JPS62228075A - 抗菌性化合物，その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗菌活性を有する新規な２−（４−置
換アミノ−３−オキソ−２−イソキザゾリジニル）−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸誘導体お
よびその製造法に関するものである。

従来の技術 最近、土壌より分離されたエンベトバクター属およびリ
ゾバクター属に属する新菌種より、グラム陽性菌および
グラム陰性菌に対して抗菌活性を示す新規抗生物質ＴＡ
Ｎ−５８８（以下ｒＴＡＮ−５８８Ｊと略称することも
ある。）が見い出された。

該抗生物質ＴＡＮ−５８８は、３−オキソイソキサゾリ
ジン環の窒素原子に５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸が結合した、従来知られていない全く新し
い骨格を有している。そこで、ＴＡＮ−５８８の誘導体
を合成したところ、該誘導体は優れた抗菌作用を有し、
抗菌剤として利用され得ることが見い出された。

従来、３−オキソイソキサゾリジン環の窒素原子に１−
メヂル酢酸基を導入した化合物の合成か報告されている
［辻、両名、ヘテロザイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ）、第８巻、】５３頁、１９７７年］。

しかしながら、該　１−メチル酢酸基を導入した化合物
の抗菌活性は認められないと報告されている。

発明が解決しようとする問題点 本発明は有用な抗菌活性の認められる新規な２−（４−
置換アミノ−３−オキソ−２−イソギザゾリジニル）−
５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸誘導体
を製造することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、さらに検討を加えたところ、３−オキソ
イソキサゾリジン環の５位、５−オキソテトラヒドロフ
ラン環の３位、４位等に置換基を有していてもよい２−
（４−置換アミノ−３−才キソー２−イソキザゾリジニ
ル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
誘導体を化学的に製造し得る方法を見い出した。またこ
の方法により得られた化合物は優れた抗菌作用を有する
ことを見い出し、さらに鋭意研究した結果、本発明を完
成した。

本発明は、（１）、一般式 １式中、Ｒ＋はアミノ基または窒素を介する有機残基を
示ず。Ｒ２はカルボキシル基またはそれから誘導され得
る基を示す。Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８
は、同一または異なって、水素または有機残基を示しＲ
５あるいはＲ６とＲ７あるいはＲ８とが化学結合または
環状基を形成している場合を含む。Ｘは水素、メトキシ
またはホルミルアミノを示す。ただし、Ｒ′、Ｒ’、Ｒ
５，Ｒｏ、Ｒ’およびＲ８は同時に水素ではない、ある
いは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５゜ＲＧ、　Ｒ？およびＲ８のう
ち少なくとも−っは有機残基を示す。］で表イっされる
化合物またはその塩。

（２）、一般式 １式中、Ｒ”は窒素を介する有機残基を示す。

Ｒ３，Ｒ４およびＸは前記と同意義を有する。Ｒ３およ
びＲ４が同時に水素である場合を含む。］で表わされる
化合物と一般式 ［式中、Ｒ”ｉＪカルボキシル基から誘導され得る基を
示す。Ｒ５、Ｒ［１、Ｒ７およびＲ８は前記と同意義を
有する。Ｒ５、Ｒ８、Ｒ？およびＲ８が同時に水素であ
る場合を含む。］で表わされる化合物またはその反応性
誘導体とを反応さけ、さらに必要により該化合物のＲ”
および／またはＲ”の変換反応に付すことを特徴とする
一般式 「式中、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ，６，Ｒ７
，Ｒ６およびＸは前記と同意義を有する。Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒｅ　、　Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場
合を含む。］で表わされる化合物の製造法。

（３）、化合物（ＩＩＩ）と一般式・ １式中、Ｙは脱離基を示す。Ｒ”　、Ｒ５，Ｒ’、Ｒ’
およびＲ８は前記と同意義を有する。Ｒ５、Ｒ６，Ｒ７
およびＲ８が同時に水素である場合を含む。］で表イつ
される化合物とを反応させ、さらに必要により該化合物
のＲ”および／またはＲ”の変換反応に付すことを特徴
とする化合物（■′）の製造法。

（４）、一般式 ［式中、Ｒ”　、Ｒ５，Ｒ，’、Ｒ７およびＲ８は前記
と同意義を有する。Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７およびＲｏが同時
に水素である場合を含む。ただし、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７お
よびＲ８が同時に水素のとき、Ｒ”はエトキシカルボニ
ルではない。］で表わされる化合物。

