DE2357097A1

DE2357097A1 - Cephalosporine und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2357097A1
Application number: DE2357097A
Authority: DE
Inventors: Masataka Fukumura; Kaoru Maeshima; Shigeru Okano
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1972-11-15
Filing date: 1973-11-15
Publication date: 1974-05-22
Also published as: US3998817A; CA1039710A; NL7315579A; HU169396B; FR2224476B1; FR2217342A1; CH589657A5; GB1449656A; HU167527B; BE807254A; HU169395B; FR2217342B1; GB1449657A; FR2224476A1; JPS4970989A

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan

" Cephalosporine und Verfahren zu deren Herstellung " Priorität: 15. November 1972, Japan, Nr. 115 113/72

7-Isocyanatocephalosporine lassen sich nach dem in der DE-PS 760 494 beschriebenen Verfahren aus 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäuren herstellen. Aufgrund der bekannten Reaktivität der Isocyanatgruppe können die 7-Isocyanatocephalospo- · rine zu den verschiedensten Cephalosporinen mit breit gefächerter antibiotischer Aktivität verarbeitet werden; vgl. BE-PS 760 494 und 775 011,TiL-PS 7 208 149, 7 205 885, 7 200 486, 7 018 385 und 7 209 964 sowie DT-PS 2 155 081.

Es ist ferner bekannt, 6ß-Acylaraidopenicillinsulfoxide durch Erhitzen auf Temperaturen von etwa 100 bis 175°C in Gegenwart

■ von sauren Verbindungen in 7ß-AcyÜamidocephalosporine zu überführen; vgl. US-PS 3 275 626. Nach diesem Verfahren lassen sich »

. jedoch verschiedene Cephalosporine mit bestimmten Acylresten ' nicht herstellen. So können z.B. Penicillinsulfoxide mit einer Ureidogruppe als Seitenkette nach dem Verfahren der

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US-PS j5 275 626 nicht in die entsprechenden Cephalosporine, überführt-v/erden.

Es wurde nun gefunden, daß Phosphoramidopenicilline bzw. -cephalosporine zur Herstellung von 7-I^ocyanatocephalosporinen eingesetzt v/erden können.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 7-Isocyanatocephalosporinen der allgemeinen Formel

r\ _ r. - N

•S·

-(HI)

O = C = N

COOIT

in der R eine Ester-Schutzgruppe ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phosphoramidopcnicillin der allgemeinen Formel I,

R¹O-

i:

(D

COOK'

•1 2 ' ·

in der R einen niederen Alkyl rest und R eine Ester-Schutzgruppe bedeutet, mit einer sauren Verbindung in die.entsprechende y-iWiino-o-desacetoxycephalosporaiiGäure der allgemeinen Fortfei II überführt

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in)

in der Ii* -and H² die Vorstehende Be&eirtaüsg haben,, und die er haltene Verbindung mit Phosgen ±n i&Bg&cmmrt eimes .Amins als .SärareaDcejitoi* wnsetzt»

Die niederen ÄUcylreste .E sind ^eraeielgte oder Alkylreste mit 1 IaLs 4 ^EoTapLenstoiiatoiaen, z.,3.» daie Äthyl-., Isöprspyl- 'Ddsr■-ii~BiAjl.grErpj>.e»

Bie Estei^Bc^otzgriappen s.iiicL IMLiife? an der bekannte Schutzgrj^jp«n₃ zz-.B,. .MkpünErs-be,, isiie die SethylLgri^pe, IlalogenaXkylreiste;, -wie- die

reste, "v;ie' die Berrsyl·-^

Thenacyl- oder Beiazhydrylgrirpipe,, oder ^ia^Jkyl^ill^rlreBt^ vie

die Triiaethylsilylgruppe» .

Es ist imßerst ü^errasjchsM,, daß diie llffi^^nälTäiag *^öitt nen in Cephalosporiiie .aiaeh mit einer

in der ^-Steltang gelingt* Die Üia&efeimg· verläuft glatt und in hohen ikisbeuten* Außerdem war iiieht ^örhers^ibar, daß sich die Cephalösporaiisättreii der allEemeinen Periftel IJ .in die -entspreche den XsocyanatocephalöstJorine der allgemeinen Formel 111 überführen lassen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II sind ebenso wie die Penicillinsulfoxide der allgemeinen Formel I neue Ve rb i ndung en.

