HU182960B - Process for preparing cefem-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity - Google Patents

Description

A találmány értékes, új antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok széles körben kerülnek felhasználásra az ember- és állatgyógyászatban patogén baktériumok által okozott betegségek gyógyítására. Ezek a vegyületek különösen hasznosak olyan baktériumok által okozott betegségek gyógyítására, amelyek más antibiotikumoknak, így penicillin-vegyületeknek ellenállnak, továbbá olyan betegek kezelésére, akik penicillinre érzékenyek. Sok esetben szükség van olyan cefem-karbonsav-antibiotikumok használatára, amelyek egyaránt hatnak Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok ellen, ezért széles körű kutatásokat végeztünk különböző típusú, széles spektrummal rendelkező cefem-karbonsav-származékok kidolgozására.

Az 1,399.086 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban egy 7f3-(a-éterezett-oxiimino)-acetamído-csoportot tartalmazó új antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékokat írunk le, ahol az oxiimino-csoport szín-konfigurációjú. .Az antibiotikus hatású vegyületeknek ezt az osztályát nagy baktériumellenes hatás jellemzi Gram-pozitív és Gram-negatív organizmusok egy tartománya ellen, amely különböző Gram-negatív organizmusok által termelt /3-laktamázokkal szembeni különösen nagy stabilitással kapcsolódik.

Ennek a vegyületosztálynak a felfedezése további kutatásra sarkallta a kutatókat ezen a területen annak érdekében, hogy olyan vegyületeket dolgozzanak ki, amelyek kedvezőbb tulajdonságokat mutatnak az organizmusok bizonyos osztályai, mégpedig Gram-negatív organizmusok ellen.

Az 1,496.757 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban olyan antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékokat írunk le, amelyek (A) általános képletű 7β· acilamido-csoportot tartalmaznak, ahol R tienil- vagy furil-csoport; R^A és R® szubsztituensek széles körben változhatnak és például 1—4 szénatomos alkil-csoportok lehetnek, vagy azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, míg m és n mindegyike 0 vagy 1, azzal a megszorítással, hogy in és n összege 0 vagy 1, a vegyületek színizomerek vagy szín- és anti-izomerek elegyei, amelyek legalább 90% szín-izomert tartalmaznak. A cefem-karbonsav-molekula 3-as helyzete helyettesítetlen lehet vagy a lehetséges szubsztituensek széles változatából egyet tartalmazhat. Ezek a vegyületek különösen jó hatást mutatnak Gram-negatív organizmusok ellen.

Más hasonló szerkezetű vegyületeket is kifejlesztettek ezekből a vegyületekből további kísérletekben olyan antibiotikumok előállítása érdekében, amelyek szélesebb spektrumú antibiotikus hatást és/vagy Gram-negatív organizmusok elleni aktivitást mutatnak. A munkák során nemcsak a fenti képletű 7)3-acilamido-csoportokban hoztak létre változásokat, hanem a cefem-karbonsav-molekula 3-as helyzetébe is vittek be sajátságos csoportokat.

így például a 852.427 számú belga szabadalom olyan antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékokat ír le, amelyek az 1,399.086 számú nagy-britanniai szabadalom körébe tartoznak, és ahol az R csoport a fenti (A) képletben különböző szerves csoportokkal, ideszámítva a 2-amidotriazol-4-il-csoportot is, lehet helyettesítve, és az oxigénatom az oxiimino-csoportban olyan alifás szénhidrogén-csoporthoz kapcsolódik, amely maga is helyettesít2 ve lehet, például karboxil-csoporttal. Ilyen vegyületekben a 3-as helyzetű szubsztituens széles körben változhat és többek között egy adott esetben helyettesített heterociklusos tioinetilcsoport lehet. Ilyen csoportok számos példáját adják meg a leírásban, ideszámítva az olyanokat is, amelyekben a csoport heterociklusos része valamely 3—8 tagú heterociklusos gyűrű, amely 1 —4 nitrogénatomot tartalmaz, így imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil- vagy tetrazolil-csoport, amely például helyettesítve lehet, így az 1-metil-lH-tetrazol-5-il-csoport.

A 836.813 számú belga szabadalomban továbbá olyan cefem-karbonsav-származékokat írnak le, ahol R a fenti (A) általános képletben helyettesítve lehet, például »

2-aminotiazol-4-il-csoporttal, és az oxiimino-csoport egy hidroxiimino- vagy blokkolt hidroxiimino-csoport, például metoxiimino· csoport. Ilyen vegyületekben a cefemkarbonsav-molekula 3-as helyzete metil-csoporttal van * helyettesítve, amely maga is helyettesítve lehet adott esetben, mégpedig az ott leírt nagyszámú nukleofil-maradékok egyikével. Ilyen maradékok például a merkaptocsoportok, amelyek olyan 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűhöz kapcsolódnak, amelyik 1-4 heteroatomot, így oxigén-, kén- vagy niirogénatomot tartalmaz, például piridil-, pirimidil-, pirazolil- vagy imidazolil-gyűrűkhöz.

Ezek a gyűrűk kívánt escí’'en például rövidszénláncú alkilcsoportokkal lehetnek helyettesítve. A fent említett szabadalomban nem tulajdonítanak antibiotikus aktivitást az ilyen vegyületeknek, amelyeket csupán közbenső termékekként említenek az ott leírt antibiotikus vegyületek előállításánál.

A 853.545 számú belga szabadalomban olyan antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékokat írnak le, ahol a 7/3-acilamido-oldallánc elsődlegesen egy 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(szin)-metoxiimino-acetamido-csoport és a 3-as helyzetben lévő helyettesítő valamely a 936.813 számú fenti belga szabadalomban megadott nagyszámú helyettesítő egyike lehet. A leírásban példaszerűen olyan vegyületek vannak leírva, amelyek a 3-as helyzetben különböző heterociklusos tiometil-gyökökkel, ideszámítva a metiltetrazoliltiometil-gyököket is, vannak helyettesítve.

Azt találtuk, hogy olyan cefem-karbonsav-származékok, amelyek a 7(3-helyzetben kisszámú sajátos csoportot, a 3-as helyzetben pedig tiometil-csoporttal helyettesített heterociklusos csoportot tartalmaznak, különösen kedvező hatást mutatnak (amelyet később részletesen leírunk) patogén mikroorganizmusok széles tartománya ellen.

A találmány szerinti antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R^a és R^b egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindegyik 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen egyenes láncú alkilcsoportot, így metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoportot, különösen metil- vagy etil-csoportot jelent, vagy R^a és R^b helyettesítők azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3—7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot, előnyösen 3-5 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, és Y egy C-atomon keresztül kapcsolódó 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt ' képvisel, amely egy vagy több kénatomot is tartalmazhat és/vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal lehet helyettesítve. A találmány körébe tartoznak az (I) képletű vegyü- , letek nem-toxikus sói (ideszámítva a belső sókat) is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szin-21

182 960 izomerek. A szin-izomer formát az (1) konfigurációjú csoport határozza meg a karboxamido-csoport vonatkozásában. A leírásban a szin-konfigurációt szerkezetileg a (2) képletű csoport jellemzi.

Mivel a találmány szerinti vegyületek geometriai izomerek, magától értetődik, hogy a megfelelő anti-izomerrel alkotott elegyek is léteznek.

A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek szolvátjai (elsősorbanhidrátjai) is. Ugyancsak a találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sói is.

Az (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban is létezhetnek (például a 2-aminotiazolil-csoport vonatkozásában) és ilyen tautomer formák, például a

2-iminotiazonilil-forma, ugyancsak a találmány körébe tartoznak. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek többféle kötött-ion formában is létezhetnek, például amelyekben a 4-karboxil-csoport protonnal rendelkezik, míg a 7-oldalláncban lévő karboxil-csoport meg van fosztva protonjától, a találmány oltalmi köre a többféle kötött-ion formára is kiterjed.

Megállapítottuk azt is, hogy amennyiben R^a és R^b az (I) általános képletben különböző C i _ ₄-alkil-csoportokat képvisel, akkor az a szénatom, amelyhez kapcsolódnak, egy aszimmetriacentrumot jelent. Az ilyen vegyületek diasztereoizomerek és a találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomerjeit és ezek elegyeit is.

Az (I) általános képletben az Y szubsztituens által képviselt heterociklusos gyűrű például 1 —4 nitrogénatomot és kívánt esetben egy kénatomot tartalmazhat. Ilyen heterociklusos csoportok például az imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, triazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, tiadiazolil- és a tiazolidinil-csoportok. A heterociklusos gyűrű kívánt esetben egy vagy több Ci _4-alkil-csoporttal, például metil-csoporttal, lehet helyettesítve, amely például a nitrogénatomhoz kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek széles baktériumellenes hatás-spektrumot mutatnak. Gram-negatív organizmusok ellen a hatás szokatlanul nagy. Ez a nagy hatás kiteljed egyes 0-laktamázt termelő Gram-negatív törzsekre is. A vegyületek nagy stabilitást tanúsítanak olyan βlaktamázokkal szemben is, amelyeket Gram-negatív organizmusok széles tartománya termel.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szokatlahul nagy aktivitást mutatnak a Pseudomonas organizmusok törzsei ellen, így például a Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen, valamint nagy aktivitást tanúsítanak az Enterobaeteriaeeae számos törzsével szemben (például az Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens törzsek, Providence fajták, Proteus mirabilis, és különösen indolpozitív Proteus organizmusok, így a Proteus vulgáris és Proteus morganii ellen), továbbá hatást mutatnak a Haemophilus enfluenzae ellen.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antibiotikus tulajdonságai nagymértékben felülmúlják az aminoglikozidok, így az amikacin vagy a gentamicin tulajdonságait. Ez elsősorban különböző Pseudomonas organizmusok törzsei elleni hatás esetében áll fenn, amelyek nem érzékenyek a kereskedelmi forgalomban lévő antibiotikus vegyületekkel szemben. Az aminoglikozidoktól eltérően, az antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékoknak csekély a toxicitása emberben. Az aminoglikozidoknak az embergyógyászatban való használatát korlátozza és bonyolulttá teszi ezeknek az antibiotikumoknak a nagy toxicitása. A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok tehát összehasonlíthatatlanul nagy előnyökkel rendelkeznek az aminoglikozidokhoz mérten.

Nem-toxikus só-származékok, amelyek az (I) általános képletű vegyületekben jelenlévő egyik vagy mindkét karboxil-csoport reakciójából képződnek, a szervetlen bázisokkal alkotott sók, így az alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók) és az alkáliföldfémsók (például a kalciumsók); aminosavakkal alkotott sók (például a lizinés argininsók); szerves bázisokkal képzett sók (például a prokain-, feniletilbenzilamin-, dibenziletiléndiamin-, etanolamin-, dietanolamin és N-metilglukózaminsók). Más nem-toxikus só-származékok a savaddíciós sók, például a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, hangyasavval és a trifluorecetsawal alkotott sók. A sók réznitrátok formájában is létezhetnek, például valamely polisztirolgyantával vagy olyan térhálósodott polisztirol-divinilbenzol-kopolimergyantával, amely amino- vagy kvaterner-amino-csoportokat vagy szulfo-csoportokat tartalmaz, vagy karboxil-csoportokat tartalmazó gyantával, például valamely poliakrilsavgyantával képezett sók. Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal alkotott oldható sói (például az alkálifémsók, így a nátriumsó) jól használhatók a gyógykezelésnél, mivel az ilyen sók gyorsan elosztanak a testben a beadás után. Abban az esetben azonban, ha az (I) általános képletű vegyületek oldhatatlan sóira van szükség különleges alkalmazásra, például raktárra való készítésre, ilyen sók is készíthetők hagyományos módon, például megfelelő szerves aminokkal.

Ezek és más só-származékok, így a p-toluolszulfonsawal és a metánszulfonsawal alkotott sók, közbenső termékekként alkalmazhatók (I) általános képletű vegyületek készítésénél és/vagy tisztításánál, például az alábbiakban leírt módszereknél.

Előnyösek például az olyan találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol Y valamely 1 —4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos gyűrűt (heteroatomként kénatom nincs jelen), különösen 1—2 nitrogén heteroatomot tartalmazó gyűrűt képvisel, elsősorban pedig a csupán egy nitrogén heteroatomot tartalmazó gyűrűk előnyösek. Ezek a vegyületek előnyösen 1 vagy 2 metil-csoportot tartalmaznak a gyűrűben lévő nitrogénatomhoz kapcsolódva úgy, hogy a gyűrű egy metil-csoporttal helyettesített kvaterner nitrogénheteroatomot tartalmaz. Ilyen Y csoportok példáiként az 1-metilpiridinium-, az 1 -metilpirimidinium- és az 1,2-dimetilpirazólium-csoportokat említjük meg.

Nagy antibiotikus hatásuk miatt előnyös csoportot alkotnak az (I) képletű vegyületek olyan képviselői, amelyek az (la) általános képletnek felelnek meg, ahol R^a és R^b jelentése az előzőekben megadott, valamint nem-toxikus sóik.

>' Az (la) általános képletben R^a és R^b mindegyike βίοι nyösen metil-csoportot képvisel vagy azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy ciklobutilidén-csoportot alkot.

