JPS6052709B2 - セフアマイシン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非常に優れた抗菌作用を有するセフアマイシン
系化合物である７β−シアノメチルチオアセトアミド−
７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチルー３−セフエム−４−カルボ
ン酸およびその薬理学的に許容しうる塩並びにそのエス
テルの新しい製造法に関する。

本発明の化合物の製造法は既にいくつか知られているが
、いずれも７ーアミノセフアロスポランＬ−−Ｊ有利◆
ロロヨ地＾ケは、最近醗酵による生産力価の高まつてき
た天然物セフアマイシンＣを原料とする一貫した製造に
ついて鋭意研究を重ね、所期の成果を得て本発明を完成
した。

本発明の方法によれば７ーアミノセフアロスポラン酸を
出発原料とする方法に比較して７α位のメトキシ化の工
程が不必要になり、商業的に極めて有利に目的化合物を
製造することができる。本発明の方法によれば、目的と
する７β−シアノメチルチオアセトアミド−７α−メト
キシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸又はそ
のエステルは次のような特徴を有する一連の工程で製造
することができる。

即ち７β−（Ｄ−５−アミノー５−カルボキシバレルア
ミド）一３−カルバモイルオキシメチル−７α−メトキ
シー３−セフエム−４−カルボン酸（セフアマイシンＣ
）のアミノ基を保護した後１−メチル−５−メルカプト
テトラゾールを反応させ、次いでカルボキシル基を保護
した後モレキユラーシーブ又はシリル化剤の存在下シア
ノメチルチオ酢酸クロライドを反応させ必要に応じてカ
ルボキシル基の保護基を除去し、薬理学的に許容しうる
各種の塩又はエステルに変換することによつて得られる
。本発明の方法は前述の如き特徴を有しておりセフアマ
イシンＣから４乃至５工程で目的化合物を得ることがて
きる。即ち７位の側鎖のアミノ基の保護工程（第一工程
）、メルカプトテトラゾール基の導人工程（第二工程）
、カルボキシル基の保護工程（第三工程）、シアノメチ
ルチオアセチル化工程（第四工程）、カルボキシル基の
復元工程（第五工程）である。

第一工程は、後に第四工程において除かれるアシル基の
側鎖のアミノ基が、不要な妨害をしないようにするため
にアミノ基の保護を行なう工程であつて、保護基として
はアミノ基に導入し得るものであれば全く限定なく使用
しうる。

そのような基の具体的なものは、既に広くはアミノ酸或
いはペプタイド合成化学の分野において、また合成ペニ
シリン或いは合成セフアロスポリンの限られた分野にお
いても充分に知られている。例えば原料セフアマイシン
Ｃにアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、無水酢酸
等のアシルハライド、酸無水物を反応させることによる
通常のアシル化によるアシル基の導入、クロル炭酸エチ
ル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、ベンジ
ルオキシカルボニルクロライド、Ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアザイド等のアルキル（若しくはアラルキル）
炭酸の反応性誘導体を反応させることによるアルコキシ
カルボニル基の導入、ベンゼンスルホニルクロライド、
トルエンスルホニルクロライド等のアリールスルホニル
ハライドを反応させることによるアリールスルホニル基
の導入等があげられる。上記各種の保護基の導入の反応
条件は、特に限定された条件はなく夫々の反応の常法に
したがつて行なうことができる。一般的に云へば通常室
温又は冷却された温度において、適当な不活性溶剤中で
塩基の存在下又は不存在下でセフアマイシンＣと保護基
の導大試薬とを接触させることによつて容易に実施され
る。反応に要する時間は通常数時間である。反応終了後
、この工程の目的化合物は常法によつて反応混合物から
採取される。例えば反応溶剤が水のときは酸性にして抽
出し、抽出液より溶剤を留去することによつて得ること
ができる。又反応溶剤が有機溶剤のときは溶剤を留去す
るか又は留去することなく水を加え、酸性にして上と同
様の処理をすることによつて得ることができる。得られ
た化合物は必要ならば常法によつて更に精製することが
できる。第二工程は、前工程で得られた化合物にセフア
マイシン系化合物の３位変換法の常法によつて不活性溶
剤中塩基の存在下又は不存在下て１−メチルー５−メル
カプトテトラゾールを反応させるか、又は不活性溶剤中
該テトラゾール化合物の金属塩を反応させることによつ
て得ることができる。