Die Penicillinsulfoxide der allgemeinen Formel I können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

1) Phosphoramidopenicilline der allgemeinen Formel IV

ι Ii

R^x0 - P - NH

CO(

OOR^C

1 2
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, werden mit einem Peroxid in einem inerten Lösungsmittel oxidiert. Spezielle Beispiele für geeignete Peroxide sind Peressigsäure, Monopermaleinsäure, m-Chlorjjerbenzoesäure und¹ Ozon. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei relativ niedrigen Temperaturen, bei denen es zu keiner Aufspaltung des ß-Lactamrings bzw. Zersetzung des Peroxids kommt. Übliche Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa -20⁰C bis Raumtemperatur (etwa 20 bis 30⁰C) Die Phosphoramidopenicilline der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls neue Verbindungen, die durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure bzw. deren Derivaten mit einem Halogenphosphorsäuredialkylester hergestellt v/erden.

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2) β-Aminopenicillansäuresulfoxide der allgemeinen Formel V

(V)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, v/erden in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenphosphorsäuredialkylestor der allgemeinen Formel VI

ι * If (VI)

iro - ρ - χ

OR¹

in der R die vorstehende Bedeutung hat und X ein Kalogenatom ist, umgesetzt. Bei der angewandten R.eaktionstemperatur soll keine Aufspaltung des ß-Lactanirings , erfolgen; üblicherweise liegt die Temperatur daher bei etv/a -40°C "bis Raumtemperatur, Die Zugabe einer Base, wie Pyridin, Chinolin oder Diäthylanilin, als Säureacceptor ist bevorzugt.

Die 6-Aminopenicillansäuresulfoxide der allgemeinen Formel V sind neue Verbindungen, die dadurch hergestellt werden, daß man Penicillin-G (oder -V-)-sulfoxide der allgemeinen Formel V-II ' .0

RCONH ''/*"■

. (VII)

N—\

COOR²

in der R eine 'Benzyl- oder Pheno::ymethy].gruppe ist und R eine Ester-Schutz^i^uppe darstellt, mit Phosphorpentachlorid in

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einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zum entsprechenden Irninochlorid umsetzt und dieses dann mit einem niederen Alkohol in den entsprechenden Iminoäther überführt. Der erhaltene Iminoäther wird schließlich mit Wasser zum 6-Ar,iir.openicillansäuresulfoxid der allgemeinen Formel V hydrolysiert. Geeignete Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan und Toluol. Phosphorpentachlorid wird üblicherweise im Überschuß angewandt, vorzugsweise in einer Menge von mehr als 2 Hol Überschuß pro 1 Mol des Penicillins. Die Reaktionstemperatür liegt vorzugsweise im Bereich von etwa -40 bis 0 C. Geeignete Beispiele für Säureacceptoren sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin und Diäthylanilin. Das erhaltene Iminochlorid kann abgetrennt werden, oder aber man behandelt das ReaktionsgemiGch mifuberschüssigern Alkohol und stellt so direkt den Iminoäther her. Spezielle Beispiele für geeignete niedere Alkohole sind Methanol, Äthanol, Isopropanol und n-Butanol. Die Reaktion verläuft glatt bei den für die Iminochlorierung genannten Temperaturen. Zur Hydrolyse wendet man vorzugsweise relativ niedrige Temperaturen an, bei denen keine Aufspaltung des ß-Lactamrings erfolgt. Übliche Temperaturen betragen etwa -10 bis +10⁰C.