Az (la) képletnek megfelelő vegyület egy előnyös képviselője a (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-1 -oxiimino)acetamido] -3 -[ (1 -metilpiridinium4-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát, amelyet (Ib)

-3182 960 képlettel jelölünk. Ugyancsak előnyösek nem-toxikus sói (például a nátriumsója) is. Az (Ib) képletű vegyület kiváló antibiotikus hatásokkal rendelkezik és kiemelkedik az (I) általános képletű vegyületek közül. Különösen kiváló hatást mutat ez a vegyület a Pseudumo- 5 nas törzsek ellen. A vegyület ugyancsak jó aktivitást tanúsít a Staphylococcus aureus törzsek ellen is. A vegyület baktericid hatása gyors már a legkisebb gátlókoncentrációkhoz hasonló koncentrációknál. A vegyület kiváló baktériumellenes tulajdonságokkal rendel- iq kezik, amelyek nem szenvednek kárt az emberi szérumtól és ezenkívül nagy mennyiségű oltóanyag hatása a vegyülettel szemben csekély. A hatóanyag jól eloszlik a kis rágcsálók testében és hasznos terápiás szinteket szolgáltat szubkután beadás után. Nagy emlősökben a vegyü- 15 let magas és hosszan tartó szérumszinteket ad intramuszkuláris beadás után. A nagy emlősökben mért felezési idő viszonylag hosszú felezési idő lehetőségére utal az emberben, így fennáll annak a lehetősége, hogy kevésbé gyakori adagolás szükséges kevésbé komoly fertőzések- 20 nél. Egereknél Gram-negatív baktériumokkal okozott kísérleti fertőzéseket sikeresen kezeltünk ezzel a vegyülettel és különösen kiváló védelmet kaptunk a Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen, ez egy olyan organizmus, amely rendszerint nem érzékeny cefem-karbonsavat 25 tartalmazó antibiotikumokra. Ezt a védelmet összehasonlítottuk egy aminoglikoziddal, például amikacinnal való kezelésnél kapott eredménnyel. Akut toxicitási kísérletek egereknél ezzel a vegyülettel l,0g/kg feletti LD₅o értékeket adtak. Nefro-toxicitás nem volt észlel- 30 hető patkányoknál 2,0 g/kg-os adagok esetében.

Az (Ib) képletű vegyületekhez hasonló tulajdonságokkal rendelkezik a (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-[(l-metilpiridinium-4-il)-tiometil]cef-3-em-4-karboxilát, valamint 35 nem-toxikus sói (például a nátriumsó).

Az előnyös, találmány szerinti eljárással előállítható, (I) általános képletnek megfelelő vegyületek közül a következőket nevezzük meg:

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi- 40 prop-2-oxiimino)acetamido]-3-[(l-metilpiridinium-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát;

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-1 -oxiimino)ace tamido]-3-[( l-metilpiridinium-2-il)-tiometil]cef-3-em-4-karboxilát; 45 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiímino)acetamido]-3-( 1 -metiltetrazol-5-iltiometil)cef-3-em-4-karbonsav;

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-l-oxiimino)acetamido]-3-( l-metiltetrazol-5-iltiome- 50 til)cef-3-em-4-karbonsav;

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amínotiazol-4-íl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-[(l-metilpiridinium-3-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát;

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprcp-55

-2-oxiimino)acetamido]-3-[(l,2-dimetilpirazolium-3-il)-tiometil]cef-3-em-4-karboxilát;

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-[(l,3-dimetilimidazolium-2-il)-ciometil]cef-3-em-4-karboxilát; és a 60 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-[(l-metilpiridinium-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát.

A találmány szerinti eljárással előállítható más (I) általános képletű vegyületeket a következőkben tábla- 65 zatosan felwrolunk oly módon, hogy megadjuk az R^a,R^b és 'r^zubsztituenseket:

Ra	Rb	Y
a) alkil-csoportok
-ch3	-c2hs	l-metilpiridinium-2-il
-C,HS	-C2Hs	l-metilpiridinium-2-il
-ch3	-c2h5	l-metilpiridinium-3-il
-c2h,	-c2h5	l-metilpiridinium-3-iI
-ch3	-c2h5	l-metilpiridinium-4-il
-C,H	-C2Hs	l-metilpiridinium-4-il
-ch3	-C2Hs	l-metil-pirimidinium-2-il
-c,h	-c2h5	l-metil-pirimidinium-2-il
_ch3	-ch3	l-metil-pirimidinium-4-il
-ch3	-c2h,	l-metil-pirimidinium-4-il
-c2h,	-C2Hs	l-metil-pirimidinium-4-il
-ch3	-C2Hs	l,2-dimetil-pirazolinium-3-il
-C2Hó	c2h5	1,2-dimetil-pirazolinium-3-il
-ch3	-c2h5	l,3-dimetil-imidazolium-2-il
-C2Hs	-c2h;	1,3-dimetil-imidazolium-2-il
-ch3	-c2 h5	l-metil-tetrazol-5-il
-c,h5	-c2h5	l-metil-tetiazol-5-il
1 Ra _ c _ Rb 1		Y
b) cikioalkilidén-csoportok
ciklopropilidén		l-metilpiridinium-2-il
ciklopentilidén		l-metiIpiridinium-2-il
ciklohexilidén		l-metilpiridinium-2-il
ciklopropilidén		l-metilpirídiníum-3-íI
ciklobutilidén		l-metüpiridinium-3-il
ciklopentilidén		l-metilpiiidíníum-3-íl
ciklohexilidén		l-metilpiridinium-3-il
ciklopropilidén		l-metiIpiridínium-4-ii
ciklopentilidén		i-metilpiridinium-4-il
ciklohexilidén		l-metiIpiridinium-4-íl
ciklopropilidén		l-metil-pirimidinium-2-il
ciklobutilidén		l-metii-pirímidiníum-2-íI
ciklopentilidén		l-metil-pirimidinium-2-il
ciklopropilidén		1,2-dimetil-pirazotium-3-iI
ciklobutilidén		l,2-dimetil-pirazolium-3-il
ciklopentilidén		l,2-dimetil-pirazolium-3-il
ciklopropilidén		l-metil-tetrazol-5-iI
ciklopentilidén		l-metil-tetrazol-5-il
ciklopropilidén		l,3-dimetil-imidazolium-2-il
ciklobutilidén		l,3-dimetil-imidazolium-2-il
ciklopentilidén		l,3-dimetil-imidazolium-2-il

Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények patogén baktériumok által okozott betegségek gyógyítására használhatók embereknél és állatoknál egyaránt. Ilyen betegségek a légzőszervi megbetegedések és a vizeletvezető rendszernél jelentkező betegségek.

Az (I) általános képletű antibiotikus hatású vegyületeket és nem-toxikus sóikat, valamint belső sóikat úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése az előzőekben megadott; B jelentése ZZS vagy %S — 0 (a- vagy (3-); R¹ hidrogénatom vagy valamely karboxil-csoportot blokkoló csoport, például egy észterformált) alifás vagy aralifás alkohol vagy egy észterformáló fenol, szilanol vagy sztannol maradéka, ahol az alkohol, fenol, szilanol vagy sztannol előnyösen 1—20 szénatomot tartalmaz; és a szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és a 4-es helyzetekben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-em-vegyület, vagy egy sót, például ásványi savval, így hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval alkotott sót vagy valamely szerves savval, így metánszulfonsavval

182 960 vagy p-toluolszulfonsawal alkotott sót, vagy egy N-szililszármazékot, vagy egy a 4-es helyzetben, ahol Y egy kvaterner nitrogénatomot tartalmaz, egy —COO csoporttal rendelkező megfelelő vegyületet, egy (III) általános képletű savval, ahol R^a és R^b jelentése az előbbiekben megadott; R² egy karboxil-csoportot blokkoló csoport, például R¹ -re megadott csoport; és R³ amino-csoport vagy védett amino-csoport, vagy ennek megfelelő acilező szerrel acilezünk; vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R^a, R^b, R³, B és a szaggatott vonal jelentése az előzőekben megadott; R⁴ és R^4a egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy karboxil-csoportot blokkoló csoportot jelent; és X egy nukleofil-csoport helyettesíthető maradéka, például acetoxi- vagy diklóracetoxi-csoport vagy valamely halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy valamely sót egy —CH₂ SY képletű csoportnak, ahol Y jelentése a fenti, a 3-as helyzetben való kialakítására alkalmas kén tartalmú nukleofil vegyülettel reagáltatunk; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése valamely C\ „ ₄ -alkil-csoporttal helyettesített kvaterner nitrogénatom a heterociklusos gyűrűben, valamely (V) általános, képletű vegyületet, ahol R^a, R^b, R³, B és a szaggatott vonal jelentése a fent megadottakkal egyezik; R⁴ és R^4a ebben az esetben karboxil-csoportot blokkoló csoport; és Y¹ egy C-atomon keresztül kapcsolódó, tercier nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, Ci_₄-acilező szerrel reagáltatunk és Ci _ ₄-alkil-csoportot viszünk be az Y¹ csoport heterociklusos gyűrűjében lévő tercier nitrogénatomra, ezután szükséges és/vagy kívánt esetben a következő reakciók bármelyikét megfelelő sorrendben elvégezzük;

1. egy Δ² -izomert a kívánt Δ³ -izomerré alakítunk,

2. egy olyan vegyületet, amelyben B jelentése >S -> 0, olyan vegyületté alakítunk, amelyben B jelentése ;S,

3. valamely karboxil-csoportot nem-toxikus sóvá, és

4. valamely karboxil-csoportot blokkoló csoportot és/vagy N-védő-csoportot eltávolítunk.

A fent leírt a) eljárásváltozatnál a (II) általános képletű kiindulás^ anyag előnyösen olyan vegyület, amelyben B jelentésé 2S és a szaggatott vonal cef-3-em-vegyületet képvisel.

Abban az esetben, ha az Y csoport a (II) általános képletben, például ahogy egy N-alkilpiridinium-csoportban, töltést tartalmaz és a vegyület a 4-es helyzetben egy -COOR¹ csoportot tartalmaz, ahol R¹ jelentése a fenti, a vegyület egy társult A^- aniont, így halogenid-, például klorid-, bromid- vagy trifluoracetát-aniont foglal magában.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál használható acilező szerek a savhalogenidek, különösen a savkloridok vagy -bromidok. Ilyen acilező szereket úgy készíthetünk, hogy a (III) általános képletű savat vagy ennek sóját valamely halogénező szerrel, például foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy.oxalilkloriddal reagáltatjuk.

Savhalogenidekkel való acilezést vizes vagy nem-vizes reakcióközegben, általában -50 °C és +50 °C közötti, előnyösen —20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben savmegkötő szer jelenlétében végezhetünk. Alkalmas reakcióközegek a vizes ketonok, így a vizes aceton, észterek, így az etilacetát, halogénezett szénhidrogének, így a metilénklorid, amidok, így a dimetilacetamid, nitrilek, így az acetonitril, vagy két vagy több ilyen oldószer elegye. Megfelelő savmegkötő szerek a tercier aminok (például trietilamin vagy dimetilanilin), a szervetlen bázisok (például kalciumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát) és az oxiránok, így a rövidszénláncú 1,2-alkilénoxidok (például etilénoxid vagy propilénoxid), amelyek megkötik az acilezési reakció során felszabaduló hidrogénhalogenidet.

A (III) általános képletű savak maguk Is használhatók acilező szerként az (I) általános képletű vegyületek előállításánál. A (III) általános képletű savakkal az acilezést előnyösen valamely kondenzáló szer jelenlétében, például egy karbodiimid, előnyösen N,N’-diciklohexilkarbodiimid vagy N-etil-N’-7-dimetilaminopropilkarbodiimid; valamely karbonil-vegyület, így karbonildiimidazol; vagy egy izoxazolium-só, így N-etil-5-fenilizoxazoliumper-klorát alkalmazása mellett végezzük.

Az acilezést más (III) általános képletű amidképző savszármazékkal, így például valamely aktivált észterrel, szimmetrikus anhidriddel vagy kevert anhidriddel, mégpedig pivalinsawal vagy halogénformiáttal, így rövidszénláncú alkilhalogénformiáttal is végezhetjük. Kevert anhidridek szintén képezhetők foszfortartalmú savakkal, például foszforsawal vagy foszforossawal, kénsavval, alifás vagy aromás szulfonsavakkal (például p-toluolszulfonsawal). Valamely aktivált észtert kényelmesen állíthatunk elő in situ, például 1-hidroxibenzotriazol felhasználásával egy fent megadott kondenzálószer jelenlétében. Más változat szerint az aktivált észter előképezhető.

Az acilezési reakciókat, mind a szabad savakkal, mind a fent említett amidképző származékaikkal, előnyösen vízmentes reakcióközegben, például metilénkloridban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben, hajtjuk végre.

Kívánt esetben a fenti reakciókat valamely katalizátor, így 4-dimetilaminopiridin jelenlétében vitelezzük ki.

A (III) általános képletű savak és az ezeknek megfelelő acilező ^erek kívánt esetben savaddíciós sóik formájában is készíthetők és alkalmazhatók. így például a savkloridok kényelmesen használhatók hidrokloridsóikként, a savbromidok pedig hidrobromid-sóikként.

A b) eljárásváltozatnál a kéntartalmú nukleofil az X helyettesítők széles változatainak a (IV) általános képletű cefem-karbonsav-származékokból való kiszorítására használható. A kiszorítás könnyű volta bizonyos mértékben összefügg a HX sav pK_a értékével, amelyből a szubsztituens származik. így az erős savakból levezethető atomok vagy csoportok általában könnyebben kicserélhetők, mint a gyenge savakból származó atomok vagy csoportok. A kiszorítás könnyűsége bizonyos mértékig összefügg a kéntartalmú nukleofil pontos jellegével is.

Az X csoportnak az említett kéntartalmú nukleofillal való kiszorítása kényelmesen elvégezhető oly módon, hogy a reakciópartnereket oldatban vagy szuszpenzióban tartjuk. A reakciót előnyösen 1—10 mól nukleofil alkalmazásával hajtjuk végre.