反応に使用される溶剤としては、水、各種有機溶剤例え
ばジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル等があ
げられる。塩基を使用する場合の塩基としてはアンモニ
ア水、重炭酸ナＩ〜リウム、重炭酸カリウム等の無機塩
基、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン等の有機
塩基があげられるが、原料物質、目的化合物の溶解度、
反応性等から水溶液中無機塩基特にアンモニアの存在下
微酸性又は中性で反応させるのが好適である。メルカプ
トテトラゾールの金属塩を使用する場合はアルカリ金属
塩例えばナトリウム塩、カリウム塩が好適である。反応
温度に特に限定はないが、通常反応を促進させるために
、や）外部より加熱するのがよく、約５０〜９０℃て行
なうのが好ましい。反応に要する時間は１轍分乃至数時
間である。反応終了後、この工程の目的化合物は常法に
よつて反応混合物から採取される。例えば反応混合物を
酸性にし、適当な溶剤て抽出し、抽出液より溶剤を留去
することによつて得ることができる。第三工程は、第四
工程のアシル化の際に遊離のカルボキシル基が酸クロラ
イドと反応して収率の低下をおこすことを防ぐために、
遊離のカルボキシル基を保護閉塞することを目的とする
工程であり、したがつて第四工程でシリル化剤の存在下
に酸クロライドを反応させる方法を採用した場合には、
シリル化剤によるカルボキシル基の保護が行なわれるの
でこの工程は第四工程中に含まれることもあると云うこ
とになる。

また、その場合には第四工程の後処理の段階でシリル基
が除去されるので、所望工程である第五工程を経ること
なく遊“離の目的物が得られることになる。それ以外の
カルボキシル基の保護基としては、後にセフエム該の他
の部分に影響を与えることなく穏和な条件で除去しうる
基であり、ぞのような基の具体的なものは既に合成ペニ
シリン或いは合成セフアロスポリンの分野において充分
に知られている。例えばジフェニルアゾメタンを反応さ
せることによるベンツヒドリルエステルの生成、イソブ
テンを反応させることによるＴｅｒｔ−ブチルエステル
の生成、メトキシメチルクロリドを反応させることによ
るメトキシメチルエステルの生成、置換又は非置換ベン
ジルブロマイド若しくはクロライドを反応させることに
よる置換又は非置換ベンジルエステルの生成等があげら
れる。これらの反応を実施するに当つての反応条件は、
何れも常法によつて行なわれる。例えばジフェニルジア
ゾメタンの反応は適当な不活性溶剤特に不活性有機溶剤
中で第二工程で得られた化合物と試剤とを接触させるこ
とにより行なわれ、イソブテンの反応は適当な不活性溶
剤特に不活性有機溶剤中酸触媒の存在下て試剤を作用せ
しめることによつて行なわれ、メトキシメチルクロリド
およびベンジルハライドは適当な溶剤中で酸結合剤の存
在下に試剤を作用させることによつて容易に実施される
。反応に要する時間は概ね数十分乃至数時間である。反
応終了後この工程の目的化合物は常法によつて反応混合
物から採取することができる。例えば反応終了後単に反
応混合物より減圧で溶剤を留去することにより、或いは
反応混合物を中和し適当な溶剤で抽出した後抽出液より
溶剤を留去することによつて得ることができる。こうし
て得られた目的化合物は必要に応じて常法例えばカラム
クロマトグラフィー等により更に精製することができる
。第四工程のアシル化反応は、７β位のモノアシルアミ
ドをジアシル化合物に変換すると同時に先に存在したア
シル基を除去するアシル交換反応である。