3) Penicillin-G (bzw. -V)-sulfoxide werden mit Phosphorpentahalogeniden umgesetzt und dann mit einem Alkohol in die entsprechenden Iminoäther überführt, die anschließend mit Alkalien ' behandelt v:erden. Die Umsetzung des Penicillin-G (bzw. -V)-sulfoxids mit dem Phosphorpentahalogenid erfolgt in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart eines "tertiären Amins als Säureacceptor. Spezielle Beispiele für geeignete

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• _ y ~

Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchiοrid und Toluol. Phosphorpentachlorid ist das bevorzugte Phosphorpentahalogenid und .wird üblicherweise im Überschuß, vorzugsweise in. einer Menge von mehr als 2 Hol Überschuß pro 1 Mol des Penicillins,, angewandt. Die Reaktionstemporatür liegt vorzugsweise im Bereich von etwa -40 bis O⁰C. Spezielle Beispiele für geeignete Basen sind tertiäre Amine, wie' Pyridi-n, Chinolin und Diäthylanilin. Das erhaltene Irainochlorid kann abgetrennt werden, jedoch behandelt man üblicherweise das Reaktionsgemisch mit überschüssigem Alkohol und stellt so direkt den Iminoether her. Spezielle Beispiele für niedere Alkohole sind Methanol, Äthanol, Isopropanol und n-Bütanol. Die Reaktion verläuft glatt bei den für die Iminochlorierung angegebenen Temperaturen. Der erhaltene Iminoether wird nicht abgetrennt, sondern mit Überschuss!- . ger Base direkt in das Phosphoraniidopenicillin der allgemeinen Formel I überführt. Spezielle Beispiele für geeignete Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin und Diäthylanilin, sowie anorganische Basen, wie Iiätriumbicarbonat und Natriumcarbonat.

Die Umwandlung der Penicillinsulfoxide der allgemeinen Formel I in die 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäuren der allgemeinen Formel II kann in einem inerten Lösungsmittel erfolgen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel* das mit Wasser ein azeotropes Genisch bildet. Spezielle Beispiele für derartige Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, · aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichloräthan, -cyclische iVthcr, wie" Dioxan, nitrile, wie Acetonitril, und Ketonrvwie Methylisobutylketon. In manchen Pullen lassen sich

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verbesserte Ergebnisse bei Verwendung eines tertiären Amids als alleiniges Lösungsmittel oder im Gemisch mit den vorgenannten Lösungsmitteln erzielen. Spezielle Beispiele für tertiäre Amide sind Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Unter den genannten Lösungsmitteln sind Dioxan sowie Geraische aus Dichloräthan und Dimethylformamid bevorzugt. Die angewandten Konzentrationen unterliegen keiner bestimmten Beschränkung, vorzugsweise beträgt die Konzentration der Verbindung (I) Jedoch 1 bis 20 Gewichtsprozent. Auch die Reaktionstemperatur kann im Bereich oberhalb Raumtemperatur beliebige Werte annehmen, vorzugsweise führt man die Reaktion jedoch bei der Rückflußtemperatur des angewandten Lösungsmittels durch und entfernt gleichzeitig das bei der Umwandlung gebildete VJasser durch azeotrope Destillation. Der Temperaturbereich von etwa 80 bis 170⁰C ist besonders bevorzugt.

Das bei der Umsetzung gebildete T/asser kann auch mit Hilfe eines Entwässerungsmittels aus dem Reaktionssystem entfernt werden. Hierfür kommen die in organischen Synthesen üblichen Mittel in Frage, z.B. Calciumchlorid, Magnesiumsulfat, Calciumoxid oder Molekularsiebe. In diesem Fall geht man vorzugsweise so vor, daß man das Lösungsmittel als azeotropes Gemisch abdestilliert, mit dem Entwässerungsmittel behandelt und dann das wasserfreie Lösungsmittel wieder in das Reaktionssystem zurückführt . ^Zu diesem Zweck arbeitet man mit geeigneten Apparaturen, z.B. einer Soxhlet-Apparatur oder einer Dean-Stark-Falle.

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Die Umwandlungsreaktion erfolgt in Gegenwart katalytischer Mengen einer sauren Verbindung. Spezielle Beispiele für derartige saure Verbindungen sind organische Säuren, z.B. Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäurej organische Phosphonsäuren, wie Methanphosphonsäure, Dichlormethanpho sphonsäure,und Pho sphonsäuremonoester, etwa die Monomethyl- oder Monophenylester, Carboi'i« säuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bzw. deren Anhydride, wie Essigsäure und Propionsäure bzw. deren Anhydride, sowie Mineralsäuren, wie Phosphorsäure und Schwefelsäure. Carbonsäureanhydride, wie Acetanhydrid, können manchmal sowohl als Lösungsmittel als auch als saure Verbindung dienen. Als saure Verbindungen eignen sich auch Salze einer starken Säure mit einer schwachen Base, z.B. mit einem pK^ von. mehr 4, et\ja Pyridinphosphat, niono-0-substituierte Pyridinorthophosphate oder Chinolin-hydrochlorid. Das Molverhältnis der sauren Verbindung zur Verbindung (i) beträgt üblicherweise 0,001 bis 0,5, vorzugi weise 0,01 bis 0,2. .

