PL167091B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkiiotiocefalosporyny PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalki- lotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl ozna- cza grupe o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczona t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3-triazolil, metylo-1,2,3- triazolil, 1,2,4-triazolil lub metylo-1,2,4-triazolil ewentualnie za- bezpieczone trifenyloroptylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiazanie pojedyncze, R2 oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupe sulfotlenkowa, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenyiometyl, a takze farmaceutycznie dopu- szczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Acyl ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczajace, takie jak t-buto ksykarbonyl i bifenylometyl, a R, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe alkilowa lub arylowa, wzglednie jego reaktywna pochodna, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze AcSR2 SR1 Het, w którym Ac oznacza grupe acylowa, a Het, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym w powstalym zwiazku o wzorze 1 ewentualnie usuwa sie grupy zabezpieczajace i/lub gdy w powstalym zwiazku o wzorze 1 X oznacza grupe sulfotlenkowa, te grupe ewentualnie przeprowa- dza sie w atom siarki i/lub gdy w powstalym zwiazku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól. Wzór 1 PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych tloalkllotryceOakospoΓyny, stosowanych jako składniki aktywne w środkach antybiotykowych wykorzystywanych w zwalczaniu infekcji bakteryjnych.

Stwierdzono, że cnOalysporyny są użytecznymi antybiotykami o szerokim zakresie działan-ą bakteriobójczego i w związku z tym dotychczas wytworzono i zastosowano szereg różnych pochodnych cefalosporyny. Jednakże z uwagi na pojawienm się mało wrażliwych lub odpornych bakterii, istnieje ciągłe zapotrzebowanie na ulepszone, użyteczne antybiotyki.

Przeprowadzono badania w celu opracowania nowych użytecznych antybiotyków i zslntetyzowano wiele nowych pochodnych ceOalysporyn zawierających w pozycji 3 pierścienia cefemu boczny łańcuch tryαkkrkyt-opodstawryny grupą heterocykliczną, a następnie oceniono ich działanie bakteriobójcze. Obecnie stwierdzono, że pewna grupa tych związków wykazuje silne działanie bakteriobójcze lub przncrąbakterljnn oraz zapewnia wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych tioalkrlotrycefalospyrlnl o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza fenylo^ety! difl u o rome t y 1 o 11 o a c e t y 1, D-O-mandeloil, (Z)-2-(amrnotlαzyl-4-rko)-2-pentenoil, 2-fnnylyglrcyl, 2-(3mrπotrazol-4-ilo)lcetyl, 2-(aminytiazyl-4-rly)glryksll, (Z)-2-(aminytrazyl-4-rky)-2-kaΓboksymetoksylminyacety 1, (Z)-2-(amrnotiazyk-4-rlo)-2-[(S)-1-karbyksyetoksylmino]acetyl, (Z)-2-( amrnotlazok-4-iky)-2-(1-karbykSl-1-mntylyetyksylmino)-acetyl, (Z )-2-(αm-nytrαzyl-4-iko)-2-( 1-karboksyw-nylyksyamino)acntyl lub grupę

Λ o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, ^-(^-ιΙ^Ι, cyklopentyl, 2-propenyl lub triOenylymetll, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku am-nowym, Het oznacza 1,2,3-tΓlazykrk, mntyko-l,2,3-tnazolrl, 1,2,4-tnazolrl, mntyko-1,2,4-tΓlazolrl, diazylik, metylo-l^^-tradrazolil, tetraMl-l luo p-ryd^ ewentualnie zabezpieczone trrfenlkometyknm przy atomie azotu, r1 oznacza wiązanie pojedyńcze lub grupę Cl-C4-akkilenywą, r2 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkrlenową, X oznacza atom srarkr

167 091 lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylowę, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, a cechą tego sposobu jest to, że związek o ogólnym wzorze 2. w którym Acyl ma wyżej Dodane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak t-butoksykarbonyl, difenylometyl i trifenylometyl, a R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a R⁵ oznacza grupę alkilową lub arylową, względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze

1 12 AcSR SR Het, w którym Ac oznacza grupę acylową, a Het. R i R mają wyżej podane znaczenie, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.

Określenie grupa C-^-C^ alkilenowa o prostym lub rzzgłłzzionym aartcuchu odnosi się do grupy metylenowej, etylenowej, metylometylenowej, ltp.

jakkolwiek wszystkie związki o wzorze 1 nadają się do stosowania, to pewne z nich są 1 2 szczególnie korzystne, a zwłaszcza związki, w których R oznacza wiązanie pojedyńcze, R oznacza grupę metylenową, Het oznacza grupę 2-pirydylową, 1,2,3- 1 ub l^^naz^H^^ a^o 1,2,3 lub l,3,4--tsd0saplllową, z k-tórych każda jest ewentualnie podstawiona grupą metylową, X oznacza atom siarki, Y oznacza atom wodoru, a Acyl oznacza grupę (Z)-2-(2-aminotiazrl-4-slo)-2-hy0roksyiminoacetylowę.

Grupy karboksylowe, aminowe i hydroksylowe, mogą być w zwykły sposób zabezpieczone odpowiednimi grupami zabeepiiczającymi stosowanymi zazwyczaj w dziedzinie antybiotyków cefalosporynowych.

Tak więc jako grupy zabezpieczające grupy karboksylowe można oprócz diienylometylu stosować grupy wybrane spośród grup powszechnie do tego celu stosowanych, służących do blokowania grupy karboksylowej wówczas, gdy przeprowadza się reakcje w innych centrach cząsteczki. Grupy takie zawierają zazwyczaj mniej niż około 19 atomów węgla i wiążą odwracalnie grupę karboksylową, nie wpływając na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych grup tego typu należą ewentualnie podstawiona grupa C^-Cg alkilowa, np. metylowa, metrksymetylowa, etylowa, etoksymetylowa, jodornetylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, Szrautylowa, etoksyetylowa, metylotsretylowa, metanosulfonyloetylowa, trichloroetylowa, tert-butylowa, ltp.; ewentualnie podstawione grupy Cj-Cg alkenylowe, np. grupa propenylowa, allilowa, izoprenylowa, heksenylowa, fenylopropenylowa, Oimetyloheksenylowa, ltp.; ewentualnie podstawione grupy C7-C19 aryloalkilowe, np. grupa benzylowa, metylobenzylowa, OSmetylobenzylowa, metoksybenzylowa, etoksybenzylowa, nStrrbenzylowa, aminobenzylowa, fenyloetylowa, tritylowa, di-tert-butylohydrrksy1enzylrwa, ftalidylowa, fenacylowa ltp.; ewentualnie podstawione grupy Cg-Cnarylowe, np. grupa fenylowa, toluilowa, 0llzopΓOiylrfeπylowa, ksylilowa, tnchlonfenylowa, pentachlorofenylowa, indanylowa itp.; ewentualnie podstawione grupy C^-Cn-aminowe, które stanowią, np. ester z oksymem acetonu, oksymem acetrfenrnu, acetalOrksymem, N-hydroksysukcymmidem, N-hydroksyftalimidem itp.; ewentualnie podstawione grupy C-j-C^ węglowodrrrsslilrwe, np. grupa trimetylosililowa, Oimetylrmetoksysslilowa, tert-butylodimetylosililowa, ltp.; ewentualnie podstawione grupy C-j-C^ włglowrdrrrstannylrwe, np. grupa tΓlπιetylostaπnylrwa itp. Do innych grup zabezpieczających grupy karboksylowe należą grupy tworzące farmaceutycznie aktywne estry. Do przykładowych grup tego typu należą grupy 1-(oksy-pr0stawione)-C2-C15 alkilowe, np. irrstrłaacuchowe, rozgałęzione, pierścieniowe lub częściowo pierścieniowe grupy alkanrilrksyalkilrwe, takie jak grupa acetoksyrnetylowa, acetrksyetylrwa , iroiirnyloksymetylrwa , piwaloiloksymetylowa, iswalriloksyetylowa, cyklrheksaπoacetoksyetylowa, cykloheksanokarbonyloksycykloheksylometylowa itp.; grupy C^-C-o alkrksykarbonyloksyalklltwe, tjkie jak grupa etoksykarbon^^^i^l^^^^-^^^^i^i^^, iPrproprlsykarbrnyaoksypΓopylowa, szrprrirlsykarbryylrksyetylowa, tert-butoksykarbonyloksyetylowa, SzrpentyaoksykaΓbonylok5ypΓopylowa, cykarheksyarksykarbonylolsyltyarwa, cyklohlksyaomnltksykaΓbonyloksyetylowa, bornyarksylarboyyarksyizopropylowa itp.; grupy C2-Cg alkoksyaaksarwl, takie jak grupa metoksymltyaowa, mltrksyltyaowa, itp.; grupy C^-Cg 2-oksocykloalkilowe, takie jak grupa tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa, itp.; podstawione grupy ^C8'^C12 aryaoalksarwl, takie jak np. grupa fenacylowa, ftali167 091 dylowa, itp.; grupy C6-Ci2-^aryl^QW3> takie jak grupa fenylowa, ksylilowa, indanylowa, ltp.; grupy alkenylowe, takie jak np. grupa allilowa, izopropenylowa, 2-okso-1,3-dioksolil-4-ilomptylnwa, itp. Spośród powyższych -gruo stosuje się do blokowania gruoy karboksylowej w reakcjach te grupy zabezpieczające, które usuwa się zazwyczaj w końcowym etapie reakcji i z tego względu ich budowa nie ma większego znaczenia. W związku z tym, jak to może łatwo ustalić specjalista, grupy zabezpieczające można wybrać spośród różnych równoważnych grup, takich jak ugrupowania amidów, bezwodników kwasowych z kwasem węglowym lub kwasem karboksylowym itp.; o ile właściwa grupa karboksylowa będzie prawidłowo chroniona.

Jako grupy zabezpieczające grupę hydroksylową można oprócz trifenylometylu stosować grupy o 1 - 10 atomach węgla powszechnie stosowane w dziedzinie cefalosporyn, dające się wprowadzać i usuwać bez niekorzystnego wpływu na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych takich grup należą grupy tworzące łatwo usuwalne estry, np. grupy acylowe pochodzące z kwasów ^1^10 karboksylowych (grupy alkanoilowe, takie jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, piwaloilowa, oraz C7-C10 aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, toluilowa, ksyloilowa), grupy ^1-^10 karoonyloacylowe (alkoksykarbonylowa, trichloroalkoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, p-nitrooenzyloksykarbonyIowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, o-nitrobenzyloksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa); grupy tworzące łatwo usuwalne etery, np. grupa tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa, metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa itp.; grupy C3-C18 węglowodorosililowe, np. grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, dimetylofenylosililowa, difenylo-tert-butylosililowa, dimetylo-tert-oentylosilllowa, itp. oraz reaktywne grupy ^l7^-l19 aryloalkilowe inne niz grupa trifenylometylowa, itp.

jako grupy zabezpieczające grupę aminową można oprócz t-butoksykarbonylu stosować grupy o 1 - 20 atomach węgla powszechnie stosowane w dziedzinie cefalosporyn, dające się wprowadzać 1 usuwać bez niekorzystnego wpływu na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych takich grup należą grupy lj-lg alkilowe, np. grupa tert-butylowa, metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa, telrαloΓomotrlowa, tetrapydropiranyl7wa, iap.; grupy ^C7^rC19 aryloalkilowe, np. grupa benzylowa, metylobenzylowa, benzhydrylowa, tritylowa, metoksybenzylowa, nitrobenzylowa, itp.; grupy lj-lg alkilotio, grupy lg-lj^ arylotio, np. grupa nitrofenylotio, ilp.; grupy 15-lg cykloalkilodenowe, grupy Ij-lg acylowe, np. grupy l,-^ alkanoilowe, takie jak grupa formylowa, acetylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, itp.; grupy alkoksykarbonylowe zawierające jako składnik alkilowy grupę metylową, etylową, propylową, cyklopropylometylową, cyklopropyloetylową, izopropylową, butylową, izobutylową, pentylową, heksylową, trichloroetylową, pirydylometyIowę, cyklopentylową, cykloheksylową, itp.; grupy lg-l^ aryloalkoksykarbonylowe zawierające jako część aryloalkilową grupę benzylową, benzhydryIową, nitrobenzylową, itp.; grupy ^-l^ aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, nitrobenzoilowa itp.; grupy Cj-J^g acylowe pochodzące od dwukwasu, takie jak grupa sukcynylowa, ftaloilowa, itp.; grupa chlorosulfonylowa, grupp l0-l10 fosforo-acylowe, takie jak grupa dialkoksyfosforylowa, dichlorofosforylowa, itp.; grupy lj-lg trlalkilosililowe, grupy lj-lg alkoksydialkilosililowe, itp.; oraz grupy lj-lg alkilidenowe lub ^-lj^ aryloalkilidenowe, takie jak grupa benzylidenowa, metylobenzylidenowa, nitrobenzylidenowa, itp. Sól addycyjna z kwasem stanowi również związek z zabezpieczoną grupą aminową. Z grupą aminową może być związana jedna lub dwie z wyżej wymienionych grup zabezpieczających.

1

Reakcję między związkiem o wzorze 2 i związkiem o wzorze AcSR SR Het prowadzi się korzystnie działając na związek o wzorze 2 równomolową ilością lub nadmiarem, korzystnie 1- 10 równoważnikami, a jeszcze korzystniej 1 - 3 równoważnikami, pochodnej acetylo- lub benzylo-tiometylono, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności takiej zasady, jak metanolan sodowy, w temperaturze w zakresie od około - 90° do 50Ί, korzystnie od około -Β0Ί do -10°l, przez około od 5 minut do 20 godzin, korzystnie od około 18 minut do 7 godzin.

Stosować można rozpuszczalniki organiczne pod warunkiem, że n'ie są one aprotonowe. Do przykładowych szczególnie korzystnych rozpuszczalników należy tetrahydrofuran, dimetyloformamid, acetonitryl, dimetyloacetamid, heksametylofosforamid, dimetylosulfotlenek, metanol, etanol, propanol, itp.

Z powodzeniem stosuje się również związek tioalkilotio w postaci pochodnej z metalem alkalicznym, wytworzonej w wyniku reakcji związku acylotioalkilotio z alkoholanem metalu alkalicznego.

167 091

Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zobojętnia się kwasem, rozcieńcza wodę i ekstranuje odpowiednim rozpuszczalnikiem. Do przykładowych odpowiednich rozpuszczalników należy octan etylu, dichlorometan itp. Ekstrakt suszy się i w razie potrzeby zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość oczyszcza się w odpowiedni sposób, np. na drodze ekstrakcji, przemywania, rekrystalizacji lub chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako rozpuszczalniki w rkryyttalizacji stosuje się toluen, octan etylu, acetonitryl, dichlorometan, metanol itp. Do odpowiednich eluentów w chromatografii należy mieszanina toluenu z octanem etylu. W wyniku odlokowania uzyskuje się pożądaną pocnodnę cefalosporyny o wzorze 1.

Wyjściowy związek o wzorze 2, można wytwarzać np. na drodze amidowanma odpowiedniego związku zawierającego gruoę aminową w pyzjcji 7. z wykorzystaniem znanych. i powszechnie stosowanych soosobów amidowania.

1

Drugą substancję wyjściową, związek acylotllalkllltio (o wzorze AcSR SR Het) można wytworzyć działając na odpowiedni heterocykliczny tiol wodorkiem sodowym w temperaturze w zakresie od około -30°C do 30’C, w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid itp., uzyskując merkaptyc metalu alkalicznego, który poddaje się następnie reakcji z tΐolokarblksylanem chllrowzometylu w celu uzyskania związku acylotloalkilotll.

Można również na heterocykliczny merkaptyd metalu alkalicznego działać np. bromozhllrl2 1 metanem, uzyskując ClR SR Het, na który działa się następnie solą tiolokarboksylanową, uzys2 1 kując związek acylotlometyllwy AcSR SR Het.

Ewentualną redukcję sulfotlenku o wzorze 1 prowadzi się z zastosowaniem dowolnych środków redukujących powszechnie stosowanych w chemii cefalosporyn, takich jak trójchlorek fosforu, chlorek cynawy, itp.

Odblokowanie zabezpieczonych grup karboksylowych przeprowadzić można w obojętnym rozpuszczalniku. Tak np. jeśli grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa tworząca reaktywny ester, można ją usunąć poddając zablokowany związek obróbce kwasem, zasadą, roztworem buforowym, żywicą jonitową, itp. w obojętnym rozpuszczalniku. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa tworząca niewystarczająco reaktywny ester, można ją aktywować znanymi sposobami przez odblokowanie. Aktywowanie prowadzi się, w zależności od rodzaju estru, w sposób następujący: na estry trcchloroetylowe działa się metalem i kwasem; estry p-nitrlbenzyllwe uwldarria się solami kwasu dwutonowego lub za pomocą metalu i kwasu; estry fenacylowe poddaje się obróbce promieniowaniem świetlnym. Aryloalkilowe grupy zabezpieczające grupy karboksylowe można usuwać na drodze katalitycznego uwodornienia na palladzie, platynie, niklu, itp. Grupy zabezpieczające grupy karboksylowe będące trzeciorzędowymi grupami alkilowymi, grupami zykloρrlpylometylowyml, 2-alkenylawymi, aryloalkilowymi i sulfonylletyllwyii można usuwać poddając zabezpieczony związek obróbce kwasem, w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak ariell, benzen^nl, itp. Do przykładowych kwasów należą kwasy mineralne, kwasy Lewisa, takie jak chlorek glinu, chlorek cynawy, czterochlorek tytanu, itp., kwasy sulfonowe, takie jak kwas benzenosulfenowy, kwas metaroyulfonowy. kwas trifluorometanosulfonawy, itp., mocne kwasy karboksylowe, takie jak kwas trlfluorooztowy, itp. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi gruoa 2-alkenylowa, można ją usunąć działając na produkt chelatowymi związkami (triarylofosfina)palladowymi. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa ferazylowa, 2-alkenylowa, hydroksyaryllalkilowa, itp., można ją usunąć działając na zabezpieczony związek ługiem lub reagentem nukleofilowym. Dla specjalistów zrozumiałe jest, ze do odblokowania wykorzystać można z powoαzerίem inne, równoważne sposoby.

Zabezpieczone grupy hydroksylowe można dogodnie odblokować np. działając silnym kwasem karboksylowym, kwasem Lewisa, takim jak chlorek glinu, tlenek bisCalkilostannylu), itp., w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kationy, w celu rozszczepienia wiązania eterowego, działając kwasem lub zasadą w celu przeprowadzenia hydrolizy grupy estrowej, itp. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalniku, w temperaturze od -10’C do 50°C przez od 30 minut do 10 godzin, w celu uzyskania pożądanego związku hydroksylowego.

167 091

Zaoezpieczoną aminę można dogodnie odblokować np. w sposób następujący:

a) alkoksykaroonylową (np. tert-butoksykarbonylową itp.) lub inną pochodną grupę zabezpieczającą aminę: działając mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, kwas triflnurnmetanosulfonowy, itp., kwasem Lewisa, takim jak chlorek glinu, chlorek cynawy, chlorek tytanu, chlorek cynku, itp., oraz innymi kwasami, w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kationy, takiego jak anizol, benzenotiol itp.;

b) aryloalkoksykarbonylową (karbobenzoksyIową, metylokarbobenzoksylową, difenylometoksykarbonylową itp.) lub inną podobną grupę zabezpieczającą aminę: w wyniku działania wyżej wspomnianego kwasu Lewisa i środka wiążącego kationy luo za pomocą wodoru, na drodze katalitycznego uwodornienia z zastosowaniem katalizatora palladowego lub niklowego, itp.;

c) niższą grupę alkanoilową, taką jak grupa formylowa, acetylowa, chloroacetylowa, itp., grupę tworzącą zasadę Schiffa, taką jak dwuwartościowa grupa węglowodorowa, np. grupa etylidenowa, propylidenowa, benzylidenowa, podstawiona oenzylidenowa, itp. grupę aryloalkilową, taką jak grupa tritylowa, podstawiona tritylowa, itp., grupę arylotio, taką jak grupa fenylosulfenylowa, itp., grupę tetrahydropiranylową, grupę sililową lub stannylową, taką jak grupa trimetylostannylowa, trimetylosililowa, itp. , działając kwasem, takim jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, itp.

d) inne grupy: sposoby specyficzne dla danej grupy zabezpieczającej, np. zastosowanie tiomocznika w przypadku grupy chlnrnwcnacetylnweJ lub N-alkilodltlonaabaιainlanαwej; hydrazyny w przypadku grupy acylowej dwukwasu, pięciochlorku fosforu i alkanolu w przypadku amidu.

Powyższe i inne podobne sposoby odszczepiania grup zabezpieczających opisane są np. w pracy J.F.W. McOmie (wyd.), Protective Groups in Organic Chemistry, str. 183 (1973) PLENUM Press, N.Y.; S. Patai (wyd.), The Chemistry of Functional Groups (1969), Interscience Publ., John Wiley and Sons Ltd., London; Flynn (wyd.), Cephalnsoorins and Penicillins, Academic Press, N.Y. (1972) itp.

Uzyskany wolny kwas o wzorze 1 przekształca się następnie w razie potrzeby w farmaceutycznie dopuszczalne sole, znanymi sposobami opisanymi poniżej. Sole takie można wytworzyć z odpowiedniej zasady stosowanej w celach medycznych w dziedzinie antybiotyków cefalosporynowych, przy czym mogą to być sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe lub glinowe, zawierające fizjologicznie tolerowane jony. Do innych korzystnych soli należą sole C1-C12alkllonmonlnwe, takie jak sól tΓimetyyoomonlowa, trletylnamnninwa, metylomorfoliniowa itp.; albo sole z aromatycznymi zasadami C^-C?, takie jak sól pirydyniowa, kolidyniww--, pikoliniowa chinolwmwa, dimetylowniliniowa itp. Ponadto pochodna cefalosporynowa o wzorze 1 może być zabezpieczona za pomocą dowolnej z wyżej wspomnianych grup tworzących farmaceutycznie czynne estry wykazujące działanie bakteriobójcze po podawaniu doustnym lub pozajelitowym, zwłaszcza po podaniu doustnym.

Sole karooksylanowe wolnego kwasu o wzorze 1 można wytwarzać w znany sposób poddając reakcji kwas o wzorze 1 z zasadą lub z solę tej zasady ze słabym kwasem. Tak np. kwas o wzorze 1 można zobojętniać zasadą, taką jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan metalu lekkiego, lub poddać wymiennemu rozkładowi z solą niższego kwasu karboksylowego, taką jak octan sodowy, mleczan sodowy, 2-etylo^^^^anian sodowy, itp. Uzyskaną sól można wydzielić rozcieńczając mieszaninę reakcyjną odpowiednim rozpuszczalnikiem, w którym produkt rozpuszcza się trudno lub słabo albo w wyniku suszenia sublimacyjnego.

Reakcja przebiega zazwyczaj do końca w ciągu około 1-10 minut w temperaturze poniżej około 50°C. jeśli nie obserwuje się reakcji ubocznych, można prowadzić reakcję dłużej.

W wyniku działania na sole karboksylanowe związku o wzorze 1 kwasem uzyskuje się wolny związek o wzorze 1.

Gdy związek o wzorze 1 zawiera grupę zasadową, taką jak grupa aminowa, można go poddać reakcji z kwasem, np. z kwasem solnym lub z kwasem octowym uzyskując sól addycyjną z kwasem wspomnianą powyżej, w sposób powszechnie stosowany w dziedzinie cefalosporyn, np: działając na związek o wzorze 1 około 1-2 molami kwasu -w temperaturze około 0 - 50”C.przez około 10 - 90 minut.

167 091

Wspomniane wyżej reakcje prowadzi się zasadniczo w temperaturze w zakresie od około -80° do 100°, korzystnie od około -40° do 50°; przez około 10 minut - 20 godzin. Gdy produkt jest stabilny, czas reakcji można wydłużyć. W wyżej wspomnianych reakcjach ewentualnie wykorzystuje się powszechnie znane techniki, takie jak stosowanie rozpuszczalników reakcyjnych, warunków bezwodnych, wprowadzanie gazu obojętnego, mieszanie ytp.

Do przykładowych rozpuszczalników reakcyjnych stosowanych w wyżej wspomnianych sposobach należą węglowodory, takie jak pentan, heksan, oktan, benzen, toluen, ksylen ytp.; węglowodory chlorowcowane, takie jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, trichloroetylen, chllrlbcnzen itp.; etery, takie jak eter dietylowy, eter metnllwl-lzlbutylowy, dioksan, terrahydrlfural itp.; ketony takie jak aceton, metnlletyloketon, cykloheksanu itp.; estry, takie jak octan etylu, octan izobutylu, benzoesan metylu, ytp.; nrtΓowęglowodooy, takie jak nitr^eta^ nitrobenzen, itp.; nitryle, takie jak acetoni^yl, belzollronl, itp.; amidy takie jak formamid, acetamid, dimetyloformamid, dimetyloacetarnid, heksametyylflsflramld₎ itp.; sulfotlenki, takie jak dimerylosulfltlenek, itp.; kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy itp.; zasady organiczne, takie jak dietyloamina, triety^aniina, pirydyna, pikolina, kolidyna, chinolina, itp.; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, heksanol, oktanol, alkohol benzylowy, itp.; woda; oraz inne grupy przemysłowych rozpuszczalników lub ich mieszaniny.

Pożądany produkt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej w celu usunięcia zanieczyszczeń, takich jak nieprzereagowane substancje wyjściowe, produkty uboczne lub rozpuszczalniki powszechnie znanymi sposobami takimi jak ekstrakcja, odparowanie, przemywanie, zatężanie, strącanie, sączenie, suszenie, itp. Wydzielony produkt poddaje się zwykłej obróbce takiej jak adsorpcja, eluowanie, destylacja, strącanie, rekrystalizacja, chromatografia, itp., albo stosując metody kombinowane.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku poddano badaniom in vitro oraz in vivo w celu określenia ich skuteczności jako antybiotyków. W próbach in vitro stwierdzono, że związki o wzorze 1 działając bardzo skutecznie na bakterie Gram-dodatnie, np. Stapl^l^^^s aureus i Streptococcus pyogenes, a także na bakterie Gram-ujemne, np. na Escherichia coli, Enterlbacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae i Morgania morganii.