（５）、化合物（■）、および （６）、化合物（１）またはその塩を含有する抗菌剤で
ある。

」二記一般式中、Ｒ１あるいはＲ”で示される窒素を介
する有機残基の例としては、たとえばアンルアミノ、炭
素を介して置換されたアミノ、アルケニルアミノ、ヂオ
アミノ、シリルアミノ、リン酸アミノ、式−〇　〇　−
ＣＯ−Ｎ　Ｈ−で表わされる基などが挙げられる。

上記アシルアミノにおけるアシルとしては、従来知られ
ているペニシリン誘導体の６位アミノ基に置換している
アシル基、セファロスポリン誘導体の７位アミン基に置
換しているアシル基等が挙げられる。

該アンルアミノ基の例としては、たとえば式％式％ Ｌ式中、Ｒ，”Ｌｉ水素、アルキル′（本明細書にお（
」ろ各基の説明中、′がイ」された基は、置換基を有し
ていてもよい場合を示す。）、アルケニル′、ンクロア
ルキル８．アリール８．複素環８．アルコキノ８または
アシルオキソ′を、Ｒ”は水素またはアルキル８を示し
、Ｒ１３はＲ′４と環８を形成している場合を含む。］
で表イつされる基９式％式％ ［式中、Ｒ１５は水素、アミノ酸残基８、アミノ基の保
護基または式Ｒ′７　（ＣＲ２）ｎ　　Ｃ（−Ｚ）−（
式中、Ｒ′７は複素環８．アルコギン′またはアミノ８
を、ｎは０．１または２を、ＺはＯまたはＳをそれぞれ
表わす。）で表わされる基を、Ｒ′６はアルキル′、ア
リール８．シクロアルケニル８または複素環８を、それ
ぞれ表わす。］で表ねされる基。

式 ％式％ ［式中、Ｒ１１１は式Ｒ２０Ｃ（式中、Ｒ”はアルＩ ＯＲ２＋ キル８、複素環ゝまたはアリール８を、Ｒ”は水素、ア
ルキル′、アルケニル′、シクロアルキル８゜複素環′
または式−Ｒ２２ｒ＋２ｊｌ（式中、Ｒ２２はアルキレ
ンゝ、シクロアルキレンまたはアルケニレンを、Ｒ２３
はアリール８．カルボキシ８またはそのエステルまたは
モノまたはジアルキルアミドを、それぞれ表わす。）で
表わされる基を、それぞれ表わす）で表わされる基を、
ＲＩ８は化学結合手または式−ｃ　ｏ　−Ｎ　Ｈ−ＣＨ
−（式中、Ｒ”はア「 Ｒ” キル′、アリール８または複素環８を表わす。）で表わ
される基を、それぞれ表わす。］で表わされる基。

式 ％式％ １式中、Ｒ”はアリール′、複素環８またはシクロアル
ケニル８を、Ｒ２６はヒドロキシ、スルファモイル、ス
ルホ、スルホオキシまたはアシルオキソ８をそれぞれ示
す。」で表わされる基。

式 ％式％ １式中、Ｒ２７はアルキル′、ンアノ、アリール′。

アリールオキシ８．アルケニレン８複素環８．アミノ８
または式Ｒ２７’−Ｃ（＝Ｓ）−（式中、Ｒ２７′はア
ルコキシを示す。）で表わされる基を、Ｒ２８は化学結
合手または−８−を、それぞれ示す。］て表わされる基
。

式 ［式中、Ｒ２９およびＲ”は、同一または異なって、水
素、アルキル８．アリール′、複素環′またはシクロア
ルキルを、Ｚは０またはＳをそれぞれ示す。］で表わさ
れる基がそれぞれ挙げられる。

また、Ｒ１８における式Ｒ２０Ｃ−は、式Ｏ−Ｒ” Ｒ２ＯＣ− 　　Ｒ２１ で表わされるノン異性体と式 ％式％ で表わされるアンヂ異性体またはそれらの混合物を表わ
す。

上記Ｒ１あるいはＲ”で示される窒素を介する有機残基
の例としての炭素を介して置換されたアミンの例として
は、たとえば式 ％式％ ［式中、Ｒ３Ｉはアルキル”、アリール′、アルケニル
′または複素環８を示す。］で表わされる基。

式 ［式中、Ｒ３２およびＲ３３は同一または異なってアル
キル′、アリール′またはアルケニル′をそれぞれ示し
、Ｒ”とＲ３３とが隣接する窒素原子と共に複素環を形
成している場合を含む。］で表わされる基。

