste, stoff ble fjernet ved filtrering, vasket godt med dietyleter og tørket i 16 timer i vakuum og ga tittelforbindelsen (39,9 g); T(CHD13) 1,1-1,3. (bredt d, pyridinium protoner tilstøtende N-Me), 2,2-2,4 (bredt d, pyridinium protoner tilstøtende C-S), 3,07 (s, CH.Ph2), 3,27 (s, tiazol-5-yl proton), 3,36 (bredt s Ph3CNH), 3,9-4,2
(dd, J+5Hz + 9Hz 7-H_, 4,90 (d, J 5Hz, 6-H), 5,64 (bredt s C3-CH2+ NMe) 6,1 - 6,6 (bredt m, 2-H2), 8,38 + 8,40 (2 x s, C-Me2): maks (Nuiol) 1802 (3-laktam), 1708 cm<-1>(C02H).
c) (6R, 7.R) -7- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (2-karboksy.prop-2-oksyimino)acetamido]-3-(l-metylpyridinium-4-yltiometyl)-ceph- 3- em- 4- karboksylat... Produktet fra trinn b) (40 g) ble tatt opp i trifluoreddiksyre (320 ml) og anisol (80. ml) og rørt i et isbad i 1 1/2 time. Opp-løsningen ble helt i vann (3 liter) og dietyleter (1,5 liter) og kraftig rystet. Det vandige sjikt ble skilt fra og vasket ytterligere med dietyleter (3 x 1,5 liter) før det inndampes til tørrhet ved, ca. 50° i vakuum. Det resulterende skum ble revet med aceton ca. 500 ml og det faste stoff•filtrert, vasket med dietyleter og tørket i vakuum ved 40° og ga tittelforbindelsen (12,25 g) , hvis nmr spektroskcpiske egenskaper lignet de for produktet i eksempel 3b). A maks (pH6'puffer)230,5 nm (eJ"% 320), 303 nm (E^ 335) og X.. 258 nm (E^% 233). 1 cm ' 1 cm ^ inf. 1 cm Fluorprøven (2,3%) viste at produktet inneholdt noe trifluoreddiksyre.
EKSEMPEL 6
a) Difenylmetyl (6R,7R)-7-amino-3-(l-metylpyridinium-4-yltiometyl)- ceph- 3- em- 4- karboksylatbromid.'
Difenylmetyl(6R, 7R)-7-amino-3-brommetylceph-3-em-4-karboksylat-hydroklorid (500 mg) ble suspendert i .tetrahydrofuran (20 ml) og behandlet med trietylamin. (0,14 ml).Etter røring i ca. 5 minutter ved ca. 0D ble oppløsningen klargjort og behandlet med N-metylpyrid-4-tion (150 mg). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur, deretter lagret ved 0° i 16 timer. Det hvite faste stoff ble filtrert fra, vasket med tetrahydrofuran og dietyleter og tørket i vakuum ved omgivelsestemperatur i 16 timer og ga tittelforbindelsen (500 mg) T(DMS0-d6) 1,26 (d,
I
pyridinium protoner tilstøtende NMe)/ 2,09 (di pyridinium protoner) , 3,01 (s, CH.Ph2), 4,88 (d, J 5Hz,7-H), 5,08 (d, J 5Hz, 6-H), 5,77 (s, 3-CH2og NMe), 6,15 og 6,50 (m, 2-H2). b) Difenylmetyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonyl]prop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-metylpyridinium-4-yl-tiometyl)ceph-3-em-4-karboksylat-. bromid Fosforpentaklorid (170 mg) i metylenklorid (8 ml) ble kjølt til 0°C og produktet fra Fremstilling 4 (0,44 g) ble. tilsatt. Etter
omrøring i 30 minutter ved 0°C ble trietylamin (0,25 ml) tilsatt og oppløsningen rørt ved 0° i ytterligere 5 minutter før den ble tilsatt i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn a) (450 mg) i metylenklorid (5 ml) ved 0°C. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, lagret i 16 timer ved ca. 0° og deretter helt i en blanding av etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Blandingen ble omhyggelig rystet og etylacetatsjiktet samlet opp. Etter fordampning av det organiske oppløsningsmiddel ble den faste rest revet med litt dietyleter, filtrert, vasket med mere dietyleter og tørket i vakuum ved 40°C og ga tittelforbindelsen (680 ml) som et pulver hvis nmr spektrum lignet det for produktet i eksempel 5 b).
