PL167119B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnychtioalkilotiocefalosporyny1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalki- PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalki- lotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupe o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczona t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het ozna- cza 1,2,3-triazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil lub metylo-1,2,4-triazolil ewentualnie zabezpieczone tri- fenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiazanie pojedyncze, R2 oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupe sulfotlenkowa, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a takze farma- ceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamien- ny tym, ze w zwiazku o wzorze 1, w którym R 1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, R oznacza grupe zabezpiecza- jaca karboksyl, tak a jak difenylometyl, a Acyl 1 Het maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie zawieraja grupy zabezpieczajace, takie jak trifenylometyl i/lub t-butoksy- karbonyl, odszczepia sie co najmniej jedna grupe zabez- pieczajaca, po czym, gdy w powstalym zwiazku o wzorze I X oznacza grupe sulfotlenkowa, te grupe ewentualnie przeprowadza sie w atom siarki i/lub gdy w powstalym zwiazku o wzorze I R oznacza atom wodoru, ten zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól (30) Pierwszenstwo: 19.07.1990,JP,191889/1990 25.10.1990,JP,289772/1990 21.11.1990,JP,319578/1990 19.06.1991,JP,147357/1991 @ Uprawniony z patentu: Shionogi and Co. Ltd., Osaka, JP @ Twórcy wynalazku: Tadatoshi Kubota, Osaka-fu, JP Masaharu Kurne, Hxogo-ken, JP (74) Pelnomocnik: Sierzputowska Iwona, PHZ POLSERVICE (43) Zgloszenie ogloszono: 06.04.1992 BUP 07/92 (45) O udzieleniu patentu ogloszono: 31.07.1995 WUP 07/95 Wzór 1 PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny, stosowanych jako składniki aktywne w środkach antybiotykowych wykorzystywanych w zwalczaniu infekcji bakteryjnych.

Stwierdzono, że cefalosporyny są użytecznymi antybiotykami o szerokim zakresie działania bakteriobójczego i w związku z tym dotychczas wytworzono i zastosowano szereg różnych pochodnych cefalosporyny. Jednakże z uwagi na pojawianie się mało wrażliwych lub odpornych bakterii, istnieje ciągłe zapotrzebowanie na ulepszone, użyteczne antybiotyki.

Przeprowadzono badania w celu opracowania nowych użytecznych antybiotyków i zsyntetyzowano wiele nowych pochodnych cefalosporyn zawierających w pozycji 3 pierścienia cefemu boczny łańcuch tioalkilotio podstawiony grupą heterocykliczną, a następnie oceniono ich działanie bakteriobójcze. Obecnie stwierdzono, że pewna grupa tych związków wykazuje silne działanie bakteriobójcze lub przeciwbakteryjne oraz zapewnia wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym.

Tak więc wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza fenyloacetyl, difluorometylotioacetyl, D-a-mandeloil, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-pentenoil, 2-fenyloglicyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)acetyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)glioksyll(Z)-2-(ammotiazol-4-iIo)-2-karboksymetoksyiminoacetyl,(Z)-2-(ammotiazol-4-ilo)-2-[(S}-1 -karboksyetoksyiminojacetyl, (Z)-2-(aminotiaz.ol-4-ilo)-2-( 1 -karboksy-1 -metyloetoksyimino)acetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-(l-karboksywinyloksyimino)acetyl lub grupę o wzorze 2, w którym R⁴ oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, cyklopentyl, 2-propenyl lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3triazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 1,2,4triazolil, metvlo-1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, metylo1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil lub pirydyl ewentualnie zabezpieczone trifenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę Cr-C4-alkilenową, R2 oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-C4-alkilenową, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, a R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę karboksylową taką jak, difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, a cechą tego sposobu jest to, że w związku o wzorze 1, w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenie, w którym R oznacza grupę zabezpieczającą karboksyl, taką jak difenylometyl, a Acyl i Het mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawierają grupy zabezpieczające, takie jak trifenylometyl i/lub t-butoksykarbonyl i/lub difenylometyl, odszczepia się co najmniej jedną grupę zabezpieczającą, po czym, gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.

Określenie „grupa C1-C4-alkilenowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu odnosi się do grupy metylenowej, etylenowej, metylometylenowej, itp.

167 119

Jakkolwiek wszystkie związki o wzorze 1 nadają się do stosowania, to pewne z nich są szczególnie korzystne, a zwłaszcza związki, w których R¹ oznacza wiązanie pojedyncze, R² oznacza grupę metylenową, Het oznacza grupę 2-pirydylową, 1,2,3- lub 1,2,4-triazolilową lub 1,2,3- lub

1,3,4-tiadiazolilową, z których każda jest ewentualnie podstawiona grupą metylową, X oznacza atom siarki, Y oznacza atom wodoru, a Acyl oznacza grupę (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-hydroksyiminoacetylową.

Grupy karboksylowe, aminowe i hydroksylowe, mogą być w zwykły sposób zabezpieczone odpowiednimi wyżej wymienionymi grupami zabezpieczającymi, przy czym istnieje także możliwość zabezpieczania ich innymi grupami zabezpieczającymi stosowanymi zazwyczaj w dziedzinie antybiotyków cefalosporynowych.

Tak więc jako grupy zabezpieczające grupy karboksylowe można oprócz difenylometylu stosować grupy wybrane spośród grup powszechnie do tego celu stosowanych, służących do blokowania grupy karboksylowej wówczas, gdy przeprowadza się reakcje w innych centrach cząsteczki. Grupy takie zawierają zazwyczaj mniej niż około 19 atomów węgla i wiążą odwracalnie grupę karboksylową, nie wpływając na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych grup tego typu należą ewentualnie podstawiona grupa C1-Ce-alkilowa, np. metylowa, metoksymetylowa, etylowa, etoksymetylowa, jodometylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, etoksyetylowa, metylotioetylowa, metanosulfonyloetylowa, trichloroetylowa, tert-butylowa, itp.; ewentualnie podstawione grupy C3-C8 alkenylowe, np. grupa propenylowa, allilowa, izoprenylowa, heksenylowa, fenylopropenylowa, dimetyloheksenylowa, itp.; ewentualnie podstawione grupy C7-C19 aryloalkilowe, np. grupa benzylowa, metylobenzylowa, dimetylobenzylowa, metoksybenzylowa, etoksybenzylowa, nitrobenzylowa, aminobenzylowa, difenylometylowa, fenyloetylowa, tritylowa, di-tert-butylohydroksybenzylowa, ftalidylowa, fenacylowa itp.; ewentualnie podstawione grupy C6-C12-arylowe, np. grupa fenylowa, toluilowa, diizopropylofenylowa, ksylilowa, trichlorofenylowa, pentachlorofenylowa, indanylowa itp.; ewentualnie podstawione grupy C1-C12aminowe, które stanowią, np. ester z oksymem acetonu, oksymem acetofenonu, acetaldoksymem, N-hydroksysykcynimidem, N-hydroksyftalimidem itp.; ewentualnie podstawione grupy C3-C12 węglowodorosililowe, np. grupa trimetylosililowa, dimetylometoksysililowa, tert-butylodimetylosililowa, itp., ewentualnie podstawione w grupy C3-C12 węglowodorostannylowe, np. grupa trimetylostannylowa itp. Do innych grup zabezpieczających grupy karboksylowe należą grupy tworzące farmaceutycznie aktywne estry. Do przykładowych grup tego typu należą grupy l-(oksypodstawione)-C2-C15 alkilowe, np. prostołańcuchowe, rozgałęzione, pierścieniowe lub częściowo pierścieniowe grupy alkanoiloksyalkilowe, takie jak grupa acetoksymetylowa, acetoksyetylowa, propionyloksymetylowa, piwaloiloksymetylowa, piwaloiloksyetylowa, cykloheksanoacetoksyetylowa, cykloheksanokarbonyloksycykloheksylometylowa itp.; grupy C3-C15 alkoksykarbonyloksyalkilowe, takie jak grupa etoksykarbonyloksyetylowa, izopropoksykarbonyloksypropylowa, izopropoksykarbonyloksyetylowa, tert-butoksykarbonyloksyetylowa,izopentyloksykarbonyloksypropylowa, cykloheksyloksykarbonyloksyetylowa, cykloheksylometoksykarbonyloksyetylowa, bornyloksykarbonyloksyizopropylowa itp.; grupy C2-C6 alkoksyalkilowe, takie jak grupa metoksymetylowa, metoksyetylowa, itp.; grupy C4-C8 2-oksocykloalkilowe, takie jak grupa tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa, itp.; podstawione grupy C8-C12 aryloalkilowe, takie jak np. grupa fenacylowa, ftalidylowa, itp.; grupy C6-C12-arylowe, takie jak grupa fenylowa, ksylilowa, indanylowa, itp.; grupy C2-C12 alkenylowe, takie jak np. grupa allilowa, izopropenylowa, 2-oksol,3-dioksolil-4-ilometylowa, itp. Spośród powyższych grup stosuje się do blokowania grupy karboksylowej w reakcjach te grupy zabezpieczające, które usuwa się zazwyczaj w końcowym etapie reakcji i z tego względu ich budowa nie ma większego znaczenia. W związku z tym, jak to może łatwo ustalić specjalista, grupy zabezpieczające można wybrać spośród różnych równoważnych grup, takich jak ugrupowania amidów, bezwodników kwasowych z kwasem węglowym lub kwasem karboksylowym itp.; o ile właściwa grupa karboksylowa będzie prawidłowo chroniona.

Jako grupy zabezpieczające grupę hydroksylową można oprócz trifenylometylu stosować grupy o 1-10 atomach węgla powszechnie stosowane w dziedzinie cefalosporyn, dające się wprowadzać i usuwać bez niekorzystnego wpływu na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych

16Ί 119 takich grup należą grupy tworzące łatwo usuwalne estry, np. grupy acylowe pochodzące z kwasów C1-C10 karboksylowych (grupy alkanoilowe, takie jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, piwaloilowa oraz C7-C10 aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, toluilowa, ksyloilowa), grupy C1-C10 karbonyloacylowe (alkoksykarbonylowa, trichloroalkoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, o-mtrobenzyloksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa); grupy tworzące łatwo usuwalne etery, np. grupa tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa, metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa itp.; grupy C3-C18 węglowodorosililowe, np. grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, dimetylofenylosililowa, difenylo-tert-butylosililowa, dimetylo-tert-pentylosililowa, itp. oraz reaktywne grupy C7-C19 aryloalkilowe inne niż grupa trifenylometylowa, itp.

Jako grupy zabezpieczające grupę aminową można oprócz t-butoksykarbonylu stosować grupy o 1-20 atomach węgla powszechnie stosowane w dziedzinie cefalosporyn, dające się wprowadzać 1 usuwać bez niekorzystnego wpływu na inne części cząsteczki. Do typowych przykładowych takich grup należą grupy C-i-Cs alkilowe, np. grupa tert-butylowa, metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa, trichlorometylowa, tetrahydropiranylowa, itp.; grupy C7-C19 aryloalkilowe, np. grupa benzylowa, metylobenzylowa, benzhydrylowa, tritylowa, metoksybenzylowa, nitrobenzylowa, itp.; grupy C1-C8 alkilotio, grupy C6-C12 arylotio, np. grupa nitrofenylotio, itp.; grupy C5-C8 cykloalkilodenowe, grupy C1-C8 acylowe, np. grupy C1-C6 alkanoilowe, takie jak grupa formylowa, acetylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, itp.; grupy C1-C12 alkoksykarbonylowe zawierające jako składnik alkilowy grupę metylową, etylową, propylową, cyklopropylometylową, cyklopropyloetylową, izopropylową, butylową, izobutylową, pentylową, heksylową, trichloroetylową, pirydylometylową, cyklopentylową, cykloheksylową itp.; grupy C8-C19 aryloalkoksykarbonylowe zawierające jako część aryloalkilową grupę benzylową, benzhydrylową, nitrobenzylową, itp.; grupy C7-C15 aroilowe, takie jak grupa benzoilowa, mtrobenzoilowa itp.; grupy C3-C10 acylowe pochodzące od dwukwasu, takie jak grupa sukcynylowa, ftaloilowa, itp.; grupa chlorosulfonylowa, grupy C0-C10 fosforo-acylowe, takie jak grupa dialkoksyfosforylowa, dichlorofosforylowa, itp.; grupy C3-C9 tnalkilosilanowe, grupy C3-C9 alkoksydialkosililowe, itp.; oraz grupy C-Cs alkilidenowe lub C7-C14 aryloalkilidenowe, takie jak grupa benzylidenowa, metylobenzylidenowa, nitrobenzylidenowa, itp. Sól addycyjna z kwasem stanowi również związek z zabezpieczoną grupą aminową. Z grupą aminową może być związana jedna lub dwie z wyżej wymienionych grup zabezpieczających.

Odblokowanie zabezpieczonych grup karboksylowych przeprowadzić można w obojętnym rozpuszczalniku. Tak np. jeśli grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa tworząca reaktywny ester, można ją usunąć poddając zablokowany związek obróbce kwasem, zasadą, roztworem buforowym, żywicą jonitową, itp. w obojętnym rozpuszczalniku. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa tworząca niewystarczająco reaktywny ester, można ją aktywować znanymi sposobami przez odblokowanie. Aktywowanie prowadzi się, w zależności od rodzaju estru, w sposób następujący: na estry trichloroetylowe działa się metalem i kwasem; estry p-nitrobenzylowe uwodarnia się solami kwasu dwutionowego lub za pomocą metalu i kwasu; estry fenacylowe poddaje się obróbce promieniowaniem świetlnym. Aryloalkilowe grupy zabezpieczające grupy karboksylowe można usuwać na drodze katalitycznego uwodornienia na palladzie, platynie, niklu itp. Grupy zabezpieczające grupy karboksylowe będące trzeciorzędowymi grupami alkilowymi, grupami cyklopropylometylowymi, 2-alkenylowymi, aryloalkilowymi i sulfonyloetylowymi można usuwać poddając zabezpieczony produkt obróbce kwasem, w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak anizol, benzenotiol itp. Do przykładowych kwasów należą kwasy mineralne, kwasy Lewisa, takie jak chlorek glinu, chlorek cynawy, czterochlorek tytanu itp.; kwasy sulfonowe, takie jak kwas benzenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, itp.; mocne kwasy karboksylowe, takie jak kwas trifluorooctowy, itp. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa 2-alkenylowa, można ją usunąć działając na produkt chelatowymi związkami (triarylofosfina)palladowymi. Gdy grupę zabezpieczającą grupę karboksylową stanowi grupa fenacylowa, 2-alkenylowa, hydroksyaryloalkilowa, itp.; można ją usunąć działając na zabezpieczony związek ługiem lub reagentem nukleofilowym. Dla specjalistów zrozumiałe jest, ze do odblokowania wykorzystać można z powodzeniem inne, równoważne sposoby.

16*7 119

Zabezpieczone grupy hydroksylowe można dogodnie odblokować np. działając silnym kwasem karboksylowym, kwasem Lewisa, takim jak chlorek glinu, tlenek bis(alkilostannylu), itp.; w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kationy, w celu rozszczepienia wiązania eterowego, działając kwasem lub zasadą w celu przeprowadzenia hydrolizy grupy estrowej, itp. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalniku, w temperaturze od -10°C do 50°C przez od 30 minut do 10 godzin, w celu uzyskania pożądanego związku hydroksylowego.

Zabezpieczoną aminę można dogodnie odblokować w sposób następujący:

a) alkoksykarbonylową (np. tert-butoksykarbonylową itp.) lub inną podobną grupę zabezpieczającą aminę: działając mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, kwas trifluorometanosulfonowy, itp.; kwasem Lewisa, takim jak chlorek glinu, chlorek cynawy, chlorek tytanu, chlorek cynku itp. oraz innymi kwasami, w razie potrzeby w obecności środka wiążącego kationy, takiego jak anizol, benzenotiol, itp.;

b) aryloalkoksykarbonylową (karbobenzoksylową, metylokarbobenzoksylową, difenylometoksykarbonylową, itp.) lub inną podobną grupę zabezpieczającą aminę: w wyniku działania wyżej wspomnianego kwasu Lewisa i środka wiążącego kationy lub za pomocą wodoru, na drodze katalitycznego uwodornienia z zastosowaniem katalizatora palladowego lub niklawego, itp.;

c) niższą grupę alkanoilową, taką jak grupa formylowa, acetylowa, chloroacetylowa, itp., grupę tworzącą zasadę Schiffa, taką jak dwuwartościowa grupa węglowodorowa, np. grupa etylidenowa, propylidenowa, benzylidenowa, podstawiona benzylidenowa, itp., grupę aryloalkilową, taką jak grupa tritylowa, podstawiona tritylowa, itp., grupę arylotio, taką jak grupa fenylosulfenylowa, itp., grupę tetrahydropiranylową, grupę sililową lub stannylową, taką jak grupa trimetylostannylowa, trimetylosililowa, itp., działając kwasem, takim jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, itp.;

d) inne grupy: sposoby specyficzne dla danej grupy zabezpieczającej, np. zastosowanie tiomocznika w przypadku grupy chlorowcoacetylowej lub N-alkiloditiokarbaminianowej; hydrazyny w przypadku grupy acylowej dwukwasu, pięciochlorku fosforu i alkanolu w przypadku amidu.

Powyższe i inne podobne sposoby odszczepiania grup zabezpieczających opisane są np. w pracy J.F.W McOmie (wyd.), „ Protective Groups in Organie Chemistry, str. 183, (1973) PLENUM Press, N.Y.; S. Patai (wyd.), „The Chemistry of Functional Groups, (1969), Interscience Publ., John Wiley & Sons Ltd, London Flynn (wyd.). „Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, N.Y. (1972) itp.

Uzyskany wolny kwas o wzorze 1 przekształca się następnie w razie potrzeby w farmaceutycznie dopuszczalne sole, znanymi sposobami opisanymi poniżej. Sole takie można wytworzyć z odpowiedniej zasady stosowanej w celach medycznych w dziedzinie antybiotyków cefalosporynowych, przy czym mogą to być sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe lub glinowe, zawierające fizjologicznie tolerowane jony. Do innych korzystnych soli należą sole C1-C12alkiloamoniowe, takie jak sól trimetyloamoniowa, trietyloamoniowa, metylomorfoliniowa, itp., albo sole z aromatycznymi zasadami C4-C9, takie jak sól pirydyniowa, kolidyniowa, pikoliniowa, chinoliniowa, dimetyloaniliniowa, itp. Ponadto pochodna cefalosporynowa o wzorze 1 może być zabezpieczona za pomocą dowolnej z wyżej wspomianych grup tworzących farmaceutycznie czynne estry C2-C15, wykazujące działanie bakteriobójcze po podaniu doustnym lub pozajelitowym, zwłaszcza po podaniu doustnym.

Sole karboksylanowe wolnego kwasu o wzorze 1 można wytwarzać w znany sposób poddając reakcji kwas o wzorze 1 z zasadą lub z solą tej zasady ze słabym kwasem. Tak np. kwas o wzorze można zobojętniać zasadą, taką jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan metalu lekkiego, lub poddawać wymiennemu rozkładowi z solą niższego kwasu karboksylowego, taką jak octan sodowy, mleczan sodowy, 2-etyloheksanian sodowy, itp. Uzyskaną sól można wydzielić rozcieńczając mieszaninę reakcyjną odpowiednim rozpuszczalnikiem, w którym produkt rozpuszcza się trudno lub słabo, albo w wyniku suszenia sublimacyjnego.

Reakcja przebiega zazwyczaj do końca w ciągu około 1-10 minut w temperaturze poniżej około 50°C. Jeśli nie obserwuje się reakcji ubocznych, można prowadzić reakcję dłużej.

W wyniku działania na sole karboksylowe związku o wzorze 1 uzyskuje się wolny związek o wzorze 1.

167 119

Gdy związek o wzorze 1 zawiera grupę zasadową, taką jak grupa aminowa, można go poddać reakcji z kwasem, np. z kwasem solnym lub z kwasem octowym uzyskując sól addycyjną z kwasem wspomnianą powyżej, w sposób powszechnie stosowany w dziedzinie cefalosporyn, np. działając na związek o wzorze 1 około 1-2 molami kwasu w temperaturze około 0-50°C przez około 10-90 minut.

Wspomniane wyżej reakcje prowadzi się zasadniczo w temperaturze w zakresie od około -80°C do 100°C, korzystnie od około -40°C do 50°C, przez około 10 minut-20 godzin. Gdy produkt jest stabilny, czas reakcji można wydłużyć. W wyżej wspomnianych reakcjach ewentualnie wykorzystuje się powszechnie znane techniki, takie jak stosowanie rozpuszczalników reakcyjnych, warunków bezwodnych, wprowadzanie gazu obojętnego, mieszanie, ltp.

Do przykładowych rozpuszczalników reakcyjnych stosowanych w wyżej wspomnianych sposobach należą węglowodory, takie jak pentan, heksan, oktan, benzen, toluen, ksylen, itp.; węglowodory chlorowcowane, takie jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, trichloroetylen, chlorobenzen, itp.; etery, takie jak eter dietylowy, eter metylowoizobutylowy, dioksan, tetrahydrofuran, itp.; ketony, takie jak aceton, metyloetyloketon, cykloheksanon, itp.; estry, takie jak octan etylu, octan izobutylu, benzoesan metylu, itp.; nitrowęglowodory, takie jak nitrometan, nitrobenzen, itp.; nitryle, takie jak acetonitryl, benzonitryl, itp.; amidy, takie jak formamid, acetamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, heksametylofosforamid, itp.; sulfotlenki, takie jak dimetylosulfotlenek, itp.; kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, itp.; zasady organiczne, takie jak dietyloamina, trietyloamina, pirydyna, pikolina, kolidyna, chinolina, itp.; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, heksanol, oktanol, alkohol benzylowy, itp.; woda; oraz inne grupy przemysłowych rozpuszczalników lub ich mieszaniny.

Pożądany produkt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej w celu usunięcia zanieczyszczeń, takich jak nieprzereagowane substancje wyjściowe, produkty uboczne lub rozpuszczalniki, powszechnie znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, przemywanie, zatężanie, strącanie, sączenie, suszenie, itp. Wydzielony produkt poddaje się zwykłej obróbce, takiej jak adsorpcja, eluowanie, destylacja, strącanie, rekrystalizacja, chromatografia, itp. albo stosując metody kombinowane.

W sposobie według wynalazku związkami wyjściowymi są związki o wzorze 1, w których funkcyjne ugrupowania aminowe i/lub hydroksylowe i/lub karboksylowe są odpowiednio zabezpieczone. Te wyjściowe związki będące również związkami nowymi można wytworzyć jednym z następujących sposobów 1, 2 lub 3.

Sposób 1. Zgodnie z pierwszym sposobem zabezpieczoną pochodną cefalosporyny o wzorze 1 można wytworzyć wprowadzając grupę acylową do aminy o wzorze 3, w którym Het, X, Y, R¹ i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, lub grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, poprzez reakcję związku o wzorze 3 lub jego reaktywnej pochodnej z kwasem o wzorze Acyl-OH, w którym Acyl oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę acylową lub z jego reaktywną pochodną.

Sposób 2. Zgodnie z drugim sposobem zabezpieczoną pochodną cefalosporyny o wzorze 1 można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze 4, w którym Acyl oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę acylową, R³ oznacza grupę alkilową lub arylową, a R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, albo jego zabezpieczoną pochodną ze związkiem o ogólnym wzorze AcSR²SR1-Het, w którym Ac oznacza grupę acylową, a Het, R i R mają wyżej podane znaczenie.

Sposób 3. Zgodnie z trzecim sposobem zabezpieczoną pochodną cefalosporyny o wzorze 1 można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze 5, w którym Acyl oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę acylową, R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza atom wodoru lub metalu ciężkiego, albojego zabezpieczoną pochodną ze związkiem o ogólnym wzorze HalR2sR1 -Het, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Het, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.

Wszystkie niezbędne substancje wyjściowe stosowane w powyższych sposobach, to znaczy układ cefemowy, kwas tworzący łańcuch boczny w pozycji 7 oraz związek, którego ugrupowanie wprowadza się w pozycję 3, wytwarza się sposobami opisanymi w załączonych przykładach I-VII. Sposób według wynalazku nie ogranicza się jednak do stosowania związków wyjściowych wytworzonych opisanymi sposobami tak, że do wytwarzania związków o wzorze 1 stosować można także równoważne związki wytworzone znanymi sposobami.

167 119

Poniżej opisano szczegóły każdego ze sposobów. Amidowanie, w wyniku którego wprowadza się grupę acylową w pozycję 7 pierścienia cefemu, przeprowadzić można poddając kwas karboksylowy lub jego reaktywną pochodną reakcji z 7-aminą lub jej reaktywną pochodną. Reakcję amidowania przeprowadzić można w powszechnie znanych warunkach. I tak aminę poddaje się reakcji z niewielkim nadmiarem kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności środka kondensującego, w temperaturze w zakresie od około -30°C do 50°C, korzystnie od około -10°C do 30°C, przez około 10 minut - 10 godzin, korzystnie około 0,5 - 2 godzin.