式 ［式中、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、同一または異
なって、アルギル８．アリール８．アルケニル′をそれ
ぞれ示し、Ｒ”とＲ”あるいはＲ３１１とが隣接する窒
素原子と共に複素環８を形成している場合を含む。］で
表わされる基がそれぞれ挙げられる。

」１記Ｒ１あるいはＲ１’で示される窒素を介する有機
残基の例としてのアルケニルアミノの例としては、たと
えば式 ［式中、Ｒ”およびＲ３８は同一または異なって、水素
、アルキル８．アリール′、ンクロアルキル、アミノ８
または複素環８を示し、Ｒ３７およびＲ”が隣接する炭
素原子と共にシクロアルキル′または複素環８を形成し
ている場合を含む。］で表わされる基が挙げられる。

上記Ｒ１あるいはＲ”で示される窒素を介する有機残基
の例としてのチオアミノの例としては、たとえば式 ％式％ １式中、Ｒ３９はアルキルゞまたはアリール８を、ｎは
０．１または２をそれぞれ示す。］で表わされる基が挙
げられる。

上記Ｒ１あるいはＲ”で示される窒素を介する有機残基
の例としてのシリルアミノの例としては、たとえば式 ［式中、Ｒ”０．Ｒ”およびＲ”は、同一または異なっ
て、アルギル８またはアリール８を示し、これらが環状
基を形成している場合を含む。Ｒ４３は水素また（Ｊシ
リル８を示ず。］で表わされる基が挙げられる。

上記Ｒ１あるいはＲ”で示される窒素を介する有機残基
の例としてのリン酸アミノの例としては、たとえば式 ［式中、Ｒ４４およびＲ４５は、同一または異なって、
アルキル８．アリール′、アルコギシ′またはアリール
オギシ８を示し、Ｒ４４とＲ４５が複素環８を形成して
いる場合を含む。］で表わされる基が挙げられる。

」１記Ｒ１あるいはＲ”で示される窒素を介する有機残
基の例としての式−〇　〇　−Ｇ　Ｏ−Ｎ　Ｈ−て表わ
されろ基の例としては、たとえば式Ｒ”−Ｃ□−ＣＯ−
ＮＨ− ［式中、Ｒ”は水素、アルキル８．アルコギン８．アリ
ール８．了り−ルオギシ′、複素環８．アミノ８を示ず
。］で表わされろ基が挙げられる。

上記式中、Ｒ１あるいはＲ”で示される窒素を介する有
機残基は、たとえば分子量５００までのものが好ましい
。

上記式中、Ｒ２あるいはＲ”で示されるカルボキシル基
から誘導され得る基の例としては、たとえば式 ％式％ ［式中、Ｒ４７はアルキル′、アルケニル８．アリール
ゞ、シクロアルキル８．複素環′またはシリル８を示す
。］で表わされる基１式 ［式中、Ｒ４８およびＲ４９は、同一または異なって、
水素、アルキル８．アリール′、シクロアルキル８゜ア
ルケニル８または複素環′を示し、Ｒ′８およびＲ４９
が隣接する窒素原子と共に複素環８を形成している場合
を含む。］で表わされる基がそれぞれ挙げられる。

」−記式中、Ｒ２，あるいはＲ”で示されるカルボキシ
ル基から誘導され得る基は、たとえば分子量が５００ま
でのものが好ましい。

上記式中の基にお＋３るアルキルとしては、たとえば炭
素数１〜６のものが好ましく、その例としてはたとえば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
ヂル、イソブヂル、５ｅｃ−ブヂル、１−ブチル１１．
■−ジメヂルプロピル、ｎ−ペンデル。

イソペンデル、ｎ−ヘギシル、イソヘキシルなどが挙げ
られる。

該アルギル基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、オキソ、デオキソ、ニトロ。

アミノ（アルギル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール、アシル、カルバモイル、Ｎ−スルホカルバモイル
を置換基として有していてもよい。）、スルホ、シアノ
よドロキシ、カルボキシ（アルキルでエステル化されて
いてもよい。）、シクロアルキル。シクロアルケニル、
アルコキシ（アミノ、ヒドロキン、カルボキシ、ハロゲ
ン、アリール、シクロアルキル、アルコキシを置換基と
して有していてもよい。）、アリール（ハロゲン、アル
ギル、アルコキン。

アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、スルホ、アル
キルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニ
トロ、アンルオキシ、アラルギルオキシ、スルホオキシ
を置換基として有していてもよい。）、上記のアリール
と同様の置換基を有していてもよいアリールスルホニル
、上記のアリールと同様の置換基を有していてもよいア
リールオキシ、複素環にトロ、オキソ、アリール、アル
ケニレン、ハロゲノアルギル、アルキルスルボニル、ア
ルキル、アルコキン、アルキルアミノ、アミノ、ハロゲ
ン、カルバモイル、ヒドロキシ。シアノ、カルボキシ、
スルホを置換基として有していてもよい。）、アシル（
ヒドロキシ。ハロゲン、アミノ、ニトロを置換基として
有していてもよいアリールカルボニルヒドラジノを置換
基として有していてもよい。）アシルオキシ、アルコギ
ノカルポニル、アルコキンカルポニルオキン（ハロゲン
で置換されていてもよい。）、アソルオキンーエトキシ
、アラルギル（アルキル、アルコキシ。ハロゲン、アミ
ノ、ヒドロキシ、ニトロ。

シアノ、カルバモイル、スルファモイルを置換基として
有していても」；い。）、アルキルアミノ（アンルオキ
ン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン１アミノ、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、スルファモイル
を置換基として有していてもよい。）、ヒドロキシスル
ホニルオキシ。アルキルスルボニルオキシ、アリールス
ルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アミノスルホニ
ル、アルギルスルフィニル、アリールスルホニル、アル
キルスルフィニル。

アルギルチオ（シアノ、ハロゲン、カルホギン、アルキ
ルアミノ、イミノ、カルバモイル、アソルアミノを置換
基として有していてもよい。）、アリールチオ、複素環
基−ヂオ（シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルギルアミ
ノ、アルキル、ハロゲン、オキソを置換基として有して
いてもよい。）、複素環（シアノ、ヒドロキシ、アミノ
、アルキルアミノ、アルキル。

ハロゲン、オキソを置換基として有していてもよい。）
−アルキル−チオ、イミノメチルアミノ、イミノエチル
アミノ。シリル（アルギル、アリールを置換基として有
していてもよい。）、アルキルオキソカルボニル、アリ
ールカルボニル（アシルオキソ。

ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、スルファ
モイルを置換基として有していてもよい。）、フタルイ
ミド、スクシンイミド、ジアルキルアミノ２ンアルキル
アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、カルバ
モイル、カルバモイルオキン、Ｎ−スルホカルバモイル
オキシ、アルキルカルボニルカルバモイルオキシ（ハロ
ゲンで置換されていてもよい。）、アルコキシイミノ、
式 は、同一または異なって、水酸基またはアミノ基を示す
。）で表４つされる基などが挙げられる。

」−記式中、Ｒ”で示されるアルキレンとしては、炭素
数１〜６のものが好ましく、その例としてはたとえばメ
ヂレン、エチレン、トリメヂレン、テトラメヂレン、ペ
ンタメチレン、ヘキザメチレンなどが挙げられる。

該アルキレン基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カ
ルボギシ、カルバモイル、シアノ、ニトロなどが挙げら
れる。

上記式中の基におけるシクロアルキル、シクロアルキル
オキシにお（Ｊろシクロアルキルあるいは環を形成して
いるシクロアルキルとしては、炭素数３〜８のものが好
ましく、その例としてはたとえばンクロプロピル、ツク
ロブチル、シクロペンチル、ノクロヘギシル、ンクロヘ
プヂル、シクロオクヂルなどが挙げられる。

該ンクロアルキル晧が有していてもよい置換基としては
、たとえばハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキン、ス
ルポ、シアノ、カルボキシ、オキソ、チオキソなどが挙
げられる。

」１記式中の括におけるソクロアルギレンどしては、上
記シクロアルキルがさらにもう−っの結合手をもったも
のが挙げられる。

」１記式中の基におけるアリール（ａｒｙｌ）、アリー
ルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールオ
キシまたはアリールチオにおけるアリールとしては、た
とえばフェニル、ナフヂル、ビフェニル。

アンスリル、インデニルなどが挙げられる。

咳アリール基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、ニトロ、シアノ。アミノ（アルキル、ア
ルケニル、ンクロアルキル、アリールを置換基として有
していてもよい。）、スルポ、メルカプトヒドロギシ、
カルボギシ、アシル、スルポオキシ、スルファモイル、
カルバモイル、アルギル（アミノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、カルボキンを置換基として有していてもよ
い。）、アルコキシ、アラルキルオキシ１アルキルスル
ポンアミド。