V . (Nujol) 1786 (3-laktam), 1680 og 1545 (amid, 2600 og
niciKs • i
1710 cm (C02<H>). c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)-acetamido]-3-(l-metylpyridinium-4-yltiometyl)-ceph- 3- em- 4- karboksylat.. Produktet fra trinn b) (400 mg) ble behandlet med anisol (1 ml) og trifluoreddiksyre (4 ml) i ca. 1 time ved 0° og produktet isolert i det vesentlige som beskrevet i eksempel 5(c) og ga tittelforbindelsen hvis nmr spektroskopiske egenskaper lignet
de for produktet i eksempel 3 b) , (pH6 puffer) 2 30 nm
<E_<%>cm347)'302'5 ™ (E_%cm 392) °™\ nf. 249'5 (El<%>cm 242) '
EKSEMPEL 7
a) Difenylmetyl (6R, 7R)-7-[.(Z)-2-(1-t-butoksykarbonylcyklo-byt-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl) acetamido] -
3- brommetyiceph- 3- em- 4- karboksylat
Fosforpentaklorid (9,2 g) i metylenklorid (400 ml) ble kjølt til -20°C før tilsetningen av produktet fra Fremstilling 6
(23,32 g).' Oppløsningen ble holdt ved -20° i ca. 30 minutter når trietylamin (12,32 ml) ble tilsatt. Etter ytterligere 5 minutter ved -20° ble oppløsningen tilsatt i løpet av 5 minutter til en oppløsning av difenylmetyl (6R,7R)-7-amino-3-brommetyl-ceph-3-em-4-karboksylathydroklorid (19,8 g) og trietylamin (5,6 ml) i metylenklorid (400 ml) holdt ved -20°C. Etter 10 minutter fikk reaksjonsblandingens temperatur stige til omgivelsestemperatur i løpet av ca. 30 minutter når det ble helt i vann (1 liter) og metylenklorid (400 ml). Tittelforbindelsen (42
g) ble isolert på samme måte som den beskrevet i eksempel 5 a). T(CDC13) 3,03 (s, CHPh2) , 3,24 (s, tiazol-5-yl proton), 4,05
(dd, J 5Hz + 9Hz, 7-H), 4,95 (d, J5Hz, 6-H) 5,72 (s, 3-CH_2,Br), 6,3-6,7 (bredt q, 2-H2), 7,2-8,1 (m, cyklobutyl protoner).
b) Difenylmetyl (6R,7R)-7-[(2)-2-(1-t-butoksykarbonyl-cyklobut-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido]-3-[l-metylpyridinium-4-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylatbromid
Produktet fra trinn a) (42 g) i tetrahydrofuran (500 ml) ble behandlet med N-metylpyrid-4-tion (5,2 g) og rørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Etter lagring i 16 timer ved ca. 0° ble oppløsningen rørt og dietyleter (2,0 liter) tilsatt. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket godt med dietyleter og tørket ved 40° i vakuum og ga tittelforbindelsen (+40,5g) f(CDCl.J 1,18 (bredt s, pyridyl protoner tilstøtende NMe), 2,32 (bredt s, pyridyl protoner tilstøtende C-S), 3,05 (s, CH Ph7), 3,22 (s, tia-zol-5-yl<p>roton) 4,07, (dd, J 5Hz og 9Hz, 7-H), 4,88 )d, J 5Hz 6-H), 5,62 (bredst s, 3-CH2og NMe), 6,1-6,7 (ra, 2-H2) 7,2-8,2 (r cyklobutyl protoner).
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(l-karboksycyklo-but-l-oksyimino)acetamido]-3-(l-metylpyridinium-4-yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat. __ '.'
Produktet fra trinn a) (40,5 g) ble rørt i trifluoreddiksyre
.(320 ml) og anisol (80 ml) ved ca. 0° i 1 1/2 time. Blandingen ble helt i vann (3 1 ) og dietyleter (1,5 1). Tittelforbindelsen ble isolert som beskrevet i eksempel 5 (c) og hadde spektroskopiske egenskaper lignende dem for produktet i eksempel. 4 (c). Fluorprøve (ca. 4,2 %) indikerte at produktet inneholdt noe trifluoreddiksyre.
EKSEMPEL 8
a) Difenylmetyl (IS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[(1-metylpyrimidinium-2-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat-1- oksyd, bromid ' Produktet fra Fremstilling 7 (1,02 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet med 1,2-dihydro-l-metylpyrimidin-2-tion (158 mg) og blandingen ble rørt ved 25o i 1 1/2 time. Den resulterende oppløsning ble tilsatt langsomt til rørt eter (150 ml) og bunnfallet ble filtrert fra og tørket i vakuum og ga tittelforbindelsen (1,043 g) som et faststoff, tct]D + 56° (c 0,66, CHCI-j) , A.. (EtOH) 364 nm (E?"% 149 med vendepunkter ved
•i ' -.maks. ,5 1 cm 1
240 nm (E^* cm 250) og 275 (E70 140).
1 cm J .1 cm
b) Difenylmetyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2- oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[(l-metylpyrimidinium-2-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat, jodid ' ' ' ■ Produktet fra trinn a) (912 mg) i aceton (10 ml) ble behandlet med kaliumjodid (525 mg)og suspensjonen ble rørt ved 25° i 5 minutter og ble deretter kjølt til -10°. Acetylklorid (0,115 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 0° - +2° i 50 minutter.