Nukleofil kiszorításos reakciókat kényelmesen olyan (IV) általános képletű vegyületeknél végezhetünk, ahol az X helyettesítő halogénatom vagy aciloxi-csoport, például egy később tárgyalásra kerülő csoportok valamelyike.

Aciloxi-csoportok

Az olyan (IV) általános képletű vegyületek, ahol X egy acetoxi-csoport, megfelelő kiindulási anyagok a nukleofil kiszorításos reakcióban, amelynek során a kicseré5

182 960 lést kéntartalmú nukleofillel végezzük. Alternatív kiindulási anyagok ebben az osztályban az olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben X egy szubsztituált ecetsav, például klórecetsav, diklórecetsav és trifluorecetsav maradéka.

A (IV) általános képletű vegyületeken végzett helyettesítéses reakciók, ha azok ilyen X szubsztituensekkel rendelkeznek, különösen pedig akkor, ha X acetoxi-csoport, megkönnyíthetők jodid- vagy tiocianát-ionoknak a reakcióközegben való jelenlétével.

Az X szubsztituens leszármaztatható hangyasavból, halogénhangyasavból, így klórhangyasavból, vagy karbaminsavból.

Abban az esetben, ha olyan (IV) képletű vegyületet használunk, ahol X acetoxi- vagy helyettesített acetoxicsoportot képvisel, akkor általában kívánatos, hogy az R⁴ csoport a (IV) általános képletben hidrogénatomot és B egy )S csoportot jelentsen. Ebben az esetben a reakciót előnyösen vizes közegben, hajtjuk végre.

Vizes közegben a reakció-oldat pH-ját előnyösen 6-8 tartományban tartjuk szükség esetén valamely bázis hozzáadásával is. Bázisként kényelmesen alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidot vagy -hidrogénkarbonátot, így nátriumhidroxidot vagy nátriumhidrogénkarbonátot használunk.

Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, ahol X egy acetoxi-csoport, a reakciót kényelmesen 30 °C és 110°C közötti, előnyösen 50 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Halogének

Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol Xjelentése klór-, bróm- vagy jódatom, kényelmesen használhatunk kiindulási anyagokként kéntartalmú nukleofillel végzett nukleofil kiszorításos reakciókban. Abban az esetben, ha ebbe az osztályba tartozó (IV) képletű vegyületet használunk, akkor B jelentése _XS és R⁴ egy karboxil-csoportot blokkoló csoportot képviselhet. A reakciót kényelmesen nem-vizes közegben végezzük, amely előnyösen egy vagy több szerves oldószert, előnyösen poláros természetű oldószereket, igy étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, észtereket, például etilacetátot. amidokat, például formamidot és N,N-dimetilformamidot, és ketonokat. így acetont foglal magában. Más alkalmas szerves oldószereket részletesen ismertetnek az 1,326.531 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A reakcióközeg sem nagyon savas, sem nagyon bázikus nem lehet.

Olyan (IV) általános képletű vegyületekkel végzett reakciók esetében, ahol R⁴ és R^4a egyaránt karboxilcsoportot blokkoló csoport és a keletkező Y csoport egy kvaterner nitrogénatomot tartalmaz, a terméket megfelelő halogénsóként képezzük, amelyből egy vagy több reakcióban olyan sót állíthatunk elő, amely a kívánt aniont tartalmazza.

Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben X egy fent leírt halogénatom, akkor a reakciót kényelmesen - 20 °C és +60°C, előnyösen 0°C és +30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Abban az esetben, ha a bevitt nukleofil nem eredményez olyan vegyületet, amely egy kvaternerizált nitrogénatomot tartalmaz, a reakciót általában valamely savmegkötő szer, például valamely bázis, így trietilamin vagy kalciumkarbonát, jelenlétében játszatjuk le.

A c) eljárásváltozat során az (V) általános képletű vegyületet előnyösen valamely R^SZ általános képletű alkilező szerrel reagáltatjuk, ahol R⁵ valamely Ci_₄-alkilcsoport és Z egy kicserélhető csoport, így halogénatom, például jód-, klór- vagy brómatom, vagy egy hidrokarbüszulfonát, például mezilát- vagy tozilát-csoport. Más változatban valamely di-C[ _₄-alkilszulfát, például dimetilszulfát, használható alkilező szerként. Jódmetánt előnyösen használhatunk alkilező szerként. Az alkilezési reakciót előnyösen 0 °C és 60 °C, előnyösen 20 °C és 30 °C, közötti hőmérséklet-tartományban vitelezzük ki. Abban az esetben, ha az alkilező szer a reakciókörülmények között folyadék, például jódmetán, ez maga szolgálhat oldószerként. Ezenkívül a reakciót kényelmesen játszathatjuk le valamely közömbös oldószerben, így éterben, példáid tetrahidrofuránban, amidban, például dimetilformamidban, rövidszénláncú alkanolban, például etanolban, rövidszénláncú dialkilketonban, például acetonba, halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban vagy valamely észterben, például etilacetátbar.

A c) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használható (V) általános kepletü vegyületet például úgy állítunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet (amelyet a fentiekben 1. htunk) valamely kéntartalmú nukleofil-vegyülettel reagáltatunk a nukleofil kiszorításos reakcióra a b) eljárásváltozattal kapcsolatban leírt módon. Kívánt esetben a fenti nukleofil-vegyületet fémtio'átsó alakjában használhatjuk.

A reakcióterméknek a reakcióelegytől. amely például változatlan cefem-karbonsav kiindulási anyagot és más anyagokat tartalmaz, történő elkülönítését különböző módszerekkel végezhetjük. Ilyen módszerek az átkristályosítás, ionoforézis, oszlopkromatográfia és ioncserélők használata (például ioncserélő gyantákon való kromatográfiai vagy makroretikuláris gyanták alkalmazása.

A találmány szerinti eljárással előállított A^:-cefemkarbonsav-származékokat a megfelelő A’-származékká alakíthajuk például oly módon, hogy a A’-észtert valamely bázissal, így piridinnel vagy trietilaminnal. kezeljük.

Valamely cef-2-em reakcióterméket oxidálhatunk is megfelelő cef-3-em-l-oxiddá. Az oxidálást például valamely persavval, például perecetsawal vagy m-klorperbenzoesavval végezzük, a keletkező szulfoxidot kívánt esetben ezt követően redukálhatjuk, ahogy később leírjuk. és így a megfelelő cef-3-emszulfidot kapjuk.

Abban az esetben, ha olyan vegyületet kapunk, amelyben B jelentése 'S-Ό csoport, ezt a megfelelő szulfiddá alakíthatjuk. A megfelelő aciloxiszultóniumvagy alkilo.xiszulfóniumsó redukcióját, amelyet például acetilkloriddal való in situ reakcióban állítunk elő. acetoxiszulfóniumsó esetében, különböző módón végezhetjük. A redukcióhoz például nátriumditionnot vagy jodid-ionokat használhatunk, ahol a jodid-ionokat kálium-jodíd-oldatban alkalmazzuk, és a redukciót vizzel elegyedő oldószerben, például ecetsavban, acetonba. tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban tételezzük ki. A reakciót—20 °C-tól + 50°C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban végezhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy készíthetjük, hogy valamely (I) általános képletű savat megfelelő bázissal reagáltatunk. így például a nátrium- vagy káliumsókat 2-etilhexanoát- vagy hidrogénkarbonát-só felhasználásával állíthatjuk elő. A savaddíciós sókat úgy

182 960 készíthetjük, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy egy anyagcsere szempontjából labilis észtert megfelelő savval reagáltatunk.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyület valamelyik képviselőjét izomerelegy alakjában kapjuk, a szin-izomert például hagyományos módszerekkel, így kristályosítással vagy kromatográfiás úton különítjük el.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek szabad sav, savhalogenidek és a megfelelő savanhidridek szin-izomer formában vagy szin-izomerek és megfelelő anti-izomerek elegyeiként kerülnek felhasználásra, de ezeknek az elegyeknek előnyösen legalább 90%-a szin-izomer.

A (III) általános képletű savakat (abban az esetben, ha R^a és R^b szubsztituensek azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak ciklopropilidéncsoportot) úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R³ jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és R⁶ egy karboxil-csoportot blokkoló csoportot képvisel, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol R^a, R^b és R² jelentése a fenti és T halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; szulfát vagy szulfonát, így tozilát, éterezünk és ezt követően a karboxilcsoportot védő R⁶ csoportot eltávolítjuk. Az izomerek szétválasztását az éterezés előtt vagy után végezhetjük. Az éterezést általában valamely bázis, például káliumkarbonát vagy nátriumhidrid jelenlétében, és előnyösen szerves oldószerben, például dimetílszulfoxidban, valamely ciklusos éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy egy Ν,Ν-diszubsztituált amidban, így dimetilformamidban vételezzük ki. Ilyen körülmények között' az oxiimino-csoport konfigurációja lényegében változatlan marad az éterezési reakció folyamán. A reakciót valamely bázis jelenlétében vitelezhetjük ki, ha a (VI) általános képletű vegyület savaddiciós sóját használjuk. A bázist elegendő mennyiségben kell használni ahhoz, hogy gyorsan semlegesítse a szóban forgó savat.

(III) általános képletű savakat úgy is előállíthatunk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R³ és R⁶ jelentése a fentiekkel egyezik, egy (IX) általános kepletü vegyülettel reagáltatunk, ahol R^a, R^b és R² jelentése a fentiekkel egyezik, ezt követően a karboxilcsoportot védő R⁶ csoportot eltávolítjuk és szükség esetén a szin- és anti-izomereket szétválasztjuk.

Ez utóbb említett reakció különösen olyan (III) általános képletű savak előállításánál alkalmazható, ahol R^a és R^b azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy ciklopropilidén-csoportot alkot. Ebben az esetben a vonatkozó (IX) általános képletű vegyületet hagyományos módon, például a 866.422 számú belga szabadalomban a terc-butil-1 -amino-oxiciklopropán-karboxilátra megadott módon készíthetjük.

A (III) általános képletű savakat a megfelelő savhalogenidekké, savanhidridekké és savaddiciós sókká alakíthatjuk hagyományos módszerekkel, például az előzőekben leírt módon.

Abban az esetben, ha a (IV) általános képletben X halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, a cef3-em kiindulási vegyületeket hagyományos módon, például egy 7fTvédett-amino-3-metilcef-3-em4-karbonsavészter-1 β-oxid halogénezésével, a 7ű-védőcsoport eltávolításával, a keletkező 7Ű-amino-vegyület acilezésével a kívánt 7β-8οίΐ3ηύ0ο-ε5οροΓΐ kialakítása érdekében, például az a) eljárásváltozattal analóg módon, ezt követően pedig utolsó lépésként az Ιβ-oxid-csoport redukálásával állítjuk elő. Ezt az előállításmódot ismertetik az 1,326.531 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A megfelelő cef-2-em-vegyületeket a 6,902.013 számú közzétett holland szabadalmi bejelentésben leírt módon készíthetjük, mégpedig valamely 3-metilcef-2-em-vegyületet N-brómszukcinimiddel reagáltatunk megfelelő 3-brómetilcef-2em-vegyület előállítása érdekében.

Olyan (IV) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol X acetoxi-csoport, például úgy állíthatunk elő, hogy 7-aminocefem-karbonsavat acilezünk, mégpedig az a) eljárásváltozatban megadott módon. Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X az aciloxi-csoporttól eltérő más csoportot képvisel, úgy készíthetünk, hogy a megfelelő 3-hidroximetíI-vegyületeket, amelyeket a megfelelő 3-acetoximetil-vegyületek hidrolízisével állíthatunk elő, acilezzük, például az 1,474.519 és az 1,531.212 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett módon.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat hagyományos módon is előállíthatjuk, például a megfelelő

3- aciloximetil- vagy 3-halogénmetil-vegyülef nukleofil kiszorításával, amelyhez a megfelelő nukleofilt használjuk. Ilyen módszert az 1,012.943 és az 1,241.657 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetnek.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállításának egy további módszere abban áll, hogy valamely megfelelő védett 7ű-amino-vegyületről eltávolítjuk a védőcsoportot hagyományos módon, például PC1₅ -tel. Egy új (II) képletű vegyület a 7-amino-3-[(l-metilpiridinium4- il)tiometil]cef-3-em-4-karboxilát.

A fenti átalakítások némelyikénél szükség lehet arra, hogy a kérdéses vegyület molekulájában néhány érzékeny csoportot megvédjünk a nem kívánt mellékreakcióktól. így például az előzőekben említett reakciófolyamatok némelyike során szükség lehet az aminotiazolilrész NH₂ csoportjának a megvédésére, például tritilezéssel, acilezéssel (például klóracetilezéssel), protonizálással és más hagyományos módszerekkel. A védőcsoportot ezután hagyományos módon eltávolíthatjuk, mimellett az előállítandó vegyület nem károsodik. A tritil-csoport esetében adott esetben halogénezett karbonsavat, például ecetsavat, hangyasavat, klórecetsavat vagy trifluorecetsavat vagy valamely ásványi savat, például sósavat, vagy ilyen savakból készített elegyet használunk, előnyösen valamely protonos oldószer, így víz jelenlétében, vagy klóracetil-csoport esetében tiokarbamiddal való kezelést alkalmazunk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál vagy a szükséges kiindulási anyagok készítésénél használt karboxilcsoportot védő csoportok olyan szükséges csoportok, amelyek könnyen lehasíthatók a reakciófolyamat megfelelő állapotában, így kényelmesen az utolsó lépésben. Bizonyos esetekben hasznos lehet nem-toxikus, anyagcsere szempontjából labilis, karboxil-csoportot blokkoló csoportok, így aciloximetil- vagy -etil-csoportok (például acetóximetil- vagy -etil- vagy pivaloiloximetil-csoportok) használata és ezeknek a fenntartása a végtermékben megfelelő (I) képletű észter-származékok előállítása érdekében.