メヂレンジ才キシ、アルキルスルボニル、アルキルスル
ボニルアミノなどが挙げられる。また、シクロアルキル
と縮合環（例、テトラヒドロナフチル。

インダニル、アセナフチルなど）を形成していてもよい
。

」１記式中の基におけるアルコキンとしては、炭素数１
〜６のものが好ましく、その例としては、たとえばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−ブロポキン、ｎ
−ブトギシ、ｉ−ブトギシ、ｔ−ブトキン、ｎ−ペンヂ
ルオキン、ｎ−へキンルオキシなどが挙げられる。

該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルポ
、ノアノ、カルボキシ、アリールにトロ、アミノ、ヒド
ロキシ、アルキル、アルコキシを置換基として有してい
てもよい。）、シリル（アルキル、アリール、アラルキ
ルを置換基として有していてもよい。）などが挙げられ
る。

」１記式中の基におけるアルキルチオとしては、炭素数
１〜６のものが好ましく、その例としては、ノニとえば
メヂルヂオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロ
ピルヂオ、ｎ−ブヂルヂオ、１−ブヂルチオ、ｎ−ペン
チルチオ、ｎ−へギシルヂオなどが挙げられる。該アル
キルチオ基を有していてもよい置換基としては、たとえ
ば前記のアルコキシの置換基と同様のものが挙げられる
。

」１記式中の基におけるアルケニルとしては、たとえば
炭素数１〜６のものが好ましく、その例としてはたとえ
ばメヂレン、ビニル、アリル（ａｌｌｙｌ）。

イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル。

３−メチル−３−ブテニル、１．３−ブタジェニル。

１．３−ペンタジェニル、４−ペンタエニル、■、３−
ヘギザンエニル、エチリデン、プロピリデン、イソプロ
ピリデン、ブヂリデンなどが挙げられる。

該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ（アシルを置換基とし
て有していてもよい。）１スルホ、シアノ、ヒドロギシ
、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、アリー
ル（ａｒｙｌ）、アシルなどが挙げられる。

」１記式中の基におけるアルケニレンとしては、たとえ
ば炭素数２〜６のものが好ましく、その例としてはたと
えばビニレン、Ｉ−プロペニレン、２−ブテニレン、２
−ペンテニレン、■、３−へキザジエニレンなどが挙げ
られろ。

該アルケニレン基が有していてもよい置換基としては、
たとえばハロゲン、シアノ、カルバモイルなどが挙げら
れる。

」−記式中、ＲＩ　６．　Ｒ２５で表イつされろシクロ
アルケニルとしては、たとえば炭素数３〜８のものが好
ましく、その例としては、たとえば１−シクロプロペニ
ル、１−ツクロブテニル、■−シクロペンテニル、２−
シクロペンテニル、３−ソクロペンテニル、１−シクロ
へキセニル、２−シクロへキセニル。

３−シクロへキセニル、１〜シクロへブテニル、１゜４
−シクロへキザジエニルなどが挙げられる。

該シクロアルケニル基が有していてもよい置換基として
は、たとえばハロゲン、ニトロ、アミノ。

スルホ、シアノ、ヒドロキソ、カルボキン、カルバモイ
ル、スルファモイルなどが挙げられる。

」１記式中の基における複素環あるいはこれらの基が形
成している複素環としては、たとえば１個の硫黄原子、
窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基、２〜
４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１〜２個の窒
素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜
６員複素環基が＝３１＝ 挙げられ、これらの複素環基は２個以下の窒素原子を含
む６員環基、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５
員環基と縮合していてもよい。

上記の複素環基の具体例としては、たとえば、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジル、
ピラゾリル、ピラニル、チオピラニル、イミダゾリル、
デアゾリル、イソデアゾリル。

オキザゾリル、イソキザゾリル、ピリド［２，３−ｄ］
ピリミジル、ベンゾピラニル、１，８−ナフチリジル、
１．５−ナフヂリジル、１，６−ナフヂリジル。

１．７−ナフチリジル、２．７−ナフチリジル、２゜６
−ナフチリジル、キノリル、ヂエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ
ル。トリアジニル、トリアゾリル、チェニル、ピロリル
、フリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジチェタ
ン。テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ペ
ンゾヂエニル、ヘギザヒドローＩＨ−アゼピニル、イン
ドリル、イソイントリジニル、クロマニルなどが挙げら
れる。