Die Herstellung der Isocyanatocephalosporine aus den Cephalosporansäuren der allgemeinen Formel II erfolgt vorzugsweise iri einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureacceptors. Vorzugsweise verwendet man ein wasserfreies inertes Lösungsmittel. Zu diesem Zweck eignen sich insbesondere Halogenkohlenwasserstoffe, win Methylenchlorid und Chloroform. Da sich Phosgen als Lösung in inerten Lösungsmitteln, z.B. aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie¹ Toluol, leicht handhaben läßt, erfolgt die Herstellung des Isocyanate vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch aun Fte-

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thylenchlorid oder Chloroform und Toluol. Der Einsatz des Phosgens in einem derartigen Lösungsmittel ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Bei der alleinigen Verwendung aromatischer Kohlenwasserstoffe, vie Toluol, verläuft die Reaktion' nur langsam. Die angewandten Konzentrationen unterliegen keinen bestimmten Beschränkungen, jedoch beträgt die Konzentration der Verbindung (II) vorzugsweise 1 bis 20 Gewichtsprozent.

Spezielle Beispiele für geeignete Säureacceptoren sind tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Diäthylanilin oder Fyridin,. basische Ionenaustauscherharze und heterocyclische Amine, wie Pyridin, Picolin oder Chinolin. Der Säureacceptor wird in Bezug auf die Verbindung (II) üblicherweise in etwa äquivalenter Menge bis zu etwa 10-bis 20-fachem lioluberschuß angewandt.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei relativ niedrigen Temperaturen, bei denen keine Spaltung des ß-Lactamrings eintritt, übliche Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etv/a 0 Me 5°C (Eiskühlurig) bis zur Raumtemperatur (20 bis 30⁰C). Phosgen wird üblicherweise im Überschuß bezogen auf die Verbindung (II) angev/andt, vorzugsweise in einem Molüberschuß.von 3 bis 10 Hol pro 1 Mol der Verbindimg (II).

Die Beispiele erläutern die Erfindung·» alle Teile und Prozenio beziehen sich, falls nicht anders angegeben, auf das Gewich!;.

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Beispiel 1

90 ml wasserfreies Dioxan werden mit 3,0 g 1-0xo-6ß-dimethylphosphoramidopenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester und 0,3 g des Pyridiniufflsalz.es von Dichlormethanphosphorsäure versetzt und 5,5 Sti-mden unter Rückfluß gekocht, wobei das kondensierte Destillat über/mit Linde 3A-Molekularsieb gefüllte Säule in den Reaktionskolben zurückgeführt wird. Nach vollständiger Umsetzung engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Lösung mit Vasser. Die Chloroformphase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Magnesiumsilikatsäule ("Florisil") mit Chloroform als Laufmittel chroraatographiert, wobei nach Abdestillieren des Lösungsmittels 2,4 g 3-^lethyl-7ß-dimethylphosphoramido-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-triChloräthylester als amorpher Feststoff erhalten werden. · ■ . .

IR: ν_max---CNuJoI) : v_Co ¹790 und 1760 cm"¹ Nl-IR(CDCl^. : δ 2,22 ppm (3

Beispiel 2

In einem Gemisch aus 100 ml Dichloräthan und 50 ml Dimethylformamid werden 5,0 g i-Oxo-eß-dimethylphosphoramidopenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester sov;ie 0,2 g Methansulfonsäure gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das während der Umsetzung kondensierte Destillat wird gemäß Beispiel 1 zurückgeführt. Nach vollständiger Umsetzung engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ein und chromato-

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. 4Z -

graphiert den Rückstand mit Chloroform als Laufmittel an einer Florosil-Säule. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus den Eluaten v/erden 3,7 g 3~Methyl-7ß-dimethylphosphoramidoceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester als amorpher Feststoff erhalten. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts entsprechen denen der Verbindung aus Beispiel 1.