Blandingen ble derpå tilsatt til en omrørt oppløsning av natriummetabisulfitt (600 mg) i vann (60 ml). Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med vann og tørket i vakuum over fosforpentoksyd og ga et faststoff (830 mg). En oppløsning av det faste stoff i aceton (5 ml) ble behandlet med kaliumjodid (525 mg) og kjølt til -10° og deretter behandlet med acetylklorid (0,115 ml). Blandingen ble rørt ved 0° - +2° i 40 minutter, og ble deretter tilsatt til en omrørt oppløsning av natriummetabisulfitt (lg) i
vann (60 ml). Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med vann og tørket i vakuum over fosforpentaoksyd og ga tittelforbindelsen (940 mg) som et faststoff, smp. 142-156° (spaltning),
[<x]D -67° (c 0,45, aceton).
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-[(l-metylpyrimidinium-2-yl)tiometyl]- ceph- 3- em- 4- karboksylat, trif luoracetat. Produktet fra trinn b) (800 mg) ble fuktet med anisol (0,5 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml). Blandingen ble
hvirvlet rundt ved 24° i 2 1/2 minutter, og ble deretter inndampet til en olje som- ble revet emd eter. Det faste stoff (5 60
mg) ble filtrert fra og vasket med eter og tørket i vakuum. Det ble deretter behandlet med anisol (0,14 ml) og trifluoreddiksyre (16 ml) ved 24° i 15 minutter. Blandingen ble filtrert og resten ble vasket med trifluoreddiksyre (5 ml). De forenete filtrater ble inndampet til en olje som ble revet med eter.
Det faste stoff ble filtrert fra og vasket med eter og tørket i vakuum og ga tittelforbindelsen (409 mg) som et fast stoff, [a]n -45° (c, 0,53, H00:EtOH = 1:1), A , (pH 6 puffer) 253 nm i y - maxs . -. „
(E, _ 297) med et vendepunkt ved 291 nm (Er<5>181).
1 cm 1 1 cm
EKSEMPEL 9
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol]-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino) -acetamido] -3- [ (1, 2-dimetylpyrazolium-3-yl) tiometyl]-ceph- 3- em- 4- karboksylat, natriumsalt Produktet fra eksempel 3 a) (264 mg) og natriumbikarbonat (135 mg) ble oppvarmet med vann (0,3 ml) inntil en oppløsning hadde dannet seg. 1,2-dimetylpyrazol-4-in-3-tion (97 mg), natriumjodid (450 mg) og vann (0,1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 70° i 4 timer under hvivling av og til. Blandingen fikk avkjøle seg og ble fortynnet med vann (0,5 ml) og ble langsomt tilsatt til rørt aceton (100 ml). Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med aceton og med eter og tørket i vakuum og ga et faststoff (318 mg). Det faste stoff (282 mg) ble oppløst i litt vann og ført gjennom en kolonne av "Amberlite XAD-2" (100
g). Eluering var med vann (66 ml's fraksjoner: 1 til 6) og deretter vann:etanol = 3:1 (66 ml<1>s fraksjoner: 7 til 12). Fraksjoner 7 til 10 ble forenet og inndampet til ca. 150 ml og fry-setørket til et hvitt skum (158 mg) . som ble revet med eter og ga tittelforbindelsen (133 mg) som et hvitt faststoff, tct]n -16°
i?
(c.0,21, vann), A (pH 6 puffer) 234 nm (E,° 302) med et iUciKs • ^ 9- cm vendepunkt ved 256 nm (E1 ,° cm255).
EKSEMPEL 10
a) Difenylmetyl (IS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-( pyrid- 3- yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd En blanding av produktet fra Fremstilling 7 Cl,54 g) og 3-mer-kaptopyridin (0,200 g) i tørt tetrahydrofuran (12 ml) ble behandlet med trietylamin (0,224 ml). Den grå suspensjon ble rørt i 10 minutter ved 22°, deretter delt mellom vann (150 ml) og
etylacetat (150 ml).
Den organiske fase ble vasket med vann (2 x 50 ml) og deretter tørket og inndampet og ga et skum (1,546 g) .
Dette skum ble renset ved kromatografi på en kolonne av silika (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, 50 g) eluert med toluenretyl-acetat (2:1).