該複素環基が有していてもよい置換基として（Ｊまたと
えばアミノ（アシル、ハロゲン置換アルキルアンル、フ
ェニル、アルキルを置換基として有していてもよい。）
、ハロゲン、ニトロ、スルポ、シアノ、ヒドロキシ、カ
ルボギシ、オキソ、チオギソ、ＣＩ□。アルギル［アリ
ール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ。

カルボギシ、アルコギン、アルキルスルボニル、ンアル
キルアミノ、リン酸（アルキルを置換基として有してい
てもよい。）を置換基として有していてもよい。］、シ
クロアルキル、アルコキシ（ハロゲン。

ヒドロキシを置換基として有していてもよい。）。

炭素数１〜４のアシル、アリール（ハロゲン、ニトロ、
アルキル、アルコキシ、アミノ、スルホ、ヒドロキシ、
シアノを置換基として有していてもよい。）。

オキソ、デオキソ、アミノ酸残基−チオ（アミノ酸残基
の例としては、後述のそれらと同様のものが挙げられる
。）、Ｃ＋−＋ｏアルキルーヂ第１アリール。

ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキン２アルコキ
シ、アルキルスルボニル、シアルギルアミノ。

リン酸（アルギルを置換基として有していてもよい。）
を置換基として有していてもよい。］、複素環（アルキ
ル２アルコギシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シ、ポルミル、アルギルスルホニルを置換基として有し
ていてもよい。）１式Ｒ５３−ＣＨ＝　Ｎ　−［式中、
Ｒ５３は、複素環（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、ヒドロキン。

カルボキン、ホルミル、アルキルスルホニルを置換基と
して有していてもよい。）を示す。］で表わされる基な
どが挙げられる。

上記式中、Ｒ′′がＲ”と共に形成する環としては、た
とえばフタロイル、スクシニル、マレオイル。

ントラコノイル、グルタリル、アジポイルなどと共に形
成する環が挙げられ、また、形成する環としては、たと
えば２．２−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−イ
ミダゾリジンなども挙げられろ。

該環状基が有していてもよい置換基としては、たとえば
ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキン、スルポ、シア
ノ、カルボキシなどが挙げられる。

」二記式中の基におけるアシル基以外におけるアシルお
よびＲ３−８１０１＋におけるアシルとしては、たとえ
ば炭素数１〜４のものが好ましく、その例としてはたと
えばホルミル、アセデル、プロピオニル、ブヂリル、イ
ソブチリルなどが挙げられ、その置換基としてはたとえ
ばアルキル（アミノ、ハロゲン、シアン、アルコギン、
カルボキシ、ヒドロキシを置換基として有していてもよ
い。）などが挙げられる。

上記式中、Ｒ＋　５で示されるアミノ酸残基としては、
た七えばグリシル、アラニル、バリル、ロイシル、イソ
ロイシル、セリル、スレオニル、システイニル、ンスチ
ル、メヂオニル、α−またはβ−アスパラギル、α−ま
たはγ−グルタミル、リンル、アルギニル、フェニルア
ラニル、フェニルグリンル、ヂロシル、ヒスチジル、ト
リプトファニル、プロリルなどが挙げられる。

該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ヒドロギン、スルポ、カルボキン、シ
アノ１アルキルアミノ、アラルキルオキンカルボニル、
アラルギルオキン、グアニジノなどが挙げられる。

−３５〜 」−記式中、Ｒ”で示されるアミノ基の保護基としては
、たとえばβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこ
の目的に用いられるものが便宜に採用される。たとえば
フタロイル、４〜ニトロベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブ
ヂルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブヂルベンゼンスルポ
ニル、ベンゼンスルホニル。

トルエンスルボニル等の芳香族アシル基、たとえばホル
ミル、アセデル、プロピオニル、モノクロロアセチル、
ジクロロアセデル、トリクロロアセデル。

メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロア
セチル、マロニル、スクシニル等の脂肪族アシル基、た
とえば、メトギシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ
−ブトギンカルボニル、イソプロポキンカルボニル、２
−シアノエトキシ力ルポニル、２゜２．２−トリクロロ
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメヂルオキノカルボニル、アセチルメチル
オキソカルポニル、イソボルニルオキシカルボニル、フ
エニルオキシカルボニル等のエステル化されたカルボキ
シル基、（ヘキサヒドロ−］　］Ｈ−アゼピンー１−イ
ルメチレン等のメチレン基、２−アミノ−２−カルボキ
シエヂルスルホニル等のスルボニル基。