Alkalmas karboxil-csoportot blokkoló csoportok jól ismertek a szakterületen, amelyek egy csoportját az 1,399.086 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. Alkalmas karboxil-csoportot blokkoló csoportok az aril-rövidszénláncú-alkoxikarbonil-csoportok, így a

182 960 p-metoxibenziloxikarbonil-csoport, a p-nitrobenziloxikarbonil-csoport és a difenilmetoxikarbonil-csoport; a rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok, így a tercbutoxikarbonil-csoport; és a rövidszénláncú halogénalkoxikarbonil-csoportok, így a 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport. A karboxil-csoportot blokkoló csoportok szükség esetén bármely megfelelő és az irodalomban leírt módszerrel eltávolíthatók, így például savval vagy bázissal katalizált hidrolízis alkalmazható a megfelelő esetekben, de enzimesen katalizált hidrolízisek is megfelelnek erre a célra.

A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyületek bármilyen hagyományos módon formálhatók beadásra, analóg módon más antibiotikus hatású anyagokhoz. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek az emberés állatgyógyászatban használatosak. Ilyen készítmények szokásos módon való használatra a szükséges gyógyszerészeti vivőanyagokat és kötőanyagokat tartalmazzák.

A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyületeket befecskendezésre alkalmas formákban is készíthetjük, így egységdózisokat ampullákban, vagy többdózisú tartókban többszöri beadásra, szükség esetén tartósítókkal ellátva. A készítmények olajos vagy vizes szuszpenziók, oldatok vagy emulziók alakjában is előállíthatók és formázó szereket, így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szereket tartalmazhatnak. Más változat szerint a hatóanyagot porok formájában is elkészíthetjük megfelelő vivőanyagokkal, amelyeket sterilizált, pirogénmentes vízzel használatra készre alakíthatunk felhasználás előtt.

Kívánt esetben az ilyen porkészítmények megfelelő nem-toxikus bázist tartalmazhatnak a hatóanyag vízoldhatóságának a növelésére és/vagy annak biztosítására, hogy a vízzel való hígításnál keletkező vizes készítmény pH-ja fiziológiailag elfogadható legyen. Más változat szerint a bázis jelen lehet a vízben is, amellyel a port hígítjuk. A bázis például valamely szervetlen bázis, így nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát vagy nátriumacetát, vagy valamely szerves bázis, így lizin vagy lizinacetát lehet.

Antibiotikus hatású vegyületek kúpok formájában is készíthetők, amelyek hagyományos kúpalapanyagokat, így kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.

Állatgyógyászati használatra a készítményeket intramammális kompozíciók alakjában is formázhatjuk mind hosszú ideig ható, mind pedig gyorsan ható formában.

A készítmények 0,1 %-on felüli, például 0,1—99%, hatóanyagot tartalmazhatnak a beadás módjától függően. Abban az esetben, ha a készítményeket egységadagok formájában állítjuk elő, akkor ezek előnyösen 50—1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Felnőtt embernél a napi adag 600 mg és 6000 mg között változhat naponta a beadás módjától és gyakoriságától függően, így például felnőtt emberek kezelésére 1000—3000 mg hatóanyag elegendő naponta intravénás vagy intramuszkuláris beadásnál. Pseudomonas kórokozókkal való fertőzésnél nagyobb adagok beadására van szükség naponta.

A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású vegyületek más terápiás szerekkel, így antibiotikumokkal, például penicillinnel vagy más cefem-karbonsav-származékokkal együtt is adagolhatok.

A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, A hőmérsékletértékeket Celsius-fo8 kokban adjuk meg, a petroléter-oldószer 40-60 °C hőmérséklet-tartományban levett ásványolaj párlatot jelent.

A protonos mágneses rezonancia-spektrumok (pmr) 100 MHz-nél meghatározott értékeket jelentenek. A számok a megállapodásokkal egyeznek, J, Hz-ben van megadva; s = singlet, d = dublet, dd = dublet-dublet, m = multiplet és ABq = AB kvartét. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg.

1. előállításmód

Ftil-tZ )-2-( 2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino)acetát

292 g etil-acetoacetát 296 ml jégecettel és jéggel hűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 180 g nátriumnitrit 400 ml vízzel készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakc>ó-hőmérsékletet 10 °C alatt tudjuk tartani. Az elegyet még tovább keverjük és hűtjük körülbelül 30 percig és ekkor hozzáadjuk 160 g káliumklorid 800 ml vízzel készített oldatát. A keletkező elegyet egy óra hosszat keverjük. Az alsó olajos fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot egyesítjük az olajjal, előbb vízzel, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat, amely állás közben megszilárdul, petroléterrel mossuk és vákuumban .áliumhidroxid felett szárítjuk. Ily módon 309 g etil-rZ)-2-(hidroxiimino)-3-oxobutirátot kapunk.

150 g etil-(Z)-2-(hidroxiimino)-3-oxobutirát 400 ml diklórmetánnal készített és jéggel hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 140 g szulfurilkloridot. A keletkező oldatot 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk és utána bepároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk és vízzel mindaddig mossuk, amíg majdnem semleges lesz, ezt követően szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat, amely 177 g, 500 ml etanolban oldjuk, majd 77 ml dimetilanilint és 42 g tiokarbamidot adunk az oldathoz keverés közben. Az elegyet két óra hosszat keverjük, ι tána a terméket szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk, így 73 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 188°-on bomlás közben olvad.

2. előállításmód

Etil-(Z)-2-(hidroxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetátíiidroklorid

16.75 g tritilkloridot 2 óra leforgása alatt keverés közben hozzáadunk 12,91 g 1. előállításmód szerint készített termék 28 ml dimetilformamiddal, amely 8,4 ml trietilamint tartalmaz, készített és -30 °-ra hűtött oldatához. Az elegyet egy óra alatt 15°-ra hagyjuk felmelegedni, további 2 óra hosszat keverjük, majd megosztjuk 500 ml víz és 500 ml etilacetát között. A szerves fázist elkülönítjük, 2X500 ml vízzel mossuk és utána 500 ml 1 n HCl-lel kirázzuk. A keletkező csapadékot összegyűjtj ik, előbb 100 ml vízzel, 200 ml etilacetáttal és 200 ml éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon

16,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában, amely 184-186°-on bomlás közben olvad.

3. előállításpnód

Etil-(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-triiilaminotiazol-4-il)acetát

34,6 g káliumkarbonátot és 24,5 g terc-butil-2-bróm-81

182 960

2-metilpropionátot 25 ml dimetilszulfoxidban oldva keverés közben hozzáadunk 49,4 g 2. előállításmód szerint kapott termék 200 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához nitrogéngáz légkörben és az elegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 2 liter vízbe öntjük, 10 percig keveijük és szűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és 600 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot egymásután mossuk vízzel, 2 n hidrogénklorid-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal, majd bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk (fp. 60-80°) és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 34 g mennyiségben. Op. 123,5—125°.

4. előállításmód (Z)-2-( 2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino )-2-( 2-tritil aminó-tiazol-4-il/ecetsav g 3. előállításmód szerint készített terméket 20 ml metanolban oldunk és 3,3 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és utána betöményitjük. A maradékot 50 ml víz, 7 ml 2 n hidrogénklorid és 50 ml etilacetát elegyében felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, előbb vízzel, utána pedig telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot széntetraklorid és petroléter elegyéből átkristályosítjuk és így 1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 152-156°-on bomlás közben olvad.

5. előállításmód

Etil-(Z )-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-( 1 -terc-butoxikarbonilciklob ut-í -oxiimino )acetát

55,8 g előállításmód szerint készített terméket 400 ml dimetilszulfoxidban nitrogéngáz légkörben együtt keverünk 31,2 g finomra őrölt káliumkarbonáttal szobahőmérsékleten. Az elegyhez 30 perc múlva hozzáadunk

29,2 g terc-butil-l-brómciklobutánkarboxilátot, majd 8 óra elteltével további 31,2 g káliumkarbonátot adunk hozzá. A következő három nap alatt még 6X16 g káliumkarbonátot és 3 nap múlva 3,45 g további terc-butil-1-brómciklobutánt adunk az elegyhez. Összesen 4 nap múlva az elegyet körülbelül 3 liter jeges vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és petroléterrel alaposan mossuk. A szilárd anyagot etilacetátban oldjuk és az oldatot telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és habbá bepároljuk. Ezt a habot 1:2 arányú etilacetát-petroléter-elegyben oldjuk és 500 g szilikagélen át szűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 60 g cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában.

p_max(CHBr3) 3400 (NH) és 1730 cm'¹ (észter).

6. előállításmód (Z)-2-(l-terc-butoxikarbonilciklobut-l-oxiimino)-2-(2-tritilammotriazol-4-il)ecetsav

3,2 g 5. előállításmód szerint kapott termék és 1,65 g káliumkarbonát elegyét visszafolyatás közben forraljuk 180 ml metanol és 20 ml víz elegyében 9 óra hosszat, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet betöményitjük és a maradékot etilacetát és víz között megosztjuk, amelyhez 12,2 ml 2 n HCl-t adunk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményitjük. Ily módon 2,3 g cím szerinti terméket kapunk. ^max(etanol)265nm(E}^_m 243).

7. előállításmód

Difenilmetil-( 1S,6R, 7R)-3-brómmetil-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]cef-3-em-4-karboxilát-l-oxid

1,40 g difenilmetil-(lS,6R,7R)-7-amino-3-brómmetilcef-3-em-4-karboxilát-l-oxid-brómhidridet 100 ml diklórmetánnal és 100 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal együtt rázunk. A szűrt szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 1,05 g szabad 7-amint kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Az 1,015 g szilárd anyagot és a 4. előállításmód szerint készített termék 1,23 g-ját feloldjuk 21 ml Ν,Ν-dimetilformamidban és az oldathoz hozzáadunk 394 mg 1-hidroxibenzotriazol-monohidrátot, majd 530 mg Ν,Ν’-diciklohexilkarbodiirmdet. Az oldatot, amelyben már csapadék jelent meg, 18 óra hosszat keverjük 20°-on, után a csapadékot szűréssel elkülönítjük és a maradékot 2X50 ml etilacetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, 2X100 ml 2n hidrogénklorid-oldattal és 2X100 ml vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 2,645 g barna színű habot kapunk, amelyet 50 ml 1:1 arányú éter/petroléter-eleggyel triturálunk és ily módon 2,3 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 50 g (70—230 mesh) szilikagél-oszlopon részlegesen tisztítjuk és 75 mi frakciókban kloroformmal eluáljuk. A 3. és 4. frakciók 1,085 g habot adnak, amelyet preparatív vékonyréteg kromatográfiával tisztítunk 1:3 arányú etilacetát/toluol-elegyben. Ily módon 494 mg terméket kapunk hab alakjában (Rf~0,5). A termék kevés etilacetáttal készített oldatát keverés közben petroléterhez adjuk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban szárítjuk, így 424 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában.

[a]_D + 6° (CHCI3, c 0,53);

Á_max (etanol) 267,5 nm (E¹^ 188), Á_inf 237,5 nm <^El™ ²⁴⁹*· línf260nm (F'/Jtn ^l9i|’ ^{213 m}

C >⁸⁴’·

1. példa

a) terc-butil-(6R, 7R)-3-acetoximetil- 7-[/Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop- 2- oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát

572 mg 4. előállításmód szerint készített termék és 328 mg terc-butil-(6R,7R)-3-acetoximetil-7-aminocef-3errM-karboxilát 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben O°-ra hűtjük és hozzáadunk előbb 150 mg 1-hidroxibenzotriazolt, utána pedig 225 mg diciklohexilkarbodiimidet. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 5 óra hosszat keverjük és éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet szűrjük és a kiszűrt fehér színű szilárd anyagot kevés éterrel mossuk. A szűrietet és a mosóoldatokat 50 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük és egymást

-9182 960 követően vízzel, 2 n hidrogénklorid-oldattal, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon éterrel eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot összegyűjtjük és betöményítjük, így 533 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ennek egy részét diizopropiléterből átkristályosítjuk, a termék így 103-113°-on bomlás közben olvad.