Do przykładowych środków kondesujących należą karbodiimidy, takie jak N,N'-dietylokarbodiimid, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, itp.; związki karbonylowe, takie jak karbonylodiimidazol, itp.; sól isoksazoliniowa; związek acyloaminowy, taki jak 2-etoksy-1-etoksykarbonylo1,2-dihydrochinolina, chlorowcowany kwas fosforowy; halogenek sulfonylu; amidowany enzym, itp.

Korzystnie aminę poddaje się reakcji z 1-2 molami kwasu karboksylowego w obecności 1-2 moli środka kondensującego, w rozpuszczalniku, który nie zawiera aktywnych wodorów, takim jak dichlorometan, chloroform, octan etylu, acetonitryl, itp.

Reaktywne pochodne 7-aminy stanowią związki cefemowe, w których grupa 7-aminowa jest zaktywowana za pomocą różnych grup np. grupy sililowej, takie jak grupa trimetylosililowa, metoksydimetylosililowa, tert-butylodimetylosililowa, itp.; grupy stannylowej, takiej jak grupa trimetylostannylowa, itp.; grupy alkilenowej, poprzez którą grupa aminowa łączy się z alkanalem, acetonem, acetyloacetonem, estrem acetylooctowym, acetoacetanilidem, acetonitrylem, cyklopentadienonem, acetylobutylolaktonem, itp.; z wytworzeniem enaminy; grupy alkilidenowe, takie jak grupa 1-chlorowcoalkilidenowa, 1-chlorowcoaryloalkilidenowa, 1-alkoksyalkilidenowa, 1-alkoksyaryloalkilidenowa, 1-alkoksy-1-fenoksyalkilidenowa, alkilidenowa, aryloalkilidenowa, itp.; kwasów, takich jak kwas mineralny, kwas karboksylowy, kwas sulfonowy, itp.; grup acylowych, które są łatwe do usunięcia, takich jak grupa alkanoilowa, itp.; lub innych grup C1-C10 przydatnych w takich zastosowaniach. Do reaktywnych pochodnych aminy należą również związki, w których zabezpieczone są grupy funkcyjne inne niż grupa 7-aminowa.

Do przykładowych reaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego (Acyl-OH) należą symetryczne lub mieszane bezwodniki, takie jak mieszane bezwodniki kwasowe z kwasem mineralnym (kwasem fosforowym, kwasem siarkowym, półestrem kwasu węglowego, itp.) lub z kwasem organicznym (kwasem alkanowym, kwasem aryloalkanowym, kwasem sulfonowym, itp.), itp.; wewnątrzcząsteczkowe bezwodniki, takie jak ketony, izocyjaniany, itp.; halogenki kwasowe, takie jak mieszane bezwodniki kwasowe z chlorowcowodorem; halogenki kwasowe; aktywne estry, np. enoloestry, takie jak ester winylowy, ester izopropenylowy, itp.; estry arylowe, takie jak ester fenylowy, ester chlorowcofenylowy, ester nitrofenylowy, itp.; estry heterocykliczne, takie jak ester pirydylowy, ester benzotriazolilowy, itp.; estry ze'związkiem N-hydroksylowym, estry z diacylohydroksyloaminą, takie jak ester N-hydroksysukcymmidoilowy, ester N-hydroksyftalimidoilowy, itp.; estry tiolowe, takie jak ester aryloalkilotiolu, ester heterocyklicznego tiolu, itp.; aktywne amidy, takie jak amid aromatyczny wytworzony z imidazolu, triazolu, 2-etoksy-1,2-dihydrochinoliny, itp.; albo diacyloanilid, itp.

Wyżej wspomniane reaktywne pochodne aminy i/lub kwasu karboksylowego poddaje się reakcji w obecności reagentów wiążących kwas, np. zasad nieorganicznych, takich jak tlenki, wodorotlenki, węglany i wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych; zasady organiczne, takie jak aminy trzeciorzędowe, aminy aromatyczne, itp.; oksirany, takie jak tlenek alkilenu, tlenek aryloalkilenu, itp.; sole pirydyniowe, takie jak trichlorek tripirydyniotriazyny, itp.; adsorbenty, takie jak Celite, itp. Korzystnie aminę poddaje się reakcji z 1-2 molami reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (Acyl-OH) i 0-2 molami środka wiążącego kwas, w obojętnym rozpuszczalniku, nie zawierającym aktywnych atomów wodoru. Reakcja między enzymatycznym estrem i halogenkiem kwasowym przebiega nawet w środowisku wodnym.

Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zobojętnia się kwasem, ekstrahuje rozpuszczalnikiem i zatęza. Z pozostałości oczyszczanej np. metodą rekrystalizacji z rozpuszczalnika lub chromatografii w kolumnie uzyskuje się zabezpieczony produkt o wzorze 1, który następnie odblokowuje się sposobem według wynalazku uzyskując produkt końcowy, pochodną cefalosporyny o wzorze 1.

167 119

Substancję wyjściową w sposobie 2, związek o wzorze 4, można wytwarzać np. na drodze amidowania odpowiedniego związku zabezpieczającego grupę aminową w pozycji 7/3, z wykorzystaniem znanych i powszechnie stosowanych sposobów amidowania.

Inną substancję wyjściową, związek acylotioalkilotio (AcSR2SRi Het) można wytworzyć działając na odpowiedni heterocykliczny tiol wodorkiem sodowym w temperaturze w zakresie od około -30 do 30°C, w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid itp., uzyskując merkapryd metalu alkalicznego, który poddaje się następnie reakcji z tiolokarboksylanem chlorowcometylu w celu uzyskania związku acylotioalkilotio.

Można również na heterocykliczny merkapryd metalu alkalicznego działać np. bromochlorometanem, uzyskując ClR2SRiHet, na który działa się następnie solą tiolokarboksylanową, uzyskując związek acylotiometylowy AcSR2SRiHet.

Reakcję między związkiem o wzorze 4 i związkiem acetylotioalkilotio przeprowadza się korzystnie działając na związek o wzorze 1 równomolową ilością lub nadmiarem, korzystnie 1-10 równoważnikami, a jeszcze korzystniej 1-3 równoważnikami, pochodnej acetylo- lub benzylotiometylotio, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności takiej zasady jak metanolan sodowy, w temperaturze w zakresie od około -90°C do 50°C, korzystnie od około -80°C do -10°C, przez około od 5 minut do 20 godzin, korzystnie od około 18 minut do 7 godzin.

Stosować można rozpuszczalniki organiczne pod warunkiem, ze nie są one aprotonowe. Do przykładowych szczególnie korzystnych rozpuszczalników należy tetrahydrofuran, dimetyloformamid, acetomtryl, dimetyloacetamid, heksametylofosforamid, dimetylosulfotlenek, metanol, etanol, propanol, itp.

Zgodnie ze sposobem 2 z powodzeniem stosuje się również związek tioalkilotio w postaci pochodnej z metalem alkalicznym, wytworzonej w wyniku reakcji związku acylotioalkilotio z alkoholanem metalu alkalicznego.

Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zobojętnia się kwasem, rozcieńcza wodą i ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem. Do przykładowych odpowiednich rozpuszczalników należy octan etylu, dichlorometan itp. Ekstrakt suszy się i w razie potrzeby zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość oczyszcza się w odpowiedni sposób, na drodze ekstrakcji, przemywania, rekrystalizacji lub chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako rozpuszczalniki w rekrystalizacji stosuje się toluen, octan etylu, acetonitryl, dichlorometan, metanol, itp. Do odpowiednich eluentów w chromatografii należy mieszanina toluenu z octanem etylu. W wyniku odblokowania uzyskuje się pożądaną pochodną cefalosporyny o wzorze 1.

W sposobie 3 korzystną solą związku o wzorze 5 jest sól srebrowa. Atom chlorowca w halogenku metylotiolmetylu może stanowić atom chloru, bromu lub jodu, a korzystnie atom jodu.

Związek o wzorze 5 można wytwarzać z odpowiedniej substancji wyjściowej, np. ze wspomnianego powyżej związku o wzorze 4, w sposób opisany poniżej. Związek o wzorze 4 w razie potrzeby po sulfoksydacji przekształca się w 3-tiol, który poddaje się następnie reakcji z zasadą w celu uzyskania soli, korzystnie soli srebrowej.

Sulfoksydację przeprowadza się poddając reakcji chroniony związek o wzorze 4 w odpowiednim rozpuszczalniku z 1-2 molami środka utleniającego, np. nadtlenku wodoru, kwasu nadoctowego, kwasu m-chloronadbenzoesowego, itp.; w temperaturze w zakresie od około -40°C do 10°C przez od około 10 minut do 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddaje się następnie obróbce wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego, rozcieńcza rozpuszczalnikiem, suszy i zatęża, uzyskując surowy produkt. Surowy produkt oczyszcza się w razie potrzeby, np. metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania dichlorometan, chloroform, itp.

3-Tiol wytwarza się ze związku 3-sulfonyloksylowego rozpuszczając go w odpowiednim rozpuszczalniku, dodając wodorosiarczek sodowy i prowadząc reakcję w temperaturze od około -40°C do 0°C przez około 30-60 minut. Mieszaninę zobojętnia się kwasem, takim jak kwas solny, i ekstrahuje się odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu. Ekstrakt suszy się i zatęża uzyskując tiol. Do przykładowych odpowiednich rozpuszczalników należy dimetyloformamid, acetonitryl, itp.

Sól srebrową 3-tiolu wytwarza się kontaktując tiol z niewielkim nadmiarem azotanu srebra w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od około -30°C do 20°C przez około 10-30 minut.

167 119

Do przykładowych rozpuszczalników należy tetrahydrofuran, dichlorometan, itp. Sól srebrową wydziela się np. rozcieńczając mieszaninę reakcyjną wodą, ekstrahując rozcieńczony roztwór dichlorometanem i zatężając ekstrakt.

Chlorowcowaną pochodną alkilotio o wzorze HalR2SR1Het wytworzyć można w wyniku chlorometylowania heterocyklicznego tiolu bromochlorometanem w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady, np. wodorku sodowego. Uzyskany chlorometylowany produkt poddaje się następnie, w razie potrzeby, podstawieniu jodem w reakcji z jodkiem sodowym.

Reakcję między związkiem o wzorze 5 i pochodną 2-chlorowcometylotio przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie około 0-30°C przez około 2-20 godzin. Do przykładowych odpowiednich rozpuszczalników należy heksametylofosforamid, dimetyloformamid, itp. Produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu, itp., po czym ekstrakt zatęża się. Pozostałość oczyszcza się np. w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym.

Redukcję sulfotlenku o wzorze 1 przeprowadza się z zastosowaniem dowolnych środków redukujących powszechnie stosowanych w dziedzinie cefalosporyny, takich jak trójchlorek fosforu, chlorek cynawy, itp.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku poddano badaniom in vitro oraz in vivo w celu określenia ich skuteczności jako antybiotyków. W próbach in vitro stwierdzono, że związki o wzorze 1 działają bardzo skutecznie na bakterie Gram-dodanie, np. Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a także na bakterie Gram-ujemne, np. na Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae i Morgania morganii. Z tego względu związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do zwalczania bakterii sposobem polegającym na kontaktowaniu bakterii ze skuteczną ilością związku o wzorze 1.

Szybkość wchłaniania in vivo związku o wzorze 1 po podaniu doustnym określano podając związek wytworzony sposobem według wynalazku myszom i mierząc jego poziom we krwi. Wyniki wykazują, że związek o wzorze 1 daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym co świadczy o doskonałej szybkości wchłaniania.

Związki o wzorze 1 są skutecznymi antybiotykami do podawania doustnego i pozajelitowego, przydatnymi w leczeniu infekcji powodowanych przez wiele różnych bakterii wrażliwych na związki o wzorze 1.

Sposób leczenia lub zwalczania infekcji bakteryjnych u ludzi, zwierząt, w materiałach łatwo psujących się lub sposób dezynfekcji polega na zastosowaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1.

Środki farmaceutyczne zawierają jako związek aktywny skuteczną ilość związku o wzorze 1, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub jego pochodnej z chronioną grupą karboksylową i/lub aminową.

W przypadku podawania doustnego związek o wzorze 1 można przyrządzać w postaci standardowych preparatów takich jak kapsułki, tabletki, granulki, proszki i zawiesiny, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami lub wypełniaczami. W przypadku podawania pozajelitowego związek o wzorze 1 przyrządza się w postaci iniekcyjnych roztworów lub zawiesin do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego lub dootrzewnowego. Ponadto związek wytworzony sposobem według wynalazku można przyrządzać w postaci maści, czopka, mazidła, itp. Odpowiednia dzienna dawka związku o wzorze 1 może wynosić od około 10 do 4000 mg, korzystnie około 100-2000 mg w przypadku podawania doustnego oraz około 10-4000, korzystnie 50-2000 mg w przypadku podawania pozajelitowego.

Oceny działania fizjologicznego poszczególnych związków dokonywano w sposób następujący:

Działanie przeciwbakteryjne in vitro: Roztwór badanego związku w 0,0 1N wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego nanoszono na płytkę agarową metodą dwukrotnych rozcieńczeń, po czym wyznaczano minimalne stężenie inhibitujące wzrost bakterii Gram-ujemnych i Gramdodatnich, zgodnie z wzorcową metodą Japan Society of Chemotherapy.

Poziom we krwi po 15 minutach przy podawaniu doustnym: Badany związek (40mg/kg) w postaci 5% zawiesiny w gumie arabskiej podawano myszom o wadze około 25 g przez rurkę do

167 119 przewodu pokarmowego. Po 15 minutach pobierano krew z jamy sercowej i mierzono stężenie badanego związku metodą hodowli wstęgowej z wykorzystaniem Escherichia coli 7437. Wyniki prób konkretnych związków podano w przykładach ich wykonania.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, przy czym przykłady I-IX i XII dotyczą wytwarzania związków wyjściowych i ich prekursorów.

W przykładach zastosowano następujące skróty Ac = acetyl; At - 2-aminotiazol-4-il; Bh = difenylometyl; Boc = tert-butoksykarbonyl; Et = etyl; Me = metyl; Ph - fenyl; PMB = p-metoksybenzyl; Tr = trityl (trifenylometyl).

Przykład I. Acylotiometylowame według schematu 1.

1) Het= 1,2,3-triazol.

Do zawiesiny 38 g (309 mmoli) soli sodowej l,2,3-triazolo-4-tiolu w 150ml dimetyloformamidu w -20°C wkroplono 37,4 g (300 mmoli) tiooctanu chlorometylu w ciągu 10 minut, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozcieńczono ją wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, wysuszono nadsiarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczną pozostałość przemyto heksanem, wysuszono i rekrystalizowano z eteru uzyskując 38,9 g (69% wydajności) 4-acetylotiometylotio-1,2,3-triazolu o temperaturze topnienia 88-89°C.

NMR δ (CDCla) ppm: 2,36 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,3 (brs, 1H), 7,73 (s, 1H).

IR v (CHCls) cm'¹: 3430, 3152, 1693, 1131.

2) Het= 1,2,4-triazol.

Do roztworu 2,23 g (22,1 mmola) 1,2,4-triazolo-3-tiolu w 30 ml dimetyloformamidu dodano 840 mg 60% wodorku sodowego w oleju (21 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do roztworu tego dodano w temperaturze -50 -60°C dodano roztwór 2,50 g (20,1 mmola) tiolooctanu chlorometylu w 5 ml dimetyloformamidu, po czym mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut, wymieszano z 6,70 g (24 mmole) chlorku tritylu i 1,94 ml (24,0 mmola) pirydyny, mieszano w łaźni z lodem przez 28 godzin, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen: octan etylu = 20:1) i krystalizowano z eteru uzyskując 3,37g (39% wydajności)

3-acetylotiometylotio-1-tritylo-1,2,4-triazolu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 124-125°C.

NMR δ (CDCh) ppm: 2,32 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 9H), 7,90 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm'¹: 1690, 1490, 1472, 1444, 1383, 1352, 1271, 1228, 1131.

3) Het = 5-tetrazolil (3PA3).

Do roztworu 3,00 g (29,41 mmola) tetrazolo-5-tiolu w 50 ml dimetyloformamidu dodano z chłodzeniem w lodzie 2,59 g (64,75 mmola) 60% zawiesiny wodorku sodowego w oleju, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 5-6 minut. Do mieszaniny dodano roztwór 4,39 g (35,26 mmola) tiolooctanu chlorometylu w 10 ml dimetyloformamidu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 11 ml 10% kwasu solnego i wodą, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu =1:1), a uzyskaną pozostałość przemyto mieszaniną n-heksanu i eteru uzyskując 2,49 g (45% wydajności)

5-acetylotiometylotiotetrazolu o temperaturze topnienia 90°C.

NMR δ (CDCh) ppm: 2,42 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 8-9 (brs, 1H).

IR v (CHCI3) cm’¹: 3072 br, 1692, 1500, 1356, 1131.

4) Het = 2-pirydyl (2PA3).

Do roztworu 1,11 g (9,98 mmola) 2-merkaptopirydyny w 10 ml dimetyloformamidu dodano 400 mg 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2-3 minuty. Do tej mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -30°C dodano roztwór 1,12 g (9,00 mmoli) tiolooctanu chlorometylu w 2 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -20 do 30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem

167 119 etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 20:1) uzyskując 1,43 g (72% wydajności) 2-acetylotiometylotiopirydyny w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 2,35 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,03 (ddd, J = 7,4 Hz, J = 4,9 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 7,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (ddd, J = 4,9 Hz, J= 1,8 Hz, J= 1,0 Hz, 1H).

IR v (CHCb) cm’¹: 1686, 1576, 1556, 1452, 1414, 1353, 1123, 956.

5) Het= 1,2,3-triazol-4-il; z wykorzystaniem pochodnej benzoilowej (4P7).

1. Do zawiesiny 10,0g (81,3 mmoli) soli sodowej 1,2,3-triazol-4-ilotiolu w 100 ml dimetyloformamidu z chłodzeniem w lodzie dodano 100 ml bromochlorometanu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 10,21 g(84% wydajności) 4-chlorometylotio-1,2,3-triazolu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 79-80°C.

NMR δ (CDCla) ppm: 4,93 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 9,6-10,2 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm’¹: 3140, 1499, 1393, 1246, 1230, 1117, 1002.

2. Do roztworu 470 mg (3,4 mmola) kwasu tiobenzoesowego w 1 ml dimetyloformamidu z chłodzeniem w lodzie dodano 136 mg (3,4 mmola) 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju, a następnie, po upływie 10 minut, 499 mg (3 mmole) 4-chlorometylotio-1,2,3-triazolu i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 10 minut oraz w temperaturze pokojo wej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 5:1) uzyskując 417 mg (55% wydajności) 4-benzoilotiometylotio-1,2,3-triazolu. Po rekrystalizacji tego produktu z mieszaniny heksan/eter uzyskano bezbarwne igły o temperaturze topnienia 72,5-73,5°C.

NMR δ (CDCb) ppm: 4,57 (s, 2H), 7,4-7,65 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,9-7,96 (m, 1H).

IR v (CHCb) cm’1: 3425, 3146, 1667, 1206, 1175, 911.

Przykład II. Chlorometylowanie według schematu 2.

1) Het = tritylo-1,2,4-triazol-3-il.

Do roztworu 10,0g (99 mmoli) 1,2,4-triazol-3-ilotiolu w 100ml dimetyloformamidu z chłodzeniem w lodzie dodano 3,96 g (99 mmoli) 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 10 minut uzyskując 1,2,4-triazol-3ilomerkaptyd sodowy, który wymieszano ze 100 ml bromochlorometanu i mieszano w tej samej temperaturze przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Do roztworu pozostałości, 3chlorometylotio-1,2,4-tnazolu w 100 ml dimetyloformamidu dodano z chłodzeniem w lodzie 27,6 g (99 mmoli) chlorku tritylu i 13,8 ml trietyloaminy, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut z chłodzeniem w lodzie. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość krystalizowano z eteru uzyskując 20,2 g (52% wydajności) tritylo-3-chlorometylotio-1,2,4triazolu w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 121-122°C.

NMR δ (CDCb) ppm: 5,18 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 9H), 7,95 (s, 1H).

IR v (CHCb) cm’1: 1599, 1492, 1472, 1445, 1389, 1365, 1353, 1325.

2) Het= 1-metylo-1,2,4’triazol-3-il i 2-metylo-1,2,4-triazol-3-il (4P4).

1. Do mieszaniny i0,lg (0 ,1 0 mola) l,a,4-t2iazol-3-ilotiolu i Π,2g (0,1 1 mola) chlorku p-metoksybenzylu w 50 ml dichlorometanu dodano mieszanimę 105 ml lN wodorotlenku sodowego w wodzie i 750 mg (2,3 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i stężono. Pozostałość krystalizowano z toluenu uzyskując 16,71 g (76% wydajności) bezbarwnych kryształów 3-p-metoksybenzylotio-1,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 100-101°C.

NMR δ (CDCb) ppm: 3,77 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,79-6,83, 7,23-7,27 (A2B2,4H), 7,0-7,8 (brs, 1H), 8,13 (s, 1H).

IR v (CHCb) cm’1: 3400, 3120br, 1611, 1512, 1485, 1465, 1441, 1302.

16Ί 119

2. Do roztworu 1O,Og (45,2 mmola) 3-p-metoksybenz;^l<^l;i<^^i,2,4-tnazolu w 100ml metanolu dodano z chłodzeniem w lodzie roztwór diazometanu w eterze (otrzymany z 15 g N-nitrozometylomoczmka) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczano metodą chromatografii w kolumnie Lobar (toluen:octan etylu = 1:2 do 1:3), uzyskując 5,17g (49% wydajności) 3-p-metoksyberzylotio-2-metylo-1,2,4-triazolu.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,63 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,80-6,8-4,7,19-7,24 (A2B2,4H), 7,88 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm'1: 1611, 1511, 1476, 1464, 1440, 1360, 1302 oraz 3,60g (34% wydajności) 3-p-metoksybenzylotio-l-metylo-1,2,4-triazolu,

NMR δ (CDClo) ppm: 3,78 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 6,80-6,85,7,30-7,34 (A2B2,4H),

7,99 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm'1: 1612, 1512, 1465, 1440, 1421, 1356, 1302.

3. Do roztworu 5,09 g (21,7 mmola) 3-p-metoksybenzyl^otio-2^me^^^]^<^^1,2,4-triazolu w mieszaninie 40 ml dichlorometanu 1 40 ml metanolu dodano 5,90g (25,9 mmola) nadchloranu srebra 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100ml metanolu i uzyskane kryształy 3-argentiotio-2-metylo-1,2,4-triazolu odsączono, przemyto metanolem 1 wysuszono. Do zawiesiny tego produktu w 40 ml dimetyloformamidu dodano 40 ml bromochlorometanu 1 2,82 g (65,2 mmola) chlorku litowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 22 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego materiału. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 4:1) uzyskując 1,62 g (46% wydajności) 3-chlorometylotio2-metylo-1,2,4-triazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCI3) ppm: 3,87 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,96 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm'1: 1479, 1395, 1360.

4. Do roztworu 3,55 g (15,1 mmola) 3-p-metoksybenzylotio-l-metylo-1,2,4-triazolu w mieszaninie 30 ml dichlorometanu i 30 ml metanolu dodano 4,11 g (18,1 mmola) nadchloranu srebra i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100ml metanolu i uzyskane kryształy 3-argentiotio-l-metylo-1,2,4-triazolu odsączono, przemyto metanolem i wysuszono. Do zawiesiny tego produktu w 30 ml dimetyloformamidu dodano 30 ml bromochlorometanu i 1,96 g (45,3 mmola) chlorku litowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 21 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego materiału. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 2:1) uzyskując 1,05 g (43% wydajności) 3-chlorometylotio1-metylo-1,2,4-triazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCI3) ppm: 3,93 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 8,06 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm'! 1509, 1471, 1424, 1392, 1359.

3) Het = -1,2,3-tiadiazolil (3PA1-1).

Do roztworu 2,50g dihydratu soli sodowej 1,2,3-tiadiazolO'5'tiolu (czystość 70,9%, 10,07 mmola) w 20 ml dimetyloformamidu dodano z chłodzeniem w lodzie 20 ml bromochlorometanu w jednej porcji, po czym mieszaninę mieszano z chłodzeniem w wodzie przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 20:1) uzyskując 1,60 g (95% wydajności) 5-chlorometylotio-1,2,3-tiadiazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCL) ppm: 4,93 (s, 2H), 8,69 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm'1: 1419, 1395, 1256, 1102.

4) Het= 1,3,4-tiadiazol-2-il (2PA1-1).

Do roztworu 4,72g (40 mmoli) 1,3,4-tiadiazolo-2-tiolu w 80ml dimetyloformamidu dodano porcjami z chłodzeniem w lodzie 1,76 g (1,1 równoważnika, 44 mmole) 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Do uzyskanego roztworu dodano 80 ml bromochlorometanu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2

167 119 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 20:1) uzyskując 6,05 g (91% wydajności) 2-chlorometylotio-1,3,4-tiadiazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCh) ppm: 5,32 (s, 2H), 9,16 (s, 1H).