さらに、例えば、トリデル、２−ニトロフェニルチオ、
ペンンリデン、４−ニトロペンンリデン、ジもしくはト
リアルキルシリル、ベンジル、４−ニトロベンジル等の
アシル基以外のアミノ基の保護基が挙げられる。該保護
基の選択は本発明においては特に限定されるものではな
いが、特にモノクロロアセデル、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルが好ましい。

」二記式中の基における置換基を有していてもよいカル
ボキシ基におけろ置換基としては、たとえば、アルキル
（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシを置換基として有して
いてもよい。）、アリール（アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン、ヒドロギン、アシルオキン、スルポ、シアノ、
スルファモイルを置換基として有していてもよい。）、
シリル（アルキル、アリ−ル、アラルキルを置換基とし
て有していてもよい。）、複素環（アミノ、アルキルア
ミノ、スルファモイル、カルバモイル、ハロゲン、シア
ノ、ニトロを置換基として有していてもよい。）、アミ
ノ（アルキル、アリール、シクロアルキル、スルホまた
はアラルキルを置換基として有していてもよい。また、
該アミノ基中の窒素と共に、５〜６員複素環を形成して
もよい。）などが挙げられる。

上記式中、Ｒ２″で示されるカルボキシのエステルにお
けるエステルとしては、たとえば炭素数１〜６のアルキ
ルエステルが挙げられ、その具体例としては、たとえば
メチルエステル、エヂルエヂル、プロピルエステル、ｎ
−ブチルエステル、イソブヂルエスデル、ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルなどが挙げられる。

上記式中の基におＩＪる置換基を有していてもよいアミ
ノにおける置換基としては、たとえば、アミジン、イミ
ノメヂル、イミノ（アリール置換）メチル、グアニジル
カルボニル、複素環Ｘ（前記の複素環と同様の置換基を
有していてもよい。）、イミノ（複素環で置換されてい
てもよい。）メチル、アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、ヒドロキシアルギル、アルキルなどが挙げら
れる。

」−記式中の基における置換基を有していてもよいシリ
ルにおＩＪる置換基としては、たとえばアルキル、アリ
ール、アラルキルなどが挙げられる。

」１記Ｒ４０，Ｒ”、Ｒ”は、Ｒ４３と環状基を形成し
てもよく、その例としてはたとえば、２，５−ジシリル
アザシクロペンヂルなどが挙げられ、これらはたとえば
アルキル、アリールなどの置換基を有していてもよい。

上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえば
塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。

」１記置換基の説明に赴けるアルキルとしては、炭素数
１〜１０、さらにＩ〜６．またさらに１〜４のものが好
ましく、その例としてはたとえば、メヂル、エヂル、ｎ
−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブヂル、
ｔ−ブヂル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンデル１イソペン
デル、ｎ−ヘキシル、イソヘギシル。

ヘプヂル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる
。

上記置換基としてのシクロアルキルとしては、炭素数３
〜６のものが好ましく、その例としてはシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンデル。

シクロヘキシルなどが挙げられる。

上記置換基としてのアルコキシとしては、炭素数１〜４
のものが好ましく、その例としてはたとえばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキン、ｎ−ブト
キシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。

上記置換基としてのアリールとしては、たとえばフェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。

上記置換基としての複素環としては、前記した複素環と
同様のものが挙げられる。

上記置換基としてのアシルとしては、炭素数１〜６さら
に１〜４のものが好ましく、たとえばポルミル、アセデ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル
、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどが挙げ
られる。

＝４０− 上記置換基としてのアラルキルとしてはたとえばベンン
ル、フェネチル、フェニル−プロピルなどが挙げられる
。

上記置換基としてのアルケニルとしては、前記したアル
ケニルと同様のものが挙げられる。

」１記置換基としてのアミノ酸残基としては、前記した
Ｒ”で示されるアミノ酸残基と同様のものが挙げられる
。

上記置換基としてのアミノ基中の窒素と共に形成してい
る５〜６員複素環としては、たとえばピペリンジン、ピ
ロリジン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジノな
どが挙げられる。