Μθ° + 8,5° (c 1,0, DMSO).

b) (6R, 7R j-3-acetoximetil- 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop - 2-oxiimino )-acetam idő ]-cef-3-em-4-karbonsav.

ml trifluorecetsavat hozzáadunk 2,4 g a) pont szerinti termék 18 ml anizollal készített oldatához 0°-on. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána betöményítjük. A maradékot etilacetátban oldjuk és telített nátriunihidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatok pH-ját 6-ra állítjuk be és az oldatot etilacetáttal mossuk. Az etilacetát alatti vizes fázis pH-ját 1,5-re savanyítjuk, az oldatot nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml 50%-os hangyasavban oldjuk és 2 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk és szűrjük, majd a szürletet betöményítjük. A maradékot 50 ml vízben felvesszük, újra szűrjük és liofílizáljuk, így 920 mg cím szerinti vegyületet kapunk. X_max (pH 6-os puffer) 236 nm (E^_m 250),

X_inf 255nm (E^_m 235), 296 nm (E*^ 103);

[αβ° + 20,0° (c 1,0, DMSO).

ej (6R, 7R)-7-[(Z)-2-( 2-aminotiazol-4-il)-2-( 2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido]-3-(l-metilpiridinium-2-iltiometil -(-cef-3-em-4-karboxilát-mnono-nátriumsó

1,58 g b) pont szerinti terméket és 0,50 g nátriumhidrogénkarb onátot 2 ml vízzel együtt melegítünk és az elegyet ezután 564 mg N-metilpiridil-2-tionnal, 2,7 g nátriumjodiddal és körülbelül 400 mg nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük, amely a pH 7-es értékre való beállítását biztosítja. Ezután 0,4 ml vizet adunk az elegyhez és az egészet nitrogéngáz légkörben 65°-on 5 óra hosszat melegítjük. A lehűlt elegyet 100 g Amberlite XAD—2 gyanta-oszlopra visszük és előbb vizes frakciókat veszünk le 100 ml-es frakciókként (1-10 frakció), utána pedig 3:1 arányú viz/etanol-eleggyel kapott 100 ml-es frakciókat veszünk le (11—14 frakció). A 10—12 frakciókat egyesítjük és 250 ml-re bepároljuk azokat. A maradékot 4X125 ml éterrel mossuk és liofílizáljuk, így halványbarna színű maradékot kapunk 594 mg mennyiségben. A maradékból 500 mg-ot feloldunk 150 ml vízben és az oldatot 3X150 ml etilacetáttal mossuk, majd hangyasav jelenlétében liofílizáljuk. Ily módon habot kapunk, amelyet éterrel triturálunk és vákuumban szárítunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk formiátsó alakjában 464 mg mennyiségben.

X_max (pH 6-os puffer) 241nm (Ej 288),

X_inf 261 nm (Ej¹^ 261), λ _inf 304 nm (E^ 174);

(nujol) 1538, 1670 (CONH), 1600 (széles. CO₂-) 1767 cm'¹ (β-l aktám).

2. példa

a) ter>butil-(6R, 7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(l-terc-buto xi-karbonilciklobut-1 -oxiimino )-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát

24,2 g 6. előállításmód szerint készített termék és 13,6 g terc-butil-(6R,7R)-3-acetoximetil-7-aminocef-3em-4-karboxilát 300 ml dimetilformamiddal készített oldatát 0°-ra hűtjük és az oldatot előbb 4,5 g 1-hidroxibenzotriazol-monohidráttal, ezt követően pedig 6,4 g diciklohexilkarhodümiddel kezeljük és a terméket az la) példában leírt módon izoláljuk. Ily módon 12,8 g cím szerinti terméket kapunk, amely 113,5-116,5°-on bomlás közben olvad.

[ajp⁰ + 15,0° (c 1,0, DMSO).

b) (6R, 7R)-3-acetoximetil- 7- [(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il}-2-(1 -karboxiciklobut-1 -c.- '’mino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav

12,5 g a) pont szerinti termék és 5 ml anizol elegyéhez Q°-on hozzáadunk 100 ml trifluorecetsavat. Az elegyet lényegében az lb) példában megadott módon kezeljük és így 4 g cím szerinti terméket kapunk.

X_max (pH 6-os puffer) 246 nm (E 264), X_inf295nm(EjJ_m 118), [α|²,θ + 27,3° (c 1,0, DMSO).

c) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklo· but-l-oxiimino)acetamidő\-3-(l-metilpiridinium-2-ütiometil)-cef-3-em-4-karboxilát-mono-nátriumsó

1,60 g a) pont szerinti terméket és 0,50 g nátriumhidregénkarbonátot 2 ml vízzel együtt melegítünk és az elegyhez hozzáadunk 564 mg 1-metilpiridil-2-tiont, valamint körülbelül 350 mg nátriumhidrogénkarbonátot és így az elegy pH-ját körülbelül 6,5-re állítjuk be. A kissé zavaros oldatot 5 óra hosszat 65°-on melegítjük, utána lehűtjük és 100 g Amberlite XAD-2 oszlopra visszük. Az oszlopot előbb vízzel eluáljuk és körülbelül 150 ml-es frakciókat veszünk le, majd az eluálást víz és etanol 3:1 arányú elegyével folytatjuk és ugyancsak 150 ml-es frakciókat veszünk le. A 4—7 frakciókat egyesítjük és az etanolt lepárlással elkülönítjük. Az oldatot 3X300 ml etilacetáttal és 200 ml éterrel mossuk, majd bepároljuk a szerves oldószerek eltávolításáig. A maradékot liofilizáljuk és így barna színű habot kapunk, amelyet éterrel mosunk, szűréssel elkülönítünk és vákuumban szárítunk, így 816 mg cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában.

[a]_D + 21° (H₂ O EtOH 1:1; c 0,84);

^ma:; (pH 6-os puffer) 248 nm (E j^_m 294);

^Xmax ^3O5’^{5 nnl}(^EJ™ ¹⁹¹)·

-101

182 960

3. példa

a) (6R, 7R)-3-acetoximetil-7-!(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2· (2-karboxiprop - 2 - oxiimino )-acetamido ] -cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetátsó g la) példa szerinti terméket feloldunk 90 ml jéggel hűtött trifluorecetsavban. Az oldatot 5 perc múlva 20°-ra melegítjük, 1 óra múlva pedig 900 ml. vízbe öntjük, majd 5 perc elteltével 450 ml étert adunk hozzá és 10 percig keverjük. Az éteres réteget elkülönítjük és 5 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket éterrel háromszor mossuk és az egyes alkalmakkor a szerves réteget vízzel visszaextraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket szárazra pároljuk és a maradékot éterrel trituráljuk, majd szárítjuk, ily módon 15,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

p_max (nujol) 3700-2200 (OH és Ntf₃), 1784 (β-laktám) 1730 (észter), 1670 és 1545 (amid), 1680 (savak) és 1650 cm’¹ (CF₃CQa).

b) (6R, 7R)-7-\(Z ‘)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-[(l-metilpiridinium-4-il)-tiometil\-cef-3-em-4-karboxilát-mono-nátriumsó

2,11 g a) pont szerinti termék 3 ml vízzel készített szuszpenzióját adagonként 1,06 g nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük és a pezsgés megszűnéséig melegítjük. Az oldatot nitrogéngázban 4 g nátriumjodiddal és 0,75 g N-metilpiridil-4-tionnal kezeljük és az elegyet 4 óra hosszat 70°-on tartjuk.

Az elegyet hűtjük, vízzel hígítjuk és a keletkező oldatot 800 ml acetonba öntjük erőteljes keverés közben. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük kevés acetonnal és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk és így 2,97 g port kapunk.

A terméket úgy tisztítjuk, hogy 10 ml vízben oldjuk és az oldatot körülbelül 330 mmX25 mm nagyságú oszlopra visszük, amely 100 g „Amberlite” XAD—2 gyantát tartalmaz. Az oszlop eluálását vízzel (9X50 ml-es frakció), ezt követően pedig 25%-os vizes etanollal (7X50 ml-es frakció) végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot fagyasztva szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk két adagban kapjuk:

1. 0,253 g (a vizes frakciókból elkülönítve)

X_max (pH 6-os puffer) 231,5 nm (Ej^_m 369) és 303 nm (E}^% 336) inflexió 255 nm-nél (e}^% 268) és x lem ^{J x} lem '

2. 0,900 g (a vizes-etanolos frakciókból elkülönítve) X_max (pH 6-os puffer) 231,5 nm (Ej 378) és 303 nm (E|%_m 379) inflexió 255 nm-nél (E|^_m 275) és r(DjO) l,68(d,J6Hz) és

2,23 (d, J 6 Hz) (piridil-protonok), 3,15 (s, tiazol-5-ilproton), 4,30 (d, J 5 Hz, 7-H), 4,8^ (d, J 5 Hz, 6-H),

5,72 (sötét ABq, 3-CH₂), 5,88 (s, NCH₃), 6,44 (ABqcentrum, J 5 Hz, 2—H₂) és 8,55 (s, CMe₂).

4. példa

a) terc-butil-(6R, 7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(l-terc-butoxi-karbonilciklobut-l-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát

24,2 g 6. előállításmód szerint készített termék és

13,6 g terc-butil-(6R,7R)-3-acetoximetil-7-aminocef-3em-4-karboxilát 300 ml dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben O°-ra hűtjük, 4,5 g 1-hidroxibenzotriazol-monohidrátot, majd 6,4 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és éjszakán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a kiszűrt fehér színű szilárd anyagot kevés éterrel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd

I, 5 üter vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, előbb vizzel, utána pedig telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, szűrjük és a szürletet ismét bepároljuk. A kívánt terméket két szilikagél-oszlopon éterrel eluáljuk és a megfelelő frakciókat betöményítjük. A maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk és így 12,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 113,5-116,5°.

+ 15,0° (c 1,0, DMSO).

b) ( 6R, 7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)2-(l-karboxiciklobut-l-oxiimino)-acetamido}-cef-3-em-4terc-butoxi-karbonsav-hidroklorid

17,9 g terc-butil-(6R,7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(l-tercbutoxikarbonilcrklobut-l-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]cef-3-em-4-karboxilátot 72 ml hangyasavban + 12°-ra hű tünk és 6 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az elegyet 1 1/2 óra hosszat 18-20°-on keverjük és után 6°-ra hű tjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, hangyasavval mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, utána pedig 15 perc leforgása alatt 2 liter izopropiléterhez adjuk keverés közben. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 25 ml izopropiléterrel mossuk és 40°-on vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk

II, 47 g mennyiségben.

r(DMS0 d₆) 0,29 (d, J 9), 298 (s, tiazol-5-il-proton), 4,10 (dd, J 4 és 9, 7-H), 4,78 (d, J 4, 6-H), 4,98 és 5,29 (ABq, J 13, 3-CH₃), 6,38 (s, 2-H₂) 7,2-7,8 és 7,8-8,3 (ciklobutilprotonok), 7,98 (s, OCOCH₃).

c) (6R, 7R)- 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il )-2-( 1 -karboxieiklobut-1- oxiimino )-acetamido]-3 -(1-metilpiridinium-4-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát

2,30 g (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-l-oxiimino)acetamido]cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid 5 ml vízzel készített szuszpenzióját adagonként 1,06 g nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük és addig melegítjük, ameddig a pezsgés meg nem szűnik. Ezután 4 g nátriumjodidot, ezt követően pedig N-metilpiridil-4-tiont adunk az oldathoz. Az elegy fölé nitrogéngázt vezetünk és 70°-on 4 óra hosszat inkubáljuk.

A keletkező oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben 800 ml acetonba öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 10 ml acetonnal és 10 ml éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 2,7 g port kapunk.

-111

182 960

A terméket 10 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját ecetsavval 4,5-re állítjuk be. Az oldatot 10 ml „Amberlite” LA2 gyanta, 10 ml etilacetát és 0,75 ml ecetsav elegyével kezeljük, majd környezeti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A vizes réteget elkülönítjük és 5 ml etilacetáttal mossuk. A vizes kivonatban oldott etilacetátot rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A keletkező oldat pH-ját ismét 4,5-re állítjuk be ecetsavval.

Az oldatot 330 mmX25 mm nagyságú „Amberlite” XAD—2 oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel (körülbelül 1,2 liter), majd 2:1 arányú víz-etanol-eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat (körülbelül 1,2 liter) egyesítjük és kis térfogatra (körülbelül 25 ml) bepároljuk rotációs bepárlón. A maradékot fagyasztva szárítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 530 mg mennyiségben.

Á_max (Ρ» ⁶'^0S P^uffer)> ^{231 nm} (^Eí^_m ³⁵ 0 ^{és 303} (E\^% 428), inflexió 255 nm-nél (EÍ^% 267).

'-lem ^{75 v} lem ⁷ t(D₂ O + NaHCO₃) 1,64 (d, J 6 Hz) és 2,21 (d, J 6 Hz) (piridilprotonok), 3,07 (s, tiazol-5-il-proton), 4,21 -(d, J 4 Hz, 7-H), 4,75 (d₊, J 4 Hz, 6-H), 5,5 5,8 (sötét ABq,

3—CH₂). 5,84 (s, NCH₃), 6,4 (ABq-centrum J 15 Hz, 2~H₂), 7,58 és 8,1 (ciklobutil-protonok).

5. példa

a) Difenilmetil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2- oxiimino/-2-oxiimino )-2-( 2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-brómmetil-cef-3-em-4-karboxilát

8,8 g foszforpentakloridot keverés közben feloldunk 400 ml metilénkloridban. Az oldatot -2O’-ra hűtjük és 22,8 g 4. előállításmód szerint készített termékkel kezeljük, majd a keletkező átlátszó oldatot körülbelül 30 percig -15°-on kezeljük. Ezután 15,8 ml trietilamint adunk az oldathoz és a keletkező elegyet -15°-on tartjuk további 5 percig, majd 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 19,8 g difenilmetil-(6R,tR)-7-amino-3-brómmetilcef-3-3m-4-karboxilát-hidroklorid és 5,6 rnl trietilamin 400 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben. A keverést —15 °C és — 20 °C közötri hőmérsékleten folytatjuk, utána 10 perc múlva a hűtést megszüntetjük és az elegyet tovább keverjük. Eközben a hőmérséklet körülbelül 30 perc alatt a környezetnek megfelelő hőmérsékletre emelkedik.