IR v (CHCh) cm-¹: 1389, 1373, 1232, 1061.

5) Het = 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-il (2PA1-2).

Do roztworu 2,64 g (20 mmoli) 2-metylo-1,3,4-tiadiazolo-5-tiolu w 50 ml dimetyloformamidu dodano porcjami z chłodzeniem w lodzie 880 mg (1,1 równoważnika, 22 mmole) 60% dyspersji wodorku sodowego w oleju i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Do uzyskanego roztworu dodano 40 ml bromochlorometanu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez

1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym 1 zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 10:1) uzyskując 3,3g (91% wydajności) 5-chloromstylotlO-2-metylo-1,3,4-tladiazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCla) ppm: 2,79 (s, 3H), 5,24 (s, 2H).

IR v (CHCh) cm-1: 1430, 1392, 1380, 1232, 1189.

6) Het= l-metylo-5-tetrazolil (3PA1-2).

Do roztworu 2,00 g (14,5 mmola) soli sodowej l-meteloterrazolo-5-rlolu w 20 ml dimetyloformamidu dodano z chłodzeniem w lodzie 20 ml bromochlorometanu w jednej porcji, po czym mieszaninę mieszano z chłodzeniem w wodzie przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 20:1 do 10:1) uzyskując 1,73 g (72% wydajności) 5chlorometylotio-1-metylotetrazolu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 55-56°C.

NMR δ (CDCh) ppm: 4,03 (s, 3H), 5,29 (s, 2H).

IR v (CHCI3) cm-1: 1467, 1408, 1384, 1278, 1235, 1171.

7) Het = 2-metylotetrazol-5-il (4P5).

1. Do roztworu 7,00 g (31,5 mmola) 5-p-metoksybenzylotiotetrazolu w 150 ml metanolu dodano z chłodzeniem w lodzie roztwór diazometanu w eterze (otrzymany z 14 g N-nitrozometylomocznika) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono 1 oczyszczano metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (roluen:ocran etylu = 5:1) uzyskując 4,86 g (65% wydajności) 5-p-metoksybenzylotio-2-metylotetrazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCh) ppm: 3,78 (s, 3H), 4,29 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,81-6,85,7,30-7,34 (A2B2,4H).

IR v (CHCH) cm-¹: 1611, 1512, 1390, 1324, 1303 oraz 2,71 g (36% wydajności) 5-pmetoksybenzylotio-1-metyiotetrazolu w postaci bezbarwnych kryształów:

NMR δ (CDCh) ppm: 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,82-6,86,7,27-7,31 (A2B2,4H).

IR v (CHCh) cm-¹: 1613, 1513, 1465, 1305.

2. Do roztworu 4,86 g (20,59 mmola) 5-p-metoksybenzylorio-2-metylotetrazolu w mieszanie 40 ml dichlorometanu i 40 ml metanolu dodano 6,17g (26,78 mmola) nadchloranu srebra i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml metanolu i uzyskane kryształy 5-argenriorio-2-metelotetrazolu odsączono, przemyto metanolem i wysuszono. Do zawiesiny tego produktu w 40 ml dimetyloformamidu dodano 40 ml bromochlorometanu i 2,67 g (61,7 mmola) chlorku litowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego materiału. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 20:1) uzyskując 1,91 g (56% wydajności) 3-chlorometylotio-2mstelotetrazolu w postaci bezbarwnego oleju.

NMR δ (CDCh) ppm: 4,37 (s, 3H), 5,23 (s, 2H).

IR v (CHCh) cm-1: 1440, 1422, 1410, 1395, 1325.

167 119

Przykład III. Podstawienie jodem według schematu 3

1) Het= l-metylo-1,2,4-triazol-3-il.

Do roztworu 981 mg (6,0 mmola) 3-chlorometylo)to-l-metylo-1,2,4-triazolu w 10 ml acetonu dodano 1,78 g (12 mmoh) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 1,50 g 3--odometylotio1- metylo-1,2,4-triazolu w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,94 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 8,07 (s, 1H).

2) Het = 2-metylo-1,2,4-triazol-3-il.

Do roztworu 981 mg (6,0 mmola) 3-chlorometylotio-1-metylo-1,2,4-tiazolu w 10 ml acetonu dodano 1,78 g (12 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono uzyskując 1,47 g 3-jodometylotio2- metylo-1,2,4-triazolu w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm. 3,84 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,98 (s, 1H).

3) Het= 1,2,3-tiadiazol-5-il.

Do roztworu 999mg (6,00 mmola) 5-chlorometylotio-1,2,3-triadiazolu w 10ml acetonu dodano 1,78 g (12 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto raz wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatęzono uzyskując 1,55 g 5--odometylotio-1,2,3-tiadiazolu w postaci oleju o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCh) ppm: 4,53 (s, 2H), 8,62 (s, 1H).

4) Het= l,t,4-tiad4atol-2-il l2PA2-l).

Do roztworu 849 mg (5,1 mmola) 2-chlorometylotio-1,3,4-tiadiazolu w 10 ml acetonu dodano

1,5 g (2,0 równoważniki, 10 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 1,2 g 2jodometylotio-1,3,4-tiadiazolu (zawierającego około 10%o wyjściowego związku chlorometylowego) w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 4,85 (s, 2H), 9,14 (s, 1H).

5) Het= 2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-il (2PA2-2).

Do roztworu 730mg (4 mmoli) 5-chlorometylotio-2-metylo-1,3,4-tiadiazolu w 6 ml acetonu dodano 1,2 g (2,0 równoważniki, 8 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 1,05 g 5jodometylotio-2-metylo-1,3,4-tiadiazolu w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 2,79 (s, 3H), 4,78 (s, 2H).

6) Het= l-metylotetrazol-5-il (3PA2-2).

Do roztworu 987 mg (6,0 mmola) 5-chlorometylotio-1-metylotetrazolu w 10 ml acetonu dodano 1,78 g (12 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatęzono uzyskując 1,33 g 5-jodometylotio-1-metylotetrazolu (zawierającego około 20% molowych) w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 3,98 (s, 3H), 4,76 (s, 2H).

7) Het = 2-metylotetrazol-5-il (4P5, część 3).

Do roztworu 987 mg (6,0 mmola) 5-chlorometylotio-2-metylotetrazolu w 10 ml acetonu dodano 1,78 g (12 mmoli) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono uzyskując 1,43 g 5-jodometylotio1 -metylotetrazolu w postaci oleju o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 4,388 (s, 3H), 4,74 (s, 2H).

167 119

Przykład IV. Modyfikacja przy grupie Het.

1) Wprowadzanie grupy tritylowej prowadzące do tritylo-1,2,3-triazol-4-ilu (1P2).

Do zawiesiny 109g (870 mmoli) soli sodowej 1,2,3-triazol-4-tiolu w 300ml dimetyloformamidu wkroplono w temperaturze od -20 do -30°C 109 g (870 mmoli) tiolooctanu chlorometylu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej z chłodzeniem w lodzie 292g (1,05 mola) chlorku tritylu oraz 84,6g (1,05 mola) pirydyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozcieńczono dichlorometanem, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z eteru uzyskując 183 g (49% wydajności)

4-acetylotiometylotio-l-tritylo-1,2,3-triazolu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 115-116°C.

NMR δ (CDCla) ppm: 2,29 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 9H), 7,47 (s, 1H).

IR v (CHCls) cm'¹: 1668, 1488, 1442, 1199, 1128, 1072, 1033, 954.

2) Wprowadzanie grupy metylowej prowadzące do (l/2)-melylo-1,2,3-triazol-4-llu (1P3).

Do roztworu 6 g (31,75 mmola) 4-acetylotiometylotio-1,2,3-triazolu w 30 ml tetrahydrofuranu wkroplono w temperaturze -78°C 35 ml (35 mmoli) 1M roztwór bis(trimetylosililo-amldku litowego w tetrahydrofuranie 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut, po czym dodano 4,0 ml (35 mmoli) lnfluorometanosuf'oniaru metylu. Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 26 ml 10% kwasu solnego i wodą, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu = 1:2) uzyskując 2,22 g (34% wydajności) 4-acetylotiometylotio-3-metylo-1,2,3-triaz.olu o temperaturze topnienia 37-38°C.

NMR δ (CDCls) ppm: 2,32 (s, 3H), 4,13 (s, 5H), 7,77 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm^: 1698, 1429, 1355, 1263, 1226, 1205, 1127, 1100, 957; 884mg (14% wydajności) 4-acetylotiometylotio-1-melylo-1,2,3-triazolu o temperaturze topnienia 71-72°C.

NMR δ (CDCl3) ppm: 2,35 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm^: 1691, 1434, 1354, 1285, 1131, 1106, 1048, 1031, 956; oraz 175 mg (3% wydajności) 4-acetylotiometylotio-2-metylo-1,2,3-triazolu w postaci oleju.

NMR δ (CDCI3) ppm: 2,35 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,56 (s, 1H);

IR v (CHCI3) cm’¹: 1691, 1446, 1369, 1130, 1006, 990, 956.

Przykład V. Wprowadzanie grupy 7-acylowej według schematu 4.

1) Acyl = (Z)-2-(2-iert-butoksykarbonyloammotiazol-4-ilo)-2-pentenoil.

Do zawiesiny 1,49 g (3 mmoli) chlorowodorku estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3metanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karboksylowego i 1,03 g (3,45 mmola) kwasu (Z)-2-(2-tert-butoksykaI·boryloamlnotiazoi-4-ilo)-2-pentenowego w 30 ml dichlorometanu dodano w temperaturze 30°C 1,1 ml (10 mmoli) N-metylomorfoliny, po czym, po upływie 2 minut, 0,49 g (3,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godz. 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 6 ml 1N kwasu solnego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość w ilości 2,6 g rozpuszczono w 100 ml gorącego izopropanolu, po czym schłodzono i odsączono 2,01 g (91% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2--ert-butoksykarbonyloaminotiaz-4llo)-2-perlenoiloamino]-3-melanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,55, 3,80 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 5,09 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 10H), 7,80 (d, J = 8 Hc, 1H).

IR v (CHCIs) cm’1: 3400, 1786, 1725, 1669, 1545, 1367, 1287, 1220, 1156.

2) Acyl = (Z)-2-(2-ierrlbutoksykarbonyloammotiazol-4-llo)-2-trltyloksyimlnoacelyl (1P5).

Do zawiesiny 41,7 g (78,8 mmola) kwasu (Z)-2-(2-tert-butoksykarborlyloaminotlazoi-4-llo)-2lrilyloksylmirooclowego w 600 ml dichlorometanu dodano w temperaturze -30°C 7,575 g (75 mmoli) N-metylomorfoliny i mieszaninę mieszano przez 10 minul, po czym dodano 37,27 g (75 mmoli) chlorowodorku estru difenylometylowego kwasu 7/3-amino-3-metanosufbryloksyi3167 119 cefemo-4-karboksylowego i mieszanie w tej samej temperaturze przez 50 minut, po czym dodano 14,38 g (75 mmoli) chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodnmidu, mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 3 godziny, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen zawierający 0,5% kwasu octowego:octan etylu = 10:1). Po obróbce eluatu mieszaniną eteru z heksanem uzyskano 57,42 g (79% wydajności) estru dfenylometylowego kwasu 7 /ł-[(Z)-2-(2-terttbiitoksykarbonyloamlnotlazol-4-llo)-2-trltyloksyimlnoacttamldo]-3-metanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karboksylowtgo w postaci bezbarwnego proszku. Produkt ten zawierał około 5% izomeru 2-cefemowtgo.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,48 (s, 9H), 2,78 (s, 3H), 3,45, 3,76 (ABq, J= 18,6 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 5 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 26H).

IR v (CHCI3) cm'1. 3400, 1793, 1724, 1690, 1543, 1513, 1493, 1445, 1368, 1285, 1222, 1157.

3) Acyl = (Z)-2-(2-terttbutoksykarbonyloammotiazol-4-llo)--ttrltyloksylmmoacetyl (1P6).

Do zawiesiny 37,27 g (75 mmoli) chlorowodorku estru dlftnylomttylowtgo kwasu 7/6-amino3-metanosulfonyloksy-3-cefemot4tkarboksylowego i 45,63 g (86 mmoli) kwasu (Ζ)-2-(2^Λbutoksykarbonyloaminotiazol-4-llo)-2-trltyloksylmlnooctowtgo dodano w temperaturze -30°C

27.2 ml (0,25 mola) N-metylomorfoliny, w ciągu 3 minut. Po 4 minutach do mieszaniny dodano

12.3 ml (82 mmole) dichlorofosforanu fenylu. Po mieszaniu przez 3 godziny mieszaninę rozcieńczono 40 ml 10% kwasu solnego 1 wodą, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym 1 zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 2 litrach izopropanolu przez ogrzewanie i po schłodzeniu uzyskano 67 g (92% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7a-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-metanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnego proszku.

4) Acyl = (Z)t2-(2-tert-butoksykarbonyloammotiazol-4-llo)t2tmetoksylmlroacetyl (3PB-1).

Do zawiesiny 994 mg (2 mmoli) chlorowodorku estru difenylometylowego kwasu 7/ł-amino-3metanosulfonyloksy-3-cefemot4-karboksylowego i 662 mg (2,2 mmola) kwasu (Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminofiazot-4-llo)-2-mttoksylmmooctowego w 16 ml dichlorometanu dodano w temperaturze -30°C 0,72 ml (6,6 mmoli) N-metylomorfoliny 1 0,33 g (2,2 mmola) dichlorofosforanu fenylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 2,5 godzny. Reakcyję przerwano dodając 5 ml 10% kwasu solnego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego 1 wodą, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen zawierający 0,5% kwasu octowego:octan etylu = 10:1) uzyskując 1,07 g (72% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7a-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloammotίazol-4-ilo)-2tmetoksylmmoacetylo]-3tmetanosulforyloksy-3-cefemot4-karboksylowego.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,53 (s, 9H), 2,83 (s, 3H), 3,63,3,88 (ABq, J = 19 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 5,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 13H).

5) Acyl = (Z)t2-(2-tert-butoksykarbonyloammotiazol-4-ίlo)--tcyklopentyloksylmlnoacetyl (4P10-3).

Do zawiesiny 1,49 g (3 mmoli) chlorowodorku estru diftnylomttylowtgo kwasu 7a-ammo-3t mttanosulfonyloksyt3-cefemo-4-karboksylowego i 1,23 g (3,5 mmola) kwasu (Z)-2-(2-ttrt-butoksyt karboryloammotiazol-4t₁lo)-2-cyklopentyloksylmonooctowego w 30 ml dichlorometanu dodano w temperaturze -30°C 1,1 ml (10 mmoli) N-metylomorfoliny, po czym, po upływie 1 minuty, 0,49 g (3,3 mmola) dichlorofosforanu fenylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 6 ml 1N kwasu solnego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen zawierający 0,5% kwasu octowego: octan etylu = 10:1) uzyskując 1,07 g (72% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7a-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloammotlazol-4-ilo)-2-cyldopentyloks)dminoa<cϊtamldo]-^metanosulforyloksy-3-cefemo-t^-karbot ksylowego.

167 119

NMR <5 ((^I^^la) ppm. 1,5 3(^s, 9H), 1,3-2, O (m, 8H), 2,8O(s, H)I), ^,61 ,^,88 J=1 9 Hz,

2H), 4,9-5,0 (m, 1H), 5,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,96 (s, lH),7,3-7,5 (m, 12H), 8,6 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm’1: 5480, 1792, 1724, 1685, 1543, 1367, 1226, 1220, 1158.

6) Acyl = (Z)-2-(2--erΐ-butok:sy0asbonylorminρtirzol-4-il3)-2-(2-pro3)ny)orsyimmo(aretyl (4P10’2).

Do zawiesiny 1,49 g (3 mmoli) chlorowodorku estru difenylometylowego kwasu 7β-amino353 metanosulfbnyloksy-5-cefemo-43karboksylowego i 1,13 g (3,46 mmola) kwasu (Z^^-tert-butoksykarboryloamίnotiazol-4-ilo)---(2-propenyloksyimiro)octowego w 30 ml dichlorometanu dodano w temperaturze -30^ 1,1 ml (10 mmoli) N-metylomorfoliny, po czym, po upływie 1 minuty, 0,49 g (3,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 6 ml 1N kwasu solnego i 30 ml wody, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i oczyszczano metodą chromatografii na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu zawierający 0,5% kwasu octowego = 5:1) uzyskując 1,83 g (79% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7/l--(Z:)2-(2-3ert-butO3 ksykarborlyloaminoiiazol-4-ilo)-2-(2-properyloksyimiro)acetamido]-5-metarlOSulfc)nyloksy-53cefemo’4-karbc^^^y^l^c^w^ego.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,53 (s, 9H), 2,82 (s, 3H), 3,61,3,86 (ABq, J = 20 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,25-5,40 (m, 2H), 5,49-6,13 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 12H),

8,6 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm'1: 3400, 1792, 1725, 1686, 1544, 1367, 1286, 1223, 1219, 1160.

Przykład VI. Wytwarzanie kwasu w łańcuchu bocznym w pozycji 7.

1) Kwas (Z)32-(2-3ert-butoksykarbonyloammotiazol-43ilo)323trityloksyimmooctowy, wytwarzanie zgodnie ze schematem 5.

1. Do zawiesiny 86 g (0,4 mola) estru etylowego kwasu (Z)3(2-aminotiazol343ilo)-2-hydroksyiminooctowego w 1200 ml dichlorometanu dodano 9,6 g (79 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny, a następnie wkroplono w temperaturze pokojowej 240 ml (1,04 mola) diwęglanu di-tert-butylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 19 godzin. Z kolei mieszaninę wymieszano z 500 ml 0,5N kwasu solnego i warstwę dichlorometanową oddzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość rozcieńczono 200 ml etanolu i zatężono ponownie. Do roztworu pozostałości w 300 ml etanolu wkroplono z chłodzeniem w lodzie roztwór 64 g (1,6 mola) wodorotlenku sodowego w 300 ml wody i mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 30 minut oraz w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano ze 140 ml stężonego kwasu solnego i 100 ml wody z lodem, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Uzyskaną krystaliczną pozostałość przemyto wodą, wysuszono i przemyto eterem uzyskując 86,3 g kwasu (Z)32-(2-tert-butoksykarbonyloammotiazol-43ίlo)323hydroksyimmo3 octowego o temperaturze topnienia 670-673^oC (z rozkładem).

NMR δ (CDCh-CD5SOCD5) ppm: 1,55 (s, 9H), 7,38 (s, 1H).

IR v (nujol) cm’1: 3640, 3510, 3125, 2520br, 1730-, 1635, 1600, 1530, 1295, 1165, 1000.

2. Do roztworu 86,3 g (0,30 mola) kwasu (Z)32-(2-tert-butoksykarbonyloammoiiazol-43ilo)323 hydroksyiminooctowego w 600 ml dimetyloformamidu dodano 92 g (0,67 mola) węglanu potasowego i 100 g (0,36 mola) chlorku trifenylometylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny 111 ml stężonego kwasu solnego i 1500 ml wody z lodem, po czym przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, 2% kwasem solnym i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość krystalizowano z dichlorometanu uzyskując 144 g (91% wydajności) kwasu (Z)-2-(2--ert-butoksykarbonyloamino’ tiazol343ilo)-23trityloksyiminooctowego w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 157-158°C.

NMR δ (CDCl53CD5COCD5) ppm: 1,50 (s, 9H), 7,04 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 15H).

IR v (nujol) cm’1: 5208, 1726, 1697, 1563, 1281, 1243, 1155.

2) Kwas (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-43ilo)-2-penterowy, wytworzony zgodnie ze schematem 6.

16Ί 119

1. Do -oz-ztoru 700 m m (4,65 mmmlal estru mmylowego o wwu 4-chlhloacetooc-owego, 405 mm (6,97 mmola) aldehydu propionowego i 28 mg (0,47 mmola) kwasu octowego w 3 ml dichlorometanu dodano roztwór 24 mg (0,28 mmola) piperydyny w 0,5 ml dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -27°C przez 120 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym i wodą i za^zono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze poniżej 15°C uzyskując 818 mg (92% wydajności) estru metylowego kwasu 4-chloro-2-propylideroacetooctowego.

NMR δ (CDCI3) ppm: 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,2-2,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 1H).

2. Do roztworu 818 mg (4,29 mmola) estru metylowego kwasu 4'Chlora-2-prapylidtroacttooctowego w 2,1 ml dimetyloformamidu dodano 957 mg (9,3 mmola) bromku sodowego 1 mieszaninę mieszano w temperaturze 22°C przez 2 godziny 1 uzyskując roztwór estru metylowego kwasu 4-bromo-2-prapohdenoactloactowego:

NMR δ (CDCI3) ppm: 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,50 (q, J = 7,5 Hz, 3H), 2,53 (q, J = 7,5 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H). Roztwór ten rozcieńczono 0,7 ml dichlorometanu, wymieszano z roztworem 354 mg (4,65 mmola) tiomocznika w 1,4 ml dimetyloformamidu, po czym mieszano w temperaturze od -15 do 30°C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i solanką, zatęzono w temperaturze poniżej 15°C pod zmniejszonym ciśnieniem, wymieszano z 1,8 ml acetonu 1 zobojętniana 35% kwasem solnym. Wydzielone kryształy przemyto acetonem i wysuszono uzyskując 452 mg (43% wydajności) chlorowodorku estru metylowego kwasu (Z)-2-(2amirotiazol-4-ilo)'2-pentenowygo o temperaturze topnienia 79-80°C (z rozkładem).

Analiza elementarna dała wyniki odpowiadające wzorowi sumarycznemu C9H12N2O2S ·HC 1-H 20.

NMR δ (CD3OD) ppm: 1,14 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,61 (qd, J = 7,6 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm'1 3360, 3095, 1721, 1635, 1592, 1235.

3. Roztwór 550 mg (2,2 mmola) chlorowodorku estru metylowego kwasu (Z)-2-(2-aminatiazol-4'ila)-2-pentenawego w 3 ml dichlametaru wytrząsano z 3,8 ml 7% wodnego roztworu wodorowęglanu patasawyga. Warstwę organiczną oddzielono i zatęzana do 1,7 ml. Uzyskany roztwór wymieszano z roztworem 0,53 ml (2,3 mmola) diwęglanu di-tert-butylu i 57pl (0,72 mmola) pirydyny lub 27 mg (0,22 mmola) dimetolaaminapirodyno w 0,8 ml dichlorometanu, po czym całość mieszano w temperaturze 25°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1,72 ml 1,6% kwasu solnego i całość mieszano. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chramatagrafii kolumnowej na żelu krzemionkowym uzyskując 528 mg (71% wydajności) estru metylowego kwasu (Z)-2-(2-tert-butyloksykarboryloaminatiazal4-ilo)'2-pynterowego w postaci oleju.

NMR δ (CDCls) ppm: 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,42 (qd, J = 7,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,76 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm'1: 3680, 1723, 1522, 1218.

4. Do roztworu 425 mg (1,4 mmola) estru metylowego kwasu (Z)-2-(2-tert-butoksokarbaroloammotiazol-4-ilo)-2-pertenawego w 1,3 ml izopraparalu 13,7 ml wody dodano 163 ml (4,1 mmola) wodorotlenku sodowego i całość mieszano w temperaturze 65°C przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 4,7 35% kwasem solnym i utrzymywano w temperaturze 20°C przez 1 godzinę. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto izopropanalem 1 wysuszono uzyskując 325 mg (86% wydajności) kwasu (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonylaammatiazol-4'ila)-2-pertenO' wego o temperaturze topnienia 187°C (z rozkładem).

NMR δ (CDCI3) ppm: 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H), 2,64 (qd, J = 7,6 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H).

IR v (CHCb) cm'1: 3160, 2548br, 1721, 1685, 1556, 1252, 1156.

167 119

Przykład VII. Inne modyfikacje przy pierścieniu cefemowym.

1) Wytwarzanie 7e-aminy: Het = 1,2,3-tnazol-4-il (1P7).

Do roztworu 629 mg (1 mmol) estru difenylometylowego kwasu 7e-fenyloacetamido-3-( 1,2,3triazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w 7 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 162gl (2 mmole) pirydyny i 380 mg (1,8 mmola) pięciochlorku fosforu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Roztwór ten wkroplono do roztworu 0,46 ml 1,3-butanodiolu w 2 ml dichlorometanu w temperaturze -30°C. Po mieszaniu w łaźni z lodem przez 30 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/dichlorometan uzyskano 518 mg chlorowodorku estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3-( 1,2,3-triazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku. 100 mg tego proszku zawieszono w dichlorometanie, wytrząsano z 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym uzyskując 10 mg (10% wydajności estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego.

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 3,61, 3,73 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,07, 4,14 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 4,74 (s, J = 5 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 10H), 7,56 (s, 1H).

IR v (CHCh) cm-1: 1776, 1726.

2) Wytwarzanie 7$-aminy: Het = tntylo-1,2,3-triazol-4-il (4P9).