」１記各基における置換基は、１〜３個であることが好
ましい。

」１記式中、Ｒ′で示されるアシルアミノにおけるアン
ル基のさらに好ましい例としては、たとえば式 ［式中、Ｑｌはアミノまたは保護されたアミノ基を、Ｑ
２は水素、アルキル、アルケニル、式〜ＣＨ２Ｃ００Ｑ
”または式 ％式％ （式中、Ｑ３は水素またはアルキル′を示す。）で示さ
れる基をそれぞれ示す。］で表わされる基が挙げられる
。上記式における「アルキル」、「アルキル′」、「ア
ルケニル」および保護されたアミノ基における「保護基
」としては、前記したものと同様のものが挙げられる。

また、該アシル基のさらに好ましい例としては、たとえ
ばチェニルアセデルまたはフェニルアセヂル基が挙げら
れる。

」−記ノアシル基におイテ、式Ｒ”Ｃ０−Ｎ−で表わさ
れるアシルアミノ基の具体例としては、たとえば３−（
２，６−シクロロフエニル）−５−メヂルイソキザゾー
ル−４−イル−カルボニルアミノ、４−エチル−２，３
−ジオキソーＩ−ピペラジノカルボニルアミノ、３−フ
ェニル−５−メチルイソキサゾール−４−イル−カルボ
ニルアミノ。

３−（２−クロロツユニル）−５−メヂルイソキザゾー
ルー４−イルーカルボニルアミノ、３−（２−クロロ−
６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−
４−イル−カルボニルアミノ、ニコヂニルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、４−ブロモベンゾイルアミノ、２．６−
シメトキシベンゾイルアミノ、ホルミルアミノ、アセデ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソ
ブヂリルアミノ。

ピバロイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ペンジ
ルオキシカルボニルアミノ、１−アミノーンクロへキシ
ルカルボニルアミノ、２−アミノ−シクロヘキシルカル
ボニルアミノ、３−工トキシナフトイルアミノ、　２−
（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−エヂリデンーア
セヂルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−クロロメヂレンーアセチルアミノ、フタルイミド、
スクシンイミド、■、２−シクロシクザンジヵルボキシ
イミド。

２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ、
２．２−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−イミダ
ゾリジン、４−（カルバモイルカルボギシメヂレン）−
１，３−ジチェタン−２−イル−カルボニルアミノなど
が挙げられる。

式Ｒ”−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−７−表ゎさル・・ れるアシルアミノの基の具体例としては、たとえばＤ−
アラニルアミノ、ベンジルＮ−カルボベンゾキシ−γ−
Ｄ−グルタミルーＤ−アラニルアミノ、Ｄ−フェニルグ
リシル−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−カルボベンゾギシー
Ｄ−アラニルアミノ。

Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フェニルグリシルアミノ、
Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルグリンルアミノ、γ−Ｄ−
グルタミル−Ｄ−アラニルアミノ、２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−
２−フェニルアセデルアミノ、２−（４−シクロへキシ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド
）−２−フェニルアセチルアミノ、２−（４−エチル−
２，３−ジオキソー１−ピペラジノカルボキザミド）−
２−（４−スルホキシフェニル）アセデルアミノ、Ｎ−
（４−エチル−２，３−ジオキソー１−ピペラジノカル
ボニル）−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−（４−エチル−２
，３−ジオキソー１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−フ
ェニルグリシルアミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾ
リル）−２−（４−エヂルー２゜３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）アセチルアミノ、２−Ｃ４−
ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−フェニ
ルアセチルアミノ、２−（４−ヒドロキシ−６−メチル
ニコチンアミド）−２−’（４＝ヒドロキシフェニル）
アセデルアミノ、２−（５，８−ジヒドロ−２−（４−
ポルミルー１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［２
゜３−ｄ］ピリミジン−６−カルボギザミド）−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−（３，５−ジオキソ−１，
２，４−トリアジン−６−カルボギザミド）−２−（４
−ヒドロキンフェニル）アセデルアミノ。

２−（３−フルフリデンアミノ−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−カルボギザミド）−２−フェニルアセチルア
ミノ、２−（クマリン−３−カルボギザミド）−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−（４＝ヒドロキン−７−メ
チル−１，８−ナフチリデン−３−カルボギザミド）−
２−フェニルアセデルアミノ、２−（４−ヒドロキシ−
７−ドリフルオロメヂルキノリンー３−カルボキザミド
）−２−フエニルアセヂルアミノ、Ｎ−［２−（２−ア
ミノ−４−デアゾリル）アセチル］−Ｄ−フェニルグリ
ンルアミノ、２−（６−ブロモ−Ｉ−エチル−１゜４−
ジヒドロ−４−オキソピリド［２，３−ｂ］ピリジン−
３−カルボギザミド