4
Egnete fraksjoner ble samlet opp og inndampet og ga tittelfor- ■ bindelsen (1, 385 g) som et. skum, [ct]D+ 23° (c 0,81, CHCl3), og maks <CHBr3)3390 <NH) f 1804 (P-laktam), 1725 cm"<1>(COj<R>). b) Difenylmetyl (IS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-t(l-metylpyridinium-3-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat, 1- oksyd, jodidsalt ....... Produktet fra trinn a) (1,28 g) i jodmetan (5 ml) fikk henstå ved 22° i 1 1/4 time, og deretter ble eter (50 ml) tilsatt. Bunnfallet ble revet og filtrert fra og vasket med eter og tør-ket i vakuum og ga tittelforbindelsen (1,30 g) som et faststoff [a]D+ 21° (c, 0,29, CHC13) og >> maks (Nujol) 3330. (NH), 1800 (3-laktam) , 1730<-1>(C02R)'. c) Difenylmetyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimin.o) -2- (2-tritylaminotiazol-4-yl) -acetamido] -3-[(l-metylpyridinium-3-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat, jodidsalt ' '
En oppløsning av produktet fra trinn b) (1,18 g) i aceton (5 ml) ble behandlet med kaliumjodid (0,665 g) og derpå kjølt til rlO° og rørt og behandlet med acetylklorid (0,14 3 ml). Blandingen ble rørt ved 0 til +2° i 30 minutter hvoretter mere aceton (5 ml) ble> tilsatt. Etter ytterligere 30 minutter ved 0° til +2° ble blandingen fortynnet med en oppløsning av natriummetabisulfitt (0,6 g) i vann (60 ml) og bunnfallet ble revet til et faststoff som ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i vakuum og ga et faststoff (1,3 g).
Produktet ble delt mellom kloroform (som inneholder noe etylacetat) og fortynnet vandig natriummetabisulfittoppløsning.
Det organiske sjikt ble vasket med vann (to ganger) og tørket'
og fordampet til et skumm (1,194 g).
En oppløsning av dette produkt (ca..1,19 g) i N,N-dimety1formamid (5 ml) ble rørt med kaliumjodid (0,665 g) ved 22° i 15 minutter og deretter ble blandingen kjølt til -10° og behandlet med acetylklorid (0,15 ml). Oppløsningen ble rørt ved 0° til +2° i 1 time og ble derpå tilsatt langsomt til en omrørt oppløsning
av natriummetabisulfitt (1 g) i vann (100 ml). Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med vann. Det ble deretter delt mellom kloroform og fortynnet natriummetabisulfittoppløsiring.Det organiske sjikt ble vasket med vann (to ganger) og koksaltoppløsning, derpå tørket og inndampet og ga tittelforbindelsen (1,137 g) som et skum; [a] _ + 8° (c, 0,5, CHC1-) , og' ^-^g' (CHB_3) , 3405 og 3275 (NH) , 1793 (3-laktam) , 1725 (CO.-R) , 1684 og 1527 (CONH) ,. 1624 (C=N) og 758 cm"<1>(fenyl).
d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido-3-[(l-metylpyridinium-3-yl)-tiometyl]- ceph- 3- em- 4- karboksylsyre, trifluoracetatsalt Produktet i trinn c) (0,99 g) ble behandlet med anisol (1 ml) og trifluoreddiksyre (4 ml) som beskrevet i eksempel 8 c) og ga tittelforbindelsen (0,583 g) som et faststoff, + 2<7>°
(c, 0,69, H~0:Et0H = 1:1), A (pH 6 puffer) 232 nm (E1% —~ '-- ^ o ITlcL/CS • -L CITl 286) og 256 nm 254).
J 1 cm
EKSEMPEL 11
a) Difenylmetyl (1S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[1,3-dimetylimidazolium-2-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat, 1- oksyd, bronidsalt Produktet fra Fremstilling 7 (0,825 g) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) ble behandlet med 1,3-dimetyli midazol-4-in-2-tion (0,108 .... g) og blandingen ble rørt ved 24° i 3 timer. Den resulterende oppløsning ble tilsatt til omrørt eter (150 ml) og bunnfallet ble filtrert fra og tørket i vakuum og ga tittelforbindelsen (0,834 g) som et faststoff, smp. 150-160° (spaltning); [a]D+ 19° (c 0,78, CHC13).
b) Difenylmetyl(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[(1,3-dimetylimidazolium-2-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat, jodidsalt •'
Produktet erholdt i trinn a) (0,725 g) i aceton (5 ml) ble behandlet i det vesentlige som beskrevet i eksempel 8 b) og ga tittelforbindelsen (0,759 g) som et faststoff, smp. 135°-145°
(spaltning); [a]D+ 10° (c 0,29, CHC13).
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2- oksyimino)acetamido]-3-[(1,3-dimetylimidazolium-2-yl)-tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylsyre, trifluoracetatsalt
produktet erholdt fra trinn b) (0,65 g) ble behandlet med anisol (0,5 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml) og produktet ble isolert i det vesentlige som beskrevet i eksempel 8 c) og ga tittelforbindelsen (0,273 g) som et faststoff [a]D+110°
(c 0,52, EtOH:H90 = 1:1); /\ ^ (pH6 puffer) 235 nm (eJ* _
19- IuciKS • lg. -- CITl 307), Ainf.253 nm (E^ ^ 245), A_nf. 275 nm (E]L cm<1>94).