Do roztworu 10,0g (15,9 mmola) kwasu 7/:ί-erny)oacetamido-3-(1,2,3-tπazol-4-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w 100 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 1,54ml (19,1 mmola) pirydyny i 5,32g (19,1 mmola) chlorku tritylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 2 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Do roztworu pozostałości w 50 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 2,57 ml (31,8 mmola) pirydyny i 5,96 g (28,6 mmola) pięciochlorku fosforu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Roztwór ten wkroplono do roztworu 8,6 ml (95,9 mmola) 1,3-butanodiolu w 25 ml dichlorometanu w temperaturze -30°C, po czym mieszano w temperaturze od -20°C do -30°C przez 10 minut i w łaźni z lodem przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość ucierano na proszek w eterze, przemyto eterem, rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 2:1) uzyskując 6,70 g (56% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3-(tritylo-1,2,3triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o blado żółtej barwie.

NMR δ (CDCh) ppm: 3,62, 3,82 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 4,05, 4,16 (ABq, J= 13,4 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,05-7,5 (m, 25H), 7,45 (s, 1H).

IR v (CHCh) cm-1: 3410, 1782, 1731, 1605, 1496, 1450, 1390, 1368, oraz 2,72g (33% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3-(1,2,3-triazol-4ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci krystalicznego proszku o barwie blado żółtej, o temperaturze topnienia 112-115°C.

NMR δ (CDCh) ppm: 3,58, 3,73 (ABq, J = 17,5 Hz, 2H), 4,05,4,14 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,25-7,5 (m, 10H), 7,56 (s, 1H).

IR v (CHCh) cm-1: 3430, 1780, 1730, 1602, 1495, 1451, 1388, 1362.

3) Utlenianie do sulfotlenku (2PB1).

Do roztworu 30,0 g (30,9 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7β([(Z2-2-22ttet--butoksykarbonyloaπ]inoti-zol·42ilo)-2-trityloksyimmoacetamido]-3-metanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 300 ml dichlorometanu w temperaturze -30°C dodano 7,33 g kwasu m-chloronadbenzoesowego o czystości 80% (1,1 równoważnika, 34 mmole) i uzyskaną mieszaninę mieszano w

167 119 temperaturze od -20 do -30°C przez 20 minut. Po 20 minutach mieszaninę reakcyjną wymieszano z 15 ml 5% wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego, ro-cieńc-ooo dichlorometanem, przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczys-c-aoo metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen.octan etylu = 5:1 do 3:1) uzyskując 28,9 g (95% wydajności) 1/3-tlenku. estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-buloksykarbonyloammotlazol-4-llo)-0-lπtyloksyimlnoacelyloammc]-3-melanosulfonyloksy-3-cef'emo-4tkarbcksylowego w postaci pianki o barwie jasno brunatnej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,35, 3,89 (ABq, J = 18,6 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 5,0 Hz, J = 10 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,15-7,50 (m, 25H), 7,88 (d, J = 10, 1Hz, 1H), 8,33 (bs, 1H).

IR v (CHCb) cm’1: 3400, 1806, 1725, 1687, 1543, 1510, 1493, 1368, 1282, 1227, 1188, 1154.

4) Podstawienie prowadzące do tiolu.

Do ro-lworu 25,0 g (25,3 mmola) 1/ttlenku estru difeoylcmelylowego kwasu 7/-[(Ζ)-2-(2lerltbuloksykarbonyloaminoiiazot-4-ilo)-0tlritylcksyimiooacelamido]-3-melanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 200 ml dimetyloformamidu w temperaturze -30°C dodano 5,07 g 70% hydratu wodorosiarc-ku sodowego (2,5 równoważnika, 63,4 mmole), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze od -20 do -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 20 ml 10% kwasu solnego, ro-cieńczooo wodą 1 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym 1 -alęzooo. Pozostałość rozpuszczono w toluenie 1 za^żono do sucha uzyskując 23,3 g (91%) 1/-denku estru difenytomelytowego kwasu 7/-[(Ζ)-2-(2leIU-buloksykarboIytoamouliaz,lot-4-ilo)-2-l0ltyloksyimmoacetamido']-3’rnerkapli>-3--cefernot4-karboksylowego zawierającego 8% wag. toluenu, w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,27,3,67 (ABq, J = 18,4 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,12 (bs, 1H), 6,25 (dd, J = 4,8 Hz, J= 10,0 Hz, 1H),6,90 (s, 1H),7,01 (s, 1H), 7,15-7,61 (m, 25H), 7,84 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 8,41 (bs, 1H).

IR v (CHCb) cm’\ 3396, 1799, 1686, 1543, 1509, 1493, 1445, 1383, 1369, 1277, 1155.

Przykład VIII. 3-Podstawienie lioloacytaoem według schematu 7.

1) Acyl = fenyloacetyl; Het = 1,2,3-tnazol-4-il.

Do roztworu 920 mg (4,87 mmola) 4-acetylotiometylotio-1,2,3-triazolu w 24 ml dimetyloformamidu w temperaturze -60°C wkroplono 7,5 ml 1,28N roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 30 minut wkroplono roztwór 2,32 g (4 mmole) estru difenylomelytowego kwasu 7β-fenyloacelamido-3-metanosutfooytoksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 8 ml dimetyloformamidu. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną zobojętniono 10% kwasem solnym, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i oczyszczano metodą chromatografii na zelu krzemionkowym. Frakcję krystalizowano z octanu etylu uzyskując 1,14 g (45% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7/-eonyioacetamido-3-( 1,0,3-tla-ot-4-ίio)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksytowego o temperaturze topnienia 169-171°C (z rozkładem).

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 3,52,3,62 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,07,4,11 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 15H), 7,57 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’\ 3400, 3300, 1784, 1700, 1650, 1520, 1375, 1220, 1770.

2) Acyl = (Z)-0-(0-tert-buloksykarbooyloammctlazol-4-ilo)-2-peoleooit; Het = 1,2,3l0Ia-ol-4-il (4E2-1).

Do roztworu 230 mg (1,22 mmola) 4-acetylotlometylotio-1,0,3-triazolu w 6 ml dimetyloformamidu w temperaturze -60°C wkroplono 1,9 ml 1,26N roztworu metanolanu sodowego w metanolu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut, po czym dodano roztwór 740 mg (1 mmol) estru difenylcmetytowego kwasu 7β-[(Z)-0-(2-tert-butoksykarbooyloammoliazot-4-ilo)-0-peoleooiloammo]-3-melanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karboksytowego w 3 ml dimetyloformamidu. Po 40 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml 10% kwasu solnego i 30 ml wody, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad

167 119 siarczanem sodowym i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluernoctan etylu = 2:1) uzyskując 553 mg (70% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7j8-[(Z)-2-(2terr-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-psntenolloamlno]-3-(1,2,3-tπazol-4-ilometelotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,9-3,3 (b, 2H), 3,91, 4,07 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,5-5,6 (b, 1H), 6,44 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 10H), 7,62 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H).

IR v (CHCh) cm'1: 3420, 3330,3150, 1758, 1712, 1665, 1551, 1218, 1155.

3) Acyl = (Z)-2-(2—ert-butokse'karborlyloamlnotlazol-4-llo)-2-cekloperltyloksjΊmlnoacetyl; Het = 1,2,3-triazol-4-il (4E2-3).

Do roztworu 374mg (1,98 mmola) 4-ace^y]^(^l:i^me^:^]^oti^-1,2,^^triazolu w 9 ml dimetyloformamidu w temperaturze -60°C wkroplono 3,1 ml 1,26N roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 25 minut wkroplono roztwór 1,20 g (1,5 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7/3-[(Z)-2-(2-ter--butokjykarboyyloaminotiazol-4-ilo)-2-cyklopentelokselminoacetamido]-3-metanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karbokselowego w 4,5 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 40 minut, wymieszano z 0,3 ml kwasu octowego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluemoctan etylu =3:1 - 2:1). Eluowany materiał skrystalizowano z octanu etylu uzyskując 274 mg (22% wydajności) estru difenylomstylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4llo)-2-cyklopentylokzyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karbokzylowego o temperaturze topnienia 198°C (z rozkładem).

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,55 (s, 9H), 1,3-2,0 (m, 8H), 3,56,3,72 (ABq, J = 17 Hz, 2H),

4,15 (s, 2H), 4,9-5,0 (m, 1H), 5,06 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 11H), 7,60 (s, 1H).

IR v (KBr) cm-¹: 3330, 3200, 1785, 1725, 1698, 1660, 1570, 1525, 1370, 1241, 1220, 1160.

4) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloamlnotiazol-4-ilo)-2-(2-propeneloksyimlno)acetyl; Het = 1,2,3-rriazol-4-il (4E2-2).

Do roztworu 230mg (1,22 mmola) 4-acetylotiometylotio-1,2,3-triazolu w 6 ml dimetyloformamidu w temperaturze -60°C wkroplono 1,9 ml 1,26N roztworu metanolanu sodowego w metanolu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut, po czym schłodzono do temperatury -78°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono roztwór 770 mg (1 mmol) estru difenylometylowego kwasu 7--[(Z--2-(2rtert-butokjykarboyyloaminotlazol-4-llo--2-(2-propenylc>ksylmino)acsramldo]-3-metanosulfonyloksy-3-cefsmo-4-karbokselowsgo w 3 ml dimetyloformamidu. Po 40 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml 1N kwasu solnego i 50 ml wody, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (tolusn:ocran etylu = 2:1). Eluowany materiał skrystalizowano z toluenu uzyskując 415 mg (51% wydajności) estru difenelomerylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-terr-butoksykarbonyloamlnotiazol-4-ilo)-2-(2-propsnyloksyimino)aceramido]-3-(1,2,3-rriazol-4-llomerylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 167-170°C (z rozkładem).

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,55 (s, 9H), 3,54,3,69 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,82 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 1,4 Hz, J = 10,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 1,4 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,04 (ddt, J = 5,8 Hz, J = 10,6 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,3-7,5 (m, 11H), 7,60 (s, 1H).

IR v (CHCh) cm-¹: 3400, 3300, 3200, 1782, 1717, 1696, 1658, 1534, 1370, 1281, 1240, 1221, 1154.

5) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksekarbonyloamlnotiazol-4-llo)-2-tritylc)ksylmlnoacetyl; Het =

1,2,3-rriazol-4-ll (1E-02).

Do roztworu 11,50g (61 mmoli) 4-acetylotiometylotio-1,2,3-triazolu w 300ml dimetyloformamidu wkroplono 94 ml 1,28N roztworu metanolanu sodowego w metanolu w temperaturze -60 do -50°C. Po mieszaniu przez 20 minut do mieszaniny tej wkroplono w ciągu 7 minut w tej samej

167 119 temperaturze roztwór 48,55 g (50 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-lerti buloksykarbonyloamlnotiazoi-4-ilo)-2-trityloksylmlnoacetamldo]-3-metanosulfonyloksy-3-cei femo-4-karboksylowego w 190 ml dimetyloformamidu. Po upływie 50 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml kwasu octowego i 2 litrami wody, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z toluenu i rekrystalizowano z mieszaniny octan etylutoluen uzyskując 29,14g (57% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-llo)-2itrityloksyiminoacetamldo]-1,2,3-triazol-4-ilo)tiomelylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów rozkładających się w temperaturze 190-200°C.

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,53 (s, 9H), 3,45, 3,63 (ABq, J= 17,2 Hz, 2H), 4,12, 4,15 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 5,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08 (s, 1H),

7,2-7,5 (m, 25H), 7,60 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’1 3390, 3210,1800,1725,1688,1555,1495,1449,1375,1275,1245,1225,1155.

6) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het =

1,2,4-triazol-4-il (z tiolobenzoesanem) (4E2-4).

Do roztworu 150 mg (0,60 mmola) 4-benzoilotiometylotio-1,2,3-triazolu w 3 ml dimetyloformamidu w temperaturze -60°C dodano 0,95 ml 1,26N roztworu metanolanu sodowego w metanolu, po czym mieszaninę mieszano przez 80 minut w temperaturze od -50 do -60°C. Do mieszaniny w temperaturze -70°C dodano roztwór 485 mg (0,5 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trltyloksyimlnoacetamido]-3-metanosulforyloksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 2 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 0,1 ml kwasu octowego, po czym rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość krystalizowano z toluenu uzyskując 227 mg (44% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2--ert-butoksykarbonyloamlnotlazoli-4'ilo)-2-trityloksyimiroacetamldo]-3-(1,2,3-triazol-4-ilotiometylolio)'3-Gefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów.

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,53 (s, 9H), 3,45, 3,63 (ABq, J= 17,2 Hz, 2H), 4,12, 4,15 (ABq, J= 14,2 Hz, 2H), 5,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08 (s, 1H),

7,2-7,5 (m, 25H), 7,60 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’1: 3390,3210, 1800, 1725, 1688,1555, 1495, 1449,1375, 1275, 1245,1225,1155.

7) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminoliazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 1 -tritylo-1,2,3-triazol-4-il (1E3).

Do roztworu 25,0g (58 mmoli) 4-acetylotiometylo)lo-l-tritylo-1,2,3-triazolu w mieszaninie 300 ml dimetyloformamidu i 100 ml tetrahydrofuranu wkroplono w temperaturze -78°C 37,8 ml 1,35N roztworu metanolanu sodowego (51 mmoli) w metanolu. Po mieszaniu przez 15 minut do uzyskanej mieszaniny dodano w temperaturze -78°C w ciągu 5 minut roztwór 45,0 g (46,3 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7/5-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-metanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie w 120 ml dimetyloformamidu i 45 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze -78°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 19 ml 10% kwasu solnego 1 1,5 litra wody, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluemoctan etylu = 15-10:1) i ucierano z mieszaniną heksan-eter uzyskując 49,1 g (84% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotlazol-4-llo)-2-trltyloksyiminoacetamldo]trltylo-1,2,3-lrlazol-4-ilo)llometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,31, 3,56 (ABq, J= 17 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (s, lH),7,02(s, 1H), 7,05-7,4 (m, 41H), 7,45 (s, 1H), 8,4-8,7 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm’1: 3400, 1718, 1685, 1541, 1490, 1443, 1368, 1154.

8) Acyl = (Z)-2-(2-tert-buloksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-metoksylmlnoacetyl; Het = 1-tritylo-1,2,3-triazol-4-il (3E1-2-2).

167 119

Do roztworu 414 mg (0,96 mmoli) 4-acetylotiometylotio-1 -tritylo-1,2,3-triazolu w mieszaninie 5 ml dimetyloformamidu i 2,5 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze -78°C 0,69 ml 1,28N roztworu metanolanu sodowego (0,88 mmola) w metanolu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 12 minut. Do mieszaniny tej wkroplono w ciągu 2minut roztwór 594 mg (0,8 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7at[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloamlrotlazol-4tilo)t2-metoksylmlnoacetylo]amlnot3tmetanosulfonyloksy-3-ctfemot4tkaΓboksylowego w 2,5 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 1 ml 10% kwasu solnego w celu przerwania reakcji, po czym przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 2:1) uzyskując 579 mg (70% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7a-[(Z)t2t(2-ttrtbutoksykarbonyloaminoiiazot4f-i0)'f-2-metoksylmlnoa.cttylo jamlno-3t( 1 -tritylo-1,2,3-triazol-4'ilo)ttiOt metylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie białej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,65, 3,81 (ABq, J= 18 Hz, 2H), 4,10, 4,19 (ABq, J= 12 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 27H), 8,8 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm'1: 3400, 1780, 1720, 1680, 1540, 1370.

9) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)t2-trltyloksylmlnoacetyl; Het = 1-metylo-1,2,3-triazol-4til (1E4-1).

Do roztworu 392 mg (1,93 mmoli) 4-acetylotiometylotio-1-metylo-1,2,3-triazolu w mieszaninie 6 ml dimetyloformamidu i 2 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C wkroplono 1,33 ml 1,28N roztworu metanolanu sodowego (1,70 mmola) w metanolu. Po mieszaniu przez 15 minut do uzyskanej mieszaniny dodano roztwór 1,50 g (1,54 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)t2t(2-terttbutoksykarbonyloaminotiazol-4tilo)t2-trltyloksylminoacetamido]-3tmetanot sulfonyloksyt3-cefemot4tkarboksylowego w 5 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze mieszaninę zobojętniono 10% kwasemaInym, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 3:2) uzyskując 1,43 g (90% wydaJt ności) estru difenylometylowego kwasu 7at[(Z)t2-(2--ert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)t2trityloksyiminoacetamido]-3-(l-metylo-1,2,3-tπazolt4-ilo)tiometylotlo-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,35,3,51 (ABq, J = 16,8 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,06 (d, J = 4,7 Hz, 1H),5,91 (dd, J = 8,6 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15-7,50 (m, 26H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,83 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm1 3390, 1781, 1714, 1684, 1540, 1490, 1443, 1366, 1281, 1218, 1153, 970.

10) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-·ilo)t2-trityloksyiminoacetyl·;

Het= 2-metylo-1,2,3ttriazolt4-ll (1E4-2).

Do roztworu 392 mg (1,93 mmoli) 4tacetylotiometylotio-2-metylo-1,2,3-triazolu w mieszaninie 8 ml dimetyloformamidu i 4 ml tetrahydrofuranu wkroplono 1,33 ml 1,28N roztworu metanolanu sodowego (1,70 mmola) w metanolu w temperaturze -78°C, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 minut. Do mieszaniny tej dodano roztwór 1,50 g (1,54 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7a-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloamlnotiazol-4-ilo)-2-trityloksyimlnoacttamldo]-3-metanosulfonyloksy-3tcefemo-4tkarboksylowego w 5 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze mieszaninę reakcyjną zobojętniono 10% kwasem solnym, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksamoctan etylu = 1:1) uzyskując 1,45 g (91% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7at[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloammoύazot-4-ilo)-2ttπtylolmlnoacetyloamlno]-3-(2-metylo-1,2,3-tπazol-4tllo)tlot metylotlo-3tcefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,32,3,43 (ABq, J = 16,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 5,07 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 8,3 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H),6,99 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 25H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,85 (brs, 1H).

167 119

IR v (CHCla) cm’1.3402,1785,1717,1686,1543,1493, 1445, 1369,1280,1155, 1079,972,910.

11) Acyl = (Z3-2-(2-tert-butoksykarronylρaminotlazol-4-llo3t2-trlCyloksplmlnoacet yl,

Het= 1-tπtylo-1,2,4-tπazol-53il (1E5).

Do roztworu 1,17g (2,71 mmoli) 3-acetylotlometyloClo-l-tritylo-1,2,3-triazolu w mieszaninie 10 ml dimetyloformamidu 1 5 ml tetrahydrofuranu wkroplono w temperaturze -78°C 2,0 ml 1,28N roztworu metanolami sodowego (2,56 mmola) w metanolu, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 minut. Do mieszaniny tej wkroplono roztwór 2,40 g (2,47 mmola) estru diie^lom^tylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloammotiazol-4-ilo)-2-trityIoksyiminoacetamldoj35-metarosulforlyloksy-5-cefemo34-karboksylowego w 5 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 50 minut w tej samej temperaturze reakcję przerwano dodając 0,95 ml 10% kwasu solnego, mieszaninę rozcieńczono wodą 1 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 3.1) uzyskując 1,93 g essru difenylometylowego kwasu 771-[(Z)-2-32-3ertt3utoksykarboryloaίPirotlazol34-ilo)--tntyloksyiminoacetamido]-3-( l-tritylo-J ,2,5-tπazol-3-llo)tiometylotio-53cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCI3) ppm. 1,50 (s, 9H), 3,30, 3,41 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 4,9 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,05-7,55 (m, 41H), 7,89 (s, 1H), 8,4-8,6 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm’1: 3398, 1781, 1715, 1683, 1540, 1490, 1442, 1367, 1270, 1154.

12) Acyl = (Z)-2-(2-3ert-butoksykarbonyloammotlazol-4-llo)-23tπtyloksylmmoacetyl; Het = 5-tetrazolil (3E1-2-1).

Do roztworu 478 mg (2,52 mmoli) 5-acetylotiometylotiotetrazolu w 30 ml dimetyloformamidu, schłodzonego do temperatury -70°C wkroplono 3,9 ml 1,26N roztworu metanolanu sodowego w metanolu 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -60 do -65°C przez 25 minut. Do mieszaniny reakcyjnej schłodzonej do temperatury -70°C wkroplono roztwór 2,00 g (2,06 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-23(2-tert)butoksykarbonyloammotiazol-4-ilo)3 23tπtyloksylmmoacetylo]amlno-3-petanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karboksylowego w 7 ml dimetyloformamidu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze od -65 do -70°C przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 0,5 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono 1 zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 1:1- octan etylu zawierający 0,5% kwasu octowego) uzyskując 968 mg estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-3ert-butoksykarhonyloammotiazol-43ilo)32-trityloksyimmoacetylo]ammo33-(tetrazol-5-llo)tlometylotio-3-cefemo-43karboksylowego w postaci pianki o blado żółtej barwie, zawierającego około 10% niezidentyfikowanego produktu ubocznego.

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,58, 3,71 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,15-7,50 (m, 25H).

IR v (CHCh) cm’1: 3402, 5280br, 1786, 1717, 1672, 1544, 1492, 1446, 1369, 1280, 1154.

13) Acyl = (Z)-23(2-tert-hιltoksykarhonyloamirotiazol-4-ilo)-2-tπtyloksyimmoacetyl; Het = 2-pirydyl (2E1-3).

Do roztworu 249 mg (1,25 mmoli) 2-acetylotiometylotiopirydyny w mieszaninie 4 ml dimetyloformamidu i 2 ml tetrahydrofuranu, schłodzonego do temperatury -78°C wkroplono 0,87 ml 1,26N roztworu metanolanu sodowego (1,10 mmola) w metanolu i całość mieszano przez 15 minut w temperaturze -78°C. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 971 mg (1,00 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7<β-[(Z)-2-(2-3ert-butoksykarhonyloaminotiazol-4-ilo)323trityloksylmmoacetamido]-3-metanosulfonyloksy-3-cefemo-43karhoksylowego w 2 ml dimetyloformamidu 1 całość mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reaakcyjną wymieszano z 10%o kwasem solnym w celu przerwania reakcji, rozcieńczono wodą 1 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego 1 solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 4:1), a następnie ponownej chromatografii na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 7:1) uzyskując 753 mg (73% wydajności) estru

16Ί 119 difenolamttolowega kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butaksokarbonolaamlnotlazol-6^-lla)-2-tπtoloksoiminoacelamlda]-3-(plrod-2-olollometolotlo)-3'Cefemo-6-karboksolawega w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,51 (s, 9H), 3,42, 3,56 (ABq, J= 17,2 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,04 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 4,9 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,01 (ddd, J = 7,4 Hz, J = 4,9 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,11-7,53 (m, 28H), 8,41 (ddd, J = 4,9 Hz, J = 1,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H),

IR v (CHCh) cm'1: 3402, 1784, 1717, 1686, 1574, 1543, 1514, 1493, 1450, 1369, 1282, 1154.

Przykład IX. 3-Padstawienie jodkiem, zgadnie ze schematem 8.

1) Acyl = (Z)-2((2-tert-butoksykararoytonmlaotiaaol-4lao)-2-tπtytokoyimlooaeetl;l; He t = IhIiIo- 1,2,4-triazol-3-il.

Do zawiesiny 11,75 g (30,0 mmoli) lrilylo-3-chloromttolatia-1,2,4-tnazolu w 150 ml acetonu dodano 9,00 g (60,0 mmola) jodku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą 1 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono uzyskując 13 g trilylo-3jadamyeolatla-1,2,4-triazalu w postaci kryształów o barwie żółtej.

NMR δ (CDCls) ppm: 4,70 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 9H), 7,96 (s, 1H).

Do roztworu 16,8 g (15 mmoli) 1-tlenku estru difenolameeolawyga kwasu 7β-[(Ζ)-2-(2-^Πbuloksokarbonyloamlnotiazol-6l·-ilo/2-tritoloksoimmoacttoloamiro]-3-argerliotiO'3'CtfemO'6-karboksylowego w 90 ml heksametylofosforamidu dodano 13 g tritolo-3-jodometylotlo-1,2,4-triazolu 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, wymieszano z nasyconym roztworem soli i przesączono przez celit. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężoro. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluemoctan etylu = 5:1 - 3:1) uzyskując 11,29 g (59% wydajności) 1-tlenku estru difenolomeeylowego kwasu 7β'[(Z)-2-(2--ert-butoksokarbanoloaminotiazol'4'ila)'2-trityloksyiminoacetamino]' 3-(trieylo-1,2,4-triazol-3-ilotiomyeylotio)'3-cefema'4-karboksolawygo w postaci pianki o barwie blado brunatnej.

NMR δ (CDCl3) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,19,3,82 (ABq, J = 18,5 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,16, 4,22 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H), 6,19 (dd, J = 4,6 Hz, J = 10,1 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,05-7,5 (m, 41H), 7,90 (s, 1H), 8,04 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 8,30 (brs, 1H).

IR v (CHCls) cm'1: 3400, 1804, 1725, 1689, 1543, 1496, 1449, 1371, 1040.