反応は適当な溶剤中でモレキラーシーブ又はシリル化剤
の存在下に第三工程で得られた化合物をシアノメチルチ
オアセチルクロライドと接触させることによつて得るこ
とができる。この場合．シリル化剤の存在下に行なう場
合には第二工程で得られた化合物を使用し、系内でシリ
ルエステルに変換させて反応せしめてもよい。その場合
にはシリル化剤を余分に使用することになる。反応に使
用される溶剤としてはアプロテイツクな溶媒が好ましく
、ハロゲン化アルカン、環状エーテル、酢酸エステルが
あげられる。モレキラーシーブとしては市販されている
モレキユラーシー尤込、仏、５Ａ（日本クロマト工業製
）が通常好適に使用される。シリル化剤としては通常活
性水素のシリル化に使用されるものを特に限定なく使用
しうるが、好適にはＮ−シリルアミド化合物例えばＮ−
（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−Ｎ−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−（トリメチルシリ
ル）トリクロル（又はフルオル）アセトアミド、Ｎ−Ｎ
−ビス（トリメチルシリル）トリクロル（又はフルオル
）アセトアミド等があげられる。反応温度に特に限定は
ないが通”常温度かまたはや）外から温めた温度がよく
約５０〜７０℃が最適である。反応に要する時間は数時
間〜２Ｃｆ！１．時間である。反応終了後、この工程の
目的化合物は常法によつて反応混合物から採取される。
例えば反応混合物より不溶物を淵去し、？液を水洗し又
は水洗することなく溶剤を留去することによつて、或い
は反応混合物が均一層のときには水洗し又は水洗するこ
となく溶剤を留去することによつて得ることができる。
このものは必要に応じて常法例えばカラムクロマトグラ
フィー等によつて更に精製することができる。この工程
において出発物質としてシリルエステルが使用された場
合には後処理の段階でこれが分解され、遊離のカルボキ
シル化合物が得られる。第五工程は遊離のカルボキシル
基を復元させる工程であり、使用された保護基の種類に
よつて夫々の常法によつてそれを除去することができる
。

即ち、例えばメトキシメチルエステルおよびＴｅｒｔ−
ブチルエステルは適当な不活性溶剤中稀酸と接触させる
ことによつて、ベンツヒドリルエステルは適当な不活性
有機溶剤中トリフルオル酢酸と接触させることによつて
、ベンジルエステルは適当な不活性溶剤中パラジウム触
媒の存在下接触還元することによつてカルボキシル基に
復元することができる。反応終了後本工程の目的化合物
は常法によつて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物に不溶の異物あるときはこれを沖去し、淵液より
減圧て溶剤および／又は過剰の試薬等を留去することに
より、或いは反応混合物若しくは前述の淵液又は枦液濃
縮の残留物を適当な溶剤に溶かした溶液を水洗した後溶
剤を留去することにより得ることができる。このものは
必要ならば常法例えば再抽出法およびカラムクロマトグ
ラフィー或いは結晶性アミン塩にすることによつて更に
精製することができる。このものは必要に応じて常法に
よつて薬理学上の無害有効な塩或いはエステルに変換す
ることができる。次に本発明を更に詳細に説明するため
に実施例をあげるが、本発明はこれによつて限定される
ものではない。

実施例 工程（１） セフアマイシンＣ５ｙを水５０ｍｔとアセトン５０７ｒ
ＬＬとの混合物に溶かし、氷冷下攪拌しながらトシルク
ロライド２．５ｙをアセトン１０ｍ１に溶かした溶液を
滴加する。

この間１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応液の
ＰＨを約８に保つ。３紛間攪拌を続けた後反応混合物に
１０％塩酸を加えてＰＨ２とし酢酸エチルで抽出する。

水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を合せ、減圧で溶剤を留去する。残渣にイソ
プロピルエーテルを加えて結晶化させ、結晶を炉取し、
真空デシケ−ター中で乾燥すると、７β−（Ｄ−５一ト
シルアミノー５−カルボキシバレルアミド）−３−カル
バモイルオキシメチルー７α−メトキシー３−セフエム
ー４−カルボン酸が得られる。収量６ｙ０工程（２） 工程（１）において得られたトシル誘導体５ｙおよび１
−メチルー５−メルカプトテトラゾール５ｆを水２５０
ｍ１中に加え、濃アンモニア水でＰＨ６．Ｏとし、６５
℃で４．５時間攪拌する。