Beispiel 3

20 ml wasserfreies Dioxan werden mit 1,0 g 1-Oxo-6ß-dirnethylphosphoramidopenicillansäuremethylester und 0,1g des Pyridiniumsalzes von Dichlormethanphosphorsäure versetzt und 8 Stunden unter Ruckfluß gekocht. Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 1 werden 0,55 g 3-Methyl-7ß-dimethylphosphoramido-ceph-3-em-4-carbonsäuremethylester als Öl erhalten. ^{IR : v} _mav (CHCl,) : ν_co 1780 und 1725 cm"¹ NMR (CDCl₃) : δ 2,15 ppm (3-CH₃).

Beispiel 4

50 ml wasserfreies Dioxan werden mit 3,0 g 1-0xo-6ß-diäthylphosphoramidopenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester sowie 0,2 g des Pyridiniumsalzes von Dichlormethanphosphorsäure versetzt und. 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 1 werden 1,8 g 3-Methyl-7ß-diäthylphosphoramidoceph-3~ern-4-carbonsäure~2, 2, 2-trichloräthylester als amorpher Feststoff erhalten. IR : ν (CHCl,) : v_CQ 1780 und I76O cm"¹ KMR (CDCl₃) : Q 2,20 ppm (3-CH₇).

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Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1 werden aus 2,0 g 1-Oxo-6ß-di-(n-butyl)-phosphoramidopenicillansäure-P-^^-trichloräthylester 1,3 g 3-I4ethyl-7ß-di- (n-butyl) -phosphoramidoceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester als Öl erhalten. IR : v_max (CHCl₃) : v_co 1785 und 1760 cm"¹ NMR (CDCl₃) : δ 2,20 ppm (3-CH₃).

Beispiel6

Eine Suspension von 6,9 g Phosphorpentachlorid in 60 ml Me'thylenchlorid wird zu einer gekühlten Lösung von 8,0 g 1-0xo-6ßphenylacetamidopenicillansäure-2,2,2-trichlorathylester und 7,5 g Diäthylanilin in 200 ml Methylenchlorid getropft, wobei eine Temperatur von -20⁰C eingehalten wird. Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann innerhalb von 15 Minuten bei -15 bis -20⁰C tropfenweise mit 80 ml Methanol versetzt. Nach weiterem 3-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird das Geraisch mit 42 g Natriumbicarbonät versetzt, 14 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt und schließlich filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit 1 η Salzsäure und wäßriger Natriumbicarbdnatlösung gewaschen. Beim Einengen der Methylenchloridphase unter vermindertem Druck bleiben 12,1 g eines Feststoffs zurück, der mit Petroläther und Diäthyläther digeriert wird und so 6,8 g i-Oxo-oß-dimethylphosphoramidopenicillansäure-2,2,2-trichloräth3/lester, F. 129,5 bis 131⁰C, ergibt. ^^{R :} ^ max (^Kud^o1) ^: v'_co 1800 und 1765 cm"¹.

30 ml wasserfreies Dioxan v/erden mit 6,0 g der erhaltenen Verbindung sowie 0,t2 g des Pyridiniumsalzes von Dichlormethan-.

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•phosphorsäure versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei das bei der Umsetzung entstehende Wasser gemäß Beispiel 1 azeotrop abdestilliert wird. Hierauf engt man das Gemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Benzol auf, wäscht ihn nacheinander mit 1 η Salzsäure und wäßriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt schließlich unter vermindertem Druck ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit Diäthyläther digeriert und ergibt so 4,7g 3-Methyl-7ß-dimethylphosphoramidoceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester als'blaßgelben amorphen Feststoff. Die IR- und NMR-Spektren' des Produkts entsprechen denen der Verbindung aus Beispiel 1.