2) Acyl = lZ)-2Z2-tert-bytoksyOaryonylonmtnntiraoi-4-tlo6-2--rityl^oeoytminnace-yl; b^et =

1- metylo-1,2,4-lriazol-3-il (4E3-2).

Do roztworu 3,37 g (3 mmoli) estru difenolomyeylawego kwasu 7e'[(Z)'2-(^^t^i^^t-butoksykarboroΊoamirol^iazal-6-ilo)'2-lritolaksyimiraacetoloamina]'3'argentiotiO'3'CefymO'4-karboksylowego w 20ml heksametolafasfaramidu dodano 1,5g 3-jodometylotio-1-metolo-1,2,6-triazolu 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczora nasyconą solanką 1 octanem etylu, po czym przesączono w celu usunięcia składników nierozpuszczalnych.

Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zaeężana. Pazaseałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu =11) uzyskując 1,82 g (58% wydajności) 1 -tlenku estru difenylametolowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2--ert-butoksokarbanylaaminotiazol-6-ila)-2-trityloksyimlnoacetyloamina]-3-(l-meeylo-1,2,6-tπazal-3-ilatiomeeolotio)'3-cefemO'6'karbaksylawego w postaci pianki o barwie żólto-brunatnej.

NMR δ (CDC1₃) ppm: 1,46 (s, 9H), 3,76 (s, 3H), 3,49,4,12 (ABq, J = 18,4 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,2-7,55 (m, 25H), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,66 (brs, 1H).

IR v (CHCI3) cm'1: 3410, 1803, 1724, 1689, 1545, 1510, 1497, 1450, 1372, 1042.

3) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbarloloammotiazol-4'ila)-2-tritoloksyiminoacetol; Het =

2- metylo-1,2,4'lriazol-3-il (4E3-1).

Do roztworu 3,37 g (3 mmoli) 1-tlenku estru difenolomytylawego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-lerebutoksokarbonyloamlnotiazol6^ilo/2-lritoloksoimmoactlyloammo]-3-argertiotia'3'Cefemo--6-karbaksylowego w 20 ml heksameeylafasfaramidu dodano roztwór 1,47 g 3-Jadameeoloeio-2-metylo1,2,4-triazolu w 3 ml htksametylafosfaramidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze

167 119 pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono w celu usunięcia składników nierozpuszczalnych. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 1:1) uzyskując 1,76 g (56% wydajności) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu -^-:ertbutoksykarbonyloammotlazo-42-ilo)-2-tπtyloksyimmoacetyloammo]-3-(2-metylo-l,2,42triazol-3-llotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie zółto-brunatnej.

NMR 6 (CDC13) ppm: 1,47 (s, 9H), 3,66 (s, 3H), 3,47, 3,97 (ABq, J = 18,8 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,22, 4,48 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 6,25 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,2-7,55 (m, 25H), 7,79 (s, 1H), 8,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,59 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm'1: 3400, 1805, 1722, 1688, 1542, 1509, 1496, 1449, 1371, 1041.

4) Acyl = (ZAA-tert-butoksykarbonYloaminotiazolA-iloA-trityloksyimmoacetyl; Het =

1.2.3- tiadiazol-5-il (3E1-1-1).

Do roztworu 3,0 g (3,0 mmola) 1/3-lenku estru difenylometylowego kwasu 7/3--(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotlazo--4-llo)-2-tπtyl))ksyirnmoacetylo]ammo-3-merkapto-3-cefemo-4-kal·boksylowego o czystości 92% w 20 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór 560 ml (3,3 mmola) azotanu srebrowego w 3 ml wody i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatęzono uzyskując 3,57 g 1)^--t<^nku estru difenylometylowego kwasu 7/---(Z))2--2--ertt2uioksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityloksyiw postaci pianki o barwie żółto-brunatnej.

Do roztworu tej soli srebrowej w 20 ml heksametylofosforamidu dodano roztwór 1,55 g

5-jodometylotio-l ,2,3-tiadiazolu w 3 ml heksametylofosforamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z solanką i wyekstrahowano octanem etylu. Po odsączeniu materiału nierozpuszczalnego ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 3:1 - 2:1) uzyskując 1,49 g (47% wydajności) 1/3-tenku estru difenylometylowego kwasu 7/^--(Z)-(^--(^--t^i^rt^-3_Utoksykarbonyloammotiazol-4-ilo)-2-trityloksyimmoacetylo]ammo-3-(l,2,3-tiadiazol-5-ilo)tiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o zabarwieniu białawym.

NMR < (CDCh) ppm: 1,48 (s, 9H), 3,23,3,91 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 3,91,4,09 (ABq, J = 14,1 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 4,8 Hz, J= 10,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15-7,5 (m, 25H), 7,96 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 8,45 (brs, 1H).

IR v (CHCI3) cm'1; 3400, 1804, 1718, 1690, 1543, 1510, 1493, 1446, 1369, 1226, 1154, 1031.

5) Acyl = (ZA-Atert-butoksykarbonyloammotiazol-AiloA-trityloksyiminoacetyl; Het =

1.3.4- tiadiazol-2-il (2E1-1).

1. Do rozoworu 2J8g (3,0 mmo la) 1/3-t)en3u entru difendlometolowego kwas u 7β-[(Z)^tert-but).)ksykarbonyloaminotiazo--4--ilo}-2-trityloksyacetylo]amino-3-merkapto-3-cefemo-4-karboksylowego w 20 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór 560 mg (1,1 równoważnika, 3,3 mmola) azotanu srebrowego w 3 ml wody z chłodzeniem w lodzie. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatęzono uzyskując 3,4 g pozostałości w postaci pianki o barwie brunatnej. Do zawiesiny tej soli srebrowej w 20ml heksametylofosforamidu dodano 1,2g 2-jodometylotio-1,3,4-tiadiazolu w temperaturze pokojowej i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono solanką i wyekstrahowano octanem etylu. Po odsączeniu materiału nierozpuszczalnego ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 3:1 - 2:1) uzyskując 776 mg (25% wydajności) 1/3--tenku estru dOenylomdtylowego kwasu 3/3--(Z)-2--2--edttbuioksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-tπteloksyiminoacetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowdgo w postaci pianki o zabarwieniu blado brunatnym.

NMR <5 (CDCh) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,74, 3,98 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4,29, 4,84 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 4,8 Hz, J= 10 Hz, 1H), 6,98 (s, 1^,7,00 (s, 1H),

7,2-7,5 (m, 25H), 7,86 (d, J= 10 Hz, 1H), 8,45 (brs, 1H), 9,00 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm'\ 3400, 1802, 1718, 1688, 1544, 1369, 1154.

167 119

2. Roztwór 0,2 g soli srebrowej 1/-ι1ιο^ estru ^fenyloetylowego kwasu 7 /-[(Ζ)-2-(2-^ιΠbuloksykarbonyloamlnotiazot-4-ilo)-0-trityloksyimiooacelamido]-3-merkapto-3-cefemc-4-karboksylowego w 2 ml heksametyloformamidu pod-ietcoo na 2 części, po czym do jednej porcji dodano 0,05g 0-chlorcmetylotlo--,3,4-tiadiazotu, a do drugiej 0,05g 0-bromometylotio-1,3,4-tiadiazotu. Po odstawieniu na 10 godzin w temperaturze pokojowej chromatogram cienkowarstwowy (IoIueo:octan etylu = 2:1) każdej z porcji wykazywał plamę o takiej samej wartości Rf jak w przypadku produktu opisanego w części 1 powyżej (Rf = 0,2).

3. 1,85 g (2 mmole) 1/-ύεη^ estru difenylomelylcwego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-teI't-bulok.sykarbooytoamloctlazol-4-ilo)-0-trityloksylminoacetamidc]-3-merkapto-3-cefemc-4-karboksylowego dodano do rc-lwcru 657 mg (2,6 mmcla)0tJodometylotio-1,3,4-tiadiazolu w 10 ml dimetyloformamidu w temperaturze -50°C. Do mieszaniny w^oplono 0,21 ml (2,6 mmola) pirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze -50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 3 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i -alężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej oa zelu krzemionkowym (toluernoctan etylu = 3:1 - 2:1) uzyskując 305 mg (15% wydajności) 1/-Uenku estru difeoylomelytowegc kwasu 7/-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbooyloaminotia-ct-4’ilc)-2-trityloksyiminoacetamido]---(-,3,4-tladiazot-2-iloliomelytolio)t3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o zabarwieniu blado brunatnym.

6) Acyl = (Z)-0-(0-tert-butoksykarbonyloammotiazot-4-ilo)-0-trityloksyimmcacetyl; Het = 0-metylc- 1,3,4-tiadiazol-5-il (2E1 -2).

Do roztworu 1,85 g (2,0 mmola) estru difeoylomelylowego kwasu 7β-[(Z)-0-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-trityłoksyiminoacetamick)]-3-merkapto-3-cefemo-4-karboksylowego w 12 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór 373 mg (1,1 rówooważoika, 2,2 mmola) azotanu srebrowego w 2 ml wody z chłodzeniem w todzie. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńc-ooo wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i -alężono uzyskując 2,1 g soli srebrowej w postaci pianki o barwie brunatnej. Do zawiesiny tej soli w 10 ml heksametylofosforamidu dodano 1,05 g 5jodomelylolio-0tmet;ylo-1,3,4-tiadia-olu w temperaturze pokojowej i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczooo solanką i wyekstrahowano octanem etylu. Po odsączeniu materiału nierozpuszczalnego ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (tolueo:octao etylu = 3:1 - 2:1) uzyskując 382 mg (18% wydajności) 1/--^^ estru dnfenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-0-(2-tert-butoksykarbonytoammotiazot4-ilo)-0-lrilytcksyiminoacelamido]-3-(2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-iloliomelytolio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci piaoki o zabarwieniu blado brunatnym.

NMR δ (CDCls) ppm: 1,49 (s, 9H), 2,68 (s, 3H), 3,76, 3,97 (ABq, J = 19 Hz, 2H), 4,23,4,75 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 4,6 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,89 (d, J= 10 Hz, 1H), 8,5 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm’1: 3400, 1802, m8, 1686, 1543, 1369, 1218, 1154.

7) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazot-4-ilo)-2-trityloksyiminoacetyt; Het = 1-metytc-5-lelra-otil (3E1-1-2).

1. Do roztworu 3,0 g (3,0 mmola) estru difenylometytowego kwasu 7/-[(Ζ)-2-(2lert-butoksykarbooytoaminoti£zzoM-ito)-0-lritytoksyiminoacetylo]amioo-3-merkapll>·-3-cefemu-4-karbO’ ksylowegc o czystości 92% w 20 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór 560 mg (3,3 mmola) azotanu srebrowego w 3 ml wody i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zalęzono uzyskując 3,37 g 1/3--lenku estru difeoylomelylowego kwasu 7β-[(Z)-2t(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazot-4-ilo)-2-trityloksyimiocacetylc]amioo-3-argenliolio-3-cefemo-4-karboksytowego w postaci pianki o barwie żółto-brunatnej.

2. Do roztworu tej soli srebrowej w 20 ml heksametylofosforamidu dodano roztwór 1,33 g

5-jodometylotlo-1-metylotelrazotu w 3 ml heksametylofosforamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzio. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczooo solanką

167 119 i wyekstrahowano octanem etylu. Po odsączeniu materiału nierozpuszczalnego ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu =3:1 - 2:1) uzyskując 773 mg (24% wydajności) 1e—lenku estru dlfsnelometelowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tertbutoksekarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-triryloksyimlnoacetylo]ammo-3-(l-metylo-5-tstrazolllo)tlometylorlo-3-cefemo-4-karbokselowego w postaci pianki o zabarwieniu brunatnym.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,48 (s, 9H), 3,75 (s, 3H), 3,73, 3,89 (ABq, J=17,6 Hz, 2H), 4,22, 4,76 (ABq, J=14,2 Hz, 2H), 4,50 (d, J=4,6 Hz, 1H), 627 (dd, J=4,6 Hz, J= 10,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,50 (m, 25H), 7,73 (d, J=10,2 Hz, 1H), 8,48 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm-¹: 3400, 1802, 1718, 1686, 1543, 1510, 1493, 1446, 1369, 1275, 1227, 1154, 1031.

8) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksekarboneloamlnotiazol-4-ilo)-2-tπtelokselmlnoacetel; Het = Z-metylotetrazold-il (4E3-3).

Do roztworu 3,37 g (3 mmoli) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tertbutokseSarbonyloaminotłazol4-ilo)-2-trltylokseimmoacetyloamino]-3-argsntiotio-3-csfemo-4-karboksylowego w 20 ml heksametylofosforamidu dodano roztwór 1,43 g 5-jodometylotio-2-metylotetrazolu w 3 ml heksametylofotforamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconą solanką i octanem etylu, po czym przesączono. Warstwę organiczną z przesączu oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 4:1 -3:1) uzyskując 1,43 g (45% wydajności) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-buroksykarboneloaminotiazol-4-ilo)-2-tritylokselminoaceteloamino]-3-(2-mstelotetrazol-5-ilotiometylotio)-3-csfemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,47 (s, 9H), 3,50, 4,02 (ABq, J = 17,9 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,24,4,41 (ABq, J = 13,9 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H),

6,99 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,91 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 8,45 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm-¹: 3410, 1806, 1725, 1690, 1543, 1510, 1496, 1450, 1382, 1372, 1320, 1044.

Przykład X. Modyfikacja przy grupie Het.

1) Usuwanie gi^r^joy tritylowej z pierścienia tritylo-l,2,,ltriazolu (4E4).

Do roztworu 11,3 g 1-tlenku estru difsnylomsrylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-terr-buroksykarbonylc)aminotlazol-4-llo)-2-trltelokselminoaceteΊoamlno]-3-(trltylo-1,2,4-tπazol-3-llotlometyt lotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w 60 ml acetonu z chłodzeniem w lodzie dodano 1,68 g (8,83 mmola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 1:1 -1:2) uzyskując 2,84g (31% wydajności) 1-tlenku estru dfenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-rrit:yloksyiminoacetyloamlno]-3-(1,2,4-triazol-4-ilotiomerylotio)-3-csfemo-4-karbokselowego w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCI3-CD3OD) ppm: 1,51 (s, 9H), 3,58, 4,06 (ABq, J= 17,8 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,62 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,15-7,4 (m, 25H), 8,01 (s, 1H).

IR v (CHCh) cm-1: 3380, 3200br, 1803, 1720, 1690, 1547, 1510, 1497, 1450, 1040.

Przykład XI. Sulfotlenek, reakcje redukcji i utleniania zgodnie ze schematem 9.

1) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksekarbonyloamlnotiazol-4-llo)-2-tπtylok.tylminoacetyl; Het = 1-mstylo-1,2,4-triazol-3-il (4E6-2).

Do roztworu 1,78 g (1,69 mmola) 1-tlenku estru difenylometelowsgo kwasu 7β-[(Ζ)-2-(2^ΠburoksykarbonyloaminotiazoM-ilo)-2-trirylokselminoacetyloamino]-3--l-metylo-1,2,4-triazol-3-ilotiometelotlo)-3-csfemo-4-karboksylowego w 15 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,42 ml (4,18 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny zimnego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzie30

167 119 łono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na zelu krzemionkowym (toluernoctan etylu = 2:1) uzyskując 1,59 g (91% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7at[(Z)-2-(2-tert-butoksykarboryloammoti-zol-4'ilo)--ttntyloksyimlroacet-mido]-3t( 1 -metylo-1,2,Φ-nazol-3-Πottometylotio)-3-cefemo-4-karbc>t ksylowego w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,41,3,49 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 5,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 4,6 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 9,0-9,3 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm^H: 3410, 1790, 1725, 1690, 1542, 1509, 1496, 1449, 1372.

2) Redukcja: Acyl = (Z)---(2-tert-butoksykarbonyloaminotlazol-4-ilo)t--trltyloksylmmoacetyl; Het = 2-mttylo-1,2,4-trlazol-3-ll (4E6-1).

Do roztworu 1,73 g (1,64 mmola) 1 -tlenku estru dlftrylomttylowego kwasu 7a-[(Z)-2-(2tttrtbutoksykarbonyloammoilazol-4-ilo)t2ttπtyloksylmlnoacttyloamiro]-3-(--metylo-1,2,4-trlazol-3tllot tiometylotio)-3-ctftmo-4tkarboksylowego w 15 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,41 ml (4,08 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny zimnego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 2:1) uzyskując 1,60 g (94% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7a-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonylo;-mlnotia7Όl-4'ilo)-2-tntydoksymlir(x-cetylcxπnlroXX2-metyl(>1,2,4-triazol-3-ilottometylotlo)-3>-cefem(:>>^karb<>ksylowego w postaci pianki o barwie brunatnej.

NMR δ (CDCI3) ppm: 1,49 (s, 9H), 3,37, 3,46 (ABq, J = 17,9 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,29,4,48 (ABq, J = 13,4 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 4,6 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 9,15-9,3 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm-1: 3420, 1790, 1724, 1690, 1542, 1450, 1372.

3) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloammotiazol-4-llo)t2ttrltyloksylmlnoacetyl; Het = 4-metylo-1,2,4-triazol-3til (4E6-2).

Do roztworu 706 mg (0,671 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7a-[(Z)-2-(2tert-butoksykarbonyloammoti£zoM-llo)-2-trityloksyiminoacetyloamlno]-3-(4-metylo-1,2,4-tri-zol-3tllotiometylotlo)t3-cefemo-4tkarboksylowtgo w 8 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°€ dodano 0,17ml (1,69 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do schłodzonej w lodzie dwuwarstwowej mieszaniny 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) uzyskując 404 mg (58% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7a-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloamlnotlazoltφdo)-2-trityloksyiminoacetyloamino]-3-(4'metylot 1,2,4-tr^azol-13-dottometylotio)-3-tc:femo--4tk-rboksylowego w postaci pianki o barwie blado brunatnej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,46 (s, 9H), 3,31 (s, 3H), 3,43, 3,56 (ABq, J= 17,2 Hz, 2H), 4,34,4,67 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,94 (dd, J=5,0 Hz; J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25Hz), 8,05 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,7-10,1 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm^H: 3410, 1789, 1723, 1689, 1542, 1507, 1495, 1448, 1370.

4) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarboryloammotίazol-4tllo)t2-trltyloksylmmoacetyl; Het = 1,2,3-tiadlazol-5til (3E2-1).

Do roztworu 1,46 g (1,38 mmola) 1-tlenku estru diftnylometylowtgo kwasu 7a-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbor^yloamnwtlazot-4-ilo)-2-trityl()ksyimirlC)acttylo]amirot3-(1,2,3-tiadiazol-5-ilo)tiomttylotiot3-cefemo-4-karboksylowego w 12 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,35 ml (3,48 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny 35 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą

167 119 chromatografii na zelu krzemionkowym (toluernoctan etylu = 5:1) uzyskując 1,24 g (86% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2trltyloksyimlnoacetylo]amiro-3-(1,2,3-tiadlazol-5-ilo)tiomelylotlo-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCla-CDaOD) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,51, 3,67 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 4,00, 4,16 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,5 (m, 25H), 8,51 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm’¹: 3400, 1789, 1718, 1686, 1543, 1492, 1445, 1369, 1277, 1225, 1154.

5) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykorbonyloominotiazol-4-ilo)-2-lrityloksyiminOi acetyl; Het = 1,3,4-tiadiazol-2-il (2E2-1).

Do roztworu 760 mg (0,72 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2lerl-butoksykarbony)oaminotiazoi-4-ilo)-2-trityłoksyiminoacetyloacetamido]-2-iloliomelylotlo)-3-(1,3,4-tiodlozol-2-ilollometylollo)-3-cefemo-4-karboksylooego 7 ml dimetyloformamidu w temperaturze -30°C dodano 180μ1 (l,7m mmol artrójcorkrku ffoforuP ,5 równownżnik a ) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do 70 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zoczono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na zelu krzemionkowym (toluernoctan etylu = 4:1) uzyskując 544 mg (73% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7δ-[(Z)’2-(2--ertlbutoksykarbonyloaminotiseol-4’ilo)-2-lritylokfyiminoocelamldo]lloliometylotio)-3-cefemo-4-korboksylowego w postoci pionki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,51, 3,67 (ABq, J= 17 Hz, 2H), 4,53, 4,58 (ABq, J= 14 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H),

7,2-7,5 (m, 25H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,6 (brs, 1H), 8,98 (s, 1H).

IR v (CHCla) 3400, 1787, 1719, 1690, 1544, 1370, 1220, 1155.

6) Redukcja: Acyl = (Z)-2-(2-ierΐ-butoksykarbonyloaminotiazol-4’ilo)-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 2-metylo-1,3,4-tiodiozol-5-il (2E2-2).

Do roztworu 362 mg (0,339 mmola) 1-tlenku estru difenylometylowego kwosu 7e-[(Z)-2-(2tert-bulokfyksrbonyloaminotiazoM-ilo)-2-trityloksylmlnoacetαmido]-3-{2-metylo-1,3,4-tiadioeol-5-llotiomelylotio)-3-cefemo-4-norbonsylowego w 3 ml dimetyloformomidu w temperaturze -30°C dodano 85 μΐ (0,85 mmolo) trójchlorku fosforu (2,5 równowożniko) i mieszoninę reokcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reokcyjną wylono do 25 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wyekstrohowono octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nod siorceonem sodowym i zotężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromotogrofii na żelu krzemionkowym (toluernocton etylu = 4:1) uzyskując 246 mg (69% wydajności) estru difenylometylowego kwosu 7δ-[(Z)-2-(2-iert-butoksykarbonyloamlnotiαzol-4-ilo)-2-tπtyloksyimlnoacetomldo]-3-(2-metylo-1,3,4-liodiozol-5-iloliomelylolio)-3-óefemo-4-karboksylowego w postaci pionki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 1,50 (s, 9H), 2,69 (s, 3H), 3,53,3,68 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,07 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,85 (brs, 1H).

IR v (CHCb) cm’1: 3400, 1787, 1720, 1690, 1543, 1369, 1219, 1155.

7) Redukcjo: Acyl = (Z)-2-(2-iert-butoksykorbonyloominotiaeol-4-ilo)-2-trilyΊoksyiminoacetyl; Het = l-metylo^-tetrazolil (3E2-2).

Do roztworu 745 mg (0,706 mmolo) 1-tlenku estru difenylometylowego kwasu 77e-[(Z)-2-(2tert-buloksykarbonyloaminotiazo’-4-ilo)-2-trltyloksylmlnoacelylo]ommo-3-(1-metylo-5-telroeolllo)liometylolio-3-cefemo-4-karboksylowego w 7 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,18 ml (1,79 mmolo) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez 20 minut. Mieszoninę reakcyjną wylano do dwuwarstwowej mieszaniny 20% 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nod siarczanem sodowym przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii no żelu krzemionkowym (toluen:octon etylu = 3:1) uzyskując 608 mg (83% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tert-butoksykarbonylosmlnotiozol-4-lIo)-2-trityloksylminoacetylo]amino-3-(l-melylo-5-letraeolllo)llomelylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postoci pianki o barwie brunatnej.

167 119

NMR δ (CDCl5-CD5OD) ppm: 1,52 (s, 9H), 3,57, 3,75 (ABq, J = 17,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,5 (m, 25H).

IR v (CHCh) cm’1. 3400, 1788, 1717, 1686, 1543, 1492, 1446, 1369, 1279, 1227, 1154.

8) Redukcja: Acyl = (J)-2-(2--er--butokuyOasbonylorminptirzol-4-ilo)32-Cri-yloksyl.mmoacetyl; Het = 2-metylotetrazol-5-il (4E6-3).

Do roztworu 1,38 g (1,31 mmola) 13tlenka estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-23(2-terthatoksykarhonyloamlnotlazoł-4-ilo)-23tπtykcksylmm<cacetyloamlno]-3-(2-metylotetrazol-5-ilotlometylotio)-3-cefemo34-karboksylowego w 15 ml dimetyloformamidu w temperaturze -20°C dodano 0,33 ml (3,28 mmola) trójchlorku fosforu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do zimnej dwuwarstwowej mieszaniny wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą 1 solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym 1 zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 5:1) uzyskując 1,20 g (88% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tert-butoksykart>onyloammotlazol-4-·ilo)3--tntyloksylmlnoamino3-3-(2-metylotetI'azol-5-llotiometylotlo)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh)ppm: 1,50 (s, 9H), 3,40 (brs, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,28, (s, 2H), 5,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 25H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,7-8,9 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm’1: 3420, 1792, 1725, 1690, 1542, 1497, 1450, 1392, 1323.

Przykład XII. Amidowame zgodnie ze schematem 10.

1) Acyl = difluorometyloacetyl; Het = 1,2,3-triazol-4’il.

Do roztworu 550mg (1,08 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3-(1,2,3tπazol-4-ikctiop^etylotio)-3-cefemo343karboksyk)\vego i 160 mg (1,13 mmola) kwasu difluorometylotiooctowego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,46 mmola) N-metylomorfoliny i 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorofosforana fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 1:1) uzyskując 475 mg (69% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7e-difluoroprometylotioacetamido-3-(1,2,3triazol-43ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCla) ppm: 3,56 (s, 2H), 3,59, (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 8,7 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,91 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

IR v (CHCls) cm’1: 3430, 3300fr-s, 1785, 1690, 1512, 1496, 1454, 1378, 1333.