Az elegyet 1 liter víz és 400 ml metilénklorid elegyébe öntjük, az elegyet rázzuk és a szerves réteget elkülönítjük. A vizet 100 ml metilénkloriddal visszamossuk. A kezdeti metilénklorid-réteget híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (körülbelül 8-as pH) mossuk és utána a vizes réteget tovább mossuk a visszamosó oldószerrel. A szerves rétegeket egyesítjük és félig telített konyhasó-oldattal mossuk. A metilénkloridos réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így száraz szilárd habot kapunk. Ezt a habot kiszedjük a bepárolóedényből és vákuumban 40°-on szárítjuk, így 40,25 g cím szerinti vegyületet kapunk barnássárga szilárd anyagként.

t(CDC1₃) 3,03 (s, -CH.Ph₂), 3,27 (s, tiazcl-5-il-proton), 4,04 (dd, J 4 Hz + 9 Hz, 7-H), 5,0 (d, J 4 Hz, 6-H),

5,72 (s, 3-CH₂), 6,3-6,7 (ABq 2-H₂), 8,37 + 8,41 (2Xs, C-Me₂).

b) Dimetil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-iI)-acetamido]-3-(l-metil-pindinium-4-ilíiometil)-cef-3-em-4-karboxilát-bromid g a) pont szerinti terméket feloldunk 500 ml tetra5 hidrofuránban és keverés közben 5,0 g N-metilpiridil-4tionnal kezeljük az oldatot. Az oldatot 6 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük és hozzáadunk 2,0 liter dietilétert. Ezután az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 16 órán át 0°-on hűtjük. A keletkezett szilárd 10 anyagot szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel alaposan mossuk és 16 óra hosszat vákuumban szárítjuk, így

39,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. τ (CDG₃) 1,1-1,3 (széles d, N-Me-vel szomszédos piridiniumprotonok), 2,2-2,4 (széles d, C-S-el szom15 szédos piridiniumprotonok), 3,27 (s, tiazol-5-il-proton), 3,36 (széles s Eh₃CNH), 3,9 4,2 (dd, J 5 Hz + 9 Hz 7-H) 4,90 (d, J S Hz, 6-H) 5,64 (széles s C3CH₂ + NMe) 6,1-6,6 (széles m, 2-H₂), 8,38 + 8,40 (2Xs, C-Ne₂), i'max (nujol) 1802 (0-laktám), 1708 cm¹ (CO₂ H).

c) (6R, 7R)- 7- [₍'z, -2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetatnido}-3-( l-metilpiridinium-4-iltio25 metil,.-cef-3-em-4-karb. : ^:kít g b) pont szerinti terméket felveszünk 320 ml trifluorecetsav és 80 ml anizol elegyében és az egészet jeges fürdőben keverjük 1 1/2 óra hosszat. A kapott oldatot 3 liter tiszta víz és 1,5 liter dietiléter elegyébe öntjük és erőteljesen rázzuk. A vizes réteget elkülönítjük és 3X1.5 liter dietiléterrel mossuk, majd körülbelül 50°-on vákuumban szárazra pároljuk. A keletkező habot körülbelül 500 ml acetonnal trituráljuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban

40°-ot szárítjuk. így 1 2,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek az nmr spektroszkópikus tulajdonságai a 3b.) példa szerinti termékre emlékeztetnek.

X_max (pH 6-os puffer) 230,5 nm (bj 3201, 303 nm (Ej^ 385), Xi_nf 258 nrn(Ej^_m 233). A fluorpróba azt mutatja, hogy a termék bizonyos mennyiségű trifluorecetsavat tartalmaz (2,8%).

6. pél la

a) Dlfenilmetil-(6R, 7R)-7-amino-3-(I-metilpiridinium-4iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát-bromid

500 mg difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-brómmetilcef-3-em-4-karboxilát-hidrokloridot 20 rnl tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenziót 0,14 ml trietilaminnal kezeljük. Az elegyet körülbelül 5 percig 0°-on keverjük, ekkor kitisztul. Az oldatot 150 mg N-metilpiri55 dil-4-TÍonnal kezeljük, a kapott elegyet 2 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük és utána 16 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A keletkező fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, tetrahidrofuránnal és dietiléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk környezeti hőmérsékleten 16 óra hosszat. Ily módon 500 mg cím szerinti terméket kapunk.

τ (DMSO—d₆) 1,26 (d, az NMe-vel szomszédos piridiniumprotonok), 2,09 (d, piridinium-protonok), 3,01 (s, CH.Ph₂), 4,88 (d, J 5 Hz, 7-H), 5,08 (d, J 5 Hz, 6-H),

5,77 is, 3—CH₂ és NMe), 6,15 és 6,50 (m, 2-H₂).

-121

182 960

b) Difenilmetil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonü· prop-2-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido}-3-(1 -metilpiridinium-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karboxilát-bromid

170 mg foszforpentakloridot 8 ml metilénkloridban oldunk és a 0°-ra hűtött oldathoz hozzáadunk 0,44 g 4. előállításmód szerint készített terméket. Az elegyet 30 percig 0°-on keverjük, majd hozzáadunk 0,25 ml trietilamint és az oldatot további 5 percig keveijük 0°-on. Ezt követően 10 perc leforgása alatt az oldathoz hozzáadjuk keverés közben 0°-on 450 mg a) pont szerinti termék 5 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat keveijük környezeti hőmérsékleten, utána 16 óra hosszat körülbelül 0°-on tartjuk, majd 50 ml etilacetát és 50 ml víz elegyébe öntjük. Az elegyet alaposan rázzuk és az etilacetátos réteget elkülönítjük, majd az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot kevés dietiléterrel trituráljuk, szűrjük, a kiszűrt csapadékot dietiléterrel mossuk és vákuumban 40°-on szárítjuk, így 680 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amelynek az nmr spektruma hasonlít az 5b) példa szerinti termékéhez. ^pmax (nujol) 1786 (/3-laktám), 1680 és 1545 (amid), 2600 és 1710 cm¹ (CO₂H).

c) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop2- oxiimino) - acetamido]-3- (1 - metilpiridinium -4- iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát

400 mg b) pont szerinti terméket 1 ml anizollal és ml trifluorecetsawal kezelünk körülbelül 1 óra hosszat 0°-on és a terméket lényegében az 5c) példában leírt módon kezeljük, így a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek az nmr spektroszkópiás tulajdonságai hasonlítanak a 3b) példa szerinti termékéhez.

Á_max (pH 6-os puffer) 230 nm (E^_m 347), 302,5 nm ^{( E}1 cm ³⁹²)> ²⁴⁹’^{5 nm 242})·

7. példa

a) Difenilmetilf6R,7R)-7-[(Z )-2-( 1-terc-butoxikarbonilciklobut-1-oxiimino )-2-( 2-tritilamino tiazol-4-il)-acetamido}-3-bróm-metilcef-3em-4-karboxilát

9,2 g foszforpentakloridot 400 ml metilénkloridban oldva —20°-ra hűtünk 23,32 g 6. előállításmód szerint készített termék hozzáadása előtt. Az oldatot körülbelül 30 percig — 20°-on keverjük és 12,32 ml trietilamint adunk hozzá. Az elegyet 5 percig —20°-on tartjuk, majd perc leforgása alatt hozzáadjuk 19,8 g difenil-(6R,7R)7-amino-3-brómmetilcef-3-em-4-karboxilát-hidrokloridés

5,6 ml trietilamin 400 ml metilénkloriddal készített oldatához, amelyet —20 -on tartunk. Körülbelül 10 perc múlva a hűtést megszüntetjük és az elegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni körülbelül 30 perc alatt, majd 1 liter víz és 400 ml metilénklorid elegyébe öntjük. Ily módon 42 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet az 5a. példában megadott módon különítünk el. τ (CDQ₃) 3,03 (s, CHPh₂), 3,24 (s, tiazol-5-il-proton), 4,05 (dd, J 5 Hz + 9 Hz, 7-H), 4,95 (d, J 5 Hz, 6-H),

5,72 (s, 3—CH₂, Br), 6,3-6,7 (széles q, 2-H₂), 7,2-8,1 (m, ciklobutilprotonok).

b) Difenilmetil-(6R, 7R)- 7-(jZ)-2-( 1-terc-butoxikarbonilciklobut-l-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol4il)-acetamido}-3-\l-metilpiridinium-4-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát -bromid g a) pont szerinti terméket 500 ml tetrahidrofuránban 5,2 g N-metilpiridil-4-tionnal kezelünk és az elegyet 3 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keveijük.

Az oldatot 16 óra hosszat körülbelül 0°-on keverjük és utána ugyancsak keverés közben 2,0 liter dietilétert adunk hozzá. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel alaposan mossuk és 40°-on vákuumban szárítjuk, így 40,5 g cím szerintivegyületet kapunk. τ (CDClj) 1,18 (széles s, NMe-vel szomszédos piridilprotonok), 2,32 (széles s, C—S-el szomszédos piridil-pro- ? tonok), 3,05 (s, CHPh₂), 3,22 (s, tiazoI-5-il-proton), 4,07 (dd, J 5 Hz és 9 Hz, 7-H), 4,88 (d, J 5 Hz 6-H), 5,62 (széles s, 3-CH₂ és NMe), 6,1-6,7 (m, 2-H₂), 7,2-8,2 (m, ciklobutil-protonok).

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l -karSoxiciklobut-1 -oxiiminoj-acetamido}- 3-( l-metilpiridinium-4-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát

40,5 g a) pont szerinti terméket 320 ml trifluorecetsavban és 80 ml anizolban keverünk körülbelül 0°-on 1 1/2 óra hosszat. Az elegyet ezután 3 liter víz és 1,5 liter dietiléter elegyébe öntjük. A cím szerinti vegyületet az 5c. példában leírt módon izoláljuk, így olyan terméket kapunk, amelynek a spektroszkópiai viselkedése hasonlít a 4c. példa szerinti termékéhez, A fluorpróba azt mutatja, hogy a termék bizonyos mennyiségű (körülbelül 4,2%) trifluorecetsavat tartalmaz.

8. példa

a) Difenilmetil- (IS, 6R, 7R)- 7- [(Z)-2- (2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazok4-il)-acetamido]-3-(l-metilpiridimum-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karboxilát-1-oxid-bromid

1,02 g 7. előállításmód szerint készített terméket 10 ml száraz tetrahidrofuránban 158 mg 1,2-dihidro-lmetilpirimidinil-2-tionnal kezelünk és az elegyet 25°-on 1 1/2 óra hosszat keveijük. A keletkező oldatot lassú ütemben keverés közben 150 ml éterhez adjuk és a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban szárítjuk, így 1,043 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában.

[a]_D + 56° (c 0,66, CHC1₃).

Xmax (EtOH) 364 nm (E¹^ 149), inflexió 240 nm-nél (E.^1% 250) és (eJ^% 140).

> lem ^{7 v} lem ⁷

b) Difenilmetil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonil- prop-2-oxiimino)-2-(2-tritilamino tiazol-4-H)acetamido]-3-[(l-metilpirimidium-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karboxilát-jodid

912 mg a) pont szerinti terméket 10 ml acetonban 525 mg káliumjodiddal kezelünk és a szuszpenziót 25°on 5 percig kezeljük és utána —10°-ra hűtjük. Ezután 0,115 ml acetilkloridot adunk az elegyhez és az egészet 0—2 °C-on 50 percig keveijük. Az elegyet ezután 600 mg nátriummetabiszuifit 60 ml vízzel készített oldatához adjuk keverés közben. A kivált csapadékot szűréssel el13

-13182 960 különítjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, így 880 mg szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyag 5 ml acetonnal készített oldatát 525 mg káliumjodiddal kezeljük és -10°-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,115 ml acetilkloridot. Az elegyet 0-2 °C-on 40 percig keverjük, majd keverés közben hozzáadjuk 1 g nátriummetabiszulfit 60 ml vízzel készített oldatához. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, így 940 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában. Op. 142—156° (bomlik), [á]_D -67° (c 0,45, aceton).

c) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(ammotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido]-3-[(l-metilpirimidium-2-il)-tiometil\-cef-3-em-4-karboxilat-trifluoracetdt

800 mg b) pont szerinti terméket 0,5 ml anizollal nedvesítünk és 2 ml trifluorecetsavval kezelünk. Az elegyet 24°-on 2 1/2 percig keverjük, utána pedig bepároljuk és á kapott olajat éterrel trituráljuk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az 560 mg kapott anyagot 0,14 ml anizollal és 16 ml trifluorecetsavval kezeljük 24°-on 15 percig. Az elegyet szűrjük és a maradékot 5 ml trifluorecetsavval mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a keletkező olajat éterrel trituráljuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 409 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában.

[a]_D -45° (c 0,53, H₂O:EtOH = 1:1), /'max (pH 6-os puffer) 253 nm (E^_m 297), inflexió

291nm-nélEÍ^% 181).

lem '

10. példa

a) Láfenilmeíil-l IS, 6R, 7R)- 7-\fZ)-24 2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-{ 2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido\-3-(pirid-3-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát-foxid

1,54 g 7. előállításmód szerint készített termék és

0,200 g 3-merkaptopiridin 12 ml száraz tetrahidrofuránnal készített elegyét 0,224 ml trietilaminnal kezelünk. A szürke színű szuszpenziót 10 percig 22°-on keverjük, utána pedig 150 ml víz és. 150 ml etilacetát között meglő osztjuk.

A szerves fázist 2X50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 1,546 g habot kapunk.

Ezt a habot szilikagél-oszlopon (50 g Merck Kieselgel 60, 70—230 mesh) kromatografáljuk, az eluálást pedig

2:1 arányú toluol/etilacetát-eleggyel végezzük.

A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, ily módón 1,385 g cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában.

[α]β — 23° (c 0,81, CHQ₃).

n_max (CHBr₃) 3390 (NH), 1804 (β-laktám), 1725 cm’¹ (CO₂R).

b) Difenilmetil-( 1S, 6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikar25 bonilprop-2-oxiimino)-(: (?-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-[(l -metilpiridinium-3-il)-tiometil]cef-3-em-4-karboxilát-1 -oxid-jodidsó

1,28 g a) pont szerinti terméket 5 ml jódmetánban 22°-on 11/4 óra hosszat állni hagyunk, utána pedig

50 ml étert adunk hozzá. A csapadékot trituráljuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 1,30 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában.