Z tego względu związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do zwalczania bakterii sposobem polegającym na kontaktowaniu bakterii ze skuteczną ilością związku o wzorze 1.

Szybkość wchłaniania in vivo związku o wzorze 1 po podaniu doustnym określano podając związek wytworzony sposobem według wynalazku myszom i mierząc jego poziom we krwi. Wyniki wykazują, że związek o wzorze 1 daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym co świadczy o doskonałej szybkości wchłaniania.

Związki o wzorze 1 są skutecznymi antybiotykami do podawania doustnego i pozajelitowego, przydatnymi w leczeniu infekcji powodowanych przez wiele różnych bakterii wrażliwych na związki o wzorze 1.

Sposób leczenia lub zwalczania infekcji bakteryjnych u ludzi, zwierząt, w materiałach łatwo psujących się lub sposób dezynfekcji polega na zastosowaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1.

Środki farmaceutyczne zawierają jako składnik aktywny skuteczną ilość związku o wzorze 1, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub jego pochobnej z chronioną grupą hydroksylową i/lub aminową.

W przypadku podawania doustnego związek o wzorze 1 można przyrządzać w postaci standardowych preparatów takich jak kapsułki, tabletki, granulki, proszki i zawiesiny, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami lub wypełniaczami. W przypadku podawania pozajelitowego związek o wzorze 1 przyrządza się w postaci iniekcyjnych roztworów lub zawiesin do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego lub dootrzewnowego. Ponadto związek wytworzony sposobem według wynalazku można przyrządzać w postaci maści, czopka, mazisła itp. Odpowiednia dzienna dawka związku o wzorze 1 może wynosić od około 10 do 4000 mg, korzystnie około 100 - 2000 mg w przypadku podawania doustnego oraz około 10 - 4000, korzystnie około 50 - 2000 mg w przypadku podawania pozajelitowego.

167 091

Oceny dl-ałln-l fizjologicznego [poszczególnych związków dokonywano w sposób następujący:

Dz-ałan-e prleciwbaktnryJne in vrtro: Roztwór badanego związku w 0,01N wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego nanoszono na płytkę agarową metodą dwukrotnych rozcreńczeń, po czym wyznaczano minimalne stężenia inh-b-tujące wzrost bakter-- Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, zgodnie z wzorcową metodą Japan Soc-ety od Chemothnrapl.

Pyl-ym we krwi po 15 minutach przy podawaniu doustnym:

Badany związek (40 mg/kg) w postaci 5% zawiesiny w gumie arabskiej podawano myszom o wadze około 25 g przez rurkę do przewodu pokarmowego. Po 15 minutach pobierano krew z jamy sercowej i mierzono stężenie badanego związku metodą hodowli wstęgowej z wykorzystaniem Eschernchia coli 7437. Wyniki prób konkretnych związków Dodano w przykładach -ch wytwarzania.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady I - IV -lustrują wytwarzanie związków wyjściowych.

W przykładach zastosowano następujące skróty: Ac ·, aetyil , At , 2-airi n o 11 a z ol-<-- i 1, Bh = d-fnnykymetyl; Boc = tnrA-butoksykαΓ!ooπyll Et = etyl; Me = metyl; Ph = fenyl; PMB = o-mnAyksybenzyl; Tr = tr-tyl 2trr0eiykymetyl).

Przykład I. Acylotlomettlkyąaln według schematu 1

1) Het = 1 ^^-tr-azol

Do zawiesiny 38 g (309 mmoli) soli sodowej 1,2,3-^^:^^;^(^1^[^-4-Aio1u w 150 ml drmntyloOormamrdu w -20° wkropkono 37,4 g (300 mmoli) trokoycAlnu chloroi^ty^ w ciągu 10 minut, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut - w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozcieńczono ją wodą i wyestrahowany octanem etyku. Ekstrakt przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego r wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym - zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczną pozostałość przemyto heksanem, wysuszano i rekrystallzowany z eteru uzyskując 38,9 g (69% wydajności) 4-acetylotiometylotlo-1,2,3-trrazylu o temperaturze topnienia 88 - 89°.

NMR <h (CDCk3) ppm: 2,36 (3, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,3 (brs, 1H), 7,73 (s, 1H).

IR 7 (CHCI3) cm-¹: 3430, 3152, 16,3, 1131.

2) Het = 1,2,4-trlalol

Do roztworu 2,23 g (22,1 mmola) 1,2,4-trlazoko-3-Aiyku w 30 ml dimetyloformamidu dodano 840 mg 60% wodorku sodowego w oleju (21 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do roztworu tego dodano w temperaturze -5O°C - 60° roztwór 2,50 g (20,1 mmola) t-o^octa™ chlorometylu w 5 ml dimetyloformamidu, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 20 mrnut, wymieszano z 6,70 g (24 mmole) chlorku tritylu r 1,94 ml (24,0 mmola) pirydyny, mieszano w łaźni z lodem przez 28 godzin, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono pad zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatograIoi na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 20 : 1) i krystalizowano z eteru uzyskując 3,37 g (39% wydajności) 3-lcetylotlometylotly-1-trrtlka-1,2,4-Arlazylu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze Aopinnila 124 - 125°.

NMR ó (CDCI3) ppm: 2,32 (s, 3H), 0,50 ts, m), t ,t - 7,2 tm, 6H), 7,3 - 7,4 (m, 9H),

7,90 (s, 1H).

IR 7 (CHCI3) cm-¹· 1690, 1490, 2,,2, U,4, D, 3, 13,2, 7^^, 1, 12,8, H31.

3) Het = 5-tnArlzolll

Do roztworu 3,00 g (29,41 mmola) tetraloko-5-tiylu w 50 ml dimetyloformamidu dodano z chłodzeniem w lodzie 2,59 g (64,75 mmola) 60% zawiesiny wodorku sonowego w oleju, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 5-6 mrnut. Do minszaiinl dodano roztwór 4,39 g (35,26 mmola) tiolyycAanu chlorometylu w 10 ml dimetyloformamidu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 11 ml 10% kwasu solnego i wodą, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu =1 : 1), a uzyskaną pozostałość przemyto mieszaniną n-heksanu i eteru uzyskując 2,49 g (45% wydajności) 5-acnAlkyAiymetylyAiotrazylu o temperaturze topnienia 90°.

167 091

NMR δ (C0Cl₃) ppm: 2,42 (s, 3H), 4,68 (ii, 2H), 8-9 (brs, 1H).

IR 9 (CHClj) cm-1 : 750 72 br, 169 2, 1500, 1356, 1131.

4) Het = 2-pirydyl

Do roztworu 1,11 g (9,98 mmola) 2-merkaptopiyrdyny w 10 ml dimetyloformamidu dodano 400 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2-3 minuty. Do tej mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -30°C dodano roztwór 1,12 g (9,00 mmoli) tiolooctanu chlorometylu w 2 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -20°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 20 : 1) uzyskując 1,43 g (72% wydajności) 2-acetylotiometylotiopirydyny w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCLj) ppm: 5,35 bs, 3b), 5,65 bs, 2H) , 3., 073 (dbd , b = 9,4 bz, b = 9,9 bj, b = 1,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, 3 = 8,0 Hz, 3 , i,o Hz, b , 1,0 bz, 1H1, 7,91 (ddd, 3 = 8,0 Hz, d = 7,4 Hz, j = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (ddd, 3 , b,, Hh, b 9 1,1 Hz, 3 = 1,0 Hit, 1H).

IR 9 (CHC^) cm-1: 1686, 1576, 1556, 1452, 1414, 1353, 1123, 956.

5) Het i 1,2,3-triazol-4-il; o wykorzystaniem pochodnej benzoilowej

1. Do zawiesiny 10,0 g (81,3 mmoli) soli sodowej 1,2,3-triazol-4-ilotiolu w 100 ml dimetyloformamidu z chłodzeniem w lodzie dodano 100 ml bromochlorometanu i mieszaninę mieszano proeo 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 10,21 g (84% wydajności) 4-chlorometylotio-1,2,3-triaoolu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topoienia 79 - 88’C.

NMR (TaOC^) ppm: 4,93 (s, 2H), 7,91 (s, 11), 9,6 , 1,,2 (b, ,1 )H).

IR 9 nujol cm-1: 3140, 9, 1393, 1296, 1290, 1H7, 1.02.

2. Oo roztworu 470 mg O,, bmola) bwaas 9to0bnezosbwego h i ml dimetyTioformamidu z chłodzeniem w lodzie dodano 136 mg (3,4 omola) 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju, a następnie, po upływie 10 οι^Ρ, 449 mg (3 mimole) 4-chllrlmetyaltio-1,2,3-Priazoau i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 10 minut orao w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto 5% wodnyo roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 5 ; )) uzyskując 417 mg (55% wydajności) 4-benzylotllmety7aotio-d,2,3-trlazolu. Po rekrystalizacji tego produktu o mieszaniny heksan/eper uzyskano bezbarwne igły o temperaturze topnienia 72,5 - 73,5°..

NMR δ ^CDCl3) ppm: 4,57 (s, 2H), 7,4 - 7,65 (o, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,9 - 7,96 (o, 1H).

IR 9 (Ο.^) cg-¹: 3425, 3146, 1667, 1206, 1175, 911.

Przykład II.

1) Wprowadzanie grupy tritylowej prowadzące do triPylo-d,2,3-triazol-4-ilu

Oo zawiesiny 109 g (870 gouli) soli sodowej 1,2,3-trlazol-4-tillu w 300 ol dimetyloformamidu aWropalno w temperaturze od -20‘C do -30°. 109 g (870 oooli) PioloocPanu chlorooetylu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Oo mieszaniny reakcyjnej z chłodzeniem w lodzie 292 g (1,06 mola) chlorku tritylu orao 84,6 g (1,05 oola) pirydyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozcieńczono dichlorometanem, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem). Pozostałość krystalizowano z eteru uzyskując 183 g (49% wydajności) 4-acePylltlogePyloPll-d-tΓltylo-1,2,3-tria9llu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 115°. - 116°..

NMR δ (ΟΟ^) ppo: 2,29 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 7,05 - 7,15 (o, 6H), 7,3 - 7,4 (o, 9H),

7,47 (s, 1H).

IR 9 (ΟΗ^) co'¹ : 1668, 1488, 1,1 2, 1,9 91 1,9 8, 1,9 2, 1,9 3, 954.

2) Wprowadzanie grupy metylowej prowadzące do (d/1)-getyll-d,2,3-t(iazll-4-llu

Oo roztworu 6 g (31,75 goola) 4-acePylotiometylotio-1,2,3-trla9oau w 30 ml tetrahydrofuranu w^oplono w temperaturze -78’C 35 ol (35 omoli) IM roztwór bis2tΓimetyllbililo)-aoidku

167 091 litowego w t7trahydno7umiesz i ęjyskaną mjeszanins miestanp w tej japrz temperaturze przez 5 (lunni, do nzym jodaan 7,0 7l (35 mmill) tΓl01uoromittrnlsllolrarr jeetll. Po mielsznru romnorOTtin temp^ ^^,uw^z mieszaninę wis rozcisnczc

7 in i i0 % w w 3 s i i wodą, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto'wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i zalężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemilrkoslm (n-heksan · octan etylu = 1 : 2) uzyskując 2,22 g (54% wydajności) 4-azetllltllmetylotll-5-metlll-1.2,5-tWlazllu o temperaturze topnienia 37 - 58°C.

2,32 (s, 3H), 4,13 (s, 5H), 7,77 (s, 1H).

1698, 1129, 1557, 1367, 1627, 1507, 11127, 1100, 757;

534 mg (14% wydajności) 4-acltylltllwnltlotio-1-metylo-l,2,3-ΐΓiazllu a temperaturze topnienia 71 - 72°.

2,35 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 5,5( 7_S1 1H).

1691, 1434, 5454, lDS, 5121, Π,δ, me, 3031, 656; wydajności) 4-acetylotlometylo-2-metylo-1,2,3-trlZlllυ w pustaci oljgu. 2,35 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 5,5( 7s, 1H);

1691, 1446, 1^^^, 1130, mć, 050, 656.

NMR δ(CDCl3) ppm: IR ( ((CCll) cm'¹1

NMR δ (CDCl3) ppm: IR ? (cm¹: oraz 175 mg (3% NMR δ(CDCl3> ppm: IR ? (CCDl,) cm’¹:

Przykład III. Wprowadzanie grupy 1-azyllwej. zgodnie ze schematem 2

1) Acyl = (Z)-2-32-teΓΐ-butoksykaΓbonyloamlnotiazll-4-ill)-2-oertlrlll

Do zawiesiny 1,49 g (3 mmoli) chlorowodorku estru diflnlllmetllowegl kwasu 7β-aminl-3—iltanosulflnyllkyy-3-zefeml-4-kawllkyllowlgo i 1,03 g (3,45 mmola) kwasu (Z1-2-(H-tewt-0utoksykarblnyloaminltlazol-4-ilo)-2-olntenowegl w 30 ml dichlorometanu dodano w temperaturze -30Ί 1,1 ml (10 mmoli) N-rnetylomorfoliny, po czym, po upływie 2 minut, 0,49 g (3,27 mmola) dizhlowofoyfowanu fnu, 7, 70 yi7m mieszani7 ę Γeakerą7 ą mszanu o w ttj 5ϋΜ7 ternprrttrzee przez 1 godz. 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 6 ml 1 k asu7s lnlno7O w eyskrarahlwaro octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i zatiżlnl. Pozostałość w ilości 2,6 g rozpuszczono w 100 ml gorącego ^opragano1u, po czym schłodzono i odsączono 2,01 g (91% wydajności) estru dlflnllomltyllslgl kwasu 7β-[(Z)-H-(2-tert-0utlksykarbonlllamlnotiaz-4-lll1-2-olnterllllamlro7-3-mekanlstlflrlllksy-3-clflmm-4-karblysllΐSlgo w postaci proszku o barwie olado żółtej.

NMR δ (COCl₃) ppm: 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,5 - 2,7 im, 2H,, 2,55 (s, 3H)

3,55, 3.80 (ABq, 3 = 15 Hz, 2H), 5,09 (d, 3 = 5 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 5 Hz, 3 = 8 Hz, 1H), 6,45 (t, 3 = 7,4 Hz, d), 4 7 K 7s, ,Ο, 6 7 86 7s, 17), 7,7 - 7 ,5 Ca. 107), 07 80 7d7 3 =

Hz, d).

IR ( (CHC^) cra-1: 3400, 4186, 1725, 1669, 1545, 1367, 1287, 1220, 1156.

2) Acyl = (Z)-2-(2-klrt-lutoksykaΓbonyloamlnιltlazol-4-lll)-2-trltyllkyyiminmacltyl

Do zawiesiny 41,7 g (78.8 imlla1 kwasu (Zl-2-(H-tert-outlkyykrwllrlllamirltiazll-4-lll1-2-kwltyloysylmlrloztosegl w 600 ml Zlllroilkart7u danuo w i5moattWzl7e 03C7C 5,575 g (75 imioU ) N-rnetylomorf οΗπ y 1 mieszanin ę mieszań o prze z 7 0 mnu7 , oo czym ddoam g (75 mmoli) chlorowodorku estru dl0lnylometylosegl kwasu 7β-rmiro-3-metanlsulolnlllkyl-3-cl0eml-4-yawooksyllWlgo i mieszann w tej samej temperaturze klrklrulwano przez 50 minut, po czym doom 14,38 g (75 ρ^Ιϊ) chllrlsodlrkt 1 -etylo-3-(3-dlmekyloamlrlorlplll1kawlodllmidt , mieszam z chłodzeniem w lodzie przez 3 gl0zlrl. rlezleńzzlrl wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto indą, wysuszono i zatiżlro pod zmrileszlnym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen zawierający 0,5% kwasu octowego : octan etylu = 10 · 1). Po obróbce eluatu mieszaniną eteru z heksanem uzyskano 57,42 g (79% wydajności) estru 0i0lnylometlllwegl kwasu 7 J$- /(Z)-2-(2-tert-0utokyykarbonlloaminokiazol-4-ilo1-2-twltlllksyiminoacekami0l7-3-mltanlsulflrlllkyy-3-cefeml-4-kawboksyllwego w postaci bezbarwnego proszku. Produkt ten zawierał około 5% izomeru 2-zl0lmowego. NMR δ(CDClj) ppm: 1,48 (s, 9HH, 7(. 33H, 3,24, ^Aę, 3 7 d,, 7H, 2HH, (d, J = 5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 5 Hz, 3 = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (s, d), 7.0H (s, 7,2 7,5 (D7 26H).

167 091

IR 7 (CHClj) cm'¹: 3400, 1793, 1724, 1690, 1543, 1513, 1493, 1445, 1368, 1285,

1222, 1157.

3) Acyl = (Z)-2-(2-'tert-butoksykarbonyloaminotlazol-4-slr)-2-tΓityaolsyiminoacltya

Do zawiesiny 37,27 g (75 mmoli) chlorowodorku estru Oiflyylrmetylrwegr kwasu 7 lβ-amiyr-3mltanrsuafonylrksy-3-cefemr-4-karbrksyaowegr i 45,63 g (86 mmols) kwasu (Z)-2-(1-tert-butrksykararnyaraminrtsazra-4-ilr)-1-trityaolsysmiyrrctowegr dodano w temperaturze -30° 27,2 ml (0,25 mola) N-metyarmorfraiyy w ciągu 3 minut. Po 4 minutach do mieszaniny dodano 12,3 ml (82 mmole) dSchlrrrfrsfrranu fenylu. Po mieszaniu przez 3 gdaziny mieszaninę rozcieńczono 40 ml 10% kwasu solnego i wodą, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, rozcieńczonym kwasem solnym s wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i załęzono pod zmniejszonym ciśnienim. Pozostałość rozpuszczono w 2 litrach sz^r^amlu przez ogrzewanie i po schłodzeniu uzyskano 67 g (92% wydajności) estru aiflyyarmetyarwegr kwasu 7)-2-(1-tert-bu'trlsykararyyaoaminrtiazra-4-ilr)-1-trityloksyi[nSyracltami0r7-3-metanosulfonyaoksy-3-ceflmo-4-karbolsyarwego w postaci bezbarwnego proszku

4) Acyl = (Z)-2-(1-tert-autrksykarbonylramsnrtiazra-4-Slr)-1-metoksyiminracltya

Do zawiesiny 994 mg (2 mmoli) chlorowodorku estru 0ifenylomltylowegr kwasu 71^^1111^-3-metayrsuafonylrksy-3-cefemr-4-karbolsyarwlgo i 662 mg (2,2 mola) kwasu (Z)-2-(2-tert-butolsykarbonyaoaminrt1azra-4-iar)-2-metrksyimiyrrctowego w 16 ml dichlorometanu dodano w temperaturze -3O°C 0,72 ml (6,6 mmoli) N-metyarmrrfol1ny i 0,33 g (2,2 mmola) 0lchaorofrsforanu fenylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 2,5 godziny. Reakcję przerwano dodając 5 ml 10% kwasu solnego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i zatłżryo. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (trasln zawierający 0,5% kwasu octowego : octan etylu = 10 : 1) uzkskując

1,07 g (72% wydajności) estru dSflyyaometylrwlgo kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarboyyloam1yotiazoa-4-iao)-1-metrksyiminoacetyarL7-3-metanosuafrnyaoksy-3-Jlflmo-4-karboksylowego.

NMR δ(CDCl₃) ppm: 1,53 (s, 9H1, 2,13 (u, 3H), 6,63, 3,5S (ABq, = = 1H Hz 2 2H), 0,09 (s, 3H), 5,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,95 1s, 1H), 2 ,2 7,5 (m, 13 1).

5) Acyl = 5Z)22-52-teΓt2autoksykaroryyloaminotlazol-4lalo2l2JClalilytyallksslιainoacetya

Do zawiesiny 1,49 g (3 mimli) charrrwrdrrlu estru Osflnyaryetyaowlgr kwasu 7^2am1yo232

-metayosulfoyylolsy-32Jeflmr-42karaoksyarwegr i 1,23 g (3,5 mmola) kwasu (22l-5l2tlef-lŁ)utoksykarronyaoaminrt1azra-42ilr3-1-cylloplntyarksy1miyrrctrwegr w 30 ml dichlorometanu dodano w temperaturze -30° 1,1 ml (1( imo^i) NN2eltlarorrorasy, pp czym, pp upływiu 1 mimt,, 0,49 g (3,3 mmola) 0lchlorrfrsfrranu fenylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 6 ml 1N kwasu solnego 1 wyekstra howano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym s oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (trasln zawierający 0,5% kwasu octowego : octan etylu = 10 : 1) uzyskując 1,07 g (72% wydajności) estru d1flyyarmetyarwlgr kwasu 7 lft-[(Z32l2(2-tlrt2butoksykarbrnyaramlnotlazrl24-ilr3 222ctkaopentyloksyaminracetamldlι/-32mltayrsulfoyylrlst232Jlfemr24-kaΓbrkstaowego.

NMR δ ^^3) ppm: 1,53 (s, 9H), 1,3 - 2,0 (m, 8H3, 2,80 (s, 3H), 3,61 3,88 (A(q, J = 19 Hz, 2H), 4,9 - 5.0 (m, 1H), 5,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,04 (do, J = 6 Hz, 3 = 9 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,3 - 7,5 (_m, 12H), 8,6 (brs, 1H).

IR 7 (ΟΗβ^) cm'1: 3400, 1792, 1724, 1685, 1543, 1367, 1226, 1220, 1158.

6) Acyl = (Z3-l2(2-tlrt-butrksykarbryylraminotiazrl242llr)-225l2irrilntarkstimlnr3acettl

Do zawiesiny 1,49 g (3 mmoli) chlorowodorku estru 0lflntlomettaowego kwasu 7l3-amSno-32

2mltanrsulfanyarlst23-cefemr242karboksyaowegr 1 1,13 g (3,46 mmola) kwasu 5Z)-1-522tlrt2butrksykar1rntloaιmiyrtiaznl-42slr)-2-(22irrpeyyarksyimiyr)rctrwegr w 30 ml dichlorometanu dodano w temperaturze -30° 1,1 ml (10 mmoli) N2mltylomorfol1ny, po czym, po upływie 1 minuty, 0,49 g (3,27 mmola) 0lJhlrrrfrsforanu fenylu 1 mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 6 ml 1N kwasu solnego i 30 ml

167 091 wody, po czym wyekstrahowano octanem, etylu. Ekstrakt przemyło wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, -po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i oczyszczano metodę chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu zawierający 0.5% kwasu octowego =5:1) uzyskując 1,83 g (79% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7β-CGZw2-(2wterl-bl'loksykaΓbonyloamino·liazol-4-^ lo)w2w(2-propsnyloksylnino)αcelamldo.7-3wmetanosulfonyloksy-3wcelemo-4wkfpDoksylσwe^o.

NMR δ(lDll^ ppm: 1,53 (s, 9H), 2,82 (s, 3H), 3,61, 3,86 (ABq, J = 20 Hz, 2H), 4,80 (d, = 6 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,23 - 5,40 (m, 2H), 5,94 - 6,13 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,2 - ,,5 Cm, 12H) , ,,6 (i^r, 1H).

IR 7 cm¹: 3400, 1792, 1725, 1666, 1544, Hb,, 1286, 1223, 9219, 116C.

Przykład IV. Utlenianie do sulfotlenku

Do roztworu 30,0 g (30,9 mmola) estru difenylonelylowego kwasu 7.^-[(Z)-2w(2wtertwbul3ksykapbonyloamlnoliazolw4wil₀)w2wlrltyl_Qk_Syimiπoacetamid3/wl-oetlnosullonyloksyw3wce.feno-4r

-karboksylowego w 300 ml dichlorometanu w temperaturze -30°l dodano 7,33 g kwasu m-chloronadoenzoesowego o czystości 80% (1,1 równoważnika, 34 mmole) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -20° l oo -30Ί przez 20 minut. Po 20 minutach mieszaninę reakcyjną wymieszano z 15 ml 5% wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego, rozcieńczono dichlorometanem, przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 5 : 1 do 3 : 1) uzyskując 28,9 g (95% wydajności) 1—-tlenku estru dilenylonelylowego Kwasu 7 — w/'(Z)-2w(2wlertwbutoksykarbonyloαnlnotiazol-4wllo)-2-trilyloksyiminoacetyloanlno_7-3-metanosullonyloksyw3-celemo-4wkarboksylowego w postaci pianki o barwie jasno brunatnej.

NMR δ(lDl^) ppm: U⁵⁰ (^s, 9H), 3,35, 3,89 (ABq, J = 08,6 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 5,0 Hz, 3 = 10 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,15 - 7,50 (m, 25H), 7,88 (d,

J = 10,1 Hz, 1H), 8,33 (bs, 1H).

IR 7 (CHI^) cm-¹: 3400, 1306, 1725, 1637, 1543, 150,, U93, 1368, 1232, 1227,

1138, 1154. '

Przykład V. 3-Podstawienie tioloacylanem zgodnie ze schematem 3

1) Acyl = fenyloacetyl; Het = 1,2,3wtΓfzzo----ll

Do roztworu 920 mg (4,87 mnola) 4-acelylotiomelylotlOw1.2,1wtPlazolu w 24 ml dimetyloformamidu w temperaturze -60“l wkroplono 7,5 ml 1,28N roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 30 minut wkroplono roztwór 2,32 g (4 mmole) estru difenylometylowego kwasu 7 — wfenyloacetanidow3-metanosulfoπyloksyw3-celemo-4-karboksylowego w 8 ml dimetyloformamidu. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną zobojętniono 10% kwasem solnym, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Frakcję krystalizowano z octanu etylu uzyskując 1,14 g (45% wydajności) estru Oilenylonelylowego kwasu 7—-fenyloacetamidow1-1,2,3wtifzolw4wilowliometylotl0w1-celemow4wkarboksylowego o temperaturze topnienia 169 - 171Ί (z rozkładem).