2) Acyl = N-tert-batoksykarbponyCo-2ffenylogllcyl; Het = trityl-1,2,3-triazol-4-il.

Do roztworu 914 mg (1,21 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-3-(tritylo1,2,3-triazok43lkcmetykctlo)333cefemo34-karhoksylowego i 320 mg (1,27 mmola) D-N-tert-tmtoksykart>onylo-2-fenyloglicyny w 9 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,31 ml (2,82 mmola) N-metylomorfoliny i 0,22 ml (1,47 mmola) dichlorofosforanu fenylu 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 10:1) uzyskując 501 mg (42% wydajności) estru difenylopetylowego kwasu 7β-(D-N-tert-hutoksy3 karbonylo-2-fenyloglicyloamino)-3-(tritylo-1,2,3-tnazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,42 (s, 9H), 3,22,3,44 (ABq, J = 17,5 Hz, 2H), 3,93,3,98 (ABq, 13,3 Hz, 2H), 4,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9,l Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,l Hz, 1H),6,91 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,25-7,45 (m,24H),7,59 (s, 1H).

167 119

IR v (CHCb) cml 3420, 1788, 1710, 1697, 1495, 1455, 1448, 1370.

3) Acyl = D-mandeloil; Het = tritylo-1,2,3-tπazol-4'il (4E1-3).

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru dlftrylomttylowego kwasu 7a-amino-3-(tritylo1.2.3- trlazol-4-ilotiometylotio)t3-cefemo-4-kark)oksylowtgo i 242mg (1,59 mmola) kwasu D^-)migdałowego w 4 ml dichlorometanu dodano 328 g (1,59 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatęzono, rozcieńczono octanem etylu i przesączono w celu usunięcia składników stałych. Przesącz przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii w kolumnie Lobar (toluen:octan etylu = 2:1) uzyskując 466 mg (50% wydajności) estru dUenylometylowego kwasu 7a-D-mandelamldot3t (tritylo-1,2,3-triazolt4-llotiomttylotlo)-3-cefemo-4tk-rboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCb) ppm: 3,41 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,57, 3,78 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,06, 4,16 (ABq, 13,4 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,25-7,4 (m, 24H), 7,45 (s, 1H).

IR v (CHCb) cm'1: 3600, 3400, 1788, 1788, 1725, 1692, 1602, 1509, 1495, 1450, 1375, 1315.

4) Acyl = (Z)---(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol-4tilo)-acttyl; Het = tritylo-1,2,3triazoM-il (4E1-1).

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru dUenylometylowego kwasu 7atamlno-3-(tritylo1.2.3- tnazol-4-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego i 287mg (1,11 mmola) kwasu 2-(2tert-butoksykarbonyloaminotiazoM-ilo^ctowego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,46 mmola) N-metylomorfoliny i 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 3:1) uzyskując 812 mg (77% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7at[2-(2-ttrttbutoksyt karbonyloamlnotlazolt4-ilo)acetamido]-3t(trltylo-1,2,3-triazol-4-iiotiometylotlo)t3-cefemo-4-kaΓboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,57 (s, 9H), 3,41, (s, 2H), 3,72, 3,75 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H), 4,02, 4,06 (ABq, 13,6 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 8,0 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,25-7,5 (m, 19H), 7,44 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H).

IR v (CHCb) cm-1: 3420, 3340, 3170, 1780, 1718, 1672, 1604, 1545, 1497, 1450, 1372, 1328.

5) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloamlnotiazol-4tilo)glioksyl; Het = tritylo-1,2,3triazol-4-il (4E1-4).

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7a-amino-3-(tritylo1.2.3- tπazol-4tilotiometylotio)t3tcefemot4-karboksylowtgo i 303mg (1,11 mmola) kwasu 2-(2tert-butoksykarbonyloaminofiazoM-llojglioksalowego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,46 mmola) N-metylomorfoliny i 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 2:1) uzyskując 679 mg (64% wydajności) estru diftnylometylowego kwasu 7/3-[2--2-tert-butoksykarbonyloaminoti-zol-4'llo)glioksyllloamlno]-3ttritylo-1,2,3-triazol'4-ilotiometylotlo)-3'Cefemo-tl·-karbot ksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCb) ppm: 1,55 (s, 9H), 3,67,3,85 (Abq, J = 17,1 Hz, 2H), 4,10,41,21 (ABq, 13,3 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 9,2 Hz, J = 4,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 6H),

7,2-7,45 (m, 19H), 7,47 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,5-8,6 (brs, 1H), 8,86 (s, 1H).

IR v (CHCla) cm'1 3400, 1788, 1725, 1702, 1672, 1565, 1512, 1495, 1480, 1448, 1372.

6) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butoksykarbonyloammotiazol-4tllo)t2ttrityloksylmmoacetyl; Het =

1.2.3- triazol-4-il (1E01).

Do zawiesiny 110 mg (0,2 mmola) chlorowodorku estru difenylometylowego kwasu 7/3ammot3-(1,2,3-trlazol-4-ilo)tlometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego i 122 mg (0,2 mmola) kwasu (Z)---(--tert-butoksykarbonyloamlrlotiazot-4-llo)--ttrityloksyiminooctowego 3 ml dichloro34

16Ί 119 metanu dodano 72 pl (0,66 mmola) N-mttolamarfalmo i 33 pl (0,22 mmola) dichlarofasfararu fenylu w temperaturze -30°C. Po mieszaniu przez 40 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10% kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, oczyszczano metodą chromatografii na zelu krzemionkowym i krystalizowano z toluenu uzyskując 110 mg estru difenolomtlolowego kwasu 0β-[(Z)-2-(2-tert-butoksokarboroloamlrotlazol-4-ll-)-2trltOloksoiminoactlamido]-3-( 1,2,3-triazal-6-ilo)tiomtlylotiO-3-cefemo-4-karboksolawtgo o temperaturze topnienia 190-200°C (z rozkładem).

NMR <5 (CDCI3-CD3OD) pmn: 1,3 3 (s, 9H), 3,45, 3,63 (ABq, J=77,2 Hz, 2H), 4J2, 4,1 5 (ABq, 14,2 Hz, 2H), 5,08 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,2-7,:5 (m, 25H), 7,60 (s, 1H).

IR v (KBr) cm'! 3390, 321(^, 1800,1725,1688, 1555, 1495, 1449,1375,121‘5, 1245, 1225, 1155.

7) Acyl = (Z)-2-(2-trityloammallazal-6-ilo)-2-(difenylometoksokarbonolomelaksoimmo)acetyl, Het = tπtyla-1,2,6-tπazal-4-il (4E1-6).

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru diftrolometolowtga kwasu 7e-ammo-3-(tritylo,,2,3-tπazal-4-ilotiomttylotlo)-3-ceftma-4-karbaksylawego i 728 mg (1,11 mmola) kwasu (Z)-2(2-lrilolaammoliazal-6-ilo)'2-(diftnolametaksykarborolametaksyimma)actowego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,46 mmola) N-metolamarfolino i 0,19 ml (1,27 mmola) dichlarafosforanu fenylu 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą 1 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym 1 zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na zelu krzemionkowym (tolutn:octan etylu = 10:1) uzyskując 1,07 g (73% wydajności) estru diftnolometylowego kwasu 0β-[(Z)-2--2-teilyaminotiazol-6-ilo)-2-(diffnyl.ofnetoksykarbonolomytaksoimina)-acelamido]-3-(lrilolo-i,2,3-triazol-4-iloliometolotia)-3-ctftma-6-karbaksolawtga w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 3,32, 3,62 (ABq, J = 17,1 Hz, 2H), 4,07,4,12 (ABq, 13,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,93,5,03 (ABq, J = 17,0 Hz, 2H), 5,80 (dd, J = 9,1 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 51H), 7,45 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,l Hz, 1H).

IR v (CHCh) cm'! 3410, 1790, 1740, 1688, 1526, 1498, 1451, 1380.

8) Acyl = (Z)-2-(2-tritylaaminotiaza^4-ila)-2-[(S))l-dlfenylometoksokarbonylaetoksyiminoacetyl; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il (4E1-7).

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru diftnolometylowego kwasu 0β-amino-3-(tritylo1.2.3- tπazttl-6-ilaliometylotio)-3-cefema-4-karboksylawego i 744mg (1,12 mmola) kwasu (Z)-2(2-tπloloammoliazol-4-ilo)-2-[(S)-l-difenolomttoksokarbonoloelok(oimino]oclawtga w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,46 mmola) N-metylomorfolmo i 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorafosforanu fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą 1 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemiankawym (tolutr:octan etylu = 10:1) uzyskując 1,05 g (70% wydajności) estru difenylameeylowego kwasu 7β-{(Z)-2--2-trityloaminotiazal-4-ilo)-2-[[S))l-dlfenolometoksokarboroloetok(oimma]actlamida}-3-(tritylo-1,2,3-tπazol-6-llotiomytolalia)-3-cefemo-4-karbok(olowega w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,41, 3,66 (ABq, J = 16,8 Hz, 2H), 4,12, 4,16 (ABq, 13,4 Hz, 2H),4,91 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 8,7 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, UH), 7,45 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

IR v (CHCh) cm'\ 3400, 1787, 1730, 1685, 1523, 1493, 1447, 1375.

9) Acyl = (Z)-2-(2-tert-butok(okarbanolaammatiazol-6-ilo)-2-(l-difenylometoksykarbanylawirolaksoimino)actlol; Het = tritylo-1,2,3-triazal-4-il (4E1-9).

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru difenolametylowega kwasu 7β-amina-3-(lritolo1.2.3- triazol-6-iloliomelylatla)-3-cefemo-6-karbaksolawego i 786mg (1,12 mmola) kwasu (Z)-2(2-terl-bulak(okarbaroloaminotiazol-6-ilo)-2-(l-diftrolometoksokarbonylowirolak(Oimmo)octowego w8 ml dichlorometanu, schłodzonego do lemptraluro-3O°C dodano 0,15 ml(l,36mmola)

167 119

N-metelomorfoline i 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymuszano z 1 ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 5:1) uzyskując 936 mg (70% wydajności) estru difdnylomdtylokego kwasu 7β-((Z)-2-(2-tert-butoksekarboneloamlnotiazo--4-ilo)-22 (1 -difenelometoksekarbonelowmeloksyimmo)acetamldo]-3-(trltelo-1,2,3-triazol-4-ilotiometelotio--3-cdfemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,53 (s, 9H), 3,33, 3,51 (ABq, J= 18,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,73 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 36H), 7,45 (s, 1H), 7,68 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,7-9,1 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm-1: 3400, 1786, 1724, 1695, 1545, 1494, 1445, 1370.

10) Acyl = (Z)j2-(--2er2-bdroksyOrsyonylormmotiazol-4-)lo4-2l)l-t2rΐ-bdtoksyOrseonylorlmetylodtoksyimmo)acetyl; Het = tntylo-1,2,3-tnazol-4-il (4E1-8).

Do roztworu 800 mg (1,06 mmola) estru difenylomdtylowego kwasu 7β-amino-3-(tritelo1,2,3-triazol-4-ilotiometelotiO--3-cefemo-4-karbokselowdgo 1 479mg (1,12 mmola) kwasu (Z)-2(l-tert-butoksykarboneloaminotiazol-4-ilo)-2-(l-tert-butoksykarbonelo-1-metyloetoksyimmo)octowego w 8 ml dichlorometanu, schłodzonego do temperatury -30°C dodano 0,27 ml (2,46 mmola) N-metelomorfoline i 0,19 ml (1,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu i uzyskaną mieszaninę mid-zano w temperaturze -30°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1ml 10% kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (toluen:octan etylu = 10:1 - 5:1) uzyskując 855 mg (69% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7β-((Z)-2-(2--ert-butoksykarboneloaminotiazol-4ilo)-2-(l-tert-butoksykarbonylo-metyloetoksyimmo)acetamido]-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilotiomdtelotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR 6 (CDCh) ppm: 1,39 (s, 9H), 1,53, (s, 9H), 1,61 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,63, 3,84 (ABq, J= 17,3 Hz, 2H), 4,09,4,20 (ABq, J= 13,4 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 9,0 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,05-7,4 (m, 26H), 7,46 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,1-8,4 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm-1: 3420, 1788, 1725, 1687, 1545, 1495, 1495, 1445, 1371.

Przykład XIII. Warianty strukturalne.

1) R² = metylen (4P3), (4E2-4), ^7-17).

1. Do zawiesiny 19,0 g (0,283 mola) azydku sodowego w 130 ml dimetyloformamidu dodano 76,0 g (0,273 mola) chlorku tritylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatęzano uzyskując azydek tritylu. Do roztworu tego azydku w 300 ml acetonu dodano 24 ml (0,27 mola) propiolanu metylu i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 6 dni. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono eterem. Wydzielone kryształy odsączono uzyskując 62,0 g (62% wydajności) estru metylowego kwasu l-tritylo-1,2,3^triazol-4-ilokarboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 189-190°C.

NMR δ (CDCh) ppm: 3,93 (s, 3H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 9H), 8,02 (s, 1H).

IR v (CHCh) cm-1: 1722, 1544, 1492, 1444, 1338.

2. Do zawiesiny 6,17 g (0,163 mola) wodorku litowo-glinowego w 600 ml tetrahydrofuranu z chłodzeniem w lodzie dodano 40,0 g (0,108 mola) estru metylowego kwasu 1-tritylo- 1,2,3-triazol-4ilokarborselowego 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mie-zanine reakcyjnej wkroplono mieszaninę tetrahydrofuranu z wodą, z chłodzeniem w lodzie. Mieszaninę zobojętniono 10% kwasem solnym, przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego materiału rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym 1 zatężano. Uzyskane kryształy przemyto eterem uzyskując 33,4 g (91% wydajności) l-tritylo-1,2,3-triazol-4-ilometanolu o temperaturze topnienia 200-201°C.

167 119

NMR δ (CDCl-) ppm: 2,4-2,9 (brs, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 9H), 7,43 (s,

1H).

IR v (CHCls) cm’1: 3600, 3600-3200br, 1600, 1490, 1443.

3. Do ro-lworu 8,00 g (23,5 mmola) 1-trιtylo--,0,t-trla-ol-4-llometaoolu w mieszaninie 150 ml dichlorometanu i 15 ml dimetyloformamidu, w temperaturze -40°C dodano 3,9 ml (28,0 mmola) metyloaminy i 2,2 ml (28,4 mmola) chlorku melancsutfooytu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30°C do -40°C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną ro-cieńc-ooo wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono oad siarczanem sodowym i zatęzooc. Do roztworu pozostałości w 150 ml acetonu dodano 4,02 g (35,2 mmola) lictcoctanu potasowego i 7,03 g (46,9 mmola) jodku sodowego, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńc-coo wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, wysuszono oad siarczanem sodowym i zatęzono. Uzyskane kryształy przemyto wodą otrzymując 8,01 g (86% wydajności) 4-acetytotlometylo-l-trllylo--,0,3-trla-clu w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topmeoia 172-173°Ο

NMR δ (CDCI-) ppm: 2,32 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,3-7,4 (s, 10H).

IR v (CHCl-) cm’1: 1685, 1491, 1444.

4. Do zawiesiny 1,07 g (28,2 mmola) wodorku htowo-ghnowegc w 100 ml lelrahydrofuraou z chłodzeniem w lodzie dodano 7,50g (18,8 mmola) 4-acetylotlomelylo-l-trllylo--,0,3tlrla-ctu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Do mieszaniny reakcyjnej wk^plono mieszaninę tetrahydrofuranu z wodą, z chłodzeniem w lodzie, po czym, mieszaninę zobojętniono 10% kwasem solnym. Roztwór pr-esąc-coo, a przesącz rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono oad siarczanem sodowym i -alężooo. Po-cstałość krystalizowano z eteru i przemyto eterem uzyskując 5,14g (77% wydajności) 1-tritylo--,0,3-tria-clt4tilcmelylomerkaptanu w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 140-141°C.

NMR δ (CDCI-) ppm: 1,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,1-7,2 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 10H).

IR v (CHCI-) cm’1: 1491, 1444.

5. Do roztworu 3,00g (8,40 mmola) 1-lπtylo-1,0,3-trlazol-4-iiometylomerkaplaou w lOml dimetyloformamidu dodano 370 mg 60% dyspersji wodorku sodowego (9,25mmola) w oleju i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 15 ml bromochloromelanu w 15 ml dimetyloformamidu w temperaturze -30°C i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -20°C do -30°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono oad siarczanem sodowym i -alę-ono. Do roztworu pozostałości w 30 ml acetonu dodano 1,92 g (16,8 mmola) llooclanu potasowego i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczooo wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono oad siarczanem sodowym i zalęzooo. Pc-ostałość oc-yszc-ano metodą chromatografii kolumnowej oa żelu krzemionkowym (Ι^^ο^^ etylu = 10:1) i krystalizowano z eteru uzyskując 2,65 g (71% wydajności) 4-acetylotlomelytollcmetylo1-trltylo-1,0,3-trlazotu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topoienia 106°C.

NMR δ (CDCI-) ppm: 2,32 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 9H), 7,93 (s, 1H).

IR v (CH^) cm’1: 1690, 1491, 1440.

6. 3-podstawieoie acylaoem: Do roztworu 756 mg (1,70 mmola) 4-acetylotlometylotlomelyto1-lrilylo-1,2,3-lriazotu w mieszaoioie 8 ml dimetyloformamidu i 4 ml tetrahydrofuranu, schłodzonego do temperatury -78°C dodaoo 1,24 ml roztworu metanolanu sodowego (1,59 mmola) w metanolu 1 uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 15 miout. Do mieszaniny reakcyjnej dodaoo roztwór 1,50 g (1,54 mmola) estru dlfeoytometytowego kwasu 7/ -[(Ζ)-2-(2-ϊιΠbutoksykarbonyiomlmotlzzoM-llo)-0-trityloksyimiooacelamido]-3-melaoosu]fonytoksy-3-cefemo-4-karbuksylowego w 5 ml dimetyloformamidu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 1 ml 10% kwasu solnego, ro-cieńc-coc wodą 1 wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono oad siarczanem sodowym

167 119 i zatęzono. PozosSałość oczyszczano dwukrotnie metodą chromatografii w kolumnie Lobar itt^li^^^ n:octan etylu = 3:1) i raz metodą chromatografii na zelu krzemionkowym ttoluen:octan etylu = 10:1 - 5:1) uzyskując 1,18 g (60% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Ζ)-2-(2-^υbutoksekarbonyloaminotiazo—llo)-2-tritylokseiminoacetamido]-3-(1-tritylo-1,2,3-triazol)-4-ilomerelorlometylotlo)-3-csfemo-4-karboksylowsgo w postaci bezbarwnej pianki.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,50 (s, 9H), 3,35, 3,51 (ABq, J = 17,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 4H), 5,04 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 4,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,05-7,60 (m, 42H), 8,65 (brs, 1H).

IR v (CHCh) cm-1: 3400, 1784, 1717, 1686, 1542, 1492, 1445, 1369.

7. Odblokowanie: Do roztworu 1,13 g 10,8i4 mmohi^) estou dtfenylometylowego kwasu 7β[(Z)-2-(2-tert-butoksykarboneloammotiazol-4-ilo)-2-trriyloksyiminoacetamidol-3-tl-tntylo-1,2,3-tnarol)-4-ilometylotiometylotio-3-cefemo-4-karboktelows8o w mieszaninie 3 ml anizolu 1 12 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,94 g (7,07 mmola) chlorku glinowego w 3 ml anizolu, po czym uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 7,5 ml 1N kwasu solnego i rozcieńczono wodą. Roztwór wodny przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i poddano chromatografii w kolumnie z kopolimerem tteren-dlwlnyloOenzen (metanol:woda = 4:1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 318 mg (68% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-amlnorlazol-4-llo)-2thekroksylmlnoacetamika]-3-(1,2,3-triazol-4-ilometelotiometylotio)-3-cefemo-4tkar0okselowe8a w postaci proszku o barwie blado żółto-biatej.

NMR δ (D20-NaHC03) ppm: 3,53,3,78 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 3,77,3,87 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H), 4,00, 4,03 (ABq, J = 14,8 Hz, 2H), 5,26 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H). IR v (KBr) cm-1: 3100br, 1760, 1655, 1525, 1385, 1345.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Morgania morgami SR9 (0,1 pg/ml) i Enrerobacror cloacao SR233 (0,8 pg;ml), a ponadto wykazuje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (12,1/źg/ml: 15 minut, myszy).

2) Pochodna 7--metoksy.

1. Do roztworu 8,02g (10,7 mmola) estru kifonylomerylowego kwasu 7e-amino-3-(tritylo1,2,3-triazol-4-ilotiomerylotio)-3-cefomo-4-karboksylowego w 200 ml benzenu dodano 3,00 g (12,8 mmola) 3,5-di-tert-buteΊo-4-hydrokse0onraldehedu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano przez 1,5 godziny z destylacją azeotropową, po czym mieszaninę zatężono. Do roztworu pozostałości w mieszaninie 100 ml benzenu i 70 ml dichlorometanu w temperaturze -30°C dodano 5,3 g siarczanu magnezowego i 10,7 g nadtlenku niklu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia składników stałych. Do przesączu w temperaturze -40°C dodano 180 ml metanolu wysuszonego nad sitami molekularnymi 4 A i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym zatężono ją. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluenroctan etylu = 20:1) uzyskując 8,58 g (80% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7β-(3,5-di-terrbutyla-4-hedrokzeOonrylideno)ammat7α-metoksy-3-{rrirelo-1,2trr-tt'razΌl--leoOnmelyloOo31oeSemo-AkaoOr>ksylowe8o w postaci pianki o barwie żółtej.

NMR δ (CDCh) ppm: 1,46 (s, 18H), 3,57 (s, 3H), 3,52,3,70 (ABq, J = 16,9 Hz, 2H), 4,09, 4,11 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05-7,5 (m, 25H), 7,48 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 8,55 (s, 1H).

IR v (CHCh) cm-1: 3630, 1770, 1631, 1600, 1585, 1497, 1447, 1429, 1377.

2. Do roztworu 8,39 g (8,40 mmola) estru difenelomorylowego kwasu 7β-(3,5-di-tort-butylo-4hedrokseOenrylideno)amlno-7α-metokzy-3-(tritelo-1,2,3-triazol-4tilorlomorylotio)t3-cefemo-4-karOoksylowe8o w mieszaninie 40 ml rorrahydrofuranu i 160 ml metanolu dodano 2,11 g (12,6 mmola) odczynnika T Girarda, 0,1 ml wody i 0,1 ml kwasu octowego, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono wodą z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężona. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen:octan

167 119 etylu = 10.1-3:1) uzyskując 5,10 g (78% wydajności) estru dfenylometylowego kwasu 7δiSmmo7α-meloksy-3-(trltylo-1,2,3itrlaeoli4-ilollomelylollo)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCIo) ppm. 3,50 (s, 3H), 3,48,3,66 (ABq, J = 15,8 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,05-7,5 (m, 25H), 7,50 (s, 1H).

IR v (CHCI3) cm’¹. 1777, 1705, 1602, 1495, 1446, 1378.

3. Do roztworu 1,50 g (1,92 mmolo) estru difenylometylowego kwasu 7e-amino-7 σimeloksyi 3-(t:ritylo-1,2,3-triszoli4-llometylotio)-3-óefemo-4^ksrboksylowego w 10ml dichlorometanu w temperaturze -40°C dodano 0,48 ml (4,37 mmola) N-metylomorfoliny i 299 mg (2,11 mmola) kwasu difluoromelylollooclowego, o następnie 0,34 ml (2,27 mmola) dichlorofosforanu fenylu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszono z 2 ml 10%o kwasu solnego, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i za^żono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na zelu krzemionkowym (loluen:octsn etylu = 3:1) uzyskując 1,55 g (89% wydajności) estru difenylometylowego kwasu 7δ-difluorometylolloacelyloamino-7αimelokfy-3(lπlylo-1,2,3itπseol-4-llotiometylotio)-3-óefemOi4-ksrbokfylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (CDCI3) ppm: 3,47,3,54 (ABq, J = 15,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 5H), 4,05,4,13 (ABq, J = 13,6 Hz, 2H), 4,98 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 7,05-7,4 (m, 26H), 7,49 (s, 1H).

IR v (CHCls) cm’1: 3380, 1778, 1696, 1600, 1495, 1447, 1382.

4. Do roztworu 1,51 g (1,66 mmolo) estru difenylometylowego kwasu 7e-difluorometylolioacelyloamlrOi7α-metokfy-3-(tπtylo-1,2,3itπaeol-4-llollometylotlo)-3-cefemo-4-karboksylooego w mieszaninie 2,4 ml amzolu i 6 ml z chłodzeniem w lodzie dodano 6 ml kwasu lrifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 50 minut oraz w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną schłodzono w lodzie, wymieszano z 2 ml wody i z octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i wyekstrahowano 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrakt wodny doprowadzono do pH 2,0 - 3,0 10% kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość ucierano z mieszaniną eteru i heksanu uzyskując 195 mg (24% wydajności) kwasu 7e-difluorometylotioacetyloamino-7αimeloksy-3-(1,2,3-trlaeoli4illotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie blado żółtej.