反応混合物を冷却しながら１０％塩酸でＰＨ２．Ｏとし
酢酸エチルで抽出する。水層を食塩で飽和させた後、再
び酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣にエー
テルを加え暫時攪拌した後固体物質を枦取する。真空デ
シケ−ター中で乾燥する７β−（Ｄ−５−トシルアミノ
ー５−カルボキシバレルアミド）−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸が得られる。収
量４ｙ０該磁気共鳴スペクトル（Ｎａ塩、Ｄ２Ｏ）δＰ
ｐｍｌ．祁付近（プロード、７位アシルＣＨ２）２．４
５（一重線、トシル基のＣＨ３）３．部付近（多重線、
２位Ｈ２） ３．５５（一重線、７位０ＣＨ３） ４．０５（一重線、テトラゾールＮ−ＣＨ３）４．２謝
近（多重線、３位−ＣＨ？−）５．２０（一重線、６位
Ｈ） ７濶肘近（四重線、トシル基ベンゼン環）工程（３） 工程（２）で得られたテトラゾール誘導体４ｙをアセト
ン５０ｍ１に溶かし、氷冷下攪拌しながらジフェニルジ
アゾメタン２．６ｇをアセトン１０ｍ１に溶かした溶液
を滴加する。

滴加終了後更に１時間攪拌を続け、反応液を減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルを使用したカラムクロマトグラ
フィー〔展開溶剤：ベンゼンー酢酸エチル（２：１）〕
で精製すると７β−〔Ｄ−５−トシルアミノー５−（ジ
フェニルメチルオキシカルボニル）バレルアミド〕一７
α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾール
ニ５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステルが得られる。収量４ｙ０核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３）δＰｐｍ：１．７部
什近（プロード、７位アシルＣＨ２）２．３０（一重線
、トシル基ＣＨ３）３．３５（二重像、２位Ｈ２） ３．５０（一重線、７位０ＣＨ３） ３．８２（一重線、テトラゾールＮ−ＣＨ３）４．謝近
（四重線、３位−ＣＨ２Ｓ−）５．１０（一重線、６位
Ｈ） ６．７０（一重線、−ＣＯＯＣ旦（） ７．３（一重線、ＣＯＯＣＨ（Ｃ６旦，）２）工程（４
）工程（３）で得られたジフェニルメチルエステル５ｑ
を１・２ージクロルエタン１００ｍｔにとかし、モレキ
ユラーシーブ４Ａ５ｙおよびシアノメチルチオｊ酢酸ク
ロライド２．５ｙを加え、６５℃で１２時間攪拌し、更
にシアノメチルチオ酢酸クロライド２．５ｙを加え６５
℃で１満間攪拌させる。

反応混合物を冷却し、不溶物を淵去し、枦液を減圧下に
濃縮する。残留物をシリカゲルを使用したカラムクロマ
ートグラフイー〔展開溶剤：ベンゼンー酢酸エチル（２
：１）〕で精製すると７β−シアノメチルチオアセトア
ミドー７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テト
ラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルが微黄色粉末とし
て得られる。収量０．７ｙ０薄層クロマトグラフィー〔
シリカゲル。

展開溶剤：ベンゼンー酢酸エチル（２：ｌ）〕Ｒｆ値０
．４５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３）δＰｐｍ：３．３
〜３．５（二重線、２位Ｈ２）３．４０（一重線、７位
アシルＣＨ２） ３．５０（一重線、７位アシルＣＨ２） ３．５５（一重線、７位０ＣＨ３） ３．８０（一重線、テトラゾールＮ−ＣＨ３−）４．３
Ｃ１ｆ近（四重線、３位−ＣＨ２Ｓ−）５．０５（一重
線、６位Ｈ）６．９９（一重線、−ＣＯＯＣＨく） ７．３７（一重線、−ＣＯＯＣＨ（Ｃ６ｌｉ５）２）工
程（５）工程（４）で得られた化合物２．１ダをジクロ
ルメタン１２ＴｆＬ１に溶かし、アニソール２．１Ｔｆ
ｒ！！＆を加え、氷冷下攪拌しながらトリフルオル酢酸
３ｍ１を加える。

３紛間攪拌した後、減圧下加温することなく濃縮し、真
空で乾燥する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ７β−（Ｄ−５−アミノ−５−カルボキシバレルア
   ミド）−３−カルバモイルオキシメチル−７α−メトキ
   シ−３−セフエム−４−カルボン酸のアミノ基を保護し
   た後１−メチル−５−メルカプトテトラゾールを反応さ
   せ、次いでカルボキシル基を保護した後モレキユラーシ
   ーブ又はシリル化剤の存在下シアノメチルチオ酢酸クロ
   ライドを反応させ必要に応じてカルボキシル基の保護基
   を除去し、薬理学的に許容しうる塩又はエステルに変換
   させることを特徴とする７β−シアノメチルチオアセト
   アミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
   −カルボン酸の製法。