[a]_D +21 (c 0,29, CHC1₃), n_max (nujol) 3380 (NH), 1800 (β-laktám), 1730 cm'¹ (C0₂R).

9. példa (6R, 7Rj- 7-[(Z)-2-(2-ammotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino )-acetamido 1,2-dimetilpirazo lium-3-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-nátriumsó

264 mg 3a. példa szerinti terméket és 135 mg nátriumhidrogénkarbonátot 0,3 ml vízzel addig melegítünk ameddig oldat nem képződik. Az oldathoz hozzáadunk 97 mg l,2-dimetilpirazol-4-il>3-tiont, 450 mg nátriumjodid ot és 0,1 ml vizet, majd az elegyet 70 -on 4 óra hosszat melegítjük időnkénti keverés közben. Az elegyet ezután lehűlni hagyjuk, 0,5 ml vízzel hígítjuk és keverés közben lassú ütemben 100 ml acetonhoz adjuk. Akivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, acetonnal és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 318 mg szilárd anyagot kapunk. Ebből a szilárd anyagból 282 mg-ot kevés vízben oldunk és 100 g „Amberlite” XAD—2 oszlopon engedjük át az oldatot. Az eluálást vizzel (60 ml-es frakciók: 1—6) és utána 3:1 arányú víz etanol-eleggyel (66 ml-es frakciók: 7—12) végezzük. A 7—10 frakciókat egyesítjük és körülbelül 150 ml-re bepároljuk, majd fagyasztva szárítjuk és így 158 mg fehér habot kapunk, amelyet éterrel triturálunk és így 133 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. [a]_D —16° (c 0,21, víz), /'max (pH 6-os puffer) 234 nm (Ej^_m 302), inflexió

256 nm-nél (Ej^% 255).

^v 1 cm ⁷

c) Difenilmetil-f6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2- oxiimino )-2- (2- tri tilamino tiazol-4- ilj-acetami40 do]-3(jl-metilpiridinium-3-il)-tiometil\-cef-3-em-4-karboxilát-jodidsó

1,18 g b) pont szerinti termék 5 ml acetonnal készített oldatát 0,665 g káliumjodiddal kezeljük, utána —10°-ra hűtjük és 0,143 ml acetilkloriddal kezeljük. Az 45 elegyet 0—2°-on 30 percig kezeljük és utána még 5 ml acetcnt adunk hozzá. Az elegyet további 30 percig keverjük 0—2 °C-on, majd 0,6 g nátriummetabiszulfit 60 ml vízzel készített oldatával hígítjuk, a csapadékot trituráljuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, víz50 zel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 1,3 g szilárd anyagot kapunk.

A terméket megosztjuk kloroform (amely kevés etilacetátot tartalmaz) és híg, vizes nátriummetabiszulfitoldat között. A szerves réteget vízzel (kétszer) mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 1,194 g habot kapunk.

Ezt a terméket (amely körülbelül 1,19 g) feloldjuk 5 ml Ν,Ν-dimetilformamidban és 0,665 g káliumjodiddal együtt keverjük az oldatot 22°-on 15 percig. Ezután az elegyet —10 -ra hűtjük és 0,15 ml acetilkloriddal kezel60 jük. Az oldatot 1 óra hosszat 0-2°-on keverjük és utána lassú ütemben keverés közben hozzáadjuk 1 g nátriummetabiszulfit 100 ml vízzel készített oldatához. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd megosztjuk kloroform és híg nátriummetabiszulfit-oldat 65 között. A szerves réteget vízzel (kétszer) és telített kony-141

182 960 hasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 1,137 g cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában. [a]_D + 8° (c 0,5, CHC1₃), ^max (CHBr₃) 3405 és 3275 (NH), 1793 (0-laktám), 1725 (CO₂R), 1648 és 1527 (CONH), 1624 (C = N) és 758 cm¹ (fend).

d) (6R, 7/?J-2-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido-3-[( 1 -metilpiridinium-3-il)· -tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetátsó

0,99 g c) pont szerinti terméket 1 ml anizollal és 4 ml trifluorecetsawal kezelünk a 8. c) példában leírt módon, így 0,583 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában.

[a]_D + 27° (c 0,69, H₂ O:EtOH = 1:1), λιωχ (pH 6-os puffer) 232 nm (E|^_m 286) és 256 nm <^Ε1™ ²⁵⁴>·

11. példa aJ Difenilmetil-f 1S, 6R, 7R)- 7- [(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino )-2-( 2-tritilaminotiazol-4-il )acetamido]-3-[l,3-dimetilimidazolium-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-1 -oxidbromidsó

0,825 g 7. előállításmód szerint készített terméket 4 ml száraz tetrahidrofuránban 0,108 g 1,3-dimetilimidazol-4-il-2-tionnal kezelünk és az elegyet 24°-on 3 óra hosszat keveijük. A keletkező oldatot keverés közben 150 ml éterhez adjuk, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk, így 0,834 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában.

Op. 150-160° (bomlik).

[aj_D + 19° (c 0,78, CHC1₃).

b) Difenilmetil-( 6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-U)-acetamido]-3-[( 1,3-dimetilimidazolinium-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodidsó

0,725 g a) pont szerinti terméket 5 ml acetonban lényegében a 8. b) példában leírt módon kezelünk és így 0,759 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában, amely 135—145°-on bomlás közben olvad. [a]_D + 10° (c 0,29, CHC1₃).

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido]-3-\(l,3-dimetilimidazolinium-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetátsó

0,65 g b) pont szerinti terméket 0,5 ml anizollal kezelünk, utána pedig 2 ml trifluorecetsawal reagáltatjuk a terméket és a kapott anyagot lényegében a 8. c) példában leírt módon izoláljuk, így 0,273 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában.

[a]_D + 110° (c 0,52, EtOH:H₂ Ο = 1:1);

^Xmax (pH 6-os puffer) 235 nm (E*^ 307), \nf 253 nm (Ej245), 275 nm (E^_m).

12. példa

a) Difenilmetil-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-terc-butoxikarbonil-ciklobut-l-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3.-(l -metiltetrazol-5-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát

4,5 g 6. előállításmód szerint készített terméket 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,18 g 1-hidroxibenzotriazol-hidrátot, ezt követően pedig 2,39 g diciklohexilkarbodiimidet. A keletkező szuszpenziót 3,82 g difenilmetil-7-amino-3-(l-metiltetrazol-5-iltiometil)cef-3-em-4-karboxiláttal kezeljük és az elegyet 25°-on 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet szűrjük és bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:2-1:1 arányú etilacetátpetrolétereleggyel végezzük.

A terméket éterből kikristályosítjuk és így 4,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 139°-on bomlás közben olvad.

[a]_D (DMSO) -68°, \nax (EtOH) 260 nm (inf) (e 22.000).

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(l-karboxiciklobut-l-oxiímino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-metiltetrazol-5-iltiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

2,445 g a) pont szerinti terméket 10 ml anizolban 20 ml trifluorecetsawal kezelünk és az elegyet 1 óra hosszat 25°-on keveijük. Az illékony oldószer legnagyobb részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat petroléterrel kezeljük, a keletkező szilárd anyagot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel alaposan átmossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 1,21 g mennyiségben, amely 143°-on bomlás közben olvad. Xniax (pH 6-os puffer) 258 (inf) (e 20.530), 305 (inf) (e 6.450).

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-1 -oxiimino )-acetamido}-3-( 1 -metiltetrazol-5-iltio metil)-cef-3-em-4-karb onsav

1,155 g b) pont szerinti terméket feloldunk 15 ml 90%-os hangyasavban és az oldatot 4 ml vízzel kezeljük. Az elegyet 25°-on 1 óra hosszat keverjük, utána vízbe öntjük és szűrjük. A szűrletet diklórmetánnal extraháljuk és a vizes fázist csökkentett nyomáson betöményítjük. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük és így 407 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

[afo (DMSO) -65°, ^max (pH 6-os puffer) 240 (e 18.350), 252 (inf) (e 18.050) 302,5 nm (inf) (e 7.600).

Még több cím szerinti vegyületet kapunk, az anyalúgokat, valamint a b) lépésben kapott mosófolyadékokat bepároljuk.

13. példa

a) Difenilmetil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido ]-3-(1 -metiltetrazol-5-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát

4,39 g 4. előállításmód szerint kapott termék és 1,18 g 1-hidroxibenzotriazol-hidrát 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 3,8 g difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-(l-metiltet15

-151

182 960 razol-5-iltiometil)cef-3-emkarboxilátot, ezt követően pedig az elegyhez hozzáadjuk 2,37 g diciklohexilkarbodiimid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 24 óra elteltével szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 1:1-3:2 arányú etilacetát-petroléter (fp. 60 -80) eleggyel végezzük. A kapott anyagot éterből átkristályosítjuk és így 2,8 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amely 141°-on olvad.

(afo (DMSO)-73°.

b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acelamido]-3-( l-metiltetrazol-S-iltiometil )-cef-3-em-4-karbonsav

2,0 g a) pont szerinti terméket 10 ml anizolban 20 mi trifluorecetsawal együtt keverünk 25°-on 2,5 óra hosszat, majd az illékony oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig megosztjuk víz és etilacetát között. A vizes fázist bepároljuk és így 920 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

[aj_D (DMSO) -58°.

X_max (pH 6-os puffer) 232 (inf) (c 17.860), 256 nm (inf) (e 16.280).

14. példa

a) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-Toxiimino)-acetamido]-3-(pirid-4-iltiometil)-cef-3-em-4-karb oxilát g 2. b. példa szerinti terméket hozzáadunk 21 g nátriumjodid 20 ml vízzel készített oldatához környezeti hőmérsékleten. Ezután 40 perc leforgása alatt 3,72 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk az elegyhez, majd 3,5 g

4-merkapto-piridinnel elegyítjük és az egészet 4 óra hosszat 70°C-on melegítjük. Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre hűtjük és 2 liter acetonhoz adjuk, így 14 g cím szerinti vegyületet kapunk.

τ (DMSO-dé) 3,24 (s, aminotiazol-proton), 1,69 (d, J = 5 Hz) + 2,68 (d, J = 5 Hz) (piridinium-protonok), 4.2-4,5 (m, 7-H), 4,98, 7,2-7,8 + 7,8-8,4 (m, ciklobután-proton).

b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-( l-karboxiciklo but-1 -oxiimino )-acetamido}-3-( 7 -metilpiridinium-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karboxilai g a) pont szerinti terméket környezeti hőmérsékleten feloldunk 30 ml metanol és 20 ml víz elegyében, majd 0,84 g metiljodid 10 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 óra hosszat állni hagyjuk és utána az oldószert eltávolítjuk, a maradékot pedig acetonnal trituráljuk és ily módon 3,98 g szilárd anyagot kapunk, amely a cim szerinti vegyületet tartalmazza. τ (DMSO—d₆): 5,84 (s, metil-csoport protonok a piridiniumgyűrűn).

Nagy nyomású folyadékkromatográfiás analízis olyan csúcsot ad, amelynek a tartózkodási ideje megegyezik a 4. c. példa szerinti termékével.

75. példa

a) Difenilmetil-( 6R, 7R)-7-[(Z)-2-( 1-terc-butoxikarbonil-eiklo but-1 -oxiimino )-2-(2-tritilamino tiazol-4-il)-acet16 amido]-3-( 1 -metilpiridiniurn-4-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilátbromid

0,92 g foszforpentaklorid 50 ml metilénkloriddal készített oldatát 0°-ra hűtjük és 2,33 g 6. előállításmód szerint készített terméket adunk hozzá. A kapott oldatot körülbelül -20°-on keverjük 30 percig és utána hozzáadunk 1,25 ml trietilamint. Az elegyet további 5 percig -20°-on keverjük, azután az oldatot keverés közben hozzáadjuk a 6. a. példa szerinti termék 40 mi metilénkloriddal készített szuszpenziójához -10°-on. Az elegyet környezeti hőmérsékleten keverjük körülbelül 2 óra hosszat, ez idő alatt az lassan kitisztul, és ekkor 200 ml víz és 300 ml etilacetát elegyébe öntjük. Az elegyet rázzuk és az etilacetátos réteget elkülönítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 30 ml tetrahídro'üránban oldiuk és 90 ml dietiléterrel keverjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban 40°-on szárítjuk, így 2,3 g cím szerírti vegyületet kapunk por alakjában, amelynek a spektroszkópiai tulajdonságai hasonlítanak a 7. b. példa szerinti termék tulajdonságaihoz.

b, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-( 1 -karboxiciklobut-l-oxiiminoj-aceta r^:!o]-3-(l-metilpiridmium-4-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxildt

0.9 g a) pont szerinti terméket 7 ml 98%-os hangyasavban keverünk 15 percig szobahőmérsékleten, majd 0,2 ml tömény sósavat adunk hozzá és a keverést 1 1/2 óra hosszat folytatjuk. Az oldószert nagyvákuumban szobahőmérsékleten lepároljuk és a keletkező szilárd habot 30 ml acetonnal trituráljuk- A szilárd anyagot szűrjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek az nmr spektruma hasonlít a 4. c. példa szerinti termékéhez. X_max (pH 6-os puffer) 226 nm (Ej%_m 286), 303,5 nm (^Elcm ³⁴⁶)’ ^X«f ^{255 nm} (^EI cm ²¹⁵)·

Gyógyszerpéldák A példa - Száraz por injekcióhoz Ampulla (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop 2- -oxiimíno)acetamido]-3-(l-metilpiridinium-4-ií)-tiometil- -cef-3-em4-karboxilát 500 mg nátriumacetát, vízmentes 69 mg

Módszer

Az antibiotikus hatású cefem-karbonsavat nátriumacetáttal összekeveijük és üvegampullába töltjük. Az ampulla fejrészét nitrogénnel tisztítjuk és kombinációs zárral lezárjuk. Beadás céljából a terméket 2 ml víz hozzáadásával oldjuk befecskendezés céljára.