NMR δ (D20-NaHC03) ppm: 3,55 (s, 3H), 3,36,3,65 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,11,

4,19 (ABq, J= 13,8 Hz, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,11 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H).

IR v (CHCl3) cm’¹: 3240br, 1770, 1680, 1520, 1365.

Przykład XIV. Odblokowanie, zgodnie ze schematem 11.

1) Acyl = difluorometylotioacetyl; Het = l,2,3-triazol-4-il.

Do roztworu 451 mg (0,710 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7e-difluorometylolloscelamido-3-(1,2,3-triazol-4-llotiometylolio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 3 ml dichlorometanu i 1,2 ml siIzgIu z chłodzeniem w lodzie dodano 3 ml kwasu lrifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną za^zono do sucha, o pozostałość ucierano z eterem, przemyto i wysuszono uzyskując 257 mg (77% wydajności) kwasu 7δ-difluorometylolloacetsmldo-3-(1,2,3-triszol’4-llotlometylo)-3-cefemO’4-karboksylowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (D20’NsHC03) ppm: 3,47,3,67 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,12,4,24 (ABq, J = 13,4 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,09 (t, Jhf = 55,4 Hz, 1H) 8,01 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’1: 3400br, 3260, 1765, 1662, 1545, 1360, 1333.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Stophylococcus aureus Smith (O,l/yg/ml), o ponadto doje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (28 pg/ml: 15 minut, myszy).

167 119

2) Acyl = fenyloacetyl; Het = 1,2,3-triazol-4-il.

Do zawiesiny 186 mg (0,296 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7a-ftnyloacttyloamlnot 3-(1,2,3ttπazol-4tllo)-tlometylotlo)-3-ctfemo-4-karboksylowego w 3 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 0,45 ml anizolu i 0,45 ml kwasu trifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano w lodzie przez 1 godzinę 40 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęzono, ucierano z eterem i przemyto octanem etylu uzyskując 67 mg (49% wydajności) kwasu 7a-fenyloacetyloamino-3(1,2,3-triazol-4-llo)tlometylotlOt3-ctfemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (D20-NaHC03) ppm. 3,40, 3,56 (ABq, J= 17 Hz, 2H), 3,66, 3,70 (ABq, J= 15 Hz, 2H), 4,07,4,20 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 5 Hz, 1H) 7,3-7,5 (m, 5H), 7,90 (s, 1H).

IR v (KBr) cm'1. 344^, 1775, 1705, 1660, 1540, 1353, 1238.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Staphylococcus aureus Smith (0,05^^g/ml) i 209P JC-1 (0,05 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (15pg/ml: 15 minut, myszy).

3) Acyl = D-mandeloil; Het = tntylo-1,2,3-trlazolt4-ll (4E7-3).

Do roztworu 445 mg (0,502 mmoli) estru dlftnylomttylowtgo kwasu 7a-D-mandelamido-3t (tπtylo-1,2,3ttriazol-4-llotiometylotlo)-3-cefemo-4-karboksylowtgo w mieszaninie 3 ml dichlorometanu i 0,8 ml amzolu z chłodzeniem w lodzie dodano 2 ml kwasu trifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 30 minut oraz w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml metanolu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w rozcieńczonym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego, zakwaszono 10% kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość ucierano z eterem uzyskując 59,2 mg (25% wydajności) kwasu 7a-Dmandelamldot3-( 1,2,3-triazol-4-ilotlometylotlo)t3-cefemot4-karboksylowtgo w postaci proszku o barwie żółtawo-białej.

NMR δ (D20-NaHC03) ppm: 3,39, 3,62 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,10,4,23 (ABq, J = 4,8 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 5,27 (s, 1H), 5,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 5H), 8,02 (s, 1H).

IR v (CHCb) cm-1: 3360br, 1770, 1673, 1520, 1452, 1365.

Związek ten daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (18,5 pg/ml: 15 minut, myszy).

4) Acyl = (Z)-2-[2--tert-butoksykarboryloamiro do amino)tiazol-4-ilo]-2-pentenoil; Het =

1,2,3-triazolt4til (4E7-6).

Do roztworu 537 mg (0,68 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7at[(Z)t2t(2-tertbutoksykarbonylo-mr'lotiazot4Hlo)-2tpentanoiloamino]-3>t( 1,2,3-triazol--4Πotiometylotio)t3-txfemo--^karbot ksylowego w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,54 g (4 mmole) chlorku glinowego w 2 ml anizolu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 3 ml metanolu, wymieszano przez 5 minut, zmieszano z 8 ml 1N kwasu solnego i 200 ml wody, przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostałość w postaci wodnego roztworu poddano chromatografii na kopolimerze styrentdlwinylobenzen (metanol:woda = 4:1) uzyskując 156mg (44% wydajności) kwasu 7a-[(Z)-2-(2-aminotlazol-4-ilo)-2-pentenoiloamlno]-3-(1,2,3t tπazol-4-ilotiometylotio)t3-cefemo-4-karboksylowego w postaci substancji stałej o barwie białej.

NMR δ (D20-NaHC03) ppm: 1,07, (t, J = 8,7 Hz, 3H), 2,24 (quin, J = 7,8 Hz, 3H), 3,50, 3,72 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,12,4,24 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 6,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).

IR v (KBr) cm-1: 3400br, 1763, 1655, 1530, 1388, 1348.

5) Acyl=(Z)'[2-(tert-butoksykarbonyloaminotiazo-4-llo]-2-trityloksyimmoacetyl; Het= 1,2,3-tnazol-4-il (1EO8).

Do zawiesiny 9,2 g (9 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7at[(Z)'2-(2-terttbutoksykat»nyloaminot-urat4--ilo)t2ttrityloksyiminoacetamido]-3-( 1,2,3-triiazol·-4Πo)tiometylotti>3-ctfemo-4--karboksylowego w mieszaninie 18 ml anizolu i 72 ml nitrometanu wkroplono roztwór 9,6 g (9 mmoli) chlorku glinowego w 31 ml anizolu w temperaturze -30°C. Po mieszaniu w tej temperaturze przez 1 godzinę reakcję przerwano dodając 25 ml metanolu, mieszanie kontynuowano przez kilka minut, po czym mieszaninę rozcieńczono 75 ml IN kwasu solnego i 500 ml wody, a następnie przemyto octanem etylu. Warstwę wodną oddzielono, zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren/diwlnylobtnzen jako absorbentem.

167 119

Produkt eluowano mieszaniną 4.1 metanolu i wody uzyskując 4,19 g (90% wydajności) kwasu 7β-[(Z)---(2-ammotlazol-4-llo)---hydIΌksylmmoacetamldo]-3-(1,2,3-trlazol34-llo)tlometylotlO33cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (□^-^HCO,) ppm. 3,51,3,75 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 4,14,4,29 (ABq, J=13,9 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’1. 3280, 1760, 1660, 1590, 1525, 1385, 1345, 1175, 995.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 (jg/ml) oraz Enterobacter cloacae SR233 (0,8 pm/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (29,6 pg/ml: 15 minut, myszy).

6) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-hatoksykarhoryloamiro do amino)tiazol-4-ilo]323metoksyiminoacetyl, Het = l3trltylo-1,2,3-triazol-4-il (3E3-5).

Do roztworu 570 mg (0,55 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7)l-[(Z)-2-(2-tertbatoksykarboryloammotίazol-43llo)-2-metoksyimlnoacetyloCammo-3-31-3ntylo-1,2,33triazol-4-llo)tlo3 metylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 1,7 ml anizolu i 5 ml mtrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,51 g (3,83 mmole) chlorku glinowego w 1,8 ml anizolu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z 4 ml 1N kwasu solnego i 10 ml octanu etylu, wymieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, wylano do roztworu 3,2 g wodorowęglanu sodowego w 100 ml wody i mieszano przez kilka minut. Po odsączeniu składników nierozpuszczalnych mieszaninę reakcyjną przemyto octanem etylu i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Uzyskaną warstwę wodną oczyszczano metodą chromatografii na kopolimerze styren-diwmylobenzen (metanol:woda = 10:1) uzyskując 194 mg (64% wydajności) soli sodowej kwasu 7/33[Z)-2--2-3mlnotiazol-4-llo)-2-metoksyimlnoacetylo]amino-3-(1,2,33triazol-4-llo)tlometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci pianki o barwie białej.

NMR δ (D-0-NaHC05) ppm: 3,48, 3,67 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,11,4,23 (ABq, J= 14 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’1: 3400br, 1753, 1650, 1605, 1390, 1040.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Proteus vulgaris CN329 (0,02 pg/ml) oraz Morgania morganii SR9 (0,1 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (15 pg/ml: 15 minut, myszy).

7) Acyl=(Z)-2-[2-tert-butoksykarbonyloamino do apπno)tia.zol34-ilo]32-cyklopertγloksylmino3 acetyl; Het=1,2,3-triazol-4-il (4E7-11).

Do zawiesiny 258 mg (0,304 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)’2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-cyklopentyloksylmmoacetamido]-3-1l,2,3-triazol-43llotlometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,25 g (1,88 mmole) chlorku glinowego w 1 ml anizolu i mieszaninę mieszano przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml etanolu, wymieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut, zmieszano z 4 ml 1N kwasu solnego i 200 ml wody, po czym mieszano w temperaturze pokojowe przez 5 minut. Warstwę wodną przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych, poddano chromatografii na kopolimerze styren-diwmylobenzen (metanol:woda = 4:1) uzyskując 93 mg (53% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-ammotiazok4-^lo)-2-cyklopeIrtyloksyiminoacetamldo]33-(1,2,3triazol-4-ilotiometylotio)-^3-cefemo-4-karbok^sylowego w postaci substancji stałej o barwie białej.

NMR δ (000-^^03) p^n: 0 (id, HH), ^,00, ^,00 (ABqJ ==77 Hz, H)[), ,^,33, 4,33 (ABq, J= 14 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H),5,77 (d,J = 4,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).

IR v (KBr) cm’1: 3300br, 1765, 1665, 1526, 1385, 1343.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli EC-14 (0,8 pg/ml) oraz Pseudomonas aeruginosa A25619 (0,8 pg/ml).

8) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloammo do amino)tiazol34-ilo]-2-(2-propenyloksyimino)acetyl; Het = 1,2,33triazol-4-ll (4E7-10).

Do zawiesiny 376 mg (0,46 mmola) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)’2-(2-tertbatoksykarbonyloamlnoilazol-4-ilo)-2-(2-properyloksyimmo)acetamldo]-3-(1,2,3,-triazol-43llotiometylotlo)-3-cefemo34-karboksylowego w mieszaninie 1,5 ml anizolu i 6 ml nitrometanu w temperaturze -30°C dodano roztwór 0,37 g (2,8 mmole) chlorku glinowego w 1,5 ml anizolu i mieszaninę mieszano przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml etanolu, wymieszano w tej samej

167 119 temperaturze przez 5 minut, zmieszano z 5 ml 1N kwasu solnego i 200 ml wody. Warstwę wodną przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Uzyskaną warstwę wodną poddano chromatografii na kopolimerze styrendikinelobenzen (metanol:woda = 4:1). Eluowany materiał przemyto octanem etylu uzyskując 127 mg (50% wydajności) kwasu 7/32(Z))2--2-2mino)iazol-4--io)-2-22-propenyloksyimlno)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-^lotlometelotio)-3-cd0emo-4-karbokselowdgo w postaci substancji stałej i barwie białej.

NMR δ (DaO-NaHCO) ) p^tt: 3,48, 3,77 (ABq, J=17 2H), 4,11 , 4,44 (ABq, J=44 Hz,

2H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 1,6 Hz, J = 10,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J= 1,6 Hz, J= 17,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,07 (ddt, J = 5,6 Hz, J= 10,6 Hz, J = 18,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H).

IR v (KBr) cm-1: 3450, 3270, 1753, 1653, 1618, 1545, 1532, 1384, 1357, 1021, 1000.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli EC-14 (0,4 jtg/ml) oraz Enterobacter cloacae SR233 (0,8 j/g/ml).

9) Acel=N-tdrt-butoksekarbony)o-2ffenyloglicek Het=tπtelo-1,2,3-triazol-4-il.

Do roztworu 480 mg (0,487 mmoli) estru diOenelomdtylokdgo kwasu 7e-(N-tert-butoksyrarbonelo-2-idrelogliceeoammo'--3-(tπtelOji,2,3-triazol-4-llotlomdtelotio)-3-ceiemo-Φkarborse'lowdgo w mieszaninie 1,2 ml anizolu i 3 ml dichlorometanu z chłodzeniem w lodzie dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano z chłodzeniem w lodzie przez 30 minut oraz w temperaturze pokojowej przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano z wodą z lodem oraz octanem etylu, z chłodzeniem w lodzie. Warstwę wodną oddzielono, zatężono w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddano chromatografii kolumnowej z żywicą z kopolimeru styren-diwinylobenzen (metanokwoda = 4:1). Pozostałość ucierano z octanem etylu uzyskując 157 mg (67% wydajności) kwasu 7^-(2fenyloglicyloamino)-3-( 1,2,3-triazol-4-ilotiometelotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (D20) ppm: 3,46,3,67 (ABq, J = 17,1 Hz, 2H), 4,25,4,31 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 5H), 8,07 (s, 1H).

IR v (KBr) cm-1: 3400, 3060br, 1763, 1690, 1595, 1458, 1388, 1345.

10) Acyl = 2-(2-(tert-butoksykarbonyloamino do amino)tiazol-4-ilo]acetel; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-iI.

Do roztworu 779 mg (0,784 mmola) estru difenylometylowego kwasu 3β-(2-(2-tert-butoksyrarboneloammotiazol24-ilo)-acetamido]-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-ilotiomdtylotio-23-ce0emo-4-karboksylowego w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,83 g (6,24 mmole) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do 40°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 6,3 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór poddano chromatografii na kopolimerze steren-diwinelobenzdn (metanokwoda = 4:1), a otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 225 mg (59% wydajności) kwasu 7β-[222-—lnr>tiiαo)M-ilo)acdtamido]-3-( 1,2,3-tniαίo)-24-iotiometylotio--32cdemo-4-karb<>2 ksylowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (D20-CD30D-NaHC03) ppm: 3,57 (s, 2H), 3,43, 3,60 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,08,

4,20 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

IR v (KBr) cm-1: 3510, 3260br, 1759, 1664, 1579, 1551, 1401, 1352, 1326.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Staphylococcus aureus Smith (0,1 pg/ml), Escherichia coli EC-14 (0,8 pg/ml) oraz Proteus vulgaris CN-329 (0,8 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (17,1 pg/ml: 15 minut, myszy).

11) Acyl = 2-[2-(tert-butoksykarbonyloamino do amlno)tiazol-4-ilo]glior.-ylil; Het = tritylo-1,2,3-triazol-4-il (4E7-4).

Do roztworu 649 mg (0,644 mmola) estru difenylometelowdgo kwasu 3β-(2-(2-tert-butoksekarboneloammotiazo-4ł-ilo)£Uor-ekoamioo]-34t^ritylo-1,2,3-triazo412Llotiometylotio--32Cdfemo-4-karboksylowego w mieszaninie 2,5 ml anizolu i 10 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór

16Ί 119

0,69 g (5,19 mmole) chlorku glinowego w 2,5 ml amzolu i mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 5,2 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą i zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór poddano chromatografii na kopolimerze stortn-diwinolobenzen (metarol:woda = 3:2), a otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 130 mg (40% wydajności) kwasu 7β-[2-(2-aminotiazol-4-ila)glioksyliloamido]-3-(1,2,3-triazal-4-iloliomeeylolio-3-ctfemo-4-karboksolowego w postaci proszku o barwie białej.

NMR δ (CD3SOCD3) ppm: 3,83 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 5,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 8,2 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,9-8,1 (brs, 1H), 9,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H).

IR v (KBr) cm'1: 3300br, 3120, 1764, 1660, 1620, 1519, 1480, 1355.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli EC-14 (0,4 pg/ml).

12) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarborolaamina do amina)tlazol-6-lla]-2-eritoloksyimmaacetyl; Het = tritolo-i,2,3-triazol-4-il. (1E09).

Do roztworu 29 g (22,9 mmoli) estru diftnolomttolowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert-bulaksokarbonyloamlnotiazol-4-ilo)-2-eritylaksyimmoacttamida]-3-(l-tritylo-l,2,3-triazol-4-lla)tiametololio-3-ceftmo-6-karboksolowego w mieszaninie 50 ml anizolu 1 200 ml mtromeeanu wkroplono roztwór 20,7 g (156 mmoli) chlorku glinowego w 50 ml anizolu w temperaturze od -30 do -40^, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono z 200 ml IN kwasu solnego i wodą, a następnie przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatęzono pod zmniejszanom ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych 1 przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem seoren/diwlnolabenztn jako absorbentem. Produkt eluowano uwodnionym metanolem (4:1) uzyskując 8,07 g (68% wydajności) kwasu 0β-[(Z)-2-(2-aminotiazol6-ilo)-2-hydrok(yimίroacetamido]-3-(1,2,3-triazal-6-ilo)tiometylalio-3-cefymo-4-karboksolowyga w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (DlO-Na=CO6) ppm: 3,51,3,75 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 4,14,4,25 (ABq, J = 13,9 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm'1: 3280, 3100, 1760, 1660, 1590, 1525, 1385, 1345, 1175, 995.

Związek ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml) oraz Enterabaceer cloacae SR233 (0,8 pg/ml), a ponadto daje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (29,6 pg/ml: 15 minut, myszy).

13) (wydzielanie w postaci soli disodowej) Acyl = (Z)-2-[2-(trityloamino do amino)-liazol-4ilo)-2-(difenylometoksykarbanyla do karbaksy)meeok(yiminaacetolt Het = tritolo-1,2,3-tπazol4-il. ^7-12).

Do roztworu 1,04 g (0,749 mmola) estru difenolomeeolawyga kwasu 7e-[(Z)-2-(2-trityloaminotiazoΓE6-ilo)-2-(difenylometoksykarbonylomytok(Oimina)acytamida]-3-(entola-1,2,3-eriazol-6-ik>liameloΊolio)-3-cefemo-4-karbokso^;lowy’go w mieszaninie 16 ml 98% kwasu mrówkowego i 0,8 ml wody mieszano w temperaturze pakojawej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość przemyto eterem, przesączono i wysuszono. Do roztworu tej pozostałości w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitromytanu dodano w temperaturze -40°C roztwór 0,50 g (3,76 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 3,8 ml 1N kwasu solnego i wodą, a następnie przemyto octanem etylu i zatężana pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Pozostały roztwór wodny poddano chromatografii na kopolimerze storen-diwinolobenzen (mylanol:wada = 4:1). Pozostałość przemyto octanem etylu i uzyskany proszek rozpuszczono w rozcieńczonym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego i oczyszczano metodą chromatograficzną analitycznej na kapalimyrzy (eoryn-diwinylobenzen (woda). Eluat suszono sublimacyjnie i ucierano z octanem etylu uzyskując 121 mg (26% wydajności) soli sodowej kwasu 7e-[(Z)-2-(2aminoliazol-4-ilo)-2-(sodiooksykaΓbonylomyeoksoimma)acetamido]amino-3-(1,2,3-triazal-6-ilatiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowyga w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2O) ppm: 3,49,3,70 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,12,4,24 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 6,50 (s, 2H), 5,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 8,02 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm'1: 3600-2400br, 1760, 1655, 1595, 1530, 1390, 1350, 1320.

167 119

Związek teo wykazuje silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Proteus mirabilis PR-4 (0,006 i/g/ml) oraz Proteus vulgaris CM-329 (0,006 i/g/ml).

14) Wydzielanie w postaci soli disodowej. Acyl = (Z)-0-[2-(tπtytoamino do amino)tiazol-4ilo]-2-[(S)-1-(difenylometoksykarbooyto do karboksy)etoksyimioo]acetyl; Het = trityto-1,0,3-tπazoM-iL

Roztwór 1,01 g (0,720 mmola) estru difeoylometytowego kwasu 7β-{(Z)-2--2-trityloaminctiazot-4-llo)-0-[(S)-1-(difenylometoksykarbooyloetoksyimino]acetamido}-3-(tritylo-1,2,3-triazol-4-itotiometytctlo)-3-cefemo-4-karboksytowego w mieszaninie 16 ml 98% kwasu mrówkowego i 0,8 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zagęszczono, a pozostałość przemyto eterem, odsączono i wysuszono. Produkt ro-puszczono w mieszaninie 2 ml aoizolu i 8 ml oitrometanu, schłodzono do temperatury -40°C, wymieszano z roztworem 0,48 g (3,61 mmola) chlorku glioowego w 2 ml anlzotu, po czym mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 3,6 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczooo wodą, przemyto octanem etylu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczaloików organicznych. Pozostałość w postaci roztworu wodnego poddano chromatografii oa kopolimerze styren-diwinyloben-en (metaoohwoda = 4:1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu, rozpuszczooo w rozcieńczonym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego, oczyszc-ano metodą analitycznej chromatografii na kopolimerze styren-diwioylobenzen i suszono sublimacyjnie. Produkt suszenia przemyto octanem etylu i roztarto uzyskując 103 mg (23% wydajności) soh sodowej kwasu 7β-{(Z)-2--2-aminollazol-4-tio))2-t(S))t-sodiooksykarbooyloetoksylmloo]acetamido}-3-(1,2,3-lriazol-4-ilotiometylotio-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtawo-białej.

NMR δ (D2O) ppm: 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,48, 3,67 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 4,11, 4,23 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 4,65 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,98 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’\ 3600-2400br, 1760, 1655, 1590, 1528, 1388, 1350.

Związek teo jest silnym środkiem przeciwbakteryjoym w stosunku do Proteus mirabilis PR4 (0,01 i/g/ml), Proteus vulgaris CN-329 (0,006 i/g/ml) oraz Escherichia coli EC-14 (0,2 i/g/ml).

15) Acyl = (Z)-2-[2-((err-butoksykarbooytoamino do amino)tia-ot-4tilo]-2-[1-(difenytometoksykarbonylo do karboksy)winyloksyimioo]acetyl; Het = tritylo-1,0,3-triazol-4’il (4E7-15).

Do roztworu 910 mg (0,723 mmoli) estru difeoytometytowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloamiootia-ol-4-ilo)-2-(1-difenylometoksykarbonytowioytoaksyimino)acetamido]-3-(tritylo-1,0,3-tria-ot-4-itotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaoinie 3 ml aoizolu i 12 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodaoo roztwór 0,77 g (5,79 mmoli) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z ml 1N kwasu solnego, rozcieńc-ooo wodą, przemyto octanem etylu i zatężooo pod zmoiejszooym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Uzyskany wodny roztwór poddano chromatografii na kopolimerze styreo/diwinylobeozeo (metanol:woda = 4:1) i otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 326 mg (77% wydajności) kwasu 7/-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-llo)-0-(1-karboksywinyloksyimlno)acetamido]-3-(-,0,3-triazot-4-ilotiometytotlo)-3-cefemo-4-karboksytowego w postaci proszku o barwie blado żółto-białej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,48,3,68 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,114,23 (ABq, J = 13,9 Hz, 2H), 5,168 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,171 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 1,7 Hz,1H), 5,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,00 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’1: 3600-2400br, 1766, 1660, 1630, 1580, 1530, 1390, 1360.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Proteus mirabilis PR4 (<0,003 i/g/ml) i Serratia marcescens SR 1005 (<0,8 i/g/ml).

16) Acyl = (Z)-0-[2--tert-butoksykarbooytoamino do amlno)-tlazol-4’llo]-0-[(1-lert-butoksykarbonylo do karboksy)’l-metylo-etoksyimioo]acetyl; Het = tritylo-1,2,3-triazcl-4-ll (4E7-14).

167 119

Do roztworu 822 mg (0,706 mmoli) estru klfsnelomstyIowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2tterrt 0utoksykarbonyloamlnotlazol-4-ilo)-2-(l-terrt0utoksekar0onelo-1-metyloerokseimino)acstamlko]-3-(trltelo-1,2,3-trlazol-4-ilotlometelotio)-3-csfsmat4-kar0okselowe8o w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nitrometanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 0,75 g (5,64 mmoli) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 5,7 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą, przemyto octanem etylu i stężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych. Uzyskany roztwór poddano chromatografii na kopolimerze styrsn/dlwinylobenzen (mstanol:woka = 4:1) i otrzymany proszek przemyto octanem etylu uzyskując 299 mg (71% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-aminotlazol-4-tiol)---l-karboksy-l-metylostaksylmmo)acetamiko]-3-(1,2,3-triazol-4-llo)-3-csfsmo-4-kar0aksylowego w postaci proszku o barwie blado żółrawa-białej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,50, 3,69 (ABq, J= 17,4 Hz, 2H), 4,12, 4,24 (ABq, J = 13,9 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,01 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3600-2400br, 1768, 1670, 1635, 1580, 1535, 1385, 1360.