Beispiel 7

Eine Suspension von 12,9 g Phosphorpentachlorid in 130 ml Methylenchlorid wird zu einer abgekühlten Lösung von T-0xo-6ßphenylacetamidophenicillansäure-p-nitrobenzylester sowie 8,0 g Diäthylanilin in 100 ml Methylenchlorid getropft, wobei die Temperatur bei -20°C gehalten wird. Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann innerhalb von 20 Minuteri. bei -15 bis -20°C tropfenv/eise mit 60 ml Methanol versetzt. Man rührt das Gemisch eine weitere Stunde bei dieser Temperatur, vermischt mit 91 g Diäthylanilin und rührt weitere 16 Stunden bei 0 bis 5⁰C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 1 η Salzsäure und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Hagnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther und Diäthyläther digeriert und ergibt hierbei 7,0 g 1-0xo-6ß-dimethylphosphoramidopenicillansäure-p-nitrobenzylester als r 4098 2 1/115 3

amorphen Feststoff. 50 ml wasserfreies Dioxan werden mit 4,8 g der erhaltenen Verbindung, und 0,07 g des Pyridiniumsalzes von Methansulfonsäure versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 6 werden 2,6 g 3~Kethyl-7ß~dimethylphosphoramidoceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester als amorpher Feststoff erhalten. IR : ν _max (CHCl₇₁) : v_co 1780 und 176Ό cm"¹ NMR (CDCl₃) ' : δ 2,15 ppm (3-CH₃).

Beispiel 8

4,6 g öß-Dimethylphosphoramidopenicillansäure-^^^-trichloräthylester v/erden bei -10°C in 50 ml Methylenchlorid gelöst und bei dieser Temperatur innerhalb von 10 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,2 g m-Chlorperbenzoesäure und 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4,7 g 1-0xo-6ß-dimethylphosphoramidopenicillansäure-2,2,2-trichlor~ äthylester als amorpher Feststoff erhalten werden. Die Verbindung wird in 150 ml Acetanhydrid gelöst und 40 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit v.^raßriger NatriunToicarbonatlösung gewaschen,Yüber Magnesiumsulfat getrocknet und schlie-ßlich unter-'vermindertem Druck eingeengt. Beim Aufarbeiten des Rückstands" gemäß Beispiel 1 werden 2,2 g 3-Methyl-7ß» dimc-thylphöisphorfM.tidcceph-3-em-4-carbonsliure--2,2, 2-trichloräthylcster als amorpher Peatstoff erhallten. Die IR- -,und KMR-".

21=m.5 3-= BADORKBiNAL

Spektren der Verbindung entsprechen denen des Produkts aus Beispiel 1.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 50 ml Methylenchlorid, 3,7 g 1-Oxo-6-aminopenicillansäure-p-nitrobenzylester und 1,6 g Diäthylanilin wird innerhalb von 5 Minuten unter Rühren bei O bis 5 C. mit 1,5g .Chlorophosphorsäuredimethylester versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann nacheinander mit 1 η Salzsäure und wäßriger Katriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4,4 g 1-Oxo-6ß-dirnethylphosphoramidopenicillansäure-p-nitrobenzylester als amorpher Feststoff erhalten werden. 50 ml wasserfreies Dioxan v/erden mit 4,4. g der erhaltenen Verbindung sowie 0,09 g des Pyridiniumsalzes von Dichlormethanphosphorsäure versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 6 werden 4,1 g 3-Methyl-7ß-dimethylphosphoramido 3eph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester als amorpher Feststoff erhalten. Die IR- und NMR-3pektren der Verbindung entsprechen denen des Produkts aus Beispiel 7.

Beispiel 10

3,0g 3-Methyl-7ß-dimethylphosphoramidc;eph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester v/erden in 30 ml wasserfreiem und methanolfreiem Methylenchlorid gelöst und bei 0 bis 5°C mit 3,1 g ,Pyridin sowie tropfenweise mit 18 ml einer 30,5prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Stickstoff bei 20 bis 25⁰C gorührt

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und dann rait wasserfreiem Benzol verdünnt. Anschließend filtriert man das abgeschiedene Pyridin-hydrochlorid unter Stickstoff ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wo bei 2,3 g 3-Methyl-7ß-isocyanato :eph-3-em-4~carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester als Gl erhalten werden. ^{IR :} ^ max (^CHC13^{) : V}FCO ^{2280 cra}"¹

v_co 1790 und 1740 era"¹

Massenspektrum: 370 (Molekülion).