EKSEMPEL 12.
a) Difenylmetyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-t-butoksykarbonylcyklo-but-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3- ( l- metyltetrazol- 5- yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat Til en oppløsning av produktet fra Fremstilling 6 (4,5 g) i
tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt 1-hydroksybenzotriazolhydrat (1,18 g), fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (2,39 g) . Den resulterende suspensjon ble behandlet med difenylmetyl-7-amino-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylat (3,82 g) og omrørt véd 25° i 24 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet og resten ble kromatografert over silikagel, under anvendelse av etylacetat-petroleum (1:2 til 1:1) som elueringsmiddel.
Produktet (4,52 g) ble krystallisert fra eter og ga tittelforbindelsen, smp. 139° (spaltning); [ot]-, (DMSO) - 68°; <^maks (EtOH.) 2 60. nm (inf) (£ 22,000).
b) (6R,7R)-7-t(Z)-2-(1-karboksycyklobut-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)- ceph- 3- em- 4- karboksylsyre Produktet fra trinn a) (2,445 g) i anisol (10 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (20 ml) og blandingen ble rørt ved 25° i 1 time. Det meste av det flyktige oppløsningsmiddel ble fjer-. net i vakuum og resten ble oppløst i etylacetat, vasket omhyg gelig med vann, tørket og inndampet. Den gjenværende olje ble behandlet med petroleum og det resulterende faste stoff ble samlet opp og oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket omhy gelig med vann, tørket og inndampet og ga tittelforbindelsen (1,21 g), smp. 143° (spaltning) Xmaks(pH 6 puffer) 258 (inf]
(£20,530), 305 nm (inf,) (£6.450)
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklo-but-l-oksyimino)acetamido]-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl) ■
ceph- 3- em- 4~ karbbksylsyre Produktet fra trinn b) (1,155 g) ble oppløst i- 90 %'s maursyre
(15 ml) og behandlet med vann (4 ml). Blandingen ble omrørt ved 2 5° i 1 time, deretter helt i vann og filtrert. Filtratet ble
ekstrahert med diklormetan,. og den vandige fase ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faststoff ble samlet opp og tørket og ga tittelforbindelsen [407 mg), [a]D(DMSO) -65°,
Amaks (pH6puffer) 240 (£18,350), 252 (inf,) (£ 18,050), 302,5 nm (inf) (£ 7,600).
Det ble erholdt mere av tittelforbindelsen ved inndampning av modervæskene, og ved inndampning av de vandige vaskevæsker fra trinn b) foran.
EKSEMPEL 13
a) Difenylmetyl (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-t-butoksy-karbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-metyltetrazol- 5- yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat
Til en omrørt oppløsning av produktet fra Fremstilling 4 (4,39 g) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (1,18 g) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt difenylmetyl(6R,7R)-7-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)ceph-3-em-4-karboksylat (3,8 g), fulgt av en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (2,37 g) i tetrahydrofuran (50 ml). Etter 24 timer ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet. Kromatografi av resten over silikagel under anvendelse av etylacetat-petroleter (kp. 60-80°) (1:1 til 3:2) som elueringsmiddel, fulgt av omkrystallisasjon fra eter, ga tittelforbindelsen (2,8.g), smp. 141o [a]D(DMSO)-73°. b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)
ceph- 3- em- 4- karboksylsyre
Produktet fra trinn a) (2,Og) i anisol (10 ml) ble omrørt med
trifluoreddiksyre (20 ml) ved 25°. Etter 2,5 timer ble det flyktige oppløsningsmiddel fjernet i vakuum og resten ble delt mellom vann og etylacetat. Den vandige fase ble inndampet og ga
tittelforbindelsen (920 mg), [a]D(DMSO) -58°'.Amaks (pH 6 puffer) 232 (inf.) (£ 17,860), 256 nm (inf.) (£.16,280).
EKSEMPEL 14
a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklo-but-l-oksyimino)-acetamido]-3-(pyrid-4-yl-tiometyl)ceph-3- em- 4- karboksylat Produktet fra eksempel 2 b) (12 g) ble tilsatt til en.oppløsning av natriumjodid (21 g) i vann (20 ml) ved omgivelsestemperatur. Natriumbikarbonat (3,72 g) ble deretter tilsatt i løpet av 40 minutter. 4-merkapto-pyridin (3,5 g) ble derpå tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 70°C i- 4 timer. Blandingen ble deretter kjølt til omgivelsestemperatur og tilsatt til aceton (2 liter) og ga et faststoff (14 g) som inneholder tittelforbindelsen.
T(DMSO-dg) omfatter: 3,24 (s, aminotiazol proton), 1,69 (d,
J = 5Hz) + 2,63 (d, J = 5Hz) (pyridinium protoner), 4,2-4,5 (m, 7-H), 4,98, 7,2-7,8 + 7,8-8,4 (m, cyklobutan proton).
b) (6R, 7R)-7-[ ( Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(L-karboksycyklo-but-l-oksyimino)-acetamido]-3-(l-metylpyridinium-4-yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat
Det faste stoff fra trinn a) (5 g) ble oppløst i metanol (30 ml) og vann (20 ml) ved omgivelsestemperatur. En oppløsning av . metyljodid (0,84 g) i metanol (10 ml) ble deretter tilsatt. Etter 24 timer ved omgivelsestemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet og resten revet med aceton og ga et faststoff (3,98 g) som inneholder tittelforbindelsen.