Związek ten jest silnym środkiem prreclwbakreryjnem w stosunku do Proteus miraOllls PR4 (0,01 pg/ml), Serratia marcescsns A13880 (0,8pg/ml) oraz Pseudomonas aeruginosa A25619 (1,6 pg/ml).

17) Acyl = (Z)-2-[2-tert-butoksykar0onylaamina do amino)riazol-4-ilo]-2-triryloksyimmoacetyl; Het = 1-motylo-1,2,3-triazol-4-il (1E10-1).

Do roztworu 708 mg (0,683 mmoli) estru difsnelametelowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2ttertt 0utoksykar0oneloammotiarol-4-llo)-t2-triteloksyiminoacetamido]-3--l-mstylo-1,2,3-tπarol-4tllo)tlometylotio-3-csfemo-4-karboksylowego w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu wkroplono roztwór 727 mg (5,47 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5,5 ml 1N kwasu solnego oraz wodą, przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem sryron/diwinyloOenzen jako absorberem. Produkt eluowano mieszaniną metanol:woka = (4:1) uzyskując 96,3 mg (27% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-aminotlazol-4tllo)-2-hekroksylminoacetamido]-3-(1-metylo-1,2,3-triarol-4-llo)riomerelotlo-3-cefomo-4-karbokselowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D₂O-NaHCO3) ppm: 3,50, 3,81 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,12,4,22 (ABq, J= 14,0 Hz r 2H)r 5,24 (d, J = 4,6 Hz , 1H) , 5,83 (d, J = 4,6 Hz , 1H) , 6,99 Ss, 1H) , 8,09 Ss, 1H).

IR ν (KBr) cm-¹: 3252, 2928, 1770, 1650, 1620, 1523, 1404, 1338, 1181, 1019.

Związek ten jest silnym środkiem prreciwOakreryjnem w stosunku do Es^eric^a coli 7437 (0,02pg/ml), Enterobacter claacae SR223 (0,8 pg/ml) oraz Haomophilius ^Α^ι^ο SR3508 (0,1 pg/ml).

18) Acyl = (Z)-2-[2-((err-butok.sekarbone·loamlne do amino)riazol-4-ilo]-2ttrirylokseimlnoacetyl; Het = 2-metylo-1,2,3-triazol-4-il (1E10-2).

Do roztworu 1,39 g (1,34 mmoli) estru kifsnylomstelowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tsrt-butoksykar0onek)aminotiazol-4-llo)-2-trltyloksylmmoacstamlka]t3-(2-metelo-1,2,3-trlarol-4tllo)tlomstylot tio-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 5 ml anizolu i 20 ml nitrometanu wkroplono roztwór 1,43 g (10,8 mmoli) chlorku glinowego w 5 ml aninlu w temporaturze -40°C. Po mieszaniu w temperaturze -30 do -40°C przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 11 ml 1N kwasu solnego oraz wodą i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem sryren/diwinylobenren jako absorberem. Produkt eluowano mieszaniną metanol:woda = (4:1) uzyskując 534 mg (75% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-amlnotiaral-4-ilo)-2hedroksylmlnoacetamldo]-3-(2-metylo-1,2,3-triazol-4-ilo)ttometylotlo-3-cefemo-4-kar0okselawego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D₂O-NaHCO3) ppm: 3,52,3,80 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,18,4,25 (ABq,

J= 13,7 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3288, 1768, 1663, 1606, 1530, 1365, 1255, 1177, 1005.

167 119

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml).

19) Acyl = (Z)-2-[2--(erttbutoksykarbonyloamino do ammo)tiazolt4-ilo]-2-trltyloksyiminoacetyl; Het = 3-metylo-1,2,4-triazolt4til (1E10-2).

Do roztworu 900 mg (0,868 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7a-[(Z)-2-(2-ttrtbutoksykarboryloaminotlazol-4'llo)'2-trityloksyiminoacttamido]-3-(2-metylo-1,2,3-triazol-4'llo)tiot metylotlot3tctfemo-4·tkarboksylowego w mieszaninie 4 ml anizolu i 16 ml nitrometanu dodano roztwór 924 mg (6,95 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu w temperaturze -40°C i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 7 ml 1N kwasu solnego oraz wodą, po czym przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styten/diwmylobenztn jako absorbentem. Produkt eluowano mieszaniną metanol:woda (4:1) uzyskując 366 mg (80% wydajności) kwasu 7a-[(Z)t2-(2t aminoti-zol-ΦUo)2-hycdoksininoacetamido]-X3metylo-1,-,3triazol-t^Πo)tiometylotlo-3-αtemo-t^karbot ksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,53,3,78 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,14,4,27 (ABq, J= 14,1 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm^: 3204, 2984, 1768, 1664, 1610, 1529, 1382, 1347, 1262, 1176, 1127, 996.

Związek ten jest silnym środkiem ptzeciwbaktetyjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml) oraz Enterobacter cloacae SR223 (0,4 pg/ml).

20) Acyl = (Z)-2-[2--(etttbutok8ykarboIryloamino do amino)tiazol-4-ilo]t(2ttrityloksyiminoacetyl; Het = 1-tritylo-1,2,4-triazolt4til (1E11).

Do roztworu 1,89 g (1,50 mmoli) estru difenylometylowego kwasu ya-KZ^-^-tert-butoksykarbonyloaminotiazolt4tilo)t2-trityloksyiminoacetamido]t3-(1-tritylo-1,2,3ttriazolt3tilo)tiometylotiot3tcefemot4tkatboksylowego w mieszaninie 7 ml anizolu i 28 ml nitrometanu wkroplono roztwór 1,99 g (15 mmoli) chlorku glinowego w 7 ml anizolu w temperaturze od -30 do -40°C i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 15 ml 1N kwasu solnego oraz wodą i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzen jako absorbentem. Produkt eluowano mieszaniną metanol:woda = (2:3) uzyskując 418 mg (34% wydajności) kwasu 7at[(Z)t2t(2-aminotiazolt4tilo)t

2- hydroksyiminoacetamido]-3t( 1,2,4ttrιazol-3-llo)tiometylotio-3-cefemo-4'karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (D^-N-H^) ppm: 3,52,3,80 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,18,4,25 (ABq, J= 13,7 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-1: 3288, 1768, 1663, 1606, 1530, 1365, 1255, 1177, 1005.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml). ......

21) Acyl = (Z)-2-[2--(etttbutoksykarbonyloammo do amlno)tlazol·-4tilo]t2-ttltyloksylminoacetyl; Het = 1tmetylo-1,2,4-triazol-3til (1E11).

Do roztworu 1,52 g (1,47 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7at[(Z)t2-(2-tert-butoksykarbonyloaminotiazol·t4tllo)t2-trityloksyiminoacetamido]t3-( 1 -metylo-1,2lo)tio m ^^^lotiot3tcefemot4-katboksylowego w mieszaninie 5 ml anizolu i 20 ml nitrometanu dodano roztwór 1,56 g (11,7 mmoli) chlorku, glinowego w 5 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 12 ml 1N kwasu solnego oraz wodą i przemyto octanem etylu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzen jako absorbentem. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną metanol:woda (1:4). Eluat zatężono uzyskując proszek, który przemyto octanem etylu otrzymując 628 mg (81% wydajności) kwasu 7a-[(Z)t2t(2-aminotiazol-4tilo)-2-hydroksylminoacetyloamldo]t

3- (1-metylo-1,2,4-trlazolt3-ilotiometylotlo)t3tcefemot4-katboksylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,55,3,83 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 5,24 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-! 3200br, 1765, 1660, 1630, 1600, 1520, 1380, 1348.

167 119

22) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-buloksyksrborylosmlro do amino)tlaeol-4-llo]-2-lrltyloksyiminoocetyl; Het = 2-metylo-1,2,4-trlaeol-3iil (1E11).

Do roztworu 1,54 g (1,49 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tert-butoksyksrborylosmirollse))l-4-ilo)-2-trilylok:sylmlroacelsmldo]-3-(2-metylo-1,2,4-triszol-3-llo)tiomelylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 5 ml anizolu i 20 ml nilromelanu w temperaturze -40°C dodano roztwór 1,58 g (11,9 mmoli) chlorku glinowego w 5 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszono w temperaturze od -30 do -40°C przez 50 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 12 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono oraz wodą i przemyto octanem etylu, po czym zotężono w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzen jako obsorbentem. Z^d^^owany produkt eluowano mieszaniną wodo^eta^l (1:4). Eluat zatężono uzyskując proszek, który przemyto octanem etylu otrzymując 654 mg (83% wydajności) kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hydroksyimlnoaóetylo]-3-(2metylo-1,2,4-trlseol-3-ilotiometyloli)>-3-cel’emo-4-ksrboksylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,54,3,81 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,44,4,50 (ABq, J= 14,1 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’1: 3200br, 1765, 1655, 1600, 1525, 1473, 1382, 1345.

23) Acyl = (Z)-2-[2-tert-buloksykarbonylosmmo do ammo)tiazol-4-ilo]i2-lrityloksylminoocetyl; Het = 4-metylo-1(2,4-triazol-3-il; (4-E7-16).

Do roztworu 378 mg (0,365 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7e-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbonyloaminotiazol-4-llo)-2-trityloksylminoacetamido]-3-(4-metylo-1,2,4-triaeol-3-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitrometanu dodano roztwór 388 mg (2,92 mmoli) chlorku glinowego w 1ml anizolu i uzyskoną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 50 minut. Mieszaninę reokcyjną wymieszano z 3 ml 1N kwosu solnego, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu, po czym zotężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcio rozpuszczalników organicznych i oczyszczono metodą chromotogrofii na kopolimerze styren/diwinylobenzen (metanokwodo = 4:1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 150 mg (78% wydajności) kwasu 7e-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(4-metylo-1,2(4-lriaeol-3-lloliometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o borwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,69 (s, 3H), 3,5 3, 3,80 (ABq, J = 17,5 Hz, 2H), 4,35,4,50 (ABq, J= 13,4 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’\ 3200br, 1767, 1655, 1630, 1605, 1520, 1377, 1340.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbokteryjnym w stosunku do Escherichio coli EC-14 (0,05 pg/ml) i Morgania morganii SR9 (0,1 pg/ml).

24) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-buloksykarbonylosmlno do amino)tiozol-4-ilo]-2-trityloksyiminoocetyl; Het = 1(2(3-tlodoizol-5-il; (3E3-2).

Do roztworu 1,21 g (1,16 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-tert-buloksyksrbonyloommotiαeol-4’Πo)2-trityloktyiminoaóetamido]3-(1,2(3tiadiaeol-,ilo)tiometylotio-3-ófemo-4karbO’ ksylowego w mieszaninie 4 ml anizolu i 16 ml nitrometanu dodano roztwór 1,23 g (9,25 mmoli) chlorku glinowego w 4 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30 do -40°C przez 50 minut. Mieszaninę reokcyjną wymieszano z 10 ml 1N kwosu solnego, rozcieńczono wodą i przemyto octanem etylu. Worstwę wodną zotężono w celu usunięcio rozpuszczalników organicznych, oczyszczano metodą chromatografii na kopolimerze styren/diwinylobenzen (metonol:woda = 4:1) i uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 440 mg (71% wydajności) kwasu 7δ-[(Z)-2-(2-aminollazol-4-ilo)---hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,4-tiadlazol-5-ilo)tlometylo-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO3) ppm: 3,58,3,88 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,37,4,48 (ABq, J = 14,1 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’\ 3200br, 1760, 1655, 1630, 1600, 1520, 1380, 1340, 1200, 1170.

Związek ten jest silnym środkiem preeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,01 pg/ml), Escherichia coli SR377 (0,4 pg/ml), Morgonio morganii SR9 (0,05 pg/ml) i Enterobacter cloocae SR233 (0,4 pg/ml).

167 119 47

25) Acyl = (Z)-2-[2--(ert-butoksykarbonyloammo do ammo)tlazol-4-llo]-2-trityloksylmlno3 acetyl; Het = 1,3,4-tiadlazol-23il; (2E3-1).

Do roztworu 535 mg (0,51 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-tert3 butoksykarbonyloamlPotiazol-43ilo)-2-tπtyloksylmlnoacetamido]-3-(1,3,4-tladiazol32-llotiometylotlo)33-cefemo34-karboksylowego w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitrometanu dodano roztwór 0,61 g (4,6 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml anizolu w temperaturze od -30°C i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 2 ml etanolu, mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze, rozcieńczono 6 ml 1N kwasu solnego oraz 200 ml wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzen. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną metanol:woda (4:1). Eluat zatężono uzyskując 201 mg (74% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-amlnotlazol-4-ilo)-23hydroksylmmoacetamido]33(1,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w postaci proszku o barwie blado żółtej.

NMR δ (DaO-NaHCO,) ppm. 3,60, 3,89 (ABq, J = 17 Hz, 2H), 4,47, 4,64, (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’! 3300, 1765, 1665, 1600, 1370.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli SR377 (0,4 pg/ml), Enterobacter cloacae SR233 (0,4 pg/ml) oraz Morgania morganii SR9 (0,1 pg/ml).

26) Acyl = (Z)-2-[2--tert-butoksykarbonyloamino do ammo)tiazol-4-ilo]-2-trityloksyiminoacetyl; Het = 2-metylo-1,3,4-tladiazol-53ll; (2E3-2).

Do roztworu 388 mg (0,368 mmoli) estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)32-(2-tertbutoksykarbonyloamlPotiazol-4’llo)32-trityloksylmlnoacetamido]-33(2-metylo-1,3,4-tiadlazol-5-ilotiometylotio)-3-cefemo-43karboksylowego w mieszaninie 1 ml anizolu i 4 ml nitrometanu w temperaturze -30^ dodano roztwór 0,45 g (9,2 równoważników, 3,4 mmoli) chlorku glinowego w 1,5 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 2 ml etanolu, mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze, rozcieńczono 6 ml 1N kwasu solnego oraz 200 ml wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzen. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną metanol:woda (4:1). Eluat zatężono uzyskując 149 mg (75% wydajności) kwasu 7β3[(Z)-2-(2-aminotlazol343ilo)32-hydro3 ksylmmoacetamldo]-3-(2-metyło-1,3,4-tiadiazol-53llotlometylotio)-3-cefemo-43karboksylowego.

NMR δ (DaO-NaHCO,) ppm: 2,72 (s, 3H), 3,58, 3,87 (ABq, J= 17 Hz, 2H), 4,51,4,57 (ABq, J= 14 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’1: 3200, 1772, 1668, 1605, 1515, 1390, 1340.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 pg/ml), Enterobacter cloacae SR233 (0,8 pg/ml), Escherichia coli SR377 (0,8 pg/ml) oraz Morgania morganii SR9 (0,05 pg/ml).

27) Acyl = (Z^-^-ert-butoksykarbonyloamino do amino)tiazol-4’ilo]32-trityloksylminoacetyl; Het = tetrazok5-il (3E3-3).

Do roztworu 942 mg estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-2-(2-3ert-butoksykarbonyloamlnotlazol34-ilo)-2-trityloksylmmoacetamido]-3-(5-tetrazolilo)tlometylotio)-3-cefemo343karboksylowego, zawierającego około 10% produktu ubocznego, w mieszaninie 3 ml anizolu i 12 ml nitrometanu, schłodzonego do temperatury -40°C dodano roztwór 980 mg (7,37 mmoli) chlorku glinowego w 3 ml anizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 7,5 ml 1N kwasu solnego i wodą, przemyto octanem etylu, zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i poddano chromatografii na kopolimerze styren/diwinylobenzen (metanol:woda = 2:3). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 289 mg (28% wydajności) kwasu 7β3[(Z)-2-(2^amirotlazol-4-ilo)323hydroksy3 immoacetamido]-3-(tetrazol-5-ilo)tiometylotio-3-cefemo-43karhoksylowego (z estru difenylometylowego kwasu 7β-[(Z)-23(2-tert-butoksykarbonyloamlnollazok4-ilo)-23trityloksylminoacetamido]-3-metanosulfonyloksy-3-cefemo-4-karboksylowego) w postaci proszku o barwie blado żółtej.

167 119

NMR δ (D2O-NaHCO-)ppm: 3,47,3,65 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,38,4,43 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H), 5,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’\ 3200br, 1765, 1650, 1600, 1525, 1385, 1345, 1175.

Związek teo jest silnym środkiem pr-eclwbakleryjoym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,01 i/g/ml).

28) Acyl = (Z)-2-[2-tert-bulcksykarbooyloamloo do amino)tiazol-4-ilo]-2-trityloksyiminoacetyl; Het = --metylo-5-tetrazotlt; (3E3-4).

Do roztworu 576 mg (0,555 mmoli) estru difeoytometylowego kwasu 7β-[(Z)-0-(0-tertbuloksykarbooytoamlootiazot-4-itc)-0-tritytoksylmlnoacetamldo]-3-(1-metylo-5-tetrazohto)tlOmetylctio-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaoinie 2 ml anizolu i 8 ml nitrometanu, schłodzonego do temperatury od -30 do -40°C dodaoo roztwór 591 mg (4,44 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml aoizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcleńc-ooo 5 ml 1N kwasu solnego i wodą, po czym przemyto octanem etylu. Warstwę wodną stężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia ro-puszc-atników organicznych i oczyszczano metodą chromatografii oa kopolimerze styren/diwinylobeozeo (metaoohwoda = 4:1). Uzyskany proszek przemyto octanem etylu otrzymując 200 mg (68% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-ammotiazol-4-llo)-2-hydroksyimlnoacelamido]-3-(l-metyto-5-letrazolilc)tlomelylotlo-3-cefemo w postaci proszku o barwie żółtej.

NMR δ (D2O-NaHCO-) ppm: 3,59,3,90 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,58,4,63 (ABq, J= 13,8 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm’1: 3300br, 1765, 1660, 1605, 1525, 1385, 1345, 1170.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjoym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,02 i/g/ml), Escherichia coli SR377 (0,4 i/g/ml), Morgania morganii SR9 (0,1 /g/ml) i Enterobacter cloacae SR233 (0,8 /g/ml).

29) Acyl = (Z)-2-[2-tert-butoksykarbooytoamlno do amino)tiazol-4-ito]-2-trityloksyimmoacetyl; Het = 0-metylo-tetrazol-5til (4E7-09).

Do roztworu 1,16 g (1,12 mmoli) estru difenytometylcwego kwasu 7β-[(Z)-0-(2-terttbutoksykarbonyloamlootia-ol-4-ilo)-2-trityloksylminoacetamido]-3-(2-metylotetrazot-5-itotiometylotio)-3-cefemo-4-karboksylowego w mieszaoinie 4 ml anizolu i 16 ml oitrometaou w temperaturzu -40°C dodaoo roztwór 1,19 g (8,95 mmoli) chlorku glinowego w 4 ml aoizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano 9 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono wodą, przemyto octanem etylu, -atężooo w celu usunięcia reszty rozpuszczalników organicznych i przepuszczono przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzen jako adsorbentem. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną woda-metanol (1:4) i stężono uzyskując proszek, który przemyto octanem etylu otrzymując 466 mg (79% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-2-(2-amiootlazotilo)-2-hydroksyimlnoacelamido]-3-(2-metylotetra-ol-5-tiometytolic)-3-cefemo-4-karboksytowego.

NMR δ (D2O-NaHCO-) ppm: 3,58,3,88 (ABq, J = 17,3 Hz, 2H), 4,36 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,26 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H).

IR ν (KBr) cm-¹: 3300br, 1767, 1660, 1630, 1600, 1528, 1387, 1340, 1321.

30) Acyl = (Z)-2-[2-(tert-butoksykarbonyloamino do amlno)tiazot-4-ilo]-2-trityloksylmlnoacetyl; Het = 2-pirydyl t0E3-3).

Do roztworu 722 mg (0,70 mmoli) estru difeoytometytowego kwasu 7/-[(Z)-2-(2-tertbutoksykarbooytoamlmtlazol-4-iio)-2-trityloiksyrmnoacelamidc]-3--2-pirydylollometylotio)-3-cεfemut4-karb<uksylowego w mieszaninie 2 ml anizolu i 8 ml oltromelaou, schłodzonego do temperatury -40°C dodano roztwór 744 mg (5,59 mmoli) chlorku glinowego w 2 ml aoizolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczooo 6 ml 1N kwasu solnego i wodą, przemyto octanem etylu, zatężooo pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych i przepuszczooo przez kolumnę z kopolimerem styren/diwinylobenzeo. Zaadsorbowany produkt eluowano mieszaniną metanol-woda (4:1). Eluat zatęzcoc. Pozostałość przemyto octanem etylu otrzymując 289 mg (79% wydajności) kwasu 7β-[(Z)-0ą2-amiootlazotilo)’2-hydroksyimlnoacetamldo]-3-(0-pirydylotlometytollo)-3t<efemo-4-karboksytowego.

167 119

NMR δ (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,55,3,78 (ABq, J = 17,2 Hz, 2H), 4,43,4,49 (ABq, J = 14,0 Hz, 2H), 5,16 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,23 (ddd, J = 7,5 Hz, J = 4,9 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 7,46 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 7,5 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 (brd, J = 4,9 Hz, 1H).

IR v (KBr) cm’¹: 3320, 2976, 1764, 1665, 1619, 1575, 1530, 1415, 1353, 1120.

Związek ten jest silnym środkiem przeciwbakteryjnym w stosunku do Escherichia coli 7437 (0,01 pg/ml) oraz wykazuje wysoki poziom we krwi po podaniu doustnym (18,7pg/ml; 15 minut, myszy).

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupę o wzorze 2, w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3tnazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil lub metylo-1,2,4-triazolil ewentualnie zabezpieczone trifenylometylem przy atomie azotu, R¹ oznacza wiązanie pojedyncze, R² oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że w związku o wzorze 1, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, R oznacza grupę zabezpieczającą karboksyl, taką jak difenylometyl, a Acyl i Het mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawierają grupy zabezpieczające, takie jak trifenylometyl i/lub t-butoksykarbonyl, odszczepia się co najmniej jedną grupę zabezpieczającą, po czym, gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupę o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,3,4tiadiazolil, metylo-1,3,4-tiadiazolil lub pirydyl, ewentualnie zabezpieczony trifenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiązanie pojedyncze, R2 oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że w związku o wzorze 1, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, R oznacza grupę zabezpieczającą karboksyl, taką jak difenylometyl, a Acyl i Het mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie zawierają grupy zabezpieczające, takie jak trifenylometyl i/lub t-butoksykarbonyl, odszczepia się co najmniej jedną grupę zabezpieczającą, po czym, gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w postałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
3. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza grupę fenyloacetylową lub grupę o wzorze 2, w którym R⁴ oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną t-butoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3^triazolil, metylo-1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, metylo-1,2,4triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, metylo-1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil lub pirydyl ewentualnie zabezpieczony trifenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiązanie pojedyncze, R2 oznacza metylen, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że w związku o wzorze 1, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, R oznacza grupę zabezpieczającą karboksyl, taką jak difenylometyl, a Acyl i Het mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawierają grupy zabezpieczające, takie jak trifenylometyl i/lub t-butoksykarbonyl, odszczepia się co najmniej jedną grupę zabezpieczającą, po czym gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.
4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tioalkilotiocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Acyl oznacza fenyloacetyl, difluorometylotioacetyl, D-ff-mandeloil, (Z)-2-(aminotiazol-4ilo)-2-pentenoil, 2-fenyloglicyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)acetyl, 2-(aminotiazol-4-ilo)glioksyl, (Z)-2(aminotiazol-4-ilo)-2-karboksymetoksyiminoacetyl, (Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-[(S)-1-karboksyetoksyimino]acetyl, (Z)-2-(aminotiazol--4iio)-2--llkarboksy-l-metyloetoksyimino)acetyl,(Z)-2-(aminotiazol-4-ilo)-2-(l-karboksywinyloksyimino)acetyl lub grupę o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom

   167 119 wodoru, Ci-C4-alkil, cyklopentyl, 2-propenyl lub trifenylometyl, ewentualnie zabezpieczoną tbutoksykarbonylem w rodniku aminowym, Het oznacza 1,2,3-triazolil, metylo-1,2,3-triazolil,

   1,2,4-triazolil, metylo-1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, metylo-1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil lub pirydyl, ewentualnie zabezpieczone trifenylometylem przy atomie azotu, R1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę C1-C4-ałkilenową, R² oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-C4alkilenową, X oznacza atom siarki lub grupę sulfotlenkową, Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, a R oznacza atom wodoru lub difenylometyl, a także farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że w związku o wzorze 1, w którym R1 i r2 mają wyżej podane znaczenie, R oznacza grupę zabezpieczającą karboksyl, taką jak difenylometyl, a Acyl i Het mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie zawierają grupy zabezpieczające, takie jak trifenylometyl i/lub t-butoksykarbonyl i/lub difenylometyl, odszczepia się co najmniej jedną grupę zabezpieczającą, po czym gdy w powstałym związku o wzorze 1 X oznacza grupę sulfotlenkową, tę grupę ewentualnie przeprowadza się w atom siarki i/lub gdy w powstałym związku o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, ten związek ewentualnie przeprowadza się w sól.