Beispiel 11

4,2 g 3-Methyl-7ß-dimethylphosphoramido ^eph-3-em-4-carbonsäure-2, 2,2-trichloräthylester und 4,4 g Pyridin werden in 40 ml wasserfreiem und methanolfreiem Methylenchlorid gelöst und bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 25 ml einer-30,5prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Stickstoff bei dieser Temperatur gerührt, dann mit Ameisensäure behandelt, um nicht umgesetztes Phosgen zu zersetzen, schnell mit kalter 1 η Salzsäure und anschließend mit kalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter verminderten Druck eingeengt, wobei 2,8 g 3-Methyl-7ß-isocyanatcoeph-3~em-4-carbon- . säure-2,2,2-trichloräthylester als öl erhalten werden. Die IR- und NMR-Spektren der Verbindung entsprechen denen des Produkts aus Beispiel 10.

Beispiel 12 2,5 g 3-Metli3>^rl-7ß-dirnethylphosphoraraidc ceph~3-em.-4-carbonsäure-

p-nitrobenzylester und 2,G g Pyridin werden in 25 ml wasserfreiem und methanolfreiem Kethylenclilorid gelöst und bei 0 bis

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5⁰C tropfenweise mit 15 ml einer 30,5prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Das Gemisch v.ärd 5 Stunden bei dieser Temperatur unter Stickstoff gerührt und dann gemäß Beispiel 10 aufgearbeitet, wobei 1,8 g 3-I'iethyl-7ß-isocyanatoceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester als Öl erhalten werden.

^{! v}max <^CHC13> ^: ^NCO ^{2280 1}

ν 1780 und 1730 cm"¹

BAD original 4 0 9 8 21/115 3

Claims

P a t e η t a η s ρ r ü c b e

1. Phosphoramidopenicilline der allgemeinen Formel I

R¹O - P - NH OR¹

(D

^N \

COOR

1 2

in der R einen niederen Alkylrest und R eine Ester-Schutzgruppe bedeutet.

2. y-Araino-O-desacetoxycephalosporansäuren der allgemeinen Formel II

Ia

- NH

(II)

0 J ^CH3 COOR²

1 2

in der R einen niederen Alkylrest und R eine Ester-Schutzgruppe bedeutet.

3. Phosphoramidopenicilline der allgemeinen Formel IV

R¹O

(IV)

COOR'

409 8,21 /.11.5 3

1 2

in der R einen niederen Alkylrest und R eine Ester-Schutzgruppe bedeutet.

4. e-Aminopenicillansäuresulioxide der allgemeinen Formel V

HN J?

J—N —(
0 \_

COOR²

ρ
in der R eine Ester-Schutzgruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch ge-

-ι
kennzeichnet, daß R eine Ilethylgruppe ist.

6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch ge-

p
.kennzeichnet, daß R e

Trialkylsilylrest ist.

ρ
.kennzeichnet, daß R ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aralkyl- oder

7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

2
R eine 2,2,2-Trichloräthyl- oder p-Nitrobenzj^lgruppe ist.

8i Verfahren zur Herstellung von 7-Isocyanatocephalosporinen der allgemeinen Formel III

O = C = N

du)

COOR"

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in der R² eine Ester-Schutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phosphoramidopenicillin der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 in einem inerten Lösungsmittel mit einer saxiren Verbindung in die entsprechende 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure der allgemeinen. Formel II nach Anspruch 2 überführt und die erhaltene Verbindung mit Pho-sgen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureacceptors" umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man· als saure Verbindungen organische Sulfonsäuren, organische Phosphonsäuren, Phosphonsäuremonoester, Carbonsäuren, Carbonsäureanhydride, Mineralsäuren und/oder Salze einer starken Säure mit einer schwachen Base verv.^rendet.