-161

182 960

B példa - Injekció emlősöknek (állatgyógyászat) Összetétel (6R, 7R) - 7 - ((Z) - 2- aminotiazol-4- il) - 2-(2-karb oxiprop-2 -oxi-imino)-acetamido]-3-(l-metilpiridinium-4-il)-tiometilcef-3-em-4-karboxilát-mononátriumsó 200 mg poliszorbát 60 3,0 s/tf% j fehér méhviasz 6,0 s/tf% 5,0 g-ra

Arachis olaj 91,0 s/tf%. ·

Módszer

Az utolsó három alkotót 150 °C-on együtt melegítjük egy óra hosszat és utána keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. A megőrölt steril antibiotikus hatású anyagot aszeptikus körülmények között hozzáadjuk a vivőanyaghoz és nagy fordulatszámú keverővei tisztítjuk. A terméket aszeptikus körülmények között sterü műanyag fecskendőkbe töltjük, mindegyikhez 5,00 g mennyiséget használunk.

C példa - Száraz por injekcióhoz Ampulla (6 R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-l-oxiimino)-acetamido]-3-(l-metilpiridinium-4-il)tiometilcef-3-em4-karboxilát 500 mg meglumin 161 mg

Módszer

Az antibiotikus hatású cefem-karb onsavat megluminnal összekeverjük és üvegampullába töltjük. Az ampulla fejrészét nitrogénnel tisztítjuk és kombinált zárral lezárjuk. Felhasználáshoz a térméket 2 ml víz hozzáadásával oldjuk injekciók céljából.

D példa — Száraz por injekcióhoz

Sterü (6R,7 R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ii)-2-( 1 -karbo-xiciklobut-l-oxiimino)-acetamido]-3-(l-metüpiridium-4-il)-tiometücef-3-em-4-karboxüát-mononátriumsót üvegampullákba töltünk úgy, hogy mindegyik ampulla 1,00 g antibiotikus savval egyenértékű anyagot tartalmazzon. A betöltést aszeptikus körülmények között sterü nitrogénpaplan alatt végezzük. Az ampullák lezárására gumitárcsát vagy dugót használunk, amelyet alumínium zárral tartunk a helyén, így megakadályozzuk a mikroorganizmusok bejutását és a gázcserét. A terméket vízben vagy más alkalmas sterü vivőanyagban oldjuk injekciókészítés céljából röviddel a felhasználás előtt.

A Poliszorbát 60 egy polietilénszorbitán-monosztearát 20 etilénoxidegység-tartalommal, a meglumin pedig N-metilglukamin BP.

Claims (11)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletű antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok nem-toxikus sóik előállítására, ahol

   R^a és R^b egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindkettő 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3—7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, és Y egy C-atömön keresztül kapcsolódó 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képvisel, amely 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Y egy C-atomon keresztül kapcsolódó 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képvisel, amely 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, B jelentése -S vagy —S -» O, R¹ hidrogénatom vagy egy karboxücsoportot blokkoló csoport, és a szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és a 4-es helyzetekben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy' cef-3-em-vegyület — vagy egy sóját vagy egy N-szilil-származékát vagy egy a 4-es helyzetben - ahol Y egy kvaterner nitrogénatomot tartalmaz — egy —COCF csoporttal rendelkező megfelelő vegyületét, egy (III) általános képletű savval — ahol R^a és R^b egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindkettő 1-4 szénatomos alkUcsoportot jelent, vagy R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3—7 szénatomos cikloalkilidéncsoportot alkotnak; R² egy karboxilcsoportot blokkoló csoport; és R³ amino- vagy védett aminocsoport — vagy ennek megfelelő acilező szerrel acilezünk; vagy

   b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R^a és R^b egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindkettő 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3-7 szénatomos cikloalküidén-csoportot alkotnak, r³ amino- vagy védett aminocsoport, B jelentése = S vagy = S -> 0; és a szaggatott vonal jelentése a 2-es, 3-as és a 4-es helyzetekben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-em-vegyület, R⁴ és R^4a egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy karboxilcsoportot blokkoló csoportot jelent; és X egy nukleofil csoport helyettesíthető maradéka — vagy egy sóját egy, a 3-as helyzetben -CH₂SY képletű csoport — ahol Y jelentése egy C-atomon keresztül kapcsolódó 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve - kialakítására alkalmas kén tartalmú nukleofil vegyülettel reagáltatunk; vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése kvaterner nitrogénatomján Ci_₄-alkücsoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű, valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R^a és R^b egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindkettő 1—4 szénatomos alkUcsoportot jelent, vagy R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3—7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, R³ aminovagy védett aminocsoport, B jelentése = S vagy = S -> 0; és a szaggatott vonal jelentése a 2-es, 3-as és a 4-es helyzetekben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-em-vegyület, R⁴ és R^{4 a} ebben az esetben karboxilcsoportot blokkoló csoport; és Y¹ egy C-atomon keresztül kapcsolódó, tercier nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű - Ci _₄-alkilező szerrel reagáltatva C! _₄-alkil-csoportot viszünk be helyettesítőként az Y¹ csoport heterociklusos gyűrűjében lévő tercier nitrogénatomra, ezután szükséges és/vagy kívánt esetben a következő reakciók bármelyikét megfelelő sorrendben elvégezzük:

   1. egy Δ²-izomert a kívánt Δ³-izomerré alakítunk,
2. 2. egy olyan vegyületet, amelyben B jelentése

   -17182 960 = S -> 0, olyan vegyületté redukálunk, amelyben B jelen tése = S,
3. 3. valamely karboxil-csoportot nem-toxikus sóvá alakítunk, és
4. 4. valamely karboxil-csoportot blokkoló csoportot és/vagy N-védő-csoportot eltávolítunk. (Elsőbbsége: 1979. 05. 25.)

   2. Eljárás (I) általános képletű antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok, nem-toxikus sóik előállítására, ahol

   R^a és R^b jelentése egymással egyező vagy egymástól eltérő lehet, és mindkettő 1 —4 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy

   R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3-7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkot, és

   Y jelentése egy szénatomon keresztül kapcsolódó 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése egy szénatomon keresztül kapcsolódó 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, B jelentése = S vagy = S -* 0, R¹ hidrogénatom vagy egy karboxilcsoportot blokkoló csoport, és a szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és 4-es helyzetben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef3-em-vegyület — vagy annak sóját vagy egy N-szilil-származékát vagy egy, a 4-es helyzetben - ahol Y egy kvaterner nitrogénatomot tartalmaz — egy —COCT csoporttal rendelkező megfelelő vegyületet egy (III) általános képletű savval — ahol R^a és R^b jelentése egymással egyező vagy egymástól eltérő lehet, és mindkettő 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3-7 szénatomos cikloalkilidén csoportot alkot, R² egy karboxilcsoportot blokkoló csoport, és R³ amino- vagy védett aminocsoport — vagy ennek megfelelő acilezőszerrel acilezünk, vagy

   b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R^a és R^b egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindkettő 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3—7 szénatomos cikloalkilidén-csöportot alkot, R³ jelentése amino- vagy védett aminocsoport, B jelentése = S vagy = S -> 0, és a szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és 4-es helyzetben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em vagy cef-3-em-vegyület, R⁴ és R^4a egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy karboxilcsoportot blokkoló csoportot jelent, és X egy nukleofil csoport helyettesíthető maradéka — vagy annak valamely sóját egy, a 3-as helyzetben — CH₂ SY képletű csoport — ahol

   Y jelentése egy szénatomon keresztül kapcsolódó, 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű — kialakítására alkalmas kén tartalmú nukleofil vegyülettel reagáltatunk, majd szükséges és/vagy kívánt esetben az 1. igénypont szerinti 1—4. reakciók bármelyikét megfelelő sorrendben elvégezzük. (Elsőbbsége: 1978. 05. 26.)

   3. Eljárás (I) általános képletű antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok, nem-toxikus sóik előállítására, ahol

   R^a és R^b jelentése egymással egyező vagy egymástól eltérő lehet, és mindkettő 1 -4 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy

   R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3—7 szén18 atomos cikloalkilidén-csoportot alkot, és

   Y jelentése 1-metil-piridinium-csoport, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely pl) általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése 1-metil-piridinium-csoport, B jelentése = S vagy = S-*0, R¹ hidrogénatom vagy egy karboxilcsoportot blokkoló csoport, és a szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és 4-es helyzetben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-em-vegyület — vagy annak sóját vagy egy N-szilil-származékát vagy egy, a 4-es helyzetben — ahol Y 1 -metil-piridinium-csoport — egy -COCT csoporttal rendelkező megfelelő vegyületet egy (III) általános képletű savval — ahol R^a és R^b jelentése egymással egyező vagy egymástól eltérő lehet, és mindkettő 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3—7 szénatomos cikloalkilidén csoportot alkot, R² egy karboxilcsoportot blokkoló csoport, és R³ amino- vagy védett aminocsoport — vagy ennek megfelelő acilezőszerrel acilezünk, vagy

   b) valamelyC(IV) általános képletű vegyületet — ahol Ra és R^b egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindkettő 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3 -7 szénatomos cik: alkilidén-csoportot alkot, R³ jelentése amino- vagy védett aminocsoport, B jelentése = S vagy = S -»0, és a szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és 4-es helyzetben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-em-vegyület; R⁴ és R^4a egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy karboxilcsoportot blokkoló csoportot jelent, és X egy nukleofil csoport helyettesíthető maradéka — vagy annak valamely sóját egy, a 3-as helyzetben —CH₂ SY képletű csoport — ahol

   Y jelentése 1-metil-piridinium-csoport — kialakítására alkalmas kén tartalmú nukleofil vegyülettel reagáltatunk., vagy

   c) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R^a és R^b jelentése egymással egyező vagy egymástól eltérő lehet, és mindkettő 1 —4 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy R^a és R^b a közbezárt szénatommal együtt egy 3-7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkot, R³ amino- vagy védett aminocsoport, B jelentése = S vagy = S -> 0, és a szaggatott vonal a 2-es, 3-as és 4-es helyzetben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef3-em-vegyület, R⁴ és R^4a karboxilcsoportot blokkoló csoport, Y¹ egy szénatomon keresztül kapcsolódó, tercier nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű —1—4 szénatomos acilezőszerrel reagáltatva 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáljuk a heterociklusos gyűrűben levő tercier nitrogénatomot, ezután szükséges és/vagy kívánt esetben a következő reakciók bármelyikét végezzük el a megfelelő sorrendben :

   1 .egy Δ² -izomert a kívánt Δ³ -izomerré alakítunk,

   2. egy olyan vegyületet, amelyben B jelentése = S -» 0, olyan vegyületté alakítunk, amelyben B jelentése = S,

   3. valamely karboxil-csoportot nem-toxikus sóvá és

   4. valamely karboxil-csoportot blokkoló csoportot és/vagy N-védő-csoportot eltávolítunk. (Elsőbbsége: 1978. 10. 27.)

   4. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^a és R^b csoportoknak legalább egyike metil- vagy etil-csoportot képvisel, és Y jelentése a 2.

   -181

   182 960 igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^a és R^b csoportok helyén legalább egy metil- vagy etil-csoportot tartalmazó megfelelően helyettesített vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1978. 05. 26.) 5
5. 5. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^a és R^b szubsztituensek azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3—5 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, és Y jelentése a 2. igény- 10 pont szerinti, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a közbezárt szénatommal együtt 3—5 szénatomos cikloalkilidén-csoportot tartalmazó, megfelelően helyettesített vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1978.05. 26.) 15
6. 6. Az 1. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja (la) általános képletű vegyületek — ahol Y, R^a és R^b jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy nem-toxikus sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1-metil-piridinium 20 csoportot tartalmazó, megfelelően helyettesített vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1978. 10.27.)
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (6R, 7R)-7- [(Z)-2- (2-aminotiazol-4-il)-2-( 1 -karboxiciklo bút -1 - oxiimino) - acetamido ] -3- [(1- me tilpiridinium- 4- il)- 25 tiometil=cef-3-em-4-karboxilát vagy nem-toxikus sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. 10.27.)
8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (6R, 7R)-7- [(Z) -2-(2- aminotiazol- 4- il)-2-(2-karboxiprop2 - oxiimino)acetamido]-3-[(l-metilpiridinium-4-il)-tiometil]cef-3-em-4-karboxilát előállítására vagy nem-toxikus sója készítésére, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978.10. 27.)
9. 9. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű cef-3-em-vegyületet alkalmazunk, ahol B jelentése = S, és R¹ és Y jelentése a 2. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1978. 05. 26.)
10. 10. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet ahol Β, Y és R¹ a 2. igénypont szerinti egy a(III) sav-formának megfelelő savhalogeniddel acilezünk, ahol R³, R^a, R⁶ és R² jelentése a 2. igénypont szerinti. (Elsőbbrége: 1978. 05.26.)
11. 11. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet használunk, ahol X acetoxi-csoportot vagy brómatomot képvisel, és R³, R^a, R⁶, R^4a és R⁴ jelentése a 2. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1978. 05. 26.)