T (DMSO-dg) omfatter: 5,84 (s, metylgruppe protoner på pyri-diniumringen).
Analyse ved høytrykksvæskekromatografi ga en topp som hadde en retensjonstid identisk med den for produktet i eksempel 4c).
I I
EKSEMPEL 15
a) Difenylmetyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-t-butoksykarbonylcyklobut-1-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-metylpyridinium- 4- yltiomety1)- ceph- 3- em- 4- karboksylatbromid Fosforpentaklorid (0,92 g) i metylenklorid (50 ml) ble kjølt til 0°C og produktet fra Fremstilling 6 (2,33 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble rørt ved ca. -20° i 30 minutter da trietylamin (1,25 ml) ble tilsatt. Etter ytterligere 5 minutter ved -20° ble oppløsningen tilsatt til en omrørt suspensjon av produktet i eksempel 6 a) i metylenklorid (40 ml) ved -10°. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i ca.. 2 timer og ble nesten klar før den ble helt i vann (200 ml) og etylacetat (300 ml). Blandingen ble rystet og etylacetatsjiktet.separert. Etter inndampning av oppløsningsmidlet i vakuum ble den faste rest
oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og behandlet med dietyleter (90 ml). Det faste stoff som bunnfelte ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket i vakuum ved 40° og ga tittelforbindelsen (2,3 g.) som et pulver, hvis spektroskopiske egenskaper lignet de for produktet i eksempel 7 b).
b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklo-but-l-oksyimino)-acetamido]-3-(l-metylpyridinium-4-yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat Produktet fra trinn a) (0,9 g) ble omrørt i 98%'ig maursyre (7 ml) i 15 minutter ved romtemperatur før konsentrert saltsyre (0,2 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatt i ialt 1 1/2 time. Oppløsningsmidlet ble inndampet under høyvakuum ved romtemperatur og det resulterende faste skum revet med aceton (30 ml). Det faste stoff ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket i vakuum og ga tittelforbindelsen (0,5 g), hvis nmr spektrum
lignet det for produktet i eksempel 4 c) som et pulver. A
i j -19. maKS .
(pH 6 pufferl 226 nm (E7° 286), 303,5 nm ( Et° 346) og
c 21 cm 1 cm
• • A . _ 255 nm (Et °215) .
mf. 1 cm
Claims (9)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av cephalosporinantibiotika med den.generelle formel
hvori Ra og R <*3> , som kan være like eller forskjellige hver betyr én C^_4 alkylgruppe eller R og R sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet danner en C^ _7 cykloalkylidengruppe og Y betyr en C-tilknyttet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inne-, holdende minst ett nitrogenatom, hvilken ring også inneholder en eller flere svovelatomer. og/eller kan være substituert med enC^ _4 alkylgruppe),samt ikke-toksiske salter derav og ikke-toksiske metabolsk labile estere derav, karakterisert
ved at manA) acylerer en forbindelse med formel:
( hvori Y har den ovenfor an <g> itte definisjon, B er y S. eller y S—>0, R1 betyr hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe og den stiplede linje som brobinder 2-, 3- og 4-stillingene indikerer at forbindelsen er en ceph-2-em eller ceph-3-em-forbind- élse, eller et salt av et N-silylderivat derav, eller alternativt når Y inneholder et kvartærnært nitrogenatom) ; en tilsvarende forbindelse som i 4-stillingen inneholder gruppen -C00 Q
med en syre med formålen
ci b 2 (hvori R og R har de tidligere angitte definisjoner, R betyr 3
en karboksylblokkerende gruppe og R er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe), eller med acyleringsmiddel tilsvarende denne,B) eller omsetter en forbindelse med formelen
a b 3
(hvori R , R , R , B, samt de stiplede linjer har de tidligere 4 4a
angitte definisjoner,.R og R kan hver.uavhengig av hverandre bety hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe og X er en utbyttbar rest av en nukleofil) eller salt derav, med en svovelnukleofil som i 3-stillingen tjener til å danne en gruppe med formelen -CP^SY hvori Y har den ovenfor angitte betydning,
(C) når Y i.formelen (I) inneholder et C^ _4 alkylsubstituert kvarternært nitrogenatom i den heterocykliske ring så omsetter
man en forbindelse med formelen
cl t) 3
(hvori R , R , R og B,« samt de stiplede linjer har de tidligere 4 4a
angitte betydninger og hvor R og R i dette tilfellet begge er karboksylblokkerende grupper og Y1 betyr en C-forbundet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende et tertiært nitrogenatom), med et C^ __j alkyleringsmiddel som tjener til å innføre en C,_4 alkylgruppe som en substituent på det tertiære nitrogenatom i den heterocykliske ring i gruppen Y 1 hvoretter om nød-vendig om/eller ønskelig i hvert tilfelle enhver av de følgende omsetninger utføres i en hver passende rekkefølge:
i) omdannelse.av en A2 -isomer til den ønskede A3-i somer,
ii) redusere en forbindelse hvori B er )> S—>0 til å i en
forbindelse hvori B er)s,
lii) omdanne en karboksylgruppe til et ikke-toksisk salt
eller ikke-toksisk, metabolsk labil esterfunksjon, og
iv) fjerne en eventuell karboksylblokkerende og/eller N-beskyttende gruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man gjenvinner en forbindelse av formel (I) hvori
a b
minst en av R og R betyr en metyl- eller etylgruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man gjenvinner en forbindelse med formel (I) hvori 3. b
Rd g R sammen med karbonatomet til hvilket de er knyttet danner, en C3_^-cykloalkylidengruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at. man fremstiller en forbindelse med formelen
a b
(hvori R og R har de tidligere angitte betydninger),eller et ikke-toksisk salt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert , ved at man fremstiller (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklobut-l-oksyimino)acetamido]-3-[(1-metyl-pyridinium-4-yl)-tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat eller et ikke-toksisk salt derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karbpksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-[(1-metyl-pyridinium-4-yl)-tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat eller et ikke-toksisk
salt derav.
7. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-6, karakt, erise ri ved at man anvender en ceph-3-em-forbindelse av formel (II) hvori B er ^>S.
8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-7, karakter iserl ved at man acetylerer en forbindelse med. formel (II) med et syrehalogenid tilsvarende syren med formel (II).
9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-6, karakterisert ved at man anvender en forbindelse me'd formel (IV) hvori X er en acetoksygruppe eller et bromatbm.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB23041/78A GB1604723A (en) | 1978-05-26 | 1978-05-26 | 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-acetamido)-cephem derivatives |
GB2304278A GB1604724A (en) | 1978-05-26 | 1978-05-26 | 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxymino-acedamido)-cephem derivatives |
GB7842196 | 1978-10-27 | ||
GB7842166 | 1978-10-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO791730L true NO791730L (no) | 1979-11-27 |
Family
ID=27448575
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO791730A NO791730L (no) | 1978-05-26 | 1979-05-25 | Cefalosporin-antibiotika. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4621081A (no) |
AR (2) | AR229882A1 (no) |
AT (2) | AT369748B (no) |
AU (1) | AU524734B2 (no) |
CH (1) | CH648851A5 (no) |
DE (1) | DE2921332A1 (no) |
DK (1) | DK216879A (no) |
ES (3) | ES480916A1 (no) |
FI (1) | FI791679A (no) |
FR (1) | FR2426694A1 (no) |
HU (1) | HU182960B (no) |
IE (1) | IE49175B1 (no) |
IL (1) | IL57398A (no) |
IT (1) | IT1116185B (no) |
LU (1) | LU81320A1 (no) |
NL (1) | NL7904123A (no) |
NO (1) | NO791730L (no) |
NZ (1) | NZ190559A (no) |
PH (1) | PH15928A (no) |
PT (3) | PT69672A (no) |
SE (1) | SE7904577L (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE878514A (fr) * | 1978-09-04 | 1980-02-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
FR2476647A2 (fr) * | 1980-02-26 | 1981-08-28 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives de l'acide 2-(2-amino protege 4-thiazolyl) 2-alkoxyimino acetique isomere syn |
GR75487B (no) * | 1981-06-22 | 1984-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
FR2516515A1 (fr) * | 1981-11-16 | 1983-05-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
KR920004820B1 (ko) * | 1984-02-23 | 1992-06-18 | 메이지제과 주식회사 | 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
FI851934L (fi) * | 1984-05-30 | 1985-12-01 | Ici Plc | Kefalosporinderivat. |
US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
JPH064645B2 (ja) * | 1985-11-27 | 1994-01-19 | 明治製菓株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤 |
US4880797A (en) * | 1986-03-20 | 1989-11-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives and antibacterial agents |
JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
JPS63154622A (ja) * | 1986-12-18 | 1988-06-27 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セフアロスポリン誘導体を有効成分とする哺乳動物用抗菌剤 |
JPH01254686A (ja) * | 1988-04-05 | 1989-10-11 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフエム化合物およびその製造法 |
US5202315A (en) * | 1989-05-11 | 1993-04-13 | Lucky, Ltd. | Cephalosporin compounds |
EP0449515B1 (en) * | 1990-03-24 | 1995-05-24 | Lucky, Ltd. | Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products |
AU656886B2 (en) * | 1990-11-09 | 1995-02-23 | Lucky Limited | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof |
KR0154901B1 (ko) * | 1992-12-26 | 1998-11-16 | 성재갑 | 신규 세팔로스포린계 항생제(v) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4095021A (en) * | 1973-12-21 | 1978-06-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof |
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
IE49211B1 (en) * | 1978-11-17 | 1985-08-21 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
ES8103101A1 (es) * | 1979-03-22 | 1981-02-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina |
US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
-
1979
- 1979-05-24 AR AR276666A patent/AR229882A1/es active
- 1979-05-24 AR AR276667A patent/AR231986A1/es active
- 1979-05-25 DE DE19792921332 patent/DE2921332A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-25 LU LU81320A patent/LU81320A1/xx unknown