10. Verfahren nach Anspruch 8_r dadurch gekennzeichnet, daß man die erste Stufe in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt, das mit Viasser ein azeotropes Gemisch bildet.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, cyclische Äther, Nitrile, Ketone und/oder tertiäre Amide als Lösungsmittel verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Dioxan oder ein Gemisch aus Dichloräthan und Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.

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13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der ersten Stufe bei Temperaturen von etwa 8Obis '17O⁰C durchführt. . ■'

14. Verfahren nach Anspruch 8y dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der ersten Stufe in Gegenwart eines Entwässerungsnittels durchführt.

15. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (I) in einer Konzentration von 1 bis 20 Gewichtsprozent anwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,' daß man ein Holverhältnis von saurer Verbindung zu Verbindung (l) von 0,001 bis 0,5, vorzugsweise 0,01 bis 0,2, anwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der zweiten Stufe mit einem inerten organischen, vorzugsweise wasserfreien, Lösungsmittel, durchführt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel verwendet.

19. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man tertiäre Amine, vorzugsweise heterocyclische Amine, als Säureacceptoren verv:endet.

20. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der sv:ei';eri Stuf ο bei Temperaturen von et«

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wa O bis 3O°C durchführt.

21. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Molverhältnis von Phosgen zu Verbindung (II) von etwa 3 : 1 bis 10 : 1 anwendet.

22. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein liolverhältnis von Säureacceptor zu Verbindunc (II) von 1 : 1 bis 20 : 1 anwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (II) in einer Konzentration von 1 bis 20 Gewichtsprozent einsetzt.

24.. Verfahren zur Herstellung von Phosphoramidopenicillinen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Phosphoramidopenicillin der allgemeinen Formel IV nach Anspruch 3 mit einem Peroxid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder

(b) ein 6-Aminopenicillansäuresulfoxid der allgemeinen Formel V nach Anspruch 4 in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenophosphorsäuredialkylester der allgemeinen Formel

νιο

."./■■■ R¹O - P - X

I χ

I
0R

1
umsetzt, in der R die.vorstehende Bedeutung hat und X ein Kalogeiiatorn ist, oder

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■ -2k-

(c) ein Penicillin~G (bzw. -V)-sulfoxid der allgemeinen Formel VII

RCONH /

(VII)

" ~^N~\ 2 O COOR^

in' der R eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe ist und R die vorstehende Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Phosphorpentahalögenid zum entsprechenden Iminochlorid umsetzt, das Iminochlorid mit einem Alkohol in den entsprechenden Iminoäther überführt und diesen mit einer Base behandelt.

25.' Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante (a) Peressigsäure, Monopermaleinsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Ozon als Peroxid einsetzt.

26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation in Variante (a) bei Temperaturen von etv/a -20 C bis Raumtemperatur durchführt.

27. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Variante (b) in Gegenwart einer Base durchführt.

28. .Verfahren nach Anspruch 24-, dadurch gekennzeichnet, da° man die Umsetzung in Variante (b) bei Temperaturen von- etva -40 C bis Räumtemperattir durchführt.

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29. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem Phosphorpentahalogenid in Variante (c) in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel durchführt.

30. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante (c) Phosphorpentachlorid verwendet.

31. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante (c) Phosphorpentachlorid. in mehr als 2 molarem Überschuß pro Mol des Peniciilin-G (bzw..-V)-SuIfoxids anwendet.

32. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem Phosphorpentahalogenid in Variante (c) bei Temperaturen von etwa -40 bis 0 C durchführt.

33· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante (c) tertiäre Amine oder anorganische Basen verwendet .

34. Verfahren zur Herstellung von Phosphoramidopenicillinen . der allgemeinen Formel IV nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivate " in einem inerten Lösungsmittel mit einem' HalOgenophosphorsäuredialkylester umsetzt.

35. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäuresulf pxiden der allgemeinen Formel V nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

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(a) ein Penicillin-G (bzv/. -V)-SuIfoxid der allgemeinen Formel VII

(VII) 2 '

COOR

in der R eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet

und R die vorstehende Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in C-egenv/art einer Base mit Phosphorpentachlo-

rid umsetzt,

(b) das Reaktionsprodukt mit einem Alkohol behandelt und

(c) das erhaltene Produkt hydrolysiert.

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