NMR δ ppm: 3,52, 3,62 (ABq, 3 = 17 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,07, 4,11 (ABq, = 14 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,74 (d, 3 = 5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 15H), 7,57 (s, 1H).

IR 7 (KBr) cm-¹: 3400, 3300, l,r4, 0r0, lór0, l,r0, l,r5, 1220, 1.70.

2) Acyl = (Z)w2w(2wtert-ouloksyκar3onyloaminoliazol-4-ilo1w2-oentenoll; Het = 1,2,1-tpiaw zol-4-il

Do roztworu 230 mg (1,22 mmola) 4wacelylotionelylotiOw1,2,3wlriazolu w 6 ml dimetyloformamidu w temperaturze -60°l wkroplono 1,9 ml 1,26N roztworu metanolanu sodowego w metanolu 1 mieszaninę mieszano w tej samej lenoeralurze przez 20 minut, po czym dodano roztwór 740 mg (1 mmol) estru difenylometylowego kwasu 7—-[(Ζ)-2-(2wleptwbu;loksykarbonyloamlnotiazolw4wllo) -2wpenlenoiloαniną7-3-melanosulfonyloksyw1-celemo-4-kapboksylowego w 3 ml dimetyloformamidu. Po 40 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml 10% kwasu solnego i 30 ml wody, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym

167 091 i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu =2:1) uzyskując 553 mg 70% wydajności estru diOnnllymntllyąegy kwasu 7β-/'(Z)-2-((-tert-0utoksykarbynykoamrnytiαzol-4-rly)-2-ρentenoilyamrno7-3-(1, 2,3-Arrαzol-4-rloAiometyloAio)-d-cefeco-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δΥαΜ^) ppm: 1,14 (A, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,55 - 2,75 (m, 2H), 2,9 - 3,3 (b, 2H), 3,91 4,07 (A8q, J = 12 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,5 - 5,6 (b, 1H), 6,44 (a, j = 7,4 Hz, 1H), 6,82 Cs, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 10H), 7,62 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H).

IR 7 (CHClj) cm-¹: 3420, 3330, 3150, 1758, 1712, 1665, 1551, 1218, 1155.

3) Acyl = 2Z)-2-(2-tεΓt-butoksykarOonlkoaminytiazol-4-iky)-2-ClklopeiAlkokslimriyacntyk; Het = 1,2,3-t^rraz^l^-^4-il

Do roztworu 374 mg (1,98 mmola) 4-acntylyAiometylotiQ-1 ,(,d-tilzyklιt w 9 ml dimetyloformamidu w temperaturze -6O°C wkroplono 3,1 ml 1,26N roztworu metanolmu sodowego w metanolu. Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 25 minut wkroplono roztwór 1,20 g (1,5 mmola) estru difenylometllyąego kwasu 7 β>-[(Z)-2-22-tert-butoksykarbonylyαmiiotiazok-4-iky)-2-clkloρenAllykslimrnyacetαmrdy/-3-metanαsulfoiykoksl-3-cefnmy-4-kαrbyksllywegy w 4,5 ml dimetyloformamidu r uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 40 minut, wymieszano z 0,3 ml kwasu octowego, rozcieńczono wodą r wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 3:12:1). Eluowany materiał skrystalizowano z octanu etyku uzyskując 274 mg 22% wydajności estru dr0eillymnAlloąego kwasu 7β-Z‘(Z)-2-(2-tert-buAoksykarbynllyaminytrazyl-4-llo)-2-clkkopnnAlkoksyimrioaceAamrdy/-3-(1,2, 3-triazyl-4-rlytlymetlkotro)-3-ce0nmo-4-karbykslkoąngy o temperaturze Aypnieniα 198”C (z rozkładem).

NMR <T (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,55 (s. 9H), 1,3 - 2,0 (m, 8H), 3,56, 3,7( (A,q, = = 17 ,z, )D, 4,15 (s, 2H), 4,9 - 5,0 (m, 1H), 5,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 11H), 7,60 (s, 1H).

IR 7 (KBr) cm-¹: 3330, 3200, 1785, 1725, 1698, 1660, 1570, 1525, 1370, 1241, 1220,

1160.

4) Acyl = (Z)-2-(2--te r t-bu t ok s ί k a rb o nyl o a min o tr a z ol-4-ilo)-2-(2-p 1? op e ny 1 ok s ί i m i no) a c e t y 1; Het = 1,2,3-trrazyl-4-rk

Do roztworu 230 mg (1,22 mmola) 4-lceAyloAiometylotio-1,2,3-Ariazoku w 6 ml dimetyloformamidu w temperaturze -60° wkroplono 1,9 ml 1,26N roztworu metanolmu sodowego w metanolu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut, po czym schłodzono do temperatury -78°. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono roztwór 770 mg 1 mmol estru difenllymetylywegy kwasu 7 β-[2Z)-2-(2-Aert-0utoksykαrboilloamrnotiαzyl-4-ilo)-2-(2-prypniylykSlimiio)αceAαmido.7-3-metanosul0onllyksl-3-cnfemy-4-karbyksllywegy w 3 ml dimetyloformamidu. Po 40 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml IN kwasu solnego i 50 ml wody, po czym wyeksttahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu =2 : 1). Eluowany materiał rekrystalizyąaiy z toluenu uzyskując 415 mg (51% wydajności) estru dl0enylometlloąego kwasu 7 β )-·(ζ(--Anrt-outyksykaroyilkoayriyAinzyla4orly6-lo(---(y-piypekslnkniy6-acntac-tam-dCL?-3-21,2,3-Ariαzyl-4-ikytiymetylotio)-3-cefemy-4-klrOykslkywngo w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 167° - 170° (z rozkładem).

NMR ó 2CDCL3-CDdOD) ppn 1,55 9H, , , , 3, ,9 (A,,, , 7 Hz H2, ^), 4^6 ((, 2HH)

4,82 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,,2 ((t, 0 = 1,4 Hz, J = 10,6 Hz, 1H),

5,37 (dd, J = 1,4 Hz, J = ^^3 Hz, H), , 5,86 (t, J = 4,6 Hz, :1),,, 6,04 (dtt, J = 5,8 Hz,

J = 10,6 Hz, j = 17,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H, 7,3 - 7,5 m, 11H), 7,60 (s, 1H).

IR 7 (CHC^) cc”¹: 3400, 3300, 3200, 1782, 1717, 1696, 1658, 1534, 1370, 1281,

1240, 1221, 1154.

5) Acyl = (Z)-2-22-tert-buAokslkarbynylyaciiyArlzyl-4-lly)-2-triAllyksylmliyaceAll;

Het = 1,2,3-tΓizyl-4-il.

Do roztworu 11,50 g (61 iMmli) 4-aceAyloAiymeAylotro-1,2,3-Arrazolu w 300 ml dimeAlly0orcacrdu wkroplono 94 ml 1,28N roztworu metanolmu so0doąno , metanou, w temperaum, od

167 091

-60° do -50°. Po mieszaniu przez 20 minut do mieszaniny tej wkroplono w ciągu 7 minut w tej samej temperaturze roztwór 48,55 g (50 mmoli) estru difenylometylowegl kwasu 7 _>0-/(Z)-2-(2-)ert-Oιιtlksykarblnnllaminoriazol-4-iIl)-2-roiryloksniminoaceramibo_7-3-merano5ulflnnloksy-3-cefeml-4-kar0lksyllwego w 190 ml dimetyloformamidu. Po upływie 50 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml kwasu octowego i 2 litrami wody, po czym wneskrrahlwanl octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z toluenu i skrystalizowano z mieszaniny octan etylu-, -toluen uzyskując 29,14 g (57% wydajności) estru blfelnylmeryllwegl kwasu 7^-/^)-2-(2^6^-butlksykar0lnnyoamlnotlalιl-4iilo)2-t0rrn|lkknylmllaaetto.nibl.y-1,2,3-triazll-4-ilo)tilmctylltil-3-cefeml-4-kar0lksnlowegl w postaci bezbarwnych kryształów rozkładających się w temperaturze 190° - 200°.

NMR δ (CCH--D3--0D) : 1,5 3 (s , 9H1 , 3,, , ,,6 3 (AB q , 3 = 1 7,2 Hz , 2H), 4,12, 4,15 (ABq, J - 14,2 Hz, 2H), 5,08 (d, 1 j 1 1z, 1H), 5.,8 13, U =1 Η,, ΙΗ, 6,91 (,, ΙΗ,, 7,08 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25H), 7,6, 0 3, ID.

IR ? KBr cm1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 1555, 1,15, 1419, 5,15, 1215, 1,45,

1225, 1155.

6) Acyl = (Z)-2-(2-terr-butlksykar0lnyllaminltiazll-4-iyl)-2-tri. tyloksylmloaactnyll Het = 1,2,^t^i^l^1 z tilll0elzoesanem

Do roztworu 150 mg (0,60 mmola) 4-0enzlilltίometyIotio-1,2,3-toiazolu w 3 ml dimetyloformamidu w temperaturze -60°· dodano 0,95 ml 1,26N roztworu metanolanu sodowego w metanolu, po czym mieszaninę mieszano przez 80 minut w temperaturze od -50° do -60°. Do mieszaniny w temperaturze ^OO dodano roztwór 485 mg (0,5 mmola) estru difelnllmetnylwegl kwasu 7 β [(Z)-2-(2-tert-butlksykarbllyIlamiπotiazol-4~ilo)-2-tΓltyloksyiminoacetamido.7-3-i)etanosuIfonnloksn-3-cefeml-4-karboksnlowegl w 2 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -7O° przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 0,1 ml kwasu octowego, po czym rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość krystalizowano z toluenu uzyskując 227 mg (44% wydajności) estru bifenylometylowego kwasu 7^6β(z)-2-(2-teΓt-dutlksnkarbonnIlaminotiazll-4-ill)-2-trirnllksyimiloacetamidq7-3-(1,2,3-rriazll-4-illtyloltylotio)-3-cefeml-4-karblksyllwegl w postaci bezbarwnych kryształów.

NMR δ(CDCI3-CO3OO) ppm: 353 1s, ,1), 5,1 5, 31 63 (ABq1 J = 6Z,S Hz, HH,, Zll2, 4,15 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 08 1 cł 1 = = 5 1z, )1 ), 51 88 (d. J = 5 Hz, ID, 6,98 (s, 1H),

7,08 (s, D), 7,2 - 7,5 (m, 25H), 60₁ 63 1 S1 1H).

IR ? (KBr) cm’1: 3390, 3210, 1725, 1688, 1555, 1495, 1449, 1375, 1275, 1245,

1225, 1155.

7) Acyl = (Z)-2-(2-terr-outoksykarblnyllaminαtiazll-4-ill)-2-tritnllksniminlacetyI;

Het = H-trirnlo-1,2,3-triazol-4-il

Do roztworu 25,0 g (58 mmoli) 4-aceryIltilmetylotil-L-rritnll-H.2,3-rriazoIu w ππeszaninie 300 ml dimetyloformamidu i 100 ml tetrahydrofuranu wtopiono w temperaturze -78° 37,8 ml H,35N roztworu metanolanu sodowego (51 mmoli) w metanolu. Po mieszaniu przez 15 minut do uzyskanej mieszaniny dodana w temperaturze -78° w ciągu 5 minut roztwór 45,0 g (46,3 mmola) estru difennlometnlowegl kwasu 7β-/(Z)-2-(2-tert-butoksykarbony1oarnimtiazol-4-iIo)-2-trityllksyimillacetamidq.6-3-metanlsuIfonnIlksy-3-cefeml-4-karllksnlowegl w mieszaninie 120 ml dimetyloformamidu i 45 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przzz'1 godzinę w temperaturze -73° mieszaninę reakcyjną rozcieńczm 19 ml 10% kwasu solnego i 1,5 litra wody, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszm nad siarczanem sodowym i za^żon pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 15 - 10 : 1) i ucierano z mieszaniną haksan t rter uzyskując 49,1 g (84% wydajności) estru difennlometylowegl kwasu 7 e>-/SZ)-2-(2-tert-butoksykarblnyllaminoriazoł-4-ilo)-2-rΓityIlksyiminlacetamibo7rrirylo-H , 2,3-tnazol -4-1I0) 0 0^^^0til-3-cefeml-4-karboksylowegl w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ''sCOCl3) ppm: 1,50 (s, 9H), 313 1, 56 13 (ABq, 3 1 71 H, 1 2H, 1 4,05 (s, 2H), 4,97 (d,

J = 448 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 4,8 Hz 1 J = 8,7 Hz 1 D^^1 6,86 (s, 7,02 (s, 1H), 7,01

7,4 (rn, «Η)) 7,45 (s, 1H, 8,4 - 8,7 brs, 1H).

IR ? (CHCI3) cm-1: 3400, 1718, 1685, 1541, 1490, 1443, 1368, 1154.

167 091

8) Acyl = (Z)-i^ cc 1^ li^ l^ α 1;

Het = 1-tΓitylo-1,2,3-trlWZol-4-il

Do roztworu 414 mg (0.96 mmoli) 4-acetylotiometylotio-1-tritylo-1,2,3-triaznlu w mieszaninie 5 ml dimetyloformamidu i 2,5 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze -78°C 0,69 ml 1,28N roztworu metanolanu sodowego (0,88 mmola) w metanolu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 12 minut. Do mieszaniny tej w^oplono w ciągu 2 minut roztwór 594 mg (0,8 mmola) estru difenylnmetylnwego kwasu 7 β-[( Z)-2-(2-tert-butnksykwrbonylnwminotiaznl-4-iln)-2-metnksylminowcetylo7wminn-3-metannsulfonylnksy-3-cefemn-4-kaΓboksylowego w 2,5 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano ml 10% kwasu solnego w celu przerwania reakcji, po czym przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = : 1) uzyskując 579 mg (70% wydajności) estru Oifenylnmetylnwegn kwasu 7j$-[(Z)-2-(2-tert-butnksykarbnnyloamlnotlazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetylo7amino-3-(1-tritylo-1,2,3-triazol-4-lln)-tlometylntin-3-cefemo-4-karbnksylnwegn w postaci pianki o barwie białej.

NMR (C0C1ppm: 1,52 (s, 9H), 65,65 , 3,81 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4,10, 4,19 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 22H), 8,8 (brs, 1H).

IR 7 (CHClc) cm^-1: 3400, 1780, 1720, 1680, 1540, 1370.

9) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butnksykarbnnyloαminotiαzol-4-ilo1-2-tmltylnksyimlnoacetyl;

Het = 1-metyln-1,2,3-triwznl-4-il

Do roztworu 392 mg (1,93 mmoli) 4-wcetylotiometylntlo-1-metylo-1,2,C-triaznlu w mieszaninie 6 ml dimetyloformamidu i 2 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C wkroplono 1,33 ml 1,28N roztworu metanolanu sodowego (1,70 mmola) w metanolu. Po mieszaniu przez 15 minut do uzyskanej mieszaniny dodano roztwór 1,50 g (1,54 mmola) estru Olfenylnmetylnwegn kwasu 7 β -[(Ζ)-2-(2-tert-butnksykarbnnylnaminotlαzol-4-ilo)-2-trityloksyiminDacetamido]-3-meaanosulfonyloksy-3-cefemn-4-karbnksylowegn w 5 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze mieszaninę zobojętniono 10% kwasem solnym, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. PPZostałość oczyszczono metodę chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan stylu =3:2) uzyskując 1,43 g (90% wydajności) estru OifenyUnmetyUnwegn kwasu 7 β -/’(Zl-2-22-teΓt-butoksykaΓbonyloamlnntlaznU-4-lUo1-2-tmitylnksyiroinnacetamldn/-3-(1-metylu-1,2,3-triαznl-4-iln)tlnmeeylunio-3-cefemo^-karboksylowego w postacji bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCl3) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,35, 3,51 (BBq , 3 , 16,8 Hz , 2D , 3^2 (s , 3D , 4,08 (s, 2H), 5,6, (d , , , ,^ z, , H), , ,.9 , dd, , , , ,^ z, , 3 , 4^ z, , H), , ,^, s, , H),, 6,99 (s, 1H), 7,15 - 7,50 (m, 26H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,83 (brs, 1H).

IR 7 (CHC^) cm'¹: 3330, 1781, 1714, 1668, 1550 , 1499 , 14465, 1336, 1288, me,

1153, 970.

10) Acyl = (Z)-2 - (2 - tert-bu toksykaroony 1 onaιiπanzmaznll4lmu1ll2ltlmtlunseirllnoacety 1;

Het = 2-metyUnl2,8,3ltriazoUl0lil

Do roztworu 392 mg (1,93 mmoli) 4-ametylntiometylotio-2-metylOl1,2,3-triazolu w mieszaninie 8 ml dimetyloformamidu i 4 ml tetrahydrofuranu w^oplono 1,33 ml i 1,28N roztworu metanolan, sodowego (1,70 mmola) w metanolu w temperaturze i78°C, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 5 rnnnut . Do miezaanin y te j oddano ozztwó r 1,50 3 (2,56, mmD6La6) sstru difenylo,metylowego kwasu 7 βl/’(Z)-2l(2lttrZ-butakeykarnonyloamlaotlazoll4lllo)l2-ZriZyUnκeyimlnoamel twmi0q7-ClmtZanoeuUfonyUnkey-3lmeftmnl0lkarbnk(ylnwego w 5 ml OlmeZylnfnrmamlOu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej ZtmperaZurHt mieszaninę reakcyjną zobojętniono 10% kwasem solnym, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octtrnen etylu. prrmyto so]Lanką, wysuszono icW ssarczanem ssddwym i zza^i^c^no pod zmniejeznnym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii knUumnoaej na żelu krzemionkowym (n-heksan : octan etylu = 1:0 uzyskując 2,01 g (92% wydajności) estru ^fenyloetylowego kwasu 7 fo- /'’(Z)-2l(8lZerZlbutoksykwrbnnylnαmlaoZlazoll4-lUn)l8-triZyUnkeyiminoαctZyUnamln(ą8-3l i(2—'eZylOl1,2,3ltrlaznU-4-lUo)ZlnmttyloZmnlClmtfemol0lkamboksyUoaegn w ooeZαmi bezbarwnej pianki .

167 091

NMR <T(CDCl3) ppro· 1,50 (s, 9H), 3,32, 3,43 (ABę, d = 16,8 Hz, 2H), 3,98 1s, ,H), 4.10 (s, 3H), 5,07 (, d i 4,9 Hz, 1H), 5,86 (dd, d = 8,3 Hz, d = 4,9 Ho, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 - 7,45 (o, 25H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (d, b 9 ,39 0,, 1H), β.Ηδίό,Η, )H) IR 9 (CHClj) cm'¹: 34402 1188, 1111, 1188, 1543, 1493, 1445, 1369, 1280, 1155,

1077, 972, 910.

n) AcyTl. 1 ⁽ZZ-²-^2l-^per^t-butoksykaΓboey^ao)mⁱeo^piazo^l-4-^ial⁾-^2-tr^ityl^oWsy^ioieoac^epy^a;

Het ' 1-PΓlPyao-d,1,4-triαzll-3-il

Oo roztworu 1,17 g ogoli) 3-acetylotilmetyaoPil-1-Pritylo-l,2,4-Prla9olu w mieszaninie 10 ol dimetyloformamidu i 5 ml tetrahyO(lfuΓlel w^oplono w Pemperaturze -78°C 2,0 ml 1,28N rooPworu oePanolanu sodowego (2,56 omola) w metanolu, po coym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 minut. Oo mieszaniny tej aWroplleo roztwór 2,40 g moola) estru ^fenylooePylowego kwasu 7-[2Z)-2-(2-tert-bυtoksykaΓbonyloami.notiazol-4-ilo)-2-tΓitylokbyimieoacetamldl7-3-mePanosulfonyllksy-3-cefemo-4-karblkbyLlwego w 5 ol dimetyloformamidu. Po mieszaniu przeo 50 minut w tej samej temperaturze reakcję przerwano dodając 0,95 ol 10% kwasu solnego, mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu 1 3 : 1) uzyskując 1,93 g estru 0ifeeylomePyllwego kwasu 7 ,β -[(Z) - 2-( 1 - te r t - bu tok syk a r bony Ti o ami not i a z o Tl-4-i lo)-1 -tr i tyl oksy imielacePαmiOo7-3-21-tritylo-1,2,4-triazla-3-ill)tiometyalPio-3-cefemo-4-karbokbyloaegl w postaci bezbarwnej pianki.

NMR (T (CU) p ppm: 1,5( 1 S9 99 ), 3,30, 3,41 (ABq, d 1 17,4 Hz, 2H), 4,1( 2H), 4,95 (d, d 1 4,9 Hz, 1H), 5,90 (dd, d 1 4,9 Ho, d 1 8,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,05 - 7,55 (o, 41H), 7,89 (s, 1H), 8,4 - 8,6 (brs, 1H).

IR ? CHCl3 cm'1: 3398, 1781, 1715, ^H, 1540, 1490, 1442, d387, 1270, 1154.

12) Acyl 1 (ZZ-2-(2-tert-bυtoksykarbonyloamieotlαzol-4-iaoZ-2-PriPylokbyioieoacetya; .

Het 1 5-Petrαzolia

Oo roztworu 478 mg (2,52 oooli) 5-acetyaoPiloetyaltiotetrazllu w 30 ml dimetyloformamidu, schłodzonego do temperatury -70° w^oplono 3,9 ml 1,26 N roztworu metanolanu sodowego w metanolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -60° do -65°C proez 25 minut. Oo mieszaniny reakcyjnej schłodzonej do temperatury -70° w^oplono roztwór 2,00 g 22,08 moola) estru difenyllmePyllaegl kwasu 7 β-[( Z)-1-(2-teΓt-butoksykaΓbonyloaminotiazol-4-lloZ-2-trityloksyimieoacetylo.7amlnl-3-metaπo5ulfonylτkby-3-cefemo-4-karbokbylowego w 7 ol dimetyloformamidu, po czyo mieszaninę mieszano w temperaturze od -65° do -70° przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 0,5 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i oatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu 11:1- octan etylu - octan etylu zawierający 0,5% kwasu octowego) uzyskując 968 mg estru Oifenylτmetyaoaegl kwasu 7β> -[(Z)-2-(2-tert-buPlkbykarbonyloαminoPia9ol-4-ill)-2-trityalksyiginoacetylo./amino-3-2tetrαzol-5-ilo)-PilgePylotil-3-cefemo-4-ka(boksyLowego w postaci pianki o blado żółtej barwie, zawierającego około 10%, .niezidentyfikowanego produktu ubocznego.

NMR δ (COCl3-CO3OO) ppo: 1,52 (s, 9H), 3,58, 3,71 (ABq, d 1 17,6 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H),

5,10 (d, d 1 4,8 Hz, 1H), 5,99 (d, d 1 4,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,15 7,50 (m, 25H).

IR 9 CHCl3 co'1: 3402, 3200 br, 1786, 1717, 1672, 1544, -1492, 1446, 1369, 1280,

1154.

13) Acyl 1 2Z)-2-(2-Pe(P-nc^ “ti TL-^il d)-2-10 TL;

Het 1 2-iirydyl.

Oo roztworu 249 mg (1,25 ogoli) 2-acePylotiogetylotioplrydyny w mieszaninie 4 ml dimetyloformamidu i 2 ml tetrahydrofuranu, schłodzonego do temperatury -78° ’wkroplono 0,89 m9 1,26N rootworu metanolanu sodowego (1,10 mmola) w metanolu i całość mieszano przez 15 minut w temperaturze -78°. Oo tej mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 971 mg (1,00 ogola) estru ^fenyloetylowego kwasu 7β -[(Z)-1-(2-terP-buPlkbykarboeyloaminotiazll-4-iaoZ-2-tritylokbyimieoacetaoidl7-3-metanosulfonyllkby-3-cefeol-4-kαrblkbyaoaegl w 2 ml dimetyloformamidu i

167 091 całość mieszano w temperaturze -78° przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 10% kwasem solnym w celu przerwania reakcji, rozcieńczono wodą 1 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodę chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu =4 : 1), a następnie ponownej chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu =7:1) uzyskując 753 mg (73% wydajności) estru Oifentaomettarwegr kwasu 7β -[(Z)-1-(22tert2autoksykaΓbonyloamlnotiazra24-ilo)22-trstyaokstimsyraJetamldr7-3-^^ir^(0-l2^lo)-tiomlttart1o232cefemr242l_arboksylrwlgr w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDC1₃) ppm: 1,51 (s, 9H1 , 192-, 3,2' (AB^ 1 A 17 1 2 Hz, 1Hz, ,,,5 (s, 2H), 5,04 (d, 3 = HZ1 l), 1 ,,7 1 OOH 1 1 1 (9 z, 1 1 8 6,6 Hz1 )H ), 691 )h. 1H), 791 ddd, 1 3 =

7,4 Hh, 0 = H9 z, 1 0 = h 1 1z, 1HZ, H,, 7 (s 1 Id) (9 1 1 (9( 1 m, 281), 8,41 (ddH 1 3 =

4,9 Hi, 1 = 1,8 HZ1 3 == 1,0 H= , HH ), 0,55 (,rs 1 1Η).

IR Y (CHClj) cm1: 3402. H7B5, 1717, 1686, 1574, Hr4S, lrH5. 1493. 1450, 1369,

1282, 1154.

Przykład VI. Sslfotalnlk, reakcje redukcji zgodnie ze schematem 4

1) Redukcja: Acyl = (Z322-(22teΓt-butoksykarbonyloamlnotiazol-42Sar)22-trityaoksysmsnoocl2 tyl; let = H2metyao2l,2,5-triapoa2S2il

Do roztworu 1,78 g (1,69 mmola) 1-9^^ estru OSfenyaomltyaowlgo kwasu 7jS2/-(Z)2l-522 2tlHt2rutokstkaraoytaoamiyotiazra-52alo)2l2trityaoksylml.πoacetyloamln(Ł7-,S-(l-mety lo-l ,2.52 2tHlazrl2S2llotSrmltylrtSr)-32Jlflmo-52kaHbokstaowlgr w 15 ml dlmltyaofrrmami0u w temperaturze -2O“C dodano 0.51 ml (4.18 mmola) trójchlorku fosforu S mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny zimnego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego s octanu etylu. Warstwę organiczną oddpSllryr, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężrnr. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 2 ; )) uzyskując 1,59 g (91% wydajności) estru 0Sfeytarmetyaowegr kwasu 7_^2£SZ)2l-(22tert-butoksykaHao2 nyaoaml.πotiazol-44-Sal32l2tyttaok)tamSyoaJetamsd<^/232(1-π)etylo-l ,2,5-triazra-32SaotSometyar2 tSo)2S-cefemo242kaHbokstaowlgo w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (COClj) ppm: (501 )h , i), 1 H91, 399 (ABq, 3 = 17,8 Hz, Uh 3,76 7H 1, 4365 (s, 2H), 5,05 (d, 3 = 4,6 Hz, H), 5,88 (dd, 3 = 4,6 Hz, 3 = 8,2 HZ1 1H^^1 6,89 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,2 - 1,H 1i(, 22rl, 7,71 (c.1 3 1 8,2 HZ1 ll)h 7,89 (s, 1H), 9,0 - 9,3 (bHi1H).

IR ? (CHClj) cm’1: 3410, 1790, 1725, 1690, 1509, 1496, 1449, 1372.

2) Redukcja: Acyl = (Z)22-(2-tert2DutoksykaΓboπyloaminotiazol-4-sao)222trSttaoksysesnrace2 tyl; Het = 1-mltyao2l,2.4-trsazra232ia

Do roztworu 1,73 g (1,64 mmola) l2taenks estru dsflnyaometylrwego kwasu 7J&₍f(Z)-l2(l2 2tert-autoksykaHbonyaramiyrtiazol252Slr)-l-tyltalk)tslsyraacetyloa[lin<a72S2(1-metylo-l,2,4' 2triazrl-32iaotiometyartso)-S2Jefemr-4-karbok)tarwegr w 15 ml 0SmlttloformamS0s w temperaturze -2O°C dodano 0,41 ml (4,08 mmola) trójchlorku fosforu 1 s1eseszins ^^ak^ą m 1eseszo w tej samej temperaturze przez 22 lesyU. Mieszaninę reakcyjną wylyla o1 OudwuΓar)owrj ą1ese)z niny pseylgo wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego s octanu etylu. Warstwę organiczną oddzslarno. przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem oodymlm i zzaężono. Pozostałość oczyszczono elto0ą JhΓomatogΓrals na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 2:9 uzyskując 1,60 g (94% wydajności) estru dsfentarmlttlrwegr kwasu 7J2-,5(Z2-2-12-teΓt-butokstkarbont2 loamiyrtiazoa252iar)-22trityarksySmlnαacetyloa[iyro_72S2(22ίeE:t;^^o-a , 2,52tΓαazol-3-llotsomettaotso)2S-cefeeo-42kaHboksyarwegr w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ” ([^Ο^) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,37, 3,46 (ABq, 3 = 17,9 Hz, 2H); 3,69, (s, SH). 4.29,

498 (ABq, 3 = 13.4 Hz, 2Hh 591 ((d, 3 = 4,6 Hz 1 1Hh 5,91 (dd, 3 = 4,6 Hz, 3 = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,95 (s, 1H). 17( - 77( (ι.1 2rH), 7,83 (d, 3 = 8,6 Hz, 1H), 1,14 H1h

9,15 - 9,3 (brs, 1H).

IR ? (CHClj) Je'1: 3420. 1790, 1724. 1690, 1542, 1497, 1372.

167 091

3) Redukcja: Acyl = (Z)---(2-lertwbυtoksykaΓbonyloaminotiazol-4-ilo)---tpityloksyinlnoacetyl; Het = 4-_π16·ι.ι_ο-ι,2,4--1γι3Ζο1-3-i.l

Do roztworu 706 mg (0,671 mmola).1-llenku estru difeπylonetyloweπo kwasu 7 ^-/5^)-2-(2-lert-buloksykarbonyloaminoliazolw4-ilo)-2-.WΓityloksyiIninoacetyloaπlino.7-3-(4-ι^ι^-^^]^ι^-1,2,4-lΓiazol-1-ilotiomelylolio)-3-cefeno-4wkfptoPksylowego w 8 ml dinelylofopnαnidu w temperaturze -20°l dodano 0,17 ml (1,69 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w lej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do schłodzonej w lodzie dwuwarstwowej mieszaniny 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) uzyskując 404 mg (58% wydajności) estru dilenylonelylowego kwasu 7_>£w/(ZZ-W2W2-teΓt-butoksykarbonylOw anίnolifzol-4wilo)w2wtri·lyloksyiminoacetyloamlnciy-3-(4-metylo-l;2,2-Wtlaoolw3-llotlonetylotlα)-1-cefenow4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado brunatnej.

NMR δ(lDllj) ppm: 1,46 (s, 9H), (s, 3H), 3,43, 3,56 (ABq, J r 17,2 Hr, 2H,, 4,r4,

4,67 (ABq, 3 = 14,2 Hz, 2H), 5,5, (d, j = 5,0 Hz, 1η), 5,94 (dd, j = 5,0 Hz, 3 = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2 - 7,, (m, 252), 8,05 (s, 1H), 8,27 (d, 3 = 8,5 Hz, ,Ο,

9,7 - r OJ r brr, rHH.

IR ? (lHClj) cm-1: 3410, 1789, UW, 16B9, 1542, ΜΠ, 1495, 1448, 1120.

4) Redukcja: Acyl = (Z)w--(2wteΓl-bu'loksykaΓbonyloaιninotiazol-4-ilo)-2wlrilyloksyininoacew ty1; Het = 1,-,1wt^adiazolw5-il

Do roztworu 1,46 g (1,38 mmola) 1wtlenku estru dilenylomelylowego kwasu 2_/1w/(z)w--(--lePlwbuloksykapbonyloaminotlazol-4-iloW2-lrΓltylkkyynminoccltylo.7amino-1w(l,-,1wliadiazol-5w ilo)tionetylotio-1wcelenow4wkarboksylowego w 12 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20° dodano 0,H ml (3,48 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny 35 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 5 : )) uzyskując 1,24 g (86% wydajności) estru dilenylonetylowego kwasu 7^-/TZ)w--(-wteptwbutoksykapbonyloaninotiazolw4wilo)w w-wtrityloksyininoacetylOo7amino-3-(l,2,3wtiadiazol-5-ilo)tiometylotiOw1-cefemo-4wkarboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR d~(1D11₃wlDj0D) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,51, 3,67 (ABq, 3 = 17,6 Hz, 2H), 4,00, 4,16 (ABq, 3 = Hz, 22), 5,13 (d, 3 = 5,0 Hz, 12), 6,02 (d, 3 = 5,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H),

7,05 (s, 1H), 2,11 - 7,5 (m, 252), 8,51 (s, 1H).

IR Y* (CHC^) 0^1: 3400, 1789, 1718, 1686, 1543, 1492, 1445, 1369, ΠΉ, 1225,

1154.

5) Redukcja: Acyl = (Z)-2w(2-teΓtwbutoksykapbonynofminotiazolw4-ilo)w2-tpityloksyininoacew tyl; Het = 1,1,4wtiadiazol---il

Do roztworu 760 mg (0,72 mmol^)- 1-tlenku estru difenylonetylowego kwasu 1^-ZTT-Z)-.--.^r2wtert-butoksykarbonyloamlnotiazol-4-iló)-2-tΓitylok5yinlinoacetamld!:Ł7-3-(l,1,4-tiadiazol--wilotionetylotio)w1-celemo-4-kapboksylowego w 7 ml dimetyloformamidu w temperaturze -30°l dodano 180 pl (1,79 mmola) trójchlorku fosforu (2,5 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylyna dc 70 ml 5% wiidnego oottworu wo0dΓPoęglafn sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt pΓOPOeno wodę, ^suszono naa siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 4:1) uzyskując 544 mg (73% wydajności) estru Cifenylonetynowego kwasu 7^3 -Z(dZ)W2Wd-WtrptWbUo0kykarbonyloaminotiazolw4wino)--~tpityloksyininoacetanidq7ilotlometylotio)w3-cefeno-4wkfpboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR ((lDllj) ppm: 1,50 (s, 92), 3,51, 1,62 (A8q, 3 = 17 Hz, 22>, 4,53, 4,58 (ABq, 3 =

Hz, 2H), 5,07 (d, 3 = 4,8 Hz, 1H), 1,92 (dd, 3 = 4,8 Hz, 3 = 9 Hz, 1H), 6,,9 (Ss 2H2,

7,03 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25H), 2,18 (d, J r r Hz, 1H), 8,, (brs, 1H), 8,,9 (Ss (H2.

IR ? (lHllj) cm'1: 3400, H282, 1719, 1690, 1544, mD, 1 — 0, 1155.

6) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-teΓt-butoksykarbαnyloaminotiaopn-4-ino)---tpityloksyininoacetyl; Het = 27łnettlo-l,3,4-tifdiazolw5-ln

167 091

Do roztworu 362 mg (0,339 dola) 1-Alenku estru drOenlkocnAykywngy kwasu 7 ^0-/1^)^2-(2-AeΓA-OutokslkarOyπlloacrnoAlazol-4-ilo)-2-tΓityloksyirlinoacetal)idl:Q/-3-(2-π)etylo-l,3,4-tiadiαlok-5-ł.lQΐiQ!nAylotnn)_3-ce£e'io-4-kαrboksylywngo w 3 ml diceAllyOorcacrdu w temperaturze-3O°C dodano 85 pi (0,85 dola) trójchlorku fosforu (2,5 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną crnslaπy przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 25 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i stężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzncrynkywym (toluen : octan etylu = 4 : )) uzyskując 246 mg (69% wydajności) estru t-fenylo^tylowego kwasu 7 _jd-/TZ)6-H-2(tAΓt-butoksykaΓbonyloaίninotiazol-4-ilo)-2-tΓrtylQksyrcrnoaceAacrdA/-d-2H-cnAylo-l,d,4-Aladrazyl-5-rloAryceAlloAno)-3-ceOeco-4-karOokslloąngo w postaci pranki o barwie blado żółtej.

NMRcΓ2cDCld) ppm: 1,50 (s, 9H), 2,69 (s, 3H), 3,53, 3,68 (A(a, 3 = 18 Hz, HH), 4,50 (s,

C), 5,07 (d, 3 = 5 Hz, 1H), 6,00 (dd, 3 = 5 Hz, 3 =-9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25^), 7,69 (d, 3 = 9 Hz, 1H), 0,85 (brs, 1H).

IR Y* (ΟΤ^) cm’¹: 3400, 1787, 1720, 1690, 1543, 1369, 1219, 1155.

7) Redukcja: Acyl = 2Z)-2-(2-teΓt-butoksykaΓbonylo3minotiazol-4-rky)-H-trrtlloksyrcrnoacntyki Het = l-cnAllo-5-AnArazylrk

Oo roztwroz wor ,g ( t,gh6l2l7o6 ,) ylt6hnku enku, dtre hynonnllymnAll wego, wZ(Z)-2-()-AerA-OuAyksykarbonlloαcnnoArazok-4-rlo6-H-ArrtllokslrcrnoacnAllα/am^.no-d-2l-cnAlly-5-Antrazolrlo6AromeAlkoAry-d-cnfeco-4-karbyksyloąngo w 7 ml drcnAlkyfyrcacldu w temperaturze -20°C dodano 0,18 ml (1,79 dola) trójchlorku fosforu i credlanrnę reakcyjną mieszano w temperaturze -21)° przez 20 m-nut. Mieszan-nę reakcyjną niano , o , WeąlιrsAąyąne , lιndzainin , 20 ml 55 wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad drarclannc sodowym, przesączono - zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatograf-- na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 3 : )) uzyskując 608 mg (83% wydajności) estru d-fenylycetllowngo kwasu 7j^-/TZ6-H-2H-AnrA-OetokdykarOonylyaminoAiazyl-4-llo)-2-tΓttyloksy)l-inoacetylCL7a)lino-3-,(l-,)etylo-5-teAralylnky)AnycnAykot-o-d-ce0ncy-4-karbykdlloąngo w postacr pianki o barw-e brunatnej.

NMR C (CDC1d-CD30D6 ppm: h52 ((, 9HH, (ABa, 3 = 17,6 H, , 2), , 3,81 s, , H),,

4,56 (s, 2HH) 5,09 (d, J = 5° Hz, 1HH, ((, 3 = 5,0 Hz, ΙΗ), ,.?, s, , H), , ,,0, ((,

1H), 7,15 - 7,5 (m, H57),.

IR Y> (CHClj) cc1: 3400, 1788, 1717, 1616, 11543 14921 2,¢64 1369, 1279, HHH7,

1154.

8) Redukcja: Acyl = 2Z)-2-(2-teΓt-butoksykaΓbonyloaαllnotiazol-4-nly)-H-trltylokdlrcrnyαcntyl; Het = H-cntlloAetrazyl-5-rl

Do roztworu 1,38 g (1,31 dola) 1-tlenku estru drfnnylocntylowngo kwasu 7^-ZTZ6-2-2H-tnrt-OetokdykarOonlloamriotrαzol-4-rlo)-2-tri.tyloksyrmnnoacntyloacnnA7-d-22-cnAlkotntrazol-5-rlotnometlkoAro6-d-cn0ecy-4-karbyksylowngy w 15 ml drcetylyforcacrdu w temperaturze -2O’C todano 0,33 ml 2d,H8 mmola) trójchlorku fosforu - mieszan-nę reakcyjną mnnsHano w tej samej temperaturze przez 20 mriet. Mieszan-nę reakcyjną wylano do z-mnej dwuwarstwowej crndHanrny wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego - octanu etylu. Warstwę organicz-ną oddzielono, przemyto wodę i sc^l^^r^łką, puszono, nt , siaΓCZzain todowąl , zatężono. PoyzoStαoOć ooczyszsni metodą chromatogrraou a, eiu, kzncnynk0ąlCh ttleeit , odn, aIiu, = 5:1 , uzyskuąc, g (88% wydajności) estru trfnnylometylyąego kwasu 7y5/T(Z)-2-(2-teΓt-t)utoksykaΓbonyloαcrnytlazol-4-llo)-H-trrtylαkΞyimlnoacetyloamino_7-3-(2-metylotetΓazol-5-llonyonntllytly)-3-on0nmy-4-karboksylowego w postacr pianki o barwie żółtej.

NMR (CDClj) ppm: H,00 (s, 9H), 3,40 (Ors, HH6, 4,25 (s, dH), 4,28 (s, 2H), 5,07 (d, = 4,8 Hz, HH), 5,0O (dd, 3 = 4,8 Hz, 3 = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (s, HH), 6,98 (s, HH), 7,2 - 7,5 (m, 25H)) 7,57 (t, 3 = 8,2 Hz, H7), 8,7 - 8,9 (brs, H7).

IR ? 2CHCHd) ^Ή: 3420, 1792, 1725, 1690, 1542, 1497, H400, 1392, 1323.

Przykład VII. Warianty strukturalne.

1) r2 , metynin

1. Oo Hnwlndrnl 19,0 g (0,283 (hcoiI oaz^k sdydywno w 130 ml dirlmnAllyoyrcn)nu dt^sn^o 76,0 g mola) ^Βιτ^ tti-tlu i m^^ę^^anlr^t; cnnsHano w tAncpernAurH pokojowi m 091 przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rnHmitńmznπn wodą i wyekstrahowano ιΖιπί. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i Hatężono uzyskując azydek tritylu. Do roztworu tego azydku w 300 ml acetonu dodano 24 ml (0,27 mola) oro.piolwnu metylu i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 6 dni. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do ZtmotmαZury pokojowej i rozcieńczono eterem. Wydzi.tUont kryształy odsączono uzyskując 62,0 g (62% wydajności) estru metylowego kwasu 1lZriZylo-l,8,ClZriaznUl0lilokambnkeyUowegn w pnetami bezbarwnych kryształów' 0 temperaturze topnmtnia 219°C - 29D°C.

NMR δ (CDClj) ppm: 3,^63 (s, 3H), ,^ 5 - 8,25 (m, 6H) , 7 7,5 - 7,4 ,,, 9) ,, 13,, 2 , 1H).

IR y (CHClj) cm'! 1722, 144, , 2092, 2000, 2C38.

2. Do zawiesiny 6,28 g (0,263 mola) wodorku litowngUmnowtgo w 600 ml ZtZrahydrnfurwau z chłodzeniem w lodzmt dodano 40,0 g (0,208 mola) estru metylowego kwasu 2-tΓitylo-U,2,3-trial znU-4liUnkarbnksyUnatgn i uzyskaną miteHαninę mieszano w ZempemαZumzt pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej wkmnoUonn mieszaninę Zetrwhydrofuranu z wodą, z chłodzeniemw lodzie. Mieszaninę zobojętniono 10% kwasem enUπym, przesączono w celu usunięcia nitmnHOueHmzalntgn materiału, mnzmmtńmznnn nmZantm etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zaZężono. Uzyskane kryształy przemyto ιΖιγι' uzyskując 33,4 g (92% wydajności) 2-ZrmZyln-l,8,ClZriwHnUl0lmUnmtZannlu o temperaturze topnienia 200°) - 802’C.

NMR δ (CDClj) ppm: 2,4 - 2.9 (tirs, 1H), 4,7 6 (s, 2H) , 7,05 - 7,15 (m, 6H), 7,3 - 7,4 (m,

9H), 7,43 (s, 1H).

IR / (CHClj) cm^: 3600, 660, , 3200br, 160, , 2090, 1443.

3. Do mnHZwnmu 1,66 g (8C,1 mmola) 2-ZmiZyUn-l,8,C-ZmmwznUl0-iUnmtZwnnUu w mmtezanmnit 210 ml dimhUnrnmtZanu i 15 ml dimtZyUnfnmmamidu, w ZtmoeraZurHe -40^ dodano 3,9 ml (H^ mmola) ZmieZyloaminy i 2,2 ml (H^ 'mola) chlorku mttanneuUfnnyUu i uzyskaną mmteHaamnę mieszano w ZtmperaZurzt od -30°) do -40° przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną rnzmmeńmzonn wodą 1 wyekstrahowano ncZantm etylu. EksZrwkZ przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zrZędno. Do roztworu pozostałości, w 250 ml αΝΖ^υ dodano 0,68 g 2C1,8 mmnUa) ZinUoocZwnu potasowego i 8,6C g 246,0 mmola) jodku sodowego, po czym uzyskaną miteHaninę mieszano w ZemoemaZumzt pokneowte przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozmitńmznno wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zrZęZono. Uzyskane kryształy przemyto wodą otrzymując 8,62 g (86% wydajności) 4lametyUotlomttyUo-lltrityUo-l,8,3ltriwzoUu w postaci kryształów o bwmait białej, o Ztmotratumzt topnienia 282°C 273*C.

NMR δ^Ι^) ppm: 8,C8 (s, 4,29 (s, 83l, 8,65 - 8,25 (m, 6H), 7,3 - 7,4 (m, 26H1.

IR ę (CHClj) cm'1: 1685, 2492, 1440.

4. Do zawiesiny 2,08 g (H^ mmoUa1 wodorku UitowogUinowtgo w 206 ml teZmahydrofuraau z chłodzeniem w lndHmt dodano 7,50 g (^^ mmola) 4-acetylotiometylo-l-tritylo-l,2,3-tnazolu i uzyskaną mmteHanmnę mieszano w ttmptrwtumzt pokojowej przez 40 minut. Do mieszaniny reakcyjnej akrnpUonn miteHanmnę tttrahydrofumanu z wodą, z chłodzeniem w lodzie, po czym mieszaninę zobojętniono 10% kwasem enlnym. Roztwór przesączono, w przesącz rozcleńmznan octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad emarmzantm sodowym i zatężono. Pozostałość krystalizowano z eteru l przemyto ιΖιιιι uzyskując 5,24 g (77% wydajności) 1ιΖγί.^1ο-1,2,3-Ζγι3Ζο1ι4llUometyUnmerkwoZanu w ooeZamm kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 24D°C 241’C.

NMR δ(CDClj) ppm: 2,99 (Z, 3 = 7,8 Hz, 2H), 3,84 (d, 3 = 7,8 Hz, 8H1, 7,1 - 7,2 (m, 6H),

7,3 - 7,4 (m, 20H).

IR ? (CHClj) cm’¹: lHH, Κ'1.

5. Do roztworu 3,00 g 28,40 mmola) 2ltrityln-U,8,3lZriazoUl4li.lnmetylomerkapZanu w 10 ml dimetyloformamidu dodano 370 mg 60% dyspersji wodorku sodowego (9,25 'mola) w oleju i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w te40tΓaturHt pokoeowte. Mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 15 ml bΓO4omhUoΓO4ttwnu w 15 ml Oi4tZylnfoΓ4α4iOu w -30’C i uzyskaną mieszaninę mitezann w temperaturze od -20° do -30° przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zaZężono. Do roztworu pozostałości w 30 ml αΜΖ^υ dodano 2,92 g (26,8 mmoUa1 tmocZwnu potasowego i uzyskaną mieszaninę mieszano w pokojowej przez

167 091 godzinę. Mieszaninę reakcyjną Wlzzilńzzoro wodą i wyekstrahowano ockarlm etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad yirwzzrrlm ymdmwym zi- ertężmrm. Pozostałość oczyszczano ιρι^Ο^ zhW!lmakmgwaOii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu - 10 : 1) i krystalizowano e eteru uzyskując H.65 g (71% wydajności) H-acetylotiomety8okidmlky8o-8-tritylo-8,H)3-krirzolu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze koprilria 106°.

NMR δ (CDCj) ppm: 2,32 (s, 3H), 3,89 (s, 22), 4,40 (s, 2H1) 7,1 - 7,2 (m, 62)) 7,3 7.4 (m, 92), 7,93 (s,

IR y (CHl43) cm^_1: 1690, 1491, 1440.

6. 3-Pmdytasilnil acylmiu Do roztworu 756 mg (1,70 mmola) 4-azltllltiometllmtiometylo-1-tΓitylo-l,H.3-twiazolu w mieszaninie 8 ml dimetyloformamidu i 4 ml tltrahydroOuΓanu, schłodzonego do temperatury -78° Oodano 1,24 ml roztworu metanmlrnu sodowego (1,59 mmola) w metanolu i uzyskaną mieszaninę mieszam w temperaturze -78° przez 15 minut. Do milszanirl reakcyjnej dodam roztwór 1,50 g 34.54 mmola) estru di0lrylomlkylowlgm kwasu 7/--((Z)~2-(2-tlwt-uukokyykaw0orlloaminmtiaeml-4-llo)-H-twitllokyyimiroazltrmidr.7-3-mltanosul£onyloksy-3-zl0lmo-4-kawbmkyylosego w 5 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78° przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano e 1 ml 10% kwasu yolnlgm, ηζοΐϋν zzonm wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem ^Ο^^ i eakężonl. Pozostałość oczyszczano dwukrotnie metodą chromatografii w kolumnie Lobar (toluen : octan etylu = 3 : 1) i raz metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 10 : 1 - 5 : 1) uzyskując 1,18 g (60% wydajności) estru di0enylomltylowlgm kwasu l/--0’(Z)-H-(H-terk-buklkylkarOorllorminotiazol-4-ilm)-H-twitlloksllmirmacltamido7-3-3l-·tΓl.tylm-1)H,3-twlaell-4-ilomekylmtlomlkylotio1-3-ceOlmo-4-karOokyyloslgl w postaci bezt^wnej pianki.

NMR cT (CDC4.)1 ppm: 1,50 (s, HH1) 3,35, 3)51 (ABq, 3 = 17,0 Hh, 2H3, 3)51 73, AHH) (d, 3 = 4,6 He, 1H), 5,89 (dd, 3 = 4,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1(3), 6,8( (S1 1H), 7)0H (s, 1H3, 7,05 - 7,60 (m, 4HH), 6)65 (Ows, HH).

IR J (CHClj) zm-1:. 53OO) H184) HU, 1686, 1542, HH9H) 1445, 1369.

7. Odblokowanie: Do roztworu H)13 g 30,884 mmllr1 estru diOeryllmltllmwlgo kwasu ΐβ--ΐ}-2 - (H-tlWk-butQkslkrwbonllormlroklrell-4-ilα)-H-krίtyloksylmlrαrcltrmi0<l7-3-3l-kwltylα-l,2)3-triazol1-4-llmmetllotiomltlloklo-3-clflmm-4-karbokyylmslgm w ι^^ζ^^ϊι 43 ml anizolu i 12 ml ritromlkrru w tlmplwakuwzl -4O*C dodam roztwór 0,94 g (Ud mmola) chlorku glinowego w 3 ml rrieolU) po czym uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30° do --0° pprez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszana z 7,5 ml IN kwasu sooregg 7 Γozciertcdoo7 wwdo· Roztwór ϋθ^ przemyto octanm etylu. Warstwę wodną zatężorn pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i poddam chromatografii w kolumnie z kdoolimlrlm yklWlr-0isirlld0erelr (metanol : sd0r =4 : 1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 318 mg (68% wydajności) kwasu 7/--Z(z)-H-(H-rmimtirzdl-4-i8r)-H-hldroksyiminoacltamidq7-3-31)2) 3-tΓiazol-H-i8omltylotiometylαtio)-3-cefemo-4-krwOoksyloweoo w postaci proszku o Ο^ϊι blado żółto-białej.

NMR 3DH0-NrHl03l ppm: 3,53, 3,78 (ABq, 3 = 17,4 Hz, HH1, 3.11) 3,81 (ABq, 3 = He,

2H))' 4,00, 4,03 (ABq, 3 = 14,8 Hz, HH)) 5,26 (d, 3 = 4,6 He, 1H), 5.83 (d, 3 = 4,6 Hz, 1H),

6,99 (s, 1H), 1,65 (s, 1H).

IR $ (CH^) zmH: 3H10bΓ, 1760, H655) 1525, 1385, 1345.

Związek ten jest silnym środkiem przlziwbrktewlJrlm w stosunku do Morgania morganii SR9 (0,1 pg/ml) i Entewdbactlw cloacal SR233 (0,0 pg/ml), a pdnaOtd wykazuje slsdkl poziom we krwi po podaniu doustnym (12,1 pg/ml: 15 minut, myszy).

2) r1 = mlkllomltllln

1. Do roz07wdz w^u g U7,7 mmo)7 i ola) sodo7e,ll,e,7-tr23Zkriazllo4iild i l 7l d7 me7yloformamidu w klmolwaturze -30° dodano 2,40 g 94% kiolodctrnu 1-chlowdltllu (16,3 mmola) w 3 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszam w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mllyerrirę reakcyjną wozzilńczdro wodą 1 wyekstrahowano octanm etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i eatiżono, Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (td8ulr : octan etylu = 2 : )) uzyskując 2,90 g 358% wydajności) H-(l-rzlky8dkidltylotio1-8)H,3-kwiaedlu w postaci bezbarwnego dlleu.

167 091

NMR ((CDClj) ppm: 1,67 (d, 3 = 7,0 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H) 1 4,93 (q, 3 = 7,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,5 - 10,5 (Oos, 1H).

IR ? (CHCj) cm’1: 3440. 3160br. 1692, 1487. 1445, 1373, 1358.

2. Do roDo 10h Hr 11 7 0,6 1( ,606 1) Ho) onono t§u (1,2-SHBoi3-rrlazil-4illlWllH w4 ml dimetyloformamidu w temperaturze -7O°C dodano 0,67 ml 1,8N roztworu metanolonu litowego (1,21 mmola) w metanolu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze od -55°C do -6O°C. Do roztworu tego w temperaturze -78’C dodano roztwór 316 mg (0,5 mmola) estru difelylometylowego kwasu 7β -fenyloacetynolO)lnl-3-tlfluooometanlSuIflnyIlksy-3-cefemo-4-karbl^lksyllwego w 3 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -7°^!C przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną wln)leyzno i 1 ml 10% kwasu oιleguo, rooHllrtczHon wwo, 1 1^ ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wyssHlnol aa1 lorrzalnel sollnyl 1 zztężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii 'na żelu krzemionkowym (toluen : octan etylu = 1 : )) uzyskując 100 mg mieszaniny estru difenylometnlowego kwasu 6n½-felyllacetnllamino-3--fl ^-(H,2,3-trίazoI-4-lIlrlo)ernIo7rio-3-cefemo-4-kar0oksyIlwego i jego izomeru 2-cefemowego. Powtarzając chromatografię wydzielić można ester aifenylometnllwy kwasu 6y&-fenyllacetnloalll-3--/y 6>-(S,2,3-triazlI-4-lIotlo)ty|lo.7 rio-3-cefeml-4-karOoksyIowego.

NMR (CDCIj) ppm: 1,47 (d, 3 = 6,8 Hz, 3H)1 3,55, ,,01 <ABq1 1 1 17,2 HZ1 ,2 1, 3,)) <s.

2H), 4,55 (g, J = 6,8 Hz, 1H), ,961 b,1 3 = 4,8 Hz 1 1H), ^/71 (d,1 0 = 4.8 Hh, 3 = 8,8 Hh,

1H), 6,95 (s, 1H), 7,1 -7,4 (m, 16H), 7,50 (s, 1H).

Przykład VIII. Odblokowanie zgodnie ze schematem 5

1. Acyl = diiluoromety1otioace-tyl; Het = 1,2,3-triaHoI-4-iI

Do roztworu 451 mg (0,710 mmoli) estru difenylometnlowego kwasu 7 -difluorlmetylltilacetamido-3-(l,2,3-triazll-4-iIotilmetnIorio-3-cefemo-4-kar0oksnIowegl w mieszaninie 3 ml dichlorometanu i 1,2 ml anizolu z chłodzeniem w lodzie dodano 3 ml kwasu trifluooooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono bo sucha, a pozostałość ucierano z eterem, przemyto i wysuszono uzyskując 257 mg (77% wydajności) kwasu 7 β,όιίluoΓometyIltioacetamldo-3-Sl,2,3-rolaHoI-4-iIometyIotil)-3-ceterno^-karboksylowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR (DoO-NaHCO3) ppm: 3,47, 3,67 (ABq, 3 = 17,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,12, 4,24 (ABq, j = 13,4 Hz, 2H), 5,11 (d, 3 = 4,6 Hz, 1H), 5,66 (b, 3 = 4,6 Hz, 1H), 7,09 (t, 3)_F = 55,4 Hi, 1H), 8,01 (s, 1H).

IR Y (KBr) cm’1: 3400br, 3326, 1765, 1662, 15166 146, 1 13136

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Sraρhylococcus aureus Smith (0,1 pg/ml), a ponadto wykazuje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (28 pg/ml: 15 minut, myszy).

2. Acyl = fenyloacetyl; Het = 1,2,3-triazoI-4-il

Do zawiesiny 186 mg (0,296 mmoli) estru difennlometnlowego kwasu -fenyloaceryllamill-3-(1,0,3-tΓlazoI-4-ilo)riometyIotio-3-cefeml-4-kar0oksyIlwego w 3 ml dichlorometanu i chłodzeniem w lodzie dodano 0,45 mm snllHlι 1 0,45 ml kwasu trifluorooctowego i mysam1 mieszaninę mieszano w Indie ppriz 1 ggodziin 44 minuut Mieszaninę reakcyjną attęlnπB, ucierano z eterem i przemyto octanem etylu uzyskując 67 mg (49% wydajności) kwasu -fenyloacetnllaminl-3-(I,0,3-toiazoI-4-iIl)tilmeryIotio-3-cefemo-4-kaoboksnIowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR (Γ (D20-HaHC0₃) ppm: 3,40, 3,56 (ABq, 3 = 17 Hz, 2H), 3,66, 3,70 (ABq, 3 = 15 Hz, 2H), 4,07, 4,20 (ABq, 3 = 14 Hz, 2)), 5,03 (d, 3 = 5 Hz, 1H), 5,61 (d, 3 = 5 Hz, 1H), 7,3 7,5 (m, 1H), 7,50 (s, 1H).

IR V (KBr) cm'1: 344013, 1775, 1705, 1705, 15166 545,1 12135

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Staphyllclccus aureus Smith (5,56 pg/ml) i 0C9P 3C-1 (0,05 pg/ml), a ponadto daje wysoki poiiom we krwi po podaniu doustnym (15 pg/ml: 15 minut, myszy).

3. Acyl = D-mandeloil; Het = rrityIo-l,2,3-triazoI-4-il

Do roztworu 445 mg (0,502 mmoli) estru blfennlometylowego kwasu Ίβ-D-mandeIamibo-3-(toitylo-1,2,3-tOlaHll-4-illtilmetyIotio)-3-ceferio-4-karboksylowego w mieszaninie 3 ml dichlon24

167 091 metanu i 0,8 ol anizolu o chłodzeniem w lodzie dodano 2 ol kwasu trifaulroocpowegl i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie proez 30 minut oraz w temperaturze pokojowej proeo 20 π^ρ., Mieszannnę reakcyjną rozcieńczono 10 mi metanGu: i zaleono., Pozostałość rozpuszczono w rozcieńczonym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego, zakwaszono 10% kwasem blleyo i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęźono. Pozostałość ucierano z eterem uzyskując 59,2 og (25% wydajności) kwasu 8J&-O-oandelamldo-3-(l,2,4-Peazlal-4i|lρtiometylotio)-3-cefemo-ł-karboksylowego w postaci proszku o barwie żółtawo-białej.

NMR C(O20-NaHC03) ppo: 3,41, 3,81 (ABę, 3 1 17,4 Ho, 2H), 4,10, 4,21 (ABq, d 1 13,8 Hz, 2H) , 5,07 (d, j 1 4,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,62 (d, d 1 4,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 5H), 8,02 (s, 1H).

IR ? (KBr) cm'1: 336Obr, 1770, KU, 1520, 1452, 1365.

Związek Pen daje wysoki poziom we krwi po pl0aeiutdoubtnym (18,5 pg/ml: 15 minut, myszy).

4) Acyl 1 (ZZ-2-/2-(teΓt-butokbykarbleyaoamino do αoielZ-tiaolU-4-ZUlH-2-pentanoll·₎

Het 1 1,2,4-Priazol-4-il

Oo roztworu 537 mg (0,68 mmola) estru ^fenyloetylowego kwasu 7y--Z’(Z)-2-(1?-tert-blPokbykα(bleyloamielPiazoa-4-iao)-2-ientaeolllagincL7-3-CL,2,3-Priazla-4-iloPioo1^tylotioZ-3-cefeoo^-karboksylowego w mieszaninie 2 ol αei9llu i 8 ol nitroeta™ w temperaturze -3O°C dodano roztwór 0,54 g (4 omole) chlorku glinowego w 2 ol aeizllu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 3 ml metanolu, wymieszano przez 5 minut zmieszano z 8 ml IN kwasu solnego i 200 ml wody, przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnienieo w celu usunięcia .reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostałość w postaci wodnego roztworu poddano chromatografii na kopolimerze bty(en-Oiwieylobenzee (metanol : woda 1 4 : 1) uzyskując 156 mg ((4% wydajności) kwasu 7 ^-/Od-d-aminotiazol^-ilojd-pentenoiloαoieo.8-4-2l,1,3-Priαola-4-ialPiloetyaltilZ-3-cβfeol-4-karbokbyalaegl w postaci substancji stałej o barwie białej.

NMR J^-2D20-NaHC03) ppm: 1,07 (t, 3 1 8,7 Hz, 3H), 2,24 (guin, 3 1 7,8 Ho, 2H), 3,50, 4,71 (ABq, 3 1 17 Hz, 2H), 44,^2 4,24 <ABq, 3 1 14 Hz, 2H), 5,19 (d, 3 1 4,8 Hz, 1Η,, 5,79 (d,

1 4,8 Ho, 1H), 6,37 ((p 3 = B H), 11), 6,50 (s, 1H), 8,3 s,, lH..

IR f (KBr) cm'1: 3400br3 1783, 1655, 1530, 1388, 1348.

5) Acyl 1 2ZZ-2-/2-(teΓt-buPoksyka(boeyloaminotia9ll-4-lLo.7-2-trityllksylginoacePyl;

Het 1 1,2,3-P(iαzol-4-il

Oo zawiesiny 9,2 g (9 mooLi) estru ^fenyloetylowego kwasu 7y&-/2Z)-2-22-PerP-blPlkbykarbonyllamieotiazolι-4ilalz22tΓ(tyloksyiminoacetamidcl/-3-2L,2,3-triaool-4-iLl)Piogetyaltio-3-cefegl-4-karblksylowego w mieszaninie 18 ol anizoLu i 72 ml eitrlmetanu wkroplono_roztwór

9,6 g i( ηιιοοΠ) .bluku bllπnlaeo h 93 i0 Hanzom b Hpmgperapurz 933’C. Pp H0ess9αeu h Htj temperaturze proeo 1 godzinę reakcję przerwano dodając 25 ol metanolu, mieszanie kontynuowano przeo kilka οί^Ρ, po czzm m0zeszneze rkloizeczonα 77 m0 IN kwasu uhlnego i 590 ml W009, 9 następnie przemyto octanem etylu. Warstwę odną, ddZzjalnod , zatężono w cceu usunięcia roziubzczalnzuów organicznych z przepuszczono proeo kolumnę o klpoUimekeg bPyren/dzwZnmlobenoee jako abbokbentjg. Produkt jlulwαeo mieszaniną 4 : 1 metanolu i wody uzyskując 4,19 g (90% wydajności) kwasu 7^>-/TZ)-2-(1-aminoPiaool-4-llo)-2-hydrok5yiminoacetam0dcz7-3-(U,2,3-tkLazol-4-żlo)tżlmjPmUotżo-3-zefeoo-4-kakbokbmUlwego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR <T (020-NaHC0j1 ppm, 3,51, 3,75 (ABq, 3 1 17,2 Ho, 2H), 4,14, 4,29 (ABq, 3 1 Ud Ho,

2H) , 52 1 1 d : b 9 4,9 0, , )), , 5,84 (d, d 1 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). IR d (KBr) cm'1: 3280, 1760, 1660, 1590, 1525, 1385, 1345, 1175, 995.

Związek Pen wykazuje bZUnj działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli 8437 (0,02 pg/ol) orao EePekobazPjr cUoazaj SR233 (0,8 pg/ol), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (H^ pg/ml: 15 minut, myszy).

6) Acyl 1 (Z)-2-/’2-2terP-buPoksmkakbonmllamieo do agino)-tiazol-4-llH8-2-mjplkbmZιninozepyul·, Het 1 U-PΓt'tylo-l,2,3-Prżazol-4-żl

Oo roztworu 570 mg (0,55 ornola) estru OifeeylogePyllWjgo kwasu 1 Jł-Z(Z)-2-(2-P ert-butoUsmUarblemloagielPiaolU-4-zUl)-2-mjPokbyigżeoazjPylq./amino-4-2l-PriPylo-l,2,3-PrżazoU-4-ilo)PilmePmUlPżl)-3-cjfjml-4-karblkbmllaego w mieboαnZeie 1,7 ml aeżolll i 5 ml nZPklmjPαeu

167 091 w temperaturze 2SO*C dodano roztwór 0,51 g (3,83 ,ι,^ι) chlorku glinowego w 1,8 ml anizolu 1 mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zmieszono z 4 ml IN kwasu solnego 1 10 ml octong etyls, wymieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, wylano do roztworu 3.2 g wodorowęglanu sodowego w 100 ml wody 1 mieszono przez kilko mSnst. Po odsączeniu składników nierozpuszczalnych mieszaninę Hiokcyjną przemyto octanem ityls 1 potężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Uzyskaną warstwę wodną oczyszczono metodą chromatografii na kopolimerze styren2dlwSntlralnzln (metanol : woda = : 1) uzyskując 194 mg (64% wydajności) soli sodowej kwass 7y-zT'(Z)222(22ominotiozrl242iao)2l2eltoksy1eSnoaJltyaq.7amlno23-(l.2.32tHl.αzol242ilo)tirmetylotio-3-cefemo24-koHbokstlowego w postaci pianki o barwie białej.

NMR <Γ(Dl0-NαHC03) ppe: 3,48, 3,67 (ABq, 3 = 17 Hz, H), 3,99 (), SH). 4,11, 5.1S (ABq, = 14 Hz, 2H), 5,17 (d, 3 = 5 Hz, 1H), 5,80 (d, 3 = 5 Hz, 1H), 7,02 (s, H), 7,97 (s, H). IR V (KBh) ce^: 34OObH. 1753. 1650, 1605, 1390, 1040.

Związek ten wykazuje silne działanie aoktlrioaójcze w stosunku do Protiu) vslgaris CN329 (O.02 pg/ml) oraz Morganio eorganSS SR9 (0,1 pg/el). a ponadto doje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (15 pg/ml: 15 minst, myszy).

7) Acyl = 5Z3222Z^2(tlrt-autrkstkaHarntlrαmSno do amino3-tiozoa242iln72l2ctkaoplntyaok)t2 SmSnoαJltyl; Het = a,1,S2tHlazrl242la

Do zawiesiny 258 mg (0,304 mimla) estru d1flntlomltylrwlgo kwass 7y2/’'5Z)222(l2teHt2bstO2 ksykaHarnyloαeSnrtSazoa252Slr)2l2Jtklrplnttaok)t1eSnoacetamido/-3-(1,2.S2tHSazol242laotiomltt2 lot1o32S2Jefler242kαrbokstaowegr w mieszaninie 1 ml an^ols i 4 ml nStrreltanu w ^γ^-ηο^η,'30*C dodano roztwór 0,25 g (1.B8 mmoli) chlorku glinowego w 1 el onSzolu S mieszaninę mieszano przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną HoZJSlaczonr 2 ml etanolu, wymieszano w tej somij temperaturze przez 5 minut, zeSiszono z 4 ml IN kwasu solnego S 200 ml wody, po czym mieszano w timpiHatuHZi pokojowej przez 5 mSnst. Warstwę wodną przemyto octanem etylu i zotężono pod zmniejszonym ciśnieniem w cels usunięcia rozpuszczalników organicznych, poddano chromatografii no kopolimerzi )ttrln2diwintaralnzln (metanol : woda =4:9 uzyskując 93 mg (53% wydajności) kwass 7fi -/'(Z)2l2(22aminotiazol242ilo)222cyklopentylokl)iminoacetaιnidcα7-3-(l. 2.3'1η10' zol242Słrti.omltylotSr3-32Clfleo242kaHaok)taowlgo w postaci substancji stałej o barwie białej. NMR ( (Dl02NaHC0s) ppe: 1,4 - 2,0 (m, 8H), 3.50, 3,70 (ABq, 3 = 17 Hz, H). 4,13, 4.1S (ABq, 3 = 14 Hz, H). 5,17 (d, 3 = 4,8 Hz, H). 5,77 (d, J = 4,8 Hz, H). 6,98 (s, H). 8,03 (), H).

IR Y (KBh) cm'1: SS00ar, 1765, 1665, 1526, 1385, 1343.

Związek ten wykazuje silne działanie aαktlHioaójJZe w stossnks do E)JhlrichSa colS EC-14 (0,8 pg/ml) oraz Psisdoeonas oirsginoso A156H9 (0,8 pg/el).

8) Acyl = (Z3222/l2(tlrt2astok)tkoraonyaoaeSno do omlnr32tiazra242Sar72l-5l2pHrpenylok)tSmi2 no)ocettl; Hit = a,1.S2tHiozra252il

Do zawiesiny 376 eg (0,46 mirnlo) estru dSflnyaometylrwlgo kwass IjJs-Z^Z-^-i^-teHt-buto' ksykorarntarαminotiazol-4-ilo)-2-(2-pΓopenyloksyimiπo)acetamidoJ,-3-(l,2.32triozol242ilrti02 metylrtSo)-S2Jlflmr242korboksyaowlgr w milszaninil 1,5 el anizolu i 6 ml nStromltαns w temperaturze 2SO°C dodano roztwór 0,37 g (2.8 meoal) chlorku glinowego w 1,5 'ml anSz^M i mieszaninę mieszono przez 50 einut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml etanols, wymieszono w tej samej tlmplHatsHZl przez 50 eSnst, zmSiszono z 5 el IN kwass solnego i 200 el wody. Warstwę wodną przemyto octanem ityls i potężono pod zmniejszonym ciśnslnSlm w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Uzyskaną warstwę wodną poddano chromatografii na Ι^^ιι-ηρι sttrln20iwintaoaenzln (mitaml : wodo = 4 : 3). Els^ony eotiriał przemyto octanie itylu uzyskując 127 eg (50% wydajności) kwass 7Jί02/'’(Z)2l2(l2ominotiozol242ilo)2l2522prrpentlok)yieiyo32 ocltomSdo.7-S25a,1.S2triazra242ilrmltyartSo3232Clflmo242larboksyaowego w postaci substancji stałej o barwie białej.

NMR d (D202NaHC0s) ppm: 3.48, 3,67 (ABq, J = 17 Hz, 2H). 4,11, 4.24 (ABq, J = 14 Hz, H). 4,72 (d, 0 = 5,6 Hz, 2H), 5,18 (d, 3 = 4,6 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 1,6 Hz, 3 = 10,6 Hz. H). 5,37 (dc,1 3 = 1,6 H_Z1 3 = 17,4 1H) 1 5,82 (d, 3 = 4,6 Hz, 1H), 6,07 (ddt. 3 = 5,6 Hz.

= 10,6 Hz, 3 = 17,4 Hz, 1H). 7,03 (s, H). 7,99 (s, 1H).

IR Y (KBr) cm'1: 3450. 3270. 1753, 1653, 1618, 1545, 1532, 1384, 1357, 1021, 1000.

167 091

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli El-14 (0,4 pg/ml) oraz Enlepobfotep cloacae SR233 (0,8 pg/ml).

9) ⁴cy1 = N-leptwbυtQksyl<arbDnylo-2ff^nllnnϊiyy^; Het = tpltylo-1.-.3wtpifzon-4-il

Do roztworu- 480 mg (0,487 nnoll) estru difeπylonetylolego kwasu 2j&w(N-tert-butynzksykarw bonylow-wlenylognlcyloanino)-3w(tritylo-1,2,3-tPlazzlw4-llonetylotio)-3-cefemo-4wkarboksylowego w mieszaninie 1,2 ml anizolu i 3 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 3 ml kwasu lpifluorooctolego i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 30 minut oraz w temperaturze pokojowej przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano o wodą o lodem oraz octanem etylu, z chłodzeniem w lodzie. Warstwę wodną oddzielono, zatężono w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddano chromatografn kolumnowej z żywicą z kopolimeru stypen-diwinylobenzen (metanol : woda = 4 · 1). Pozostałość ucierano z octanem etylu uzyskując 157 mg (67% wydajności) kwasu 1 j>-(--fenylogllw cynoamlπo)-3-(l,2,3-tΓifzonw4wllotlonetylotio)-3wcelenow4wkfPboksylolego w postaci proszku o barwie białej.

NMR (D20) ppm: 3,46, 3,67 (ABq, 3 = 17,1 2z, 2H), 4,-1, 4,31 (ABq, 3 = 14,2 Hz, 2H), 5,13 (d, 3 = 4,4 2z, 12), U7 (s, 1H), 5,66 (d, 3 = 4,4 Hz, 12), 7,54 (s, 52), .8,07 (s, 1H).

IR V (KBr) αΛ 3400, 3060Dr, 1763, 1690, 1595, 1458, 1388, 1345.

10) Acyl = --ZZw(tert-butoksykarbonyloamino do anlπo)tiazzl-4-ilcq2acetyl; Het = tritylo-1,2,1wtΓiazol-4wil

Do roztworu 779 mg (0,784 mmola) estru dlferylometylowego kwasu 77£wZ’(Z)w-w(-wtept-butow ksykapbonyloafllnotiaazllW-Wl.n))fcttfndQf7-3-dtrtynow1₁ 2,3-tritiometyłotio)-3-celeInow4wkarboksylowego w mieszaririe 3 ml anizolu i 11 ml nitrometanu w 2emnoerauuro --4‘C roocnn rrzzidr β,-^ g (6,24 mmole) chlorku glinowego w 3 i2 anizolu i mieszaninę mieszano w temperaturze od -40Ί do -30°l przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 6,3 ml IN kwasu solnego, rozcieńczono wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór poddano chromatografii na kopolimerze styperwdiwinylobenzen (metanol : woda =4 : 1), a otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 225 mg (59% wydajności) kwasu 7fi -/--(--aninotlaoolw4-llz)acetanldz/-3-(l,-,3-triazol-4-ilztlonetyw lotio)w3wcefemow4-karboksynowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR <T(D20-lD30D-Na2l03) ppm: 3,12 (s, 22), ,^, r 3,60 (ABq, 3 = 17,4 Hq, 30 r ,, 2H,

4,20 (ABq, 3 = 13,8 Hz, 22), 5,06 (d, 3 = 4,7 Hz, 1η), 5,65 (d, 3 5 6,r d,, (ηh 6,09 (2.

1H), 7,92 (s, 12).

IR Y> (KBr) cm'! 3510, 3260(ρ, 1759, 1664, 1579, 1551, 1401, 13M, 1326.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze,w stosunku do Staphylzcoccus fureus Smith (0,1 pg/ml), Escherichia coli El-14 (0,8 pg/ml) opao Proteus yulgaris ^-329 (0,8- pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (17,1 pg/ml: 15 minut, myszy).

11) Acyl η -w/--(teptwbutoksykarbonyloanino do amlrz)-tiazol-4-ilq72lloksalil; 2et = trity^-1,2,3wlriazolw4wll

Do roztworu 649 mg (0,644 mmola) estru dilerylzmetylzlego kwasu -ii4Z)W--2-teΓl-butzw ksykarbznylzaminot':iaoϋlp4wiln)glloksyliloamlnιf./-3w( inty^-l, 2,3-tΓiazol-4-ilotizmetynotlz)-3-cefeno-4-karbpksylowegz w mieszaninie 2,5 ml angolu i 10 ml ritpzmetanu w temperaturze -40“l dodano roztwór 0,69 g (5,19 mmole) chlorku glinowego w 2,5 ml fnioolu i mieszaninę mieszano w temperaturze od -40°l do -30*l przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 5,2 ml IN- kwasu solnego, rozcieńczono wodą i oatężono popi z(lnnriszonym c lśnimiem w celu uusu nięcia reszty pozouszczannnkól organicznych. Pozostały roztwór poddano chromatografii na kopolimerze styrer-diwirylobenzen (metanol : μο- = 3 : 2), a otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 130 mg (40% wydajności) kwasu 7 β-^2-(2-aminotiazol-4-llo)glioksyllloanidα7-1-(l,2,3wtplazol-4wilotiometylotiz)w3-cefemow4wkfpboksylolegz w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (C0jS0lDj) ppm: 3,83 (s, 3 η 8,2 Hz, 3 ·= 4,6 2z, 12), 7,	22), 4,44 (s, 22), 5,11 r d, r r 2,ó 2z,	dl,. , 12),	5,68 <(,, 9,81 (d,
,40 (s, 2H), 7,87 (s, 12),	7,9 - 8,1 (brs.
3 η 8,2 2z, 1H).
IR y* (KBr) cm'1. 3300bp, mB,	1764, 1660, 1620, 1519,	1480, 1355.

167 091

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli EC-14 (0,4 pg/ml).

12) Acyl = (Z)-0-/I-(tert-butoksykaΓbolnIlamino do aminoH-tiazll-4-iIo7-2-rritnlo-oksniminnacetyl; Het = tri tylo^l,2 ,3-tnazol-4-iI

Do roztworu 29 g (22,9 mmoli) estru difenylometyllwego kwayu 1fi-/XZ)-0-S2-tert-butlkynkarbonyloaminotlazol.-4-llιlH22-tltyłoksylmlnoacetam)cl 07--3-Slttlrnll-l,0,3-rΓlazol-4-ilo)rilmetnlotll-3-cefeml-4-kar0lkynlllegl w mieszaninie 50 ml anizolu i 200 ml nltrlmetanu wkr^lono roztwór 20,7 g (156 mmoli) chlorku glinowego w 50 ml anizolu w temperaturze od -4CC do -35°C, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze priei 1 godzinę. Mieszaninę oozcieńczono 200 ml IN kwasu solnego i wodą, a następnie 1rzemyto octanem etylu. Waartwę wordą iatężlno pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usumnięa r3rozFzyzainlllw organicznych i pprzpuszczono przez kolumnę i kopolimerem ytnrel/blwinnIlOelzen jako absorberem. Produkt eluwano uwodnionym metanolem (4 : 1) uzyskując 8,07 g (68% ·-lyajnlścl) 7₇5--(S)--2--2-amilltlazll-4-llo)-0-hydrlkynimillaaetamίd(a7-3-(l, 2,3-tllazol-4-llo)tiometnIltio-3-cefemo-4-kar0okyyIlwego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR S' (D2C-NaHC0_J) ppm: 3,51, 3,75 (ABq, 3 = 7,,1 H,1 2H1, 4,14, 4,25 (ABq, 3 = 11., 1h,

2H), 5,21 (d, 3 = 4,7 Hz, 1H), 5,84 (d, 3 = 4,7 Hz, 1H 1, 1,1, -S) 1H), ,9 01 (,1

IR V (KBr) cm-1: 3280, 31Μ, 1760, 1660, 1590, 1525, 1385, 13490 1175, 295.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Eyaherlchia coli 7437 (C,02 pg/ml) oraz Enrerlbaarer cllaaae SR233 (0,8 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (29,6 pg/ml: 15 minut, myszy).

13) (wydzielanie w postaci soli biyldlwej) Acyl = (Z)-0--’2-(rrityllamllo do amino)-tiazol-4-ilo)-2-(difennIometlkynkar0onyll do karOokyy)metokyylmillacetyl; Het = toitylo-1,2,3-toiazoI-4-il

Roztwór 1,04 g (0,64O mmola) estru blfenyllmetyllwego kwasu i -/’(Z)-2-(2-tritnllamilotiazol-4-lloH-2- (blfelyllmerlkyykar0onylometokyyiminα)acetamldo7-3-(trityIl-1,2,3-triazol-4-iIotlometyIltio)-3-aefemo-4-krblkyylowego w miisszmiii 16 ml 98% kwwsu mrOwkooego i 0,8 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godin.1 Mieszaniną reakcną1ązężlloll. Pozostałość przemyto eterem, przesączono i wysuszono. Do roztworu tej pozostałości w mieszaninie 2 ml aniiolu i 8 ml nitrometanl dodano w temperaturze -4O⁰C roztwór 5,10 g (3,76 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze od -4CC do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 3,8 ml IN kwasu solnego i wodą, a następnie przemyto octanem etylu i zatężm pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór wlbny poddano chromatografii na kopolimerze ytnoen-biwlnnlobenzel (metanol : woda =4 : 1). Pozostałość przemyto octanem etylu i uzyskany proszek rozpuszczono w rozcieńczonym wldlnm roztworze wodorowęglanu sodowego i oczyszczano metodą analitycznej chromatografii na kopolimerze ytyren-diwinylobeniel (uda). EluaW suszono ylOIimacncllθ i ucierano z octanem etylu uzyskując 121 mg (26% wydajności) soli yldlwej kwasu 7^3-/^()-2--2-amlnotiazol-4-iIl)-2-(yodlooksykaΓbonyloΓ)etlkyylmlno )aaeta)lido7 -3-(H,0,3-triazol-4-110)^^^tio)-3-aefemo-4-karblkyylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR ί~ (Oo0) ppm: 3,49, 3,70 (ABq, 3 = 17,4 Hz, 2H), 4,12, 4,24 (ABq, 3 = 13,8 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,18 (d, 3 = 4,8 Hz, 1H), 6,80 (d, 3 = 4,8 Hz, 1H), 1,82 (d, 3 = 4,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 8,02 (s, 1H).

IR V (KBr) cm'1: 3600 - 2400br, 1760, 1655, 1595, 1530, 1390, 1350, 1320.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do ProteK mirabilis PR-4 (0,006 pg/ml) oraz Poreus vulgariy CN-329 (0,006 pg/ml).

14) Wydzielanie w postaci soli blyodowej. Acyl = (Z)-2--/'2-(ttltnloamlno do amill)tiazlI-4-lHQ6-2-/(S)-l-(bifeπyIometlkyykarbllnll do kar0oetoksy)etoksyamloq7acetnl; Het = .οι^^-l,2,3-rriazol-4-il

Roztwór 1,01 g (O,6O0 mmola) estru difenylomernllwegl kwasu 7^?-/(Z)-2-(2-trίtyIoamilltlazol-4-ilo)-2-7(S)-l.-l-salπylmllteksyyaaboly loetoksy lmino ^cetami al-3-( Wr ltnll-l,2,3--rlazol-4-llltilmetylotlo)-3-aefeml-4-karbokyyIlwego w mieszaninie 16 ml 98% kwasu mrówkowego i 0,8 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zagęszczono, a pozostałość przemyto eterem, odsączono i wysuszono· Produkt rozpuszczono w mieszaninie 2 ml

167 091 anlznUu_i 8 ml nitrometanu, schłodzono w temperaturze l96°C, wymieszano h roztworem 0,48 g (3,61 ''ola) chlorku glinowego w 2 ml aniHolu, po czym mieszano w tt4otrwZuΓHt od -40’C do -30° C 0ΓHtz 3,5 godzi_ny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 3,6 ml IN kwasu enlntgn, rozc ieńczono wodą, przemyto octanem etylu i zatężnan pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostałość w ooetami roztworu wodnego poddano chromaZograffi na knpnll4trze etyrenlOiaiayUnbtnzen ('etanol . woda =4 : 1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu, rozpuszczono w rozcieńczony' wodny' roztworze wodorowęglanu sodowego, oczyszczano metodą analitycznej chromatogroCfi na knonUimtrzt (tyrtn-dlwinyUobenzen i sueznan eubUlmacyeaie. Produkt suszenia przemyto octanem etylu i roztarto uzyskując 103 mg (23% wydajności) soli sodowej kwasu 8β-{(Z)-8 -(2-αminotiαznl-4llUn)-2l/’(S)l5lSodiookeykarbonyUnttoksylmiaw8-amtta'l0oe- 3-(122,3-tΓiazaU-4-iUotinmetylntln)lClCefemnl9lkarboksyUowego w poetαmi proszku o barwie blado 8HłZtwanllmaet.

NMR δpp': 1,-,:4 J = 7., Hh, 32) , 3,48, 3,67 (ABb,, 3 = Ο,ζ Hz, 2Η,, 4,11, ^,^6, (ABb, 3 = 23,8 3z, 83), 4,65 (b, 3 = 7,0 H, , H, , 5,18 (d, 3 , 4,8 Hz, 23), 55^/4 ((, 3 = 4,8 Hz, 33), 8,08 (s, 33), 7,98 (s, 63).

IR 9 «Br) cm⁴: 3600 - 84DDbr, 2860, 4655, 6528 , 6388, 1350.

Związek ten jeje z 8ro00imt pΓzecΐwbakttryenym w stosunku do Proteus mirabilis PR4 (0,01 pg/ml), Proteus '/ullgami ,Ν-ΙΗ (0,006 ρ/'ι) , razz chelmcua lm li 129,4 ((j, pp/n^^). U) Acyl = -kwas (Z)l2l/6l-eer-buUznsykaΓbonyloαmian do a'inn)tiaznU-4liUn/l8l/U-(diftnylnmetnksykαΓbnnyUo do karbnkey)wlnyloksylmlπo/acetyl; Het = tritylo-5,2,3-triazoU-4li.U

0o roztworni 910 0,7 2( q883 mir u sztu nolotayun4tzyu ^_ Z8e)l2-(2-8e28-Ztrtkeykarbonalunw4nnnZmazn-4-Ho)-2-1(-difenylonle toksykarbonylawi ny loksy lmino)aceta'ldo.8-3l(Zri Zylo-1,2,3ltaazno-4lmunomn4ttyunztnll3-.-cefemo-4-kaΓboksylnaegn w 'iteHαniamt 3 'l wnizolu i 32 'l nitrometwnu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,88 , ΟΟ , 'mlii ) chlorku gginnwi/o w, 3 'l anizolu i uuyskaną mieszaninę mieszano wtemperatur,e oo -40°C do -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z;5o8 ml IN kwasu solnt/n, rnHcitńmznno wodą, przemyto octanem etylu i zalężono pod zmnieeezoay' ciśnienie' w celu usunięcia reszty rozoueHCHαlnlków nrganimznych. Uzyskany wodny roztwór poddano mhonmatagΓ3all na knpnUi'trze styrtn-0iwiaylnbtnztn ('etanol : woda = 4 : l)i otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 326 'g (77% wydajności) kwasu 7^lZ(2Zl-2l28-W4irnnzaao1-4-llo)-2l(l-kαrbnksywlnyUnkeylminoαctta4rioOo.7 -C-(1,8,3ltrlazoU-4lilotinmetylntlo)l3-cefe'O-4lkarbnksylnwego w postaci proszk, o barwie blado żółto-białej.

NMR δ (D80lNaHC63) pp': 3,48, 33,6 ((Ab, 3 , ^4 H, , 22),, 4,11, 4,23 6A38, 3 , 1, ,9 Hz ,

22), 5,168 (d, j = Hz, 23), (, , , , 4,8 Hz , lH,, 5,32 (d, 3 = 1,7 Hz, 1H), 5^7 (d, 3 = 4,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 13), 8,00 (s, 13).

IR γ> (KBo) cm! 3600 - 2406br, 176,, 2660, 160,, 5580, 1530, 1250, 06Z23

Związek ten jest silnym środkiem prztclwbαkttryenym w stosunku do ProteK 4ioabiUie PR4 (< 6,603 pg/ml) i Seoatia marmtsctns SR5DD5 (0,8 o//4U).

56) Acyl = (Z)l2-/’2-(tertlbutmksykarbnnyloa'inn do a'inn)ltlaznll4-ilB.7l8-/2U-tert-butnksyl kwrbonylo do karbnksy)-5-metyUnetoksyimlnQ7acety 1; Het = trltyUn-5,8,3-Ζγ:^^^£^1^^4-ι1

Do roztworu 822 mg (0,706 'moli) wlou 0iftnylnmttylnwt/o kwasu 7y&-/'(Z)-2l(8lteotlbutoksykαrbonylnαminntlαzol-4lilo)-2l(1-tertbutoksykαrboayln-1-metyUoetoksyi'ino1ametα'i0B8lCl(tritylo-5,2,3-taaanul4l-ilotlometylotlo)-3-cefemo-4-karbnksylnaegn w mieszaninie 3 ml aniznUu i 22 ml ^Λο^Ζα^ w Ztmotrαturzt l4D^oC dodano roztwór 0,81 g (5,64 mmoli) chlorku glianatgn w 3 'l wnizolu i uzyskaną mitezαalne 'ΐ^Ηα^ w ttmoerαturzt od -40° C do -30° przez 1 godzinę. Mitezaaiae reakcyjną wymΐteHaan z 5,7 ml IN kwasu soUaegn, rozcieńczono wodą, przemyto octanem etylu., m zwlężono pod- Zmniejszony' ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszmZaUnΐkdw 0Γ/wni.cznccU.. Uzyskany roztwór poddano chromatografii na knpoUΐ'trzt etyrtn-0ΐainyl lobtnzen ('eZanol : woda = 4 : 1) i otrzymany proszek przemyto octane' etylu uzyskując 299 mg (71% wydajności) kwasu 8y>-/'(2Zl-8l22-W4nnnzmaH]L-4-llo)-2-(l-kaΓboksy-l-metyloetoksyi'ΐnn)amel tami!^^m8-3l2l,2,3-Zoiαzol-4liln)-C-meftmOl4lkwrboksylnae/n w oneZαmΐ proszku o barwie blado żółtawo-białej.

NMR <T (D86-Nα3C03) pp': 5,48 (s, 33), 3,50 (s, CHl6 3,50, 3,69 (ABb, 3 = 3z, 8H)|

4,12, 9,24 (ABb, j = 33,9 3z, 23), 5,19 (d, j = 4,9 2z, 1H), (d, 3 = 4,9 3h, 1H),

6,99 (s, 130, 8,02 (s, 3H).

167 091

IR y* (KBr) om-H: 3600 - 24OOOr, 1768, 1670, 1635, 1580, 15d(, 1360.

Związek ten jest silnym środkiem przncnwbaktnrlJnlc w stosunku do Prytnus crraOrlnd PR4 (0,01 uA/ml), Serat-a cαrcescnns AH388O (0.8 pA/ck) oraz Psnudomynαs anrugrnoda AH0619 (1,6 pg/ml).

17) Acyl = (Z)-2-/H-2tert-butoksykarOynyloamrno do amlio6-tlazol-4-llo7-2-tΓityloyoklnlnlnyacetyl; Het = 1-me t y 1 o-1,2 ^-Απι^Ι^-ιΙ

Do roztworu 708 mg (0,683 mmoli) estru tlfenylomntllywegy kwasu 7^^-/(2(6-2C2^C^^l?t-butyksykarboilloamlnotrazyl-4-rly)-2-Arltlloksyrmriyaontaclto7-3-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-il)CArymeAylytly-3-onfecy-4-kar0ykdylyąngy w mlndzαnrnre 2 ml anizolu i 8 ml irtrymetαnu wkroplono roztwór 727 mg (5,47 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml aniulu - uzyskaną mieszan-nę cnnszano w temperaturze od -4O°C to -3O°C przez 1 godz-nę. Mrnszailnę reakcyjną rozcieńczono 5,5 ml IN kwasu solnego oraz wotą, przemyto octanem etylu. Warstwę wotną stężono pod zmilejszonlm Clśnreilnm w celu usunięcia rozpuszczalników organ-cmych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem dtyren-dlwlnlloOenHnn jako absorberem. Produkt nleoąany crnssnrną metanol : woda = (4 : 1) uzyskując 96,3 mg (27% wydajności) kwasu 7J^-/(Z6-2-((-amrnytrazyl-4-lly)-2-hydroksyrmlioacetαιcldcA7-3-(1-metylo-l, 2,3-tΓiazol-4-rlo)-trocetykotly-3-cn0nmo-4-karbyksllowegy w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR 0'(0H0-NaHC03) ppm: 3,50, 3381 ((Bq, j = 11,4 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,12, 4,22 ((B(, j = 14,0 Hz, 2H), 5,24 (d, 3 = 4,6 H= , ,6 ,, 3 u ,,, Cz, , Hi, ^,,, 2H, ,^, 7)09 (s, H).

IR Ί (KBr) ra⁴: dH(H, 2928, 1770, 1650, H20, 1523, H04, 1338, 218 1, m ,.

Związek ten jest s-lnym środkiem przecrwbakAnryjnyc w stosunku do Esoherrohra coli 7437 (0,2 pg/ml), Eitnrybaoter oloacnn SR233 (0,8 pg/ml) oraz 7anmyphllrud rnflunnsn SR35O8 20,H pg/ml).

18) Acyl = 2Z6-2-/H-2tert-butokdlkαrbynlloacrny do αcrno)-trnHol-4-rlo)-2-trltylo-oksyrcrnoacetyl; Het = 2-metylo-l,2,d-trlαzyk-4-rl

Do roztworu 1,39 g (1,34 ccoI-) estru drfenlkocntykyąngo kwasu i Jp-(IZ)-2-(2-tnrt-betokdykarbyillyacnnytlazyl-4-lly)-2-trrtyloksyillinoacetamrdo7-3-2H-mntllo-l,2,3-tΓiαzol-4-rko)trymeAllotry-3-ce0nco-4-kar0okdylyąego w mnnssnrnne 5 ml anrzolu i 20 mk nrArocetane wkroplono roztwór 1,43 g (H0,8 ccoli) chlorku glinowego w 5 ml anlzylu w temperaturze -4O°C. Po clnszannu w temperaturze od -4O°C to -dO’C przez 1 godzinę mrnssnlię reakcyjną ryzcneńczono 11 ml IN kwasu solnego oraz wotą - przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zcnrnJdzynym Olśnlnnlnm w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych r przepuszczono przez kolumnę a kopolrcnrnm sAyrnn-'tnąriylyOenznn jako anooybentem. Pcroukt eekuowno mieszaninę metanol : woda =(4:1) uzyskując 534 mg (75% wydajności) kwasu 7y2-/’(Z)-2-2(-αcrnytlazol-4-lly)-H-Bldroksllmlnoacetarlud<r7-3-(2--^^-^^lo-l, 2 , d-Arlazol-4-rlo)-trymetllotro-d-cnfeco-4-kαrbokdylowegy w postacr proszku o barw-e Olato żółtej.

NMR J~ (D^-NiHI^)	ppc:		3,80	(ABą, j	= H2,d	Hz, 2H).	, 4,17	,S2 3H), 4,1,1	(d 5	7),0
j = 13,7 Hz, 2H),	5,23	(d, 3	= ,8 ,	z,, 7), ,	5,82	((, 3 =	Ht,	, H7, 6,99 (s,	1H) ,	7,,8
(s, 1H).
IR y (KBr) ct4:	3288,	1768,	1663,	, 1606,	1.530,	1365,	1255,	11.37, 1005.

Związek ten jest s-lnym środkiem przecrwbakAnryjnlc w stosunku do EsoBerrohla coli 24d2 (0,02 pg/ml).

19) Acyl = 2Z)-2-/H-2tert-OutokdykαrOyiyloacrno do αclio)-tlazol-4-rlA2-2-trrtlly-yksyrcriyacetyl; Het = 3-metyla-l,( ,3-tnazol-4-il

Do roztworu 900 mg (0,868 «ki) estru d-0 nnylometylowego kwasu 7y--’2Z)-(-( 2-tnrt-betokslkarbynlloar)nno-trazyl-4-lly)-2-tΓi-tyloksylllinoacetamrd<o2-3-22-metylo-l ,2,3-trrαzyl-4-rly)trycetylytly-3-cefnco-4-karbyksylowngo w cnnszanrnre 4 ml an-zolu i 16 ml nntrymntanu dodano roztwór 924 mg (6,95 cmol-) chlorku glinowego w 2 ml ι^^^ w temperaturze -4O°C - uzyskaną clnszannnę mredzano w temperaturze od -4O’C do -30° przez 1 godz-nę. Mredsnnnę reakcyjną rozcieńczono 7 ml IN kwasu solnego oraz wodą, po czic przemyto octanem etylu. Warstwę wotną stężono pod zcnnnjdzoilm crśnrnilem w celu usennęora rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopylrcerem styΓen-diwrnllybenzen jako absyr0eiAec. Produkt eluowa30

167 091 no milszaniri metanol : woda (4 : 1) uzyskując 366 mg (80% wydajności) kwasu 7lβ-/(Z)-2-(2r -rIirirlkiael-4-llo)-H-hldrokyylmlnoazl!tamidcL7-3-(3-metylo-l, 2,3-krlrzo8-4-ilo)tiomeky8otlo-3-clflmd-H-kar0oksyldwedd w oostaci Droszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D20-NaHC03) ppm: 3,53. 3,78 (ABq, j = 17,4 Hz, 22), 4.05 (s, 3H), 4,14, 4,27 (ABq, j = 14,1 Hz, 23), 5,23 (d, j = 4,5 Hz, 12), 5,84 (d, J = 4,5 Hz, 12), 6,98 (s, 12), 7,95 (s, 1H).

IR Y> (KBr) cm'1: 3204·, H954. 1768, 1664, 1610, 1529, 1382, 1347, 1262, 1176, 1127,

996.

Związek ten jest silnym środkiem przezlsOrkkewlJrym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml) oraz Entlrdbacter zloacae SR233 (0,4 pg/ml).

20) Acyl = kwasu (Z)-2-/2-(tlrt-butdksykarbdrl8oamlrd do aminl)tiazd8-4-ild1-2-twity8o-dksl8mlrdazety8; Het = 1-tΓltylo-8.H,4-kΓrazoł-4-il

Do roztworu 1,89 g (1,50 mmoli) estru diflnl8dmltl8oslgd kwasu 1_l^-/'(Z)-2-(H-tert-butdkyykarbony8oamlrotiazol-4-18d)-2-tnky8lkyliiirooacetamidq7-3-( l-tritylo)-!, 2,4-twiazd8-)-lld)tiomlkylotio-3-zlflmo-4-karboksylowlgo w mieszaninie 7 ml anizolu i 28 ml nltromltanu wkwdp8ono roztwór 1,99 g (15 mimll) chlorku glinowego w 7 ml anizolu w temperaturze od -40Ί do -3O°C i uzyskaną milszarlrę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 15 ml IN kwasu sdlnego oraz wodą i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z koodllmlrlm styrln-diwirl8obenzlr jako a0sor0lntlm. Produkt e8uosand mieszaniną mekaMl : woda (2 ·. 3) uzyskując 418 mg (34% wydajności) kwasu /XZ1-H-(H-amlrdtiaeol-4-l 8o)-2-hyOrdkylimiroazetamidq.7-3-( 1,2 , H-twiazo8-3-l8o)tlometylotld-3-clf emo-4-kawbokyllosegd w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR f O20-NaHC03) ppm: 3,52, S^O ((At,, 3 = 143 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H) , 4,28, 4,25 7 AB, 7 j = 13,7 Hz, HH). 5,23 ((, 3 = 4,8 H7 , 1H ), 5,31 5d, 3 = 4,8 d, , 7H 74 6,97 (εϊ, 1H), 7,84 (s, 12).

IR Y (KBw) cm1: 328f)5 1768, 1663', 1606, 1433, 1365, DU, 1177, 1005,

Związek ten jest yl8rlm środkiem pwzlClwbrkteΓlenym. w stosunku do Eyzhlrizhia coli 7437 (0,02 pg/ml).

21) . Acyl = (Z)-H-/2-(tewt-butokyykawboryloamiro do amino)-tiazell-4li8.d--2-krkyld-dkyllmirdazeky8·; Het = 1-metylo-l,2,4-twireo8-3-i8

Do ^ζΐ^™ 1,52 g (1,47 mmolil estru 0iflry8dmetyldwegl kwasu 7/1-((Z)-H-(H-kewt-Outdkyykrr0dny8oamlrotiazdl-4-i8o)- H-twitl8oksllmiroazekrmidq7-3-( H-metylo-l .2.4-twίazo8-3-l8okiomlty8otid)-3-ze0emo-4-karbokyylosego w mieszaninie 5 ml anizdlu i 20 ml nitrometanu dodano roztwór 4,5,6 g (Hl,’ mmoli) chlorku glinowego w 5 ml anlzd8u i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -4O°C do -30°C przez 1 godzin-ę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 12 ml IN kwasu so8negd oraz wodą i przemyto dztanlm etylu, po czym zalężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników lwganiczrlzn i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren-diwlnllobenzer jako a0sdrbentlm. Zaadsdr0dwanl produkt e8udwand mieszaniną woda : metanol (1 : 4). Eluat zalęzom uzyskując proszek, który przemyto octanem etylu otrzymując 628 mg (81% wydajności) kwasu 7JH-/’(Z)-2-(2-aminotlazol-4-llo)-2-hydroksylmlndazltyloamlro-3-(8 -metylo-1,2,4-triazdl-3-i8otidmltylotld)-3-zef emo-4-kar0okyylowlgd w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR 3DH0-Na2C0₃1 ppm: 3.15. 3,83 (ABq, 3 = 17,2 Hz, 22), 3,59 (s, 32), 4,40 (s, 32),

5,24 (d, j = 4,7 2z, 12), 5,82 (d, j = 4,7 2z, 12), 6,99 Cs, 12), 8,36 (s, 12).

IR ν’ (KBw1 cm1: 320001% 1765, 1660, lDG, 1600, 4520, 1360, 1348.

220 Acyl = (Zl-H-/2-(tert-butoksykarOorlldamlrd do amiπo)-tlazoll44li!r7-2tkrtllo-okyylmlndacetyl; Het = 2-metylo-l.H ,4-triazol-3-il

Do roztsdwu 1,54 o.(1)49 mmoli) estru di0eny8ometl8owlgd kwasu Τβ-/'(3)H2^(^^telrt-butoksykawbdry 8ormirotiazo8-H-i8o)-H-twl ty 8dksllminoaceaamiC(l7-3-( H-metylo-8,2.H-trirzol-3-i8otiomltl,58tlo)-3-ce0lmo-4-karboksllowlgo w mieszaninie 5 ml anizolu i 20 ml nltromlkaru w temperaturze -40Ί dodano roztwór 1,58 g (11,9 mmolil chlorku glinowego w 5 ml anizolu i uzyskaną mllyzanlri mieszano w temperaturze ad -40Ί do -30° przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 12 ml IN kwasu yd8nego, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu,

167 091 po czyo zatężono w celu usunięcia rooiuboc9aleików organicznych z przepuszczono przeo kolumnę z kopolimerem sPyrjn-dzwinmllbeeoen jako absl(bjntem. ZaaOblrblaaem produkt jlulwaeo mieszaniną woda i metanol (1 : 4). Eluat oatężono uzyskując proszek, który Drzemyto octanem etylu otrzymując 654 og (83% wydajności) 7 .β-Z(ZZ-2-(1-amΖnotiazoU-4-żUo)-2-hmdΓoksyiminlacjPylq/-3-(2-metmll-U,2,4-P(iazol-3-iloPilmetmUotll)-3-cefemo-4-kαkblksyUlwego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR <Γ2O2O-NaHCO3Z ppo: 3,54, 3,81 ((Ββ, 3 j 1174 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,44, 4,50 2A8q, j 1 14,1 Ho, 2H), 5,21 (d, 3 1 4,8 Hh, 11)) (d, j 1 4,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1HJ , 9,03 (s, 1H).

IR j (KBr) co⁴: 3200Ο(, 1765, 1655, d800, 1525, 1473, 1382, 1345.

23) Acyl 1 2Z)-2-/2-2Pert-butoksykarboeyllagzel do agżelZ-tżazol-4-llo/-2-P(iPyll-oksyzginoacjpyl; Het 1 4-mjtylo-l,2,4-PrzazlU-3-il

Oo roztworu 378 og (0,365 oooUZ) estru Oifeemllmjtylowjgl kwasu 8y&-/‘(2)z2-(2-Pert-butoksyka(blnmllagleotia9ll-4-iUl)-2-PkityloksmiginoazjPamidq_1-3-(4-metylo-l,2,4-tkia9ll-3-illtiogjPmUotil)-3-cjfjml-4-kαrbokbmUoaego w mieszaninie i ui anllulb i b mi nitrometann bodoαn roztwór 3H mg (2,92 ogoli) chlorku glinowego w i ml anizoUu i uzyskaną mieszaninn Jieszzan w temperaturze od -4O’C do -30C proez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano o 3 ml IN kwasu solnego, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu, po czyo zatężom pod zmniejszonym ciśnijeijg w celu usunięcia reszty roopubzzzaleików l(gaeicoemzh i oczyszczano metodą chromatografii na kopolimerze sty(jn/diwieylobee9en (metanol : woda 14 : 1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 150 mg (78% wydajności) kwasu 7 y5-Z’(2)z2l(22ami.notiazol-4-iUl)-2-hy0(OkbyiminoacjPagi0o./-4-24-oetylo-U,2,4-tΓlazol-3-llotiometmUotil)-3-cjfemo-4-kakboksyw postaci proszku o barwie żółtej.

NMR <(O20-NaHC03) ppm: 3,69 (s, 3H), 3,53, 3,11 (ABq, 3 1 17,5 Hz, 2H), 4,35, 4,50 (B8q, 3 1 13,4 Hz, 2H), 5,19 (d, 3 1 4,9 Ho, 1H), 5,83 (d, 3 1 4,9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).

IR 9 (KBr) oo⁴: 32OObr, 1767, 1655, 1630, 1605, 1520, 1377, 1340.

Związek Pen jest silnym środkiem pkzjciabakpjkmjnmg w stosunku do Ebcherlzhża coli EC-14 (0,05 pg/ol) i Morgania οκιβ^ζ SR9 (0,1 pg/ol).

24) Acyl 1 (ZZ-2-/2-2PekP-buPlkbykαrblnyllamiel do amino)-tiαzol-4-iUl7-2-P(itylo-lksmimżnoacetyl; Het 1 l,2,3-Pżadiazll-5-il

Oo kloPaoku 1,21 g (1,16 oooUZ) estru difenyUl0jPmUoajgl kwasu 7y2-/’(Z)z22'22tpΓt-buPoksykαrboeyloaminlPla9ol-4-ilo)-2-tΓltyloksyimielazjtαgi0α8-3-2U,2,3-Piadżazll-5-iUo)Pżlmetylotil-3-cefjml-4-karbokbyUowjgo w mieszaninie 4 ol αeizolu i 16 ml eZtrometanu dodano roztwór 1,23 g (9,25 (ο^ΙΖ) chlorku glinowego w 4 ml anizoUu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -4O°C do -3O°C proez 50 mż™t. Mieszaninę reakcyjną wymieszano o 10 ml IN kwasu solnego, rozcieńczono wodą z przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych, oczyszczano metodą chromatografii na koiolżoekzj styren/diwΖemUlbenzjn (metanol : woda 1 4 : 1) z uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 440 og (71% wydajności) kwasu 7 -/'(2)z-2'22-a0zn0Pzao0l4--Ζuiz-2hydooksyimlnoacePamżdq/-3-(1,2,4-Pza0iazol-5-ΖloPżomePylotio)-3-cjfegl-4-kakbokbyUowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR <T20l0-NaHC03) ppo: 3,58, 3,88 (ABq, 3 1 17,4 Ho, 2H), 4,37, 4,48 (ABq, 3 1 14,1 Hz, 2H), 5,25 (d, 3 1 4,7 Hz, 1H), 5,83 (d, 3 1 4,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).

IR \ (KBr zm-d: 320Μ(, 1760, 1655, ^H, 1600, 1520, 1380, 1340, 1200, 1170.

Związek ten jest sżlnmg środkiem irzeziabaktjkmjeyg w stosunku do Eschjkichza colz 7431 (0,01 pg/ol), Escherlzhia coli SRm CO,4 pg/ol), Morganza morganzi SR9 (0,05 pg/ml) i Enterlbactj( cloacaj SR233 (0,4 ig/mUZ.

25) Bcym 1 (Z)-2-/2-(PerP-butoksmkarboemllaginl do agΖel)-tiaoll-4-żlq/-2-Prżtmll-okbyimΖnlacetyl; Het 1 L,3,4-Piadżazol-2-żl

Oo roztworu 535 mg 20,51 mmoli) estru difeeylomjtmlowego kwasu 1 £ -ZlZ)-2-22-terP-butokbykarbonmloαmżnltza9ll-4-ilo)-2-tkżtmlokbyiginoazetamidq/-3~2a,3,4-Pżαdiazll-2-ilotΖlmjtyaoPio)-3-cefjgo-4-ka(boksylowego w mieszaninie 1 ml anżzllu Ζ 4 ol nitroeta^ dodano rooPwór 0,61 g (4,6 mzpli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu w temperaturze -3O°C i uzyskaną mieszani32

167 091 nę mieszano ppzez,40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 2 ml etanolu, mieszano przez 5 minul w tej samej temperaturze, rozcieńczono 6 ml IN kwasu solnego oraz 200 ml wody i przemyte octanem etylu. Wfpstwę lzcJⁿą zalężono poC orm^zonym clśrloriem w celu usunięcia rozouszczalnlkól organicznych i przepuszczono ppoez kolumnę z kooollnepen slyrer/dllinylobenzen. Zaadsorbowany produkt eluolanz mieszaniną metanol : woda (4 : 1). Eluat zalężono uzyskując

201 mg (74% wydajności) kwasu 7j3 Z)w--(2wamlnztlazol-4-llo)w-whydpzksylnlroacetamlCιq7w3w -(1,3,4-tiadiaoolw2wllotnzmllynolno)w3wCllenzw4wkapbzksylzlegz w postaci proszku o barwie znado żółtej.

NMR δ’lDj0wNa210j) ppm: 3,60, 3,89 (ABq, 0 = 17 Hz, 2H), 4,47, 4,64 (ABq, 3 = 14 Hz, 2H), 5,24 (ó, j η 5 _Hz, hh), 5,83 (o, j = 5 Hz, 12), 6,98 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).

IR 9 (KBp) cm'1: 3300, im, 1665, 1600, im.

Związek ten jest silnym środkiem przecllbaktepyJnyn w stosunku do Escherichia coli SR377 (0,4 pg/ml), Ertepozactep olo-o-e SR233 (0,4 pg/ml) oraz Morgama morganii SR9 (0,1 o9/nl).

26) Acyl η (Z)w-w/^w(tertwbutzksykarbonylzamlno do fnlno)wtlazol-4-ilnZ’-2-Wtrtylo-oksyinlnzw acetyl; Het = --metylo-l,3,4wtladiazzl-1wll

Do roztworu 388 p— (0,368 mmoli) estru dlllrylonetylzwego kwasu 7^w/χz)--w(2wtert-butzksykarbonyloamlnztlazolw4-llo)-2-tritylzksyimlnoaoetfnlO(o2 w3-(2-metylowl,3,4-tiadiazol-5-ilo-lionetylztiz)w3woefemow4wkfpbzksylowegz w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitroml-nu w temperaturze -30°l dodano roztwór 0,45 g (9,2 równoważników, 3,4 mmli) chlorku glinowego w

1,5 idC anizolu i ozysfną, mieszaninę mieszano pppze 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 2 ml e-nolu,, mieszano przez 5 minut w 2i1 samej temperaturze, zoonίńńzzror m mI IN kk^^si solnego oraz 200 ml wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zalężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kzpollnepen yeyper/dilnnyloblnzer. Zaadyorbzlanz produkt eluolano mieszaniną metanol : woda (4 : 1). Eluat oatężono uzyskując 149 mg (75% wydajności) kwasu 7j3w/4Z)-2w(2-aminotiazzl-4-ilz)--whydpoSyyiminoacet3mido.7-3-42-metylo-l,3,4-tiad^azolw5-ίϊotlometylotio)-3-oefemzw4-karbzSyzlowegz.

NMR cT r (^--3-20-5) ppp^: 2,7- (s, 32), 3,58, r <ABq , , r 7 r Hz, 22), 4,51, „jr (4Bh, = 14 H, , 2H), ,,3 r (, , 3 , , H, , IO, 5,83 (d, 3 , r O, , HH, , 6,97 (r, 1H).

IR z (KBr) cm*1: 3200, 177-, 1668, 1605, 1515, 1390, 1340.

Związek ten jesl silnym środkiem 0Pzeolwbakterz3nzn w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml), Ente^U-cter olo-c-e SR233 (0,8 pg/ml), Escherichia coli SR377 (0,8 pg/ml) oraz Morganma morganii SR9 (0,05 pg/ml).

27) Aoyl = (Z)--w/2w(eert-butoksySarbonzloanlnz do amlno>-tlazol-4-il;^-2-tΓrtylo-oksyinlnzw acetyl; Hel = telrazolw5-ll

Do roztworu 942 mg estru dlfenylzmetylowegz kwasu 7j0 p/’(4ZH--W4-WelP-butoksykapbznynoaninotlazolw4wllo)-2-tΓlttZn0syznnnoacelamldo_7 w3-(telrazolw5-llo)tiznetylotiow3woefemo-4wkarboSyzlowego, zawierającego około 10% produktu ubocznego, w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nitroml-nu, schłodzonego do temperatury -40ι 0z0ana roztwór 980 mg d^H nnoll) chlorku glinowego w 3 ml angolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temper-tupze od -40°l do -30°l przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2,1 ml IN kwasu solnego i wodą, przemyto octaren etylu, zalężono w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i ood0anz chromatografu na kopolimerze stypen/diwnrzlzbenzen (μΙ-μΙ : woda =2:3.. Uzyskany proszek ppzemyto ootanen etylu otrzymując 289 mg (28% wydajności) kwasu 7 fi-li Z)w2-(2wamlrotifzolw4-llo)w-whydpokyylnlroacelanlOz7w3w(tetpazzlw1-llz)lloϊnetylotio-3-celeίnz-4wkapboksylzlegz (z estru difenynonetylzlego kwasu 7 β -/TZ)w2w(2w·l_ert-butoksykfPbonynzanlnotiazol-4wllz)w2w -trieylonmlnoaoetanidq7w3-netanoyulfonyloksz-3woeleno-4wkarbzkszlowego) w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ(020-NaHl03) ppm: 3,47, 3,65 (BBq, j = 17,4 Hz, 2H), 4,38, 4,43 (BHq, j = 13,7 Hz,

2H), 5,18 (d, j = 4,6 Hz, 1H), 5,83 (d, j = 4,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H).

IR Ϋ (KBr) cm1: 3-00br, im, 1650, 1600, im, 1385, 1345, 1175.

Związek len jest silnym środkiem ppoeclwbaStepyjryn w stosunku do Escherichia coli 2412 40,0l pg/ml).

167 091

28) Acyl (Z)22-Z’22(teΓt-butotlΞyllaHbrntaoaeinr do oem^-tiazol-ł-ilto/-2-tri tylo-ol)yiηsnraJl' tyl; Het = a-metyao25-tetrozraia

Oo roztworu 576 ma (0,555 meols) istrs diflntaometylowego kwasu 7^'/'(5)3'l22-teΓt-autrksykoHbontaroeinrtiazol-4-ilo)-2-tΓitylrksySmiyoocetoesO(r/232(a2eltylo252tetHazrasao)tiomety2 aotlr232Jefeer25-laHbrkstaowegr w mieszaninie 2 ml onimlu i 8 ml nitHometanu. schłodzonego do temperatury oO -40'C do -3O°C dodano roztwór 591 eg (4,44 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml onimlu i uzyskaną eilszaniył mieszono w temperaturze od -4O°C Oo 'SO°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5 ml IN kwass solnego i wodą, po czye przemyto octanem etylu. Warstwę wodną natężono poO zmniejszmyi ciśnieniem w cilu usunięcia rozpuszczalników organicznych i oczyszczono metodą chromatografii no kopolimerzi )tyren/Oiwinylralnzen (metanol : woda =4 : 1). Uzyskany proszek przemyto octanie etylu otrzymując 200 mg (68% wydajności) kwoss 7 Ji-Z(Z)22-522amlnotlazoa242slo)2l2hy0rrkstymlsoacetaπllclo_J23-(a-eetyao-r2tatrazrallo)-tsomettartSr-S2Jlfeer242laHork)yaowegr w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR <~(£(20-NaHC033 ppe: 3,59, 3,90 (ABq, j = 17,4 Hz, 2H), 4,00 (), 3H), 4,58. 4,63 (ABq, = 13,8 Hz, H), 5,24 (O, 3 = 4,9 Hz, 1H), 5,83 (O, 3 = 4,9 Hz, H), 6,98 (s, 1H).

IR Y (KBh) cm'1: 33OObH. 1765, 1660, 1605, 1525. 1385, 1345, 1170.

Związek ten jist sSlnye środkiem pHZlJiwbolteHtjyye w stossnks do Escherichio colS 7437 (0,02 pg/el), Eschirichia μΙι SR377 (0,4 pg/ml), Entenbacter cloaca- SR233 (0,8 pg/el) oraz Morgonio morgami SR9 (0,1 pg/el).

29) Acyl = (Z)22'/2'(teΓt-butok)tlarbonylooesnr do amlnr)-tiazol-4-iaq7222tHityao2rk)tieiyo2 acetyl; Hit = l2eltyar2tltHozrl-r-ll

Do roztworu 1,16 g (1,12 meoli) istrs difentaomettarwego kwasu 7ą!S-2/Z)-2-(2'tert'butO2 k)ykoHbontaraminrtsozrl242ilo)-l2trittaoksyimiyrocltomiOr7-S-(l2mltyaotetrozoa2r2iartSoelttao2 tS2l22-cefeer'4'korbok)ylowlgo w eii)zaninii 4 el anizols i 16 ml nitroe-tons w temperaturze -40°} dodano roztwór 1,19 g (8,95 emoli) chlorku glinowego w 4 ml oyizoau i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -40° do -38° przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszono z 9 el IN kwasu )ranlgr. rozcieńczono wodą, przemyto octanem etylu, i natężono w cels usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych S przepuszczano prziz kolumnę z kopolieirie styrin/Oiwinylobenzen jako odmro-ntem. ZaaOsrHbowant produkt iluowono eiiszonsną wrOo2mlt02 nol (1:4) S natężono uzyskując proszek. który przemyto octanem itylu otrzymując 466 mg (79% wydajności) kwasu 7β-Z’(Z)'2'(22ominrtiozrailr)-2'htdrrl)yiesyoacetomsdr7-3'(1-eltyaotl' tHazol'5'tSomltyaotSr)'S-cefemo-4-kaΓtloksyłαwego.

NMR <” (D20-N0HC03) ppm: 3,58, 3,88 (ABq, 3 = 17,3 Hz, H). 4,36 (s, 3H), 4,50 (s, H).

5,26 (d, 3 = 4,7 Hz, 1H), 5,82 (O, 3 = 4,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H).

IR V (KBr) cm'1: 33OOar, 1767, 1660, 1630, 1600, 1528, 1387, 1340, 1321.

30) Acyl (Z)-2-/’2-(tlH't-bu'toksykoHbontlraeino Oo omino)tiazra'4'ilr7'2'tHltyar-rksyimlyroJe' tyl; Het = 2'piH)io^^l

Do roztworu 722 mg (0,70 ιμΗ) estru diflnyarmlttaowego kwasu 7^-2'(5)32-(2-teΓt2butr' lsykoHarytarominotiαzoa-4'sao)-1-trityaok)yiminooJltoη)iOα7'3'(1'psrtOflntirηetyaotso)23'Jefe2 mo252korbrlsyarwego w mieszaninie 2 el anizolu 1 8 el nitroe-tonu, schłodzonego do temperatury '4O0C dodano roztwór 744 mg (5,59 (ηι^ι) chlorku glinowego w 2 el onimlu i uzyskaną mieszaninę ,11),0^ w teeperaturze od '40’C do 'SO^βC prziz 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozJilaJzrnr 6 el IN kwasu solnego s wodą, przemyto octanem etylu, i natężono pod zmniejszonym ciśniiniee w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych S przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem )tyrey/Oίwsnyarbenzly. Zood)rHbrwoyt produkt iIsohom mieszaniną ιιΙο^Ι : woda (4 : 1). Eluat natężono. Pozostałość przemyto octonim etylu otrzymując 289 eg (79% wydajności) kwasu 7β -/(Z)-2-(1'oesyrtsazrasar--1-htdHok)tsmsnracltaeidQι7''3'(2'iiΓydtantSneettaotSr)2S2 2cefleO'4-laHbok)tlrwegr.

NMR c” 5OlO-NαHCO33 pnm 1 3,5,1 :(/71 (ABq1 3 = 17,2 Ηζ1 2H) 1 443( 1 4,49 (ABt,1 3 = 140 Hh ,

2^, 5,16 (<(1 -1 = 4,6 Hh 1 lHh (91 )h 1 1H( 1 7,23 (ddH 1 J = 79 Uh 1 J = 4,9 Hz, 3 1 081 Hh ,

HH3. 7461 (boH1 1 1 (01 H_Z1 1H(1 7,74 (ddd. 3 = 8,0 Hz, 1 = 70 Uh 1 3 = 1,6 Hz, 1H) 1 8,39 (brd, 3 = 4,9 Hz, 1H).

IR ? (KBh) cm'1: 3320, 2976, 1764, 1665, 1619, 1575, 1530, 1415, 1353, 1120.

167 091

Związek ten jest silnym środkiem prelzlsbrktlryJnym w stosunku do Es^ericNia coli 7437 (0,01 og/ml). oraz wykazuje slsdki poziom we krwi po podaniu doustnym (18)5 pg/ml; 45 minut, myszy).

Przykład IX. Zaytdsosasszy kok postępowania z powyższych przykładów V - yIII, sltwdrzdno z zastosowaniem ddooslldnlzh związków - wyjściowych następujące związki o wzorze 1.

1) Acyl = lZ)-H-(H-tlwt-butokslkar0dryloaminotlazol.-4-llo)-2-tΓltyloksylminoacetyl; Het = 1.2.)-trlrzdl-4-ll

Ester dl0lry8lmltyldwy kwasu 7 β -/’(Z)-1-(2-keΓt-butokyykar0ory8damlnoklazdl-4-i8d)-2-kΓltl8dksllmlroazlkri>idzi-3-(1.2.3-tΓlazo8-4-l8d)kldmlty8dtld-3-clOlmo-4-karOdksy1dwlgd w postaci bezbarwnych kryształów rozkładających się w temperaturze 190 - 200°.

NMR J'(cDC43-lD30D1 ppm: 7,53 (s, 9H), 3,25, s,69 1,Bq, 3 5 77,2 Hz, 2, 7 4,32. 4,1 5 (AB2, j = 14,2 Hz, 221, 5,08 7 d, 3 = 5 Hz, 1H), 5,Z, (2,0=5 87, 2H(, 6,5B (s, 3H7, 7,5H

13), 7,2 - 7,5 (m, HZ), 7,60 (s, 1H).

IR / (KBr) cm'1: 3390, 3210, 4800, 15H5. 1685. 4551. 1495, 1449, DU, 1H75. 1245,

1225, 1155.

2) Acyl (Z1-H-(H-tlrt-bukokylkarDony8oamino'tlazol-4-llo)-2-tΓityloksylmlnoacetyl; Het = tritllo-8.2,4-tΓIazo8-3-ll

H-Tlenek estru diOerllomltylowego kwasu 7 β-/TZ)-2-3H-tert-0utoksykrrbdryldamindtiazol-4-llo)-H-trity8oksyiminoacetamidq7-3-(trity8o-1,2,4-trlazo8-3-lldtίomeklldtio1-3-cefemo-4-kaw0dkyyldsego w postaci pianki o barwie blado brunatnej.

NMR C(COClj) ppm: D4( 7S9 17), 3)19) 3,82 3A8q) 3 = 18,5 Hz 7 2^)7 4,19 (0, 3 = 4,6 Hz, 1H1, 4,16, 4,22 (A(q, 7 = 13,7 Hz, 2H), 7,3Z (23, 3 = 4,9 Hz, 3 = llM Hz, 137, 6,97 (s , 13), 7,05 - 7)5 (m, 41H1, 7,90 (s, 131, 8,04 (d, 3 = 10,1 Hz, 12), 8,30 (Ors, 1H).

IR y (CHClj) cm'4: 34007 1804, 1745, 46897 1543, 1496, 1449, 13717 1040.

3) Aci7 7 (Z)-2-(2-teΓtobudkSykkroOnnyloa[irnαtiazol--i8lH)2-triky8loyyiiiroazekyl57 Ht7 =

1- ilty8d-8,H,4-twiazdl-3-i8 l-Tlenek estru di0enylomltl8osego kwasu If-ZRZl-H-(H-tewt-OutokyykarOonyloaminotiazol-4-8ld)-2-tltllokyyimlnoacetlloaminq.5-3-(1-metylo-l,2,4-triazd8-3-ilotlomlty8dtld)-3-ce0lmo-H-karboksylowego w postaci pianki o Ο^ϊι żółto-brunatnej.

NMR C (C0C43) ppm: 2,67 (, 7 9H, 7 33-7(5 (57 32), 3,49, 4,12 (ABq, 7 7 55,7 Z, 7 230 7 4,28 (s, 23), 4,46 (d, 3 = 4,8 Hz, 12), 6,24 (dd, 3 = 4,8 Hz, 3 = 9,8 2z, 12), 6.9H (s, 12),

6,98 (s, HH), 5,H - 7,55 (m, 252), 5.91 (s, 12), 8.0H (d, 3 = 9,8 Hz, HH), 8,66 (Ors, HH). IR V (CHClj) cm4: 34107 1803, 17144 16897 1545. 1510, 1497, 14507 1H5H. ^02..

4) Acyl (Z)-2-(H-tlrt-OυtokylkarOony8oamϊnotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminaacety1; Het =

2- metyld-8.H,4-krlazdl-3-ll l-Tlenek estru dϊ0enylometl8dsegd kwasu ’β-((Z1-H-(2-klrt-OutokslkarOdny8oamϊrdtϊazo8-4-lld)-2-twϊtyloksylmiroacetlloamϊnq5-3-(2-metylo-8,2,4-trrzzolH3-llornetylotio1-3-cefeild-4-karboksylowego w pdytazϊ pianki o barwu żółto-brunatnej.

NMR δ (CDClj) ppm: 2,7 7 (, 7 7 3^6 (^7 33)7 H,47. 3,95 (ABq, 7 7 55,7 Z, 7 23^^7 4,38 (0, 3 = 4,8 Hz, HH), 4,HH. 4,48 (ABq, 3 = 17,3 Zz, 23), 6,25 (dd, 3 = 4,8 Ze, 3 = 10,0 Hz,

12) , 6,96 (s, 12), 6,95 (s, HH), 7,2 - 5.55 (m, 252), 5.79 (s, 12), ..8,02 Cd, 3 = 40,0 Hz,

13) , 5)59 (brs, 12).

IR V ((CHCj cc¹: 33D0, 1805, 1722, 1618, 15472 75068 74964 1549, 13714 7 0414

5) , Acyl = (Z)-2-(2ltewt-OutdkSlkarbory8oamlnotlazol-4-ilo1-2-tΓltyloksylmiπoacetyl; Zet = 1.2,3lkϊadlazd8-5-l8 β-TlJHek enek u dt.re nyϊomrl8loweg8 wn/as 7 /5Zϊl/3(Hl2llH-kett1ouklkyykalodnlnotiazol-4lϊ8d)-H-trity8oksylmlnoazltl8d5amlnOl3l(8,H,5-tladlazdll5-lld)klomlky8dtlo-HlZeflmo-4lkar0Ol ks^nego w postaci proszku o zabarwieniu białawym.

NMR δ(CDClj) ppm: 1,48 Cs, 92), 3,23, H.91 CAB,, 3 = 17,6 Zz, 22), 3,91, 4,09 (ABq, 3 =

14,1 Hz, 2(3)- 4,49 (d, 3 = 4,8 2z, 12), 6,31 (dd, 3 = 4,8 Hz, 3 = 10,0 Zz, 12), 6,98 (s, 4H), 5.00 (37 12)7 7,15 - 7,5 (17 , 25 H(, 2,ZH (d’ 9,7 10° Η, , 1H), 8,^5 13), , 1H).

IR Y (ΜΖ^) cc”: 3340, 1804, 1718, 1640, 1543, 75109 7*94, 1540, 136(4 1 22(4 1154, 1031.

167 091

6) Acyl = (ZH-0-(0-teI?t-!outoksyn:aΓbonynolΠl).πnlrlazlι-4ilιlH-2-tltnIokyniΠΊnoaaetyI·; Het = l,3,4-tiabiazol-0-il

Jł-Tienek pęWru bllenyllmetnllwθgl kwasu 7β -/SZH-0-(0_-rtrt-0^,urok.syk.3rb!:l!nyloorolnlti3HlI-4-ilo)-2-triίylokyyiminlaaetaI)ίbta6-3-(1,3,4-tiadiazol-2-iIoriometylotlo)-3-atfemo-4-karblkyylowego w postaci pianki o zabarwieniu blado brunatnym.

NMR (CDCIj) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,74, 3,98 (ABq, ΰ = 18 Hz, 2H), 3,981 4,8 4 (A818 H ,

Hz, 2H), 4,51 (d, 3 = 4,8 Hz, 1H), 6,27 (bd, 3 = 4,8 Hz, j = 10 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 25H), 7,86 (d, 3 = 10 Hz, 1H), 8,45 (brs, 1H), 9,00 (s, 1H). IR ? ((CHCi) un¹: 3400, 1802, 11718 1688, 1164, 1369. 136*1

7) Acyl 1 (Z)-0-(2-tert-butlkynkarblnnloaminltiazoI-4-ilo)-2-tΓitylϋksylminoacen|l1 Hze =

2-metyll-l,3,4-tladiazol-5-il

1ł-TlJn-kestr udifenalntltylαwego kwas u 7jS- /’6J)-2-(2-2-Γ0-rtrr-OlrlΓSnna)dlminotlazol-4-lIl)-2-triryIoksy i)tlnαacetaιla0o_6-3-(2-:)6tylo-l, 3,4-ti.adiazlI-5-illtilmetyIotioH-3-aefemor-karboksylowego w postaci pianki o zabarwieniu blado brunatnym.

NMR (CDCIj) ppm: 1,49 (S1 9H) 1 2,68 (s, 3H), 3,76, 31 9( 1 ABq, , = 19 H3, 6HS, 4,3 1,

4,75 ((Ab, 3 = 11 1h, S0), 4,60 ((, 3 1 46 Ι 1 1H)1 6,28 (dd, 3 = 4,6 Hz, 3 = 10 Hz, 11), 6,97 ((s 11), 7,00 (s, 1H), 6,0 - 6,6 (m, 2B1), ,69 6B, 1 d 10 Hz, 1Hh 815 ^£,5 lH)s IR Y ((HZCj cm'^: 3400, 1802, 1178, 1686, 1546, 13694 13681 1151.

8) Acyl = (Z)-0-(2-tert-butlkyykarblnyloaminotiazoI-4-ilo)-2-tritnllkyyiminoacetyl·, Het = l-metnIo-5-tetraHlIiI entr u (^t)lnblnmeyylmwr^o kwan waS- 17 C)-/τS2-tes0-Wurr-oukaΓbknoOlnmlnotlllirl

-4-lIo)-2-tΓltylolminlacetyIoamino-3-(H-metylo-1-tetΓaHoliIo)tiometyIltio-3-aefemo-4-karbokynlowego w postaci pianki o zabarwieniu brunatnym.

NMR (HOHH3) ppm: 1,48 (s, 0HH, 3,75 (s, 3H), 3,Z6, 361 ABA, 1 1 1 1,6 H, 1 2H) ,

4,00, 4,76 (ABq, 3 = 14,2 Hi, 2H), 4,50 (d, 3 = 446 Hz, 1H), 6,27 (db, 3 = 4,6 Hz, 3 1

10,2 Hh, 11)) 6,97 (s, 1H), 6,05 (s, 1)), 7,10 - 7,Z6 (rn, 25H), 6,63 (d, 3 = 106 Hz, 1H), 8,48 ((oo, lD.

IR V (CHClj) cc': 33400 1802, 1712, 16171 15431 15104 1493 1 14414 13614 1 2714

1227, 1154, 1031.

9) Acyl ( ZH-2-(2-tert-bu t ok sy k a rb ony 1 oaminot 1 a 2 o 1 - -4 -11 o ) - 2 -1 r i t y 1 ok s y i mi noa c e -W y 1; Het = 2-mttyIotttrazlI-5-iI

1-kytnek estru dlltnyylmttnyoktgo kwasu 6C6--(S)H-o-So-rtrt-oUnlsykaΓbonyloaminotiazoI-4-iIo)-2-toltnyoksyimlloacetyIoamilQ7-3-(2-mttyIotetΓazoI-1-ilotiomttyIorioH-3-ctftmo-4-kaoblkynyowtao w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR (COCIj) ppm: 1,47 (s, 9)), 33^0, 4,02 ((Ab, 3 = 17,9 H,1 H),1 4,00 (s, 3H), 1,2H,

4,41 (ABq, 3 = 13,9 H,1 H),1 4,49 (d, 3 « 44, Hz, 1H), 6,27 Sbb, 3 = 4,8 Hi, 3 1 106 H,, 1H), 6,96 (s, 1H), Z,9S (s, SS,, 712 - ,21 17, 15H), 1,25 ,1 , 3 = 916 ,1, lHL S,0Z (brs, 1H).

IR ? SOdj) crn~'·. 3310, 1806, 1126, 1616, 16431 15104 1*561 1*50, 1 381, 1 3713

1320, 1044.

10) 1-kItntk estru dllelylomtrnllktgl kwasu 7 y3--'(Z)-2-(0-rtrt-butoksnkarOonnIoamlnlrlazlI-4-lyo)-2-tritnylksyiminoaaetnIoaminl^6-3-Sl,2,4-tΓlazol-3-ilotiometylotio)-3-cefeml-4-karOokyyllwtgl w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR (HDC13-CD35D) ppm: 1,51 (s, 9H), 368, 44O6 (ΑΒ(,1 3 1 176 i 1 ΖΗ, 44,3 (Ss 22), 4,62 (d, 3 = 4,7 Hz, 1H), 662 (d, 3 = 4,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,03 (87 1H ). 765 , 7,4 (m( 2525, 8,01 (s, 1H).

IR Y (CHCj) cm'1: 3380, 32CCbo, 1803, 1705, 1600, 1546, 1610, 1496, H460, 1040.

11) Ester bifenylometnlowy kwasu 7_C&/(Z)-2-(2-teΓt-butoksykaoOonyIlaminotiazoI-4-iIo)-0-trityIokyyiminoacetamibcl6-3-(3-metylo-l,2,3-tΓiazoI-4-illriomttyIorio)-3-ctftml-4-karblkyyllktgl.

NMR (CDCyc-HDjCDH ppm: 1,50 (s, 9H), 3,43, 3,56 (ABq, 3 = 17,3 Hz, 2H), 3,87, 3,94 (ABq, 3 = 13,7 Hz, 2H), 3,95 (s, H), , 561 ((, 3 = 448 Hz, 1H)1 569 d, 1 = = 8 6 Hz, lD, 6,96 ((s 11), 7,06 ((s ID, 6,16 - 7 7^0 ((, 22D. 6,) 3 (S1 1)0IR Y (CHCIj) cm'1: 3338, 3355, 17141 1683, 1540, 14901 443, 1 1366, 1076,

1220, 1153, '' 1114, 107B, 970, 910.

167 091

12) l-Tlemk eenrk estru, ,-οθΙιΙ^-αι oweso kwasu,Z)---(2z6eH-2Hutert-but0knyloamlnoyi)n zol-4-ilo)-2-tΓltyloksylίllnoacetlloαmlnA7-3-(4-mntyko-l, 2,4-^18201 -3-llot iometllyAlo)^^- jyr)i _— Λ_— ksrbyksyloąιs^y w postsci nisnki c b 3 r w i s brιtr^3tnd^ •Ł (II W ~r W f* W W W W a. X W · « I \ Λ V l/Ui f A W

NMR <'2COCHd-CD3O0) ppm: H,5H (s, 9H), 3,31 (s, 3H), 3,85 (( 227, 4,12, AJ, (ABa, 3 =

H. 6 Hz, 27), 4,71 (d, 3 = 4,8 Hz, HH), 6,26 (d, 3 = 4,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,Hh

1H), 7,2 - 7,( (m, H0H), 8,11 (brs, 1H).

IR V (CHClj) oc-H: 3400, 1805, 17H7, 1690, ΚΚ, H5H7, H4H7, 130 , 1H10.

13) Acyl = dl0luorymntlloαceAyl; Hen = 1,2,3-trlazyl-4-ll

Ester UrfenylomeAlloąl kwasu 7JH-tlfluoΓometylotioa□etamldo-3-2H,H,d-Ailazol-4-rlytlycetllytro)-3-on0emo-1-kαrbokdyloąnso w postaci prank- o barwie Olato żółtej.

NMR c (COClj) ppm: 3,56 (s, ^H,, 3,59 (s, ^H), (s, 2H), 4,s9 2H, 3 = 4,8 , z, 30,

5,79 (dt, 3 = 8,7 Hz, , , ,8, H,, 10, 66,9 (^ 1O, 0,91. ((, 3 = 56,2 He, 1H), 7,1 - 7,5 (c, 10H), 2,59 (s, 1H), 2,68 (d, 3 = 8,7 Hz, 1H).

IR V (CHClj) cc-1: 3430, 3dOObrs, 1785, H690, KK, 1196, Ud, 1328, 1333.

14) Acyl = N-tnrt-0utokdykar0oπylo-2-fenylygllcyl; Het = trltylo-1,H,3-trrαzol-4-rl

Estnr Unfnnylymntykywl kwasu 7J}-(D-N-teΓt-butoksykaΓbonylo-2-0eπllogl-cykoam-ny)-3-(Ar-tylo-1,2,3-trrazol-4-llotroceAylotlo)-d-oefemo-1-karOokdylowngo w postaci bezbarwnnj p-anki. NMR C (CDCHd6 ppm: l^, (, , 9H, , , 3,44 (ABa, 3 = 17 = 5 Η,, 2H,, 3,H9, 33^^ ((Ab, 3 ,

13.3 Hz, 27), 4,8, O , , , 4^ z, , ΙΗ, , 5^0 (d, 3 = 6,0 Hz, ,H), 516^ (d, 3 = (,, H= , 1H ),

5,26 (dd, 3 = 4,8 Hz, 3 = 9,1 Hz, 1H), 6,50 (d, 3 = 9,1 Hz, 1H7) (s, lO, 7,05 - 7,15 (m, 6H), 2,20 - 7,45 (c, 24H), 2,59 (s, 1H).

IR (CHClj) οΉ: 3420, H288, 17^ 167, , H195, H455, ^β, 1130.

K) Acyl = D-mandeloil; Het = tr-Ayly-1,2,d-lΓlazol-4--l

Estnr dnfnnllomntlkywl kwasu 1β -D~maπdelamldo-3-(2tinAlly-lH,H3-tiazol-1-rlotrycetllytlo6-d-oefnco-1-karOykslkowngy w postaci pimiki o barw-e żółteż.

NMR (CDCHd) ppc: ,(, 3 , Hez 1H), 7)53, , ,73 2Ahq, A = ,^Ηζ, 2H), 4,06,

4,H6 (ABq, 3 = 1314 Hz, 20) 4,91 (d, 3 = 4,8 Hz, 1H1, 5,15 (d, 3 , 3,3 Hz, HH): 5,69 (dd, = 4,8 Hz, 3 = 9,2 Hz, 11), 6,88 (s, 17), 7,05 - 2,H5 (m , 6H,, ν,^ - 7 4 (m, 24«,, 7,7, (s, HH).

IR 7 (CHClj) M⁴: 3600, 3400, 136O, 3425, 0HH7, 160 , 1209: 1195, 1140, 1145,

13H0,

16) Acyl = 2Z)-H-22-Aert-OutokdykarOynlloamrnyArαHol-4-llo)acetyl; Het = trltylo-H,2,3-tΓlazol-1-ll

Estnr UnOenllomnAllowl kwasu 7β-/((()-2-22-AnrtboUt0kslkαrbOillyn)notlazol-4-nlo)αcetαmldo.Η-3-(trrtylo-1,2,3-tilazol-4-ilotiometlloAry)-3-ce0nmy-1-klr0ykdllywesy w postacr pianko barwie blado żółtej.

NMR (Γ (CDCkj) ppc: 1,57 (S1 9H b 3,e6 )s, 2H 3,72, 3,75 (A8q, 3 , 178 Η, , 2H, , 4,02,

I, 06 (ABa, 3 = 13,6Hz, 20, 4,79 (d , 3 = 4,6 Hz, lHH) (d, = 8 0,0 Hz3 = = 4,,6 H, , l),,

6,52 (s, 10), 6,76 (s, lO, 2,0( - 7,15 (m, δΗ,, 2,2( , 7^ C, , 19H7, k^, s, , H), , 7,7, (d, 3 = 8,0 0H, H0).

IR γ* (CHClj) cm^-1: 3420, 3340, 31300 ^Ο, 771, , 1H62, 16D, 1455, 149-7, 1450,

132H, H3H8.

H76 Acyl = 2Z)-H-(2-Anrt-betoksykarOonylyamriytrazol-1-ilo)glioksyl; Het = tritylo-1,2,3-^18201-4--1

Estnr diOnnylometylowy kwasu ip -/’(Z)-(-((-teΓl-outok5ykaΓ□onylylmlnyAlαlyl-4-llo)gl-oksyllloarlnqA-3-(tritylo-1,2,d-trlαzol-1--lymetllot-y)-d-oeOemy-1-karbyksyHowego w postaci piankr o Oarw-e żółtej.

NMR 2~(CDCH3) ppc: 1,55 (s, 90, 3,67, 3,85 (ABa, 3 = 1^^1. H, , 2), , 4,10, (BBa, 3 =

13.3 Hz, 2H), 5)HH (d, 3 = h,2_i0H, D), 5,70 (ód, 3 , 9,2 H,, 3 , 4,7 Hz, D), 6,91 (s, 1H),

7.0( - 7,H0 (m, 6H), 7)H - 7,45 (c, H9H), 7,17 (s, HH), 8,19 (d, 3 = 9,2 Hz, HH), 8,5 8.6 (brs, H0), 8,86 (s, D).

IR 7 <0ΗΕ1₃) cm¹: 340H: 1-788, 17255 1702, Id,, IKS, (H(2 , H495, H480: 14H1, ,,72.

18) Acyl 2Z6-2-2H-tnrt-Outokdykαrbonyloaclnyt-azol-1--ly)-(-d-OenylometykslkarOonylocntokdyimrr^acetyl; Hnt = tΓltylo-H ,2,3-tr-αzok-1-ll

167 091

Ester OzfjnmalgePmllam kwasu Ζ/’(2)z--.(2-P(iPyllagznlPia9ll-4-zao)-1-(dżfjemllmePoksykarblemllgjtoksyżgznl)azjPagidq8-3-P(Ζtyll-d,2,3-P(żazll-4-ΖllPzlgjPylotlo-3-cefeπlo-4-kaΓboksmloajgl w ustaci ozankz o baarwz Ziłłej.

NMR C(COCIj) ppo: 4,90 (d, 3 = 55() Hh, 11), 4,93, 5,03 (q,b, 0 = ,0,0 ,9, J, 5,80 (dd, j 1 9,1 Ho, j 1 5,0 Ho, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,93 (s. 1^)^^, j 93 ((, 51H), 7,45 (s, J^H),

8,11 (d, j 1 9,1 Ho, 1H).

IR V (CHCIj) co⁴: 3410, 179, . 1740. l^^ 1152, 14998 1451, 1380.

19) Acyl 2Z)-2-(2-tpePyIlagzelPΖa9ol-4-Ζlo)-2-/'2SZ-d-OźfjnmIlιgePo<sykaΓbonyloetoksyimzna7acetyl; Het 1 pΓltyIl-l,1,4-tΓlazlI-4-iI

Ester dzfjnmIlgjPmIowy kwasu 773-{ (Z)-2-22-PetyulagzeotΖa9ll---i|lz'l--'2SZ-I-dΖfjnyIlgjpoksmka(blemlljPoksyzgzelH3cetagzdo ] -3-(PriPylo-l,2,4-P(Ζa9lI-4-llotloπlePylotlo)-3-cjfsml-4-karblkbmIlwegl w postaci pzankz o barwie żółtej.

NMR <T (COClj) ppm: 1,65 (d, 0 = 7,2 Hz, 3H), 3,41, 3,66 (ABq, 3 = 16,8 Hz, 2H), 4,12,

4,16 (ABg, 3 1 13,4 Ho, 2H), 4,91 (d, 3 9 4,6 Η,, ΤΙΗ,. 5,20 (q, 3 1 7,2 Hz, 1H), 5,82 1dd,

1 8,7 Ho, 3 1 4,6 Ho, 1H), 6,79 (s . ΙΗ,, 6,85 (s, TLH, , 6 ^7 ((. 11)) 770 - 7,,ł (m, 51H), 7,45 (s, 13), 8,22 (d, 3 1 8,7 Ho, 1H).

IR d (CHCIj) co⁴: 3400, 187, , 170, . 1165, ld52, 11493 1447, 1375.

20) Acyl 2Z)-2-(2-Pj(P-butoksykaΓbonyllagieoPiazll-4-llo)-2l-dlfenylometoksykarbonylowznyloksy żmzeo)azetyl; Het 1 ΡΠίνΙο-ΙΗ ,4-PlelazαI-4-il

Ester Ozfjeyllmjpyllam kwasu Zj& -Z'22)z-l'(2pPj(pbuPt)0ΞykaΓt]OΓ]yloaalinotiazol-4-iUo)-2-2l-dΖfenylogjPlksyka(bonyIlaznmlokbmżmieoZacjtamΖ3qy’-3-2triPylo-l,2,3-PriazoI-4-żllPżlmetylotzo)-3-cjfjml-4-karblksyIlwego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR 2COC13) ppo: l^ 2s, 9H), 3,33, 3,51 (A, ,9 ) 9 H3, 1H(. , ,0 i 1 ,Η 1, 4,80 (d, 3 1 4,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,73 (dd, 3 1 4,8 Hz, 3 1 9,0 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,0 - 7,4 (ο, 36H), 7,45 2s, 1H), ,Κ9 s,, 3 = 9,0 H7, 1H(,

8,7 - 99, (brs, JH))

IR V (CHC13) cm'1: 3900, 786,. 724,, 1695, 1154, UH, 1445, 1370.

21) Acyl 1 2Z)-2-(2-PeΓt-butoksykarbanylaaminotza9ol-4-żIlZ-2l-Pj(P-buPoksykarblnylo-l-ojtylojtlkbyigzel)acePyl; 3jt 1 PrżPylo-1,2,3-PriazoI-4-żI

Ester difjnylogetmllwy kwasu 7yϊ-/'2Z)-2-22-tjkP-buPlksyka(blnyIoaginltzαzlI-9-ΖloZ-1-(I-terP-buPlksykaΓbonylornetyloetotsyimlno)acetamld(o/7-4'(petyIl-1,2,3-tr J.azll-9-zlltzometmllPzlZ-3-cefego-4-ka(bokbyloajgo w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR (COCIj) ppm: (s, 9H), 1,53 (s, 9H), (9)) (1, 3H(s 9,)3 2s. 3H), 333), 3,84 (ABq, 3 1 17,3 Ho, 2H2, 9,09, 4,20 (ABq, 3 = 13,4 H09 9H3, (.01 (d. 1 1 ,49 9z, lHL 5,94 (dd, 3 1 9,0 Hz, 3 = 9,3 bz, 1H), Ć,BB 2s, 1H), IM) - ,^ (s, 13Z3, 7,46 ' (7 1 J(, 8,19 (d, 3 1 9,0 Ho, 13), 8,1 - M (ors, 1H).

IR d 2(Η31₃) cm¹: 320, . 178, , 172, , 1167, 1155, 1495. m, . 1371.

22) Ester Ozfjemlloιjtmllay kwasu 7,/-(3,W-di-Pe(P-butyIl-4-hmd(okbmben9ylidenlZagżeo-1aC-oetoksy-3-(tpetyIl-L,2,3-Priazol-4-ilotlOlletylotloZ-3-Cjfjgl-1-ka(blksyIlajgo w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR < 2COΗ13Z ppo: l^ ((s UD) 3,57 (s, 3H) , 3,52, 3,70 (AB3, 3 = 16, 9 Hz, 2H (1 9,09 , 1,dd (ABq, 3 1 Ud Hh, 22)) 55,0 (Ss JH)) 5,63 2s, 1H), 6,91 ( S1 1HL 7,05 - ),9 7,, 95 H7, 7.47 (s, 1H), 7,81 ((, 2H), B^ 2Ss ΗΗ)

IR d 2(^CΗd4 cm¹: 83Η3 . m, , 83d3 , 1160, 1585, 149, . 1^^7,, UW, 1137.

23) Ester 0żfjemIlgjPmIlay kwasu 7y^-aelel-7lΗ 5netoksy-3-5(pePmIl5l,2,35p(iazl|5l5illPzogjpyIotioZ535Zjfjgl5l5karblkbyIoajgl w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (COCIj) ppo: 3,50 2s, 3H), 3,48, 3,66 (s,q3 3 = ,5,9 H3, 8b2. ,,39 1(1 ,8(, 4,85 (s, 1H), 8,19 (s, 1H1, 7,05 - 7,5 J-H, (,,0 5)) 1Η,5

IR d ^CHCIj) ciO¹ . m, , m, , 602, . 1145, 1446, mS.

24) Ester dzfjemlogjtmllay kwasu 7y^-dΖfluoΓometyIotioacetyloamlnσ-78C-5gjplkbm-45(tePylo5l,2,3-Pelazol-4-iIiPzomePyIoPzoZ-35cefego-1-kαrbokbyIlajgl w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ 2ΗΗC13) ppm: J^, 3,54 (ABg, 3 1 15,0 Hz, 2H), 3,60 2s, 5H), 4,05 , 9,13 1d0w, 1 9 13,6 Ho, 2H), 4,98 (s, 1H), 6,84 (( 11)) 6,94 2, , 9 J SSd Η, , 1H) , 7,05 - ' ,7 4 1( , 6D, 7.49 (s,

267 093

IR 7 (CHC23) c4'1: CC80, 6873 , 1696, 6600, 6995, 6048, 3382.

25) Kwww -0lfUunrometylntinαmetyUna'ino-7«¢-metonse---1(c2,3-1:Γlazol-4illO'tnnmttyloZio) _- 3 - csfs'Q-a-w3rbo*svlowu w postaci nmanki n barwię blado żółtęi

NMR m''(D20-NaHCDc) ppm: 3,55 (s, 3H), 3,36, 3,65 (ABb, 3 = 17 Hz, 22), CO, « , 210, 4,31, 4,39 (ABb, 3 = ΟΠ Hz, 2H), 5,15 (s, 12), 7,33 (t, 3 = 5554 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H) IR CCZClj) cm'! 324Dbr, 3786, 3680, 1520. 1365.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupę o wzorze 3, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną ΐ-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3-triazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil lub metylo-1,2,4-trlazolil ewentualnie za1 2 bezpieczone tufnnylometylem przy atomie azotu, R oznacza wiązanie pojedyńcze, R oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub d^enylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak r-butlksykarblnyl i trifenylometyl, a R. X i Y mają wyżej podane znaczenie, a r3 oznacza grupę alkilową lub arylową,

   2 1 względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze AcSR SR 1 2

   Het, w którym Ac oznacza grupę acylową, a Het, R i R mają wyżej podane znaczenie, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulforlenklwą, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych rioalklyltiocefayospoonny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupę o wzorze 3, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub roifenyłσmetyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butolsylarblnylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,3,4-tiadiazolil, metnlo-l,3,4-tladlazlyll lub pirydyl, ewentualnie zabezpieczony tolfenyllmetylem przy 1 2 atomie azotu, R oznacza wiązanie pojedyńcze, R oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlelklwą, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak t-butoksykarbonyl i toifelylometyl a R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a r3 oznacza grupę alkilową lub arylową, względnie jego reaktywną pochodną,

   2 1 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze AcSR SR Het, w którym Ac oznacza grupę 1 2 acylową, a Het, R^x i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tilalkilotiocefayosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupę fennloacetylową lub grupę o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, Cj-C^alkil lub ^^fenyl^etyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butlksykarbolylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3-triazolil, ιβθ^Ιο-1,2 ^-triazolil, 1,2, ł-tiazolil, metylo-1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, metylo-!,3,4-tiadiazolil, tetrazoHy lub pirydyl ewentualnie zabezpieczony tolfenyllmetylem przy atomie azotu, r1 oznacza wiązanie pojedyńcze,

   O

   R⁴ oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotyenklwą, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub dlfennllmetyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawiera grupy zabezpieczające, takie jak t-butllsykarbonnl i t^fe^loma^l, a R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a r3 oznacza grupę alkilową lub arylową, względnie jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze AcSR2SR⁴Het, w którym Ac oznacza grupę acylową, a Het, R i R mają wyżej podane znaczenie, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę suK^^nkową, tę grupę ewentualnie prze167 091 prowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza fenyloacetyl, difluorometylatioacetyl, D- O-mandeloil, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-pentenoil, 2-fenyloglicyl, 2-(aminotiazzl-4-ilo)acetyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)glioksyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-i<arbaksymetokssintinoacetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-[(S)-1-karboksyetoksyimino]acetyl, (Z)-2-(aminotiaaol.-4-ilo)-2-(1-karboksy-1-metyloetaksyiiiir)o)acetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-(1-karboksywinyloksylmino)acetyl lub grupę o wzorze 3, w którym r4 oznacza atom wodoru, b1-C4-alkil, cyklopenty1, 2-propenyl lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3-trizol-l, metylo-l,2,3-triazolil, 1,2,--rriazoill, etylio-l,2,--taiazoill , 1,4,4-tiadiazolil, mylylo-1,3,4-t-adiazolil, tetra^lU lub p-rydyl ewentualnie zabezpieczone trifenylymetylem przy

   1 2 atomie azotu, R oznacza wiązanie pojedyńcze lut) grupę Cj.-Cc-aakiiennoą, R oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę CC-a1killeooą, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, a R oznacza atom wodoru lub drfenylo— metyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Acyl ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie zaw-nra grupy zabezpieczające, takie jak t-butyksylarbonyl, d-0enykomntyk i trrOnnykyInetyl, a R, X i

   Y mają wyżej podane znaczenie, a r3 oznacza grupę alkilową lub arylową, względnie jego reak2 1 tywną pochodną, poddaje się reakcji ze ząrąllrnm o ogólnym wzorze AcSR SR Het, w którym Ac 1 2 oznacza grupę acylową, a Het, R i R, mają wyżej podane znaczenm, po czym w powstałym związku o wzorze 1 ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sukOytlnnkywą, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.