- 1979-05-25 PT PT69672A patent/PT69672A/pt unknown
- 1979-05-25 AU AU47420/79A patent/AU524734B2/en not_active Ceased
- 1979-05-25 ES ES480916A patent/ES480916A1/es not_active Expired
- 1979-05-25 ES ES480918A patent/ES480918A1/es not_active Expired
- 1979-05-25 NZ NZ190559A patent/NZ190559A/xx unknown
- 1979-05-25 HU HU79GA1288A patent/HU182960B/hu unknown
- 1979-05-25 PH PH22563A patent/PH15928A/en unknown
- 1979-05-25 CH CH4917/79A patent/CH648851A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-25 NL NL7904123A patent/NL7904123A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-25 IL IL57398A patent/IL57398A/xx unknown
- 1979-05-25 IT IT49176/79A patent/IT1116185B/it active
- 1979-05-25 ES ES480917A patent/ES480917A1/es not_active Expired
- 1979-05-25 NO NO791730A patent/NO791730L/no unknown
- 1979-05-25 PT PT69673A patent/PT69673A/pt unknown
- 1979-05-25 DK DK216879A patent/DK216879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-25 SE SE7904577A patent/SE7904577L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-25 FI FI791679A patent/FI791679A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-05-25 PT PT69671A patent/PT69671A/pt unknown
- 1979-05-28 FR FR7913524A patent/FR2426694A1/fr active Granted
- 1979-08-08 IE IE1027/79A patent/IE49175B1/en unknown
-
1980
- 1980-12-03 AT AT0590580A patent/AT369748B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 AT AT0590680A patent/AT369749B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-27 US US06/423,555 patent/US4621081A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2426694A1 (fr) | 1979-12-21 |
AU4742079A (en) | 1979-11-29 |
PT69671A (en) | 1979-06-01 |
SE7904577L (sv) | 1980-02-11 |
IE791027L (en) | 1979-11-26 |
FI791679A (fi) | 1979-11-27 |
ATA590580A (de) | 1982-06-15 |
DE2921332A1 (de) | 1979-11-29 |
IL57398A0 (en) | 1979-09-30 |
AT369749B (de) | 1983-01-25 |
ES480916A1 (es) | 1980-02-01 |
ATA590680A (de) | 1982-06-15 |
AR229882A1 (es) | 1983-12-30 |
AU524734B2 (en) | 1982-09-30 |
NZ190559A (en) | 1982-05-25 |
DK216879A (da) | 1979-11-27 |
LU81320A1 (fr) | 1979-09-11 |
FR2426694B1 (no) | 1984-10-26 |
AR231986A1 (es) | 1985-04-30 |
PT69673A (en) | 1979-06-01 |
US4621081A (en) | 1986-11-04 |
IT1116185B (it) | 1986-02-10 |
PT69672A (en) | 1979-06-01 |
PH15928A (en) | 1983-04-27 |
NL7904123A (nl) | 1979-11-28 |
HU182960B (en) | 1984-03-28 |
AT369748B (de) | 1983-01-25 |
IT7949176A0 (it) | 1979-05-25 |
ES480918A1 (es) | 1980-02-01 |
CH648851A5 (de) | 1985-04-15 |
IL57398A (en) | 1982-12-31 |
IE49175B1 (en) | 1985-08-21 |
ES480917A1 (es) | 1980-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI67555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart (6 7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxi imno)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)-cef-3-em-4-karboxyla t | |
NO791730L (no) | Cefalosporin-antibiotika. | |
KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
CA1136616A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
NO744621L (no) | ||
CA1130280A (en) | Cephalosporin compounds | |
CA1144920A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
KR830001130B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
NL7908390A (nl) | Cefalosporinen, werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten die ze bevatten. | |
NL7907881A (nl) | Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
GB2046261A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
GB1604724A (en) | 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxymino-acedamido)-cephem derivatives | |
GB2027691A (en) | Cephalosporin Antibiotics | |
CA1129408A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
GB2177691A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
KR830001592B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
GB2037281A (en) | 7-( alpha -(2-amino.4-thiazolyl)- alpha - hydroximino-acetamido)- cephalosporins | |
FR2466468A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
NL8302308A (nl) | Cefalosporinen, preparaten die ze bevatten, en werkwijzen voor de bereiding daarvan. | |
GB2183630A (en) | Cephalosporin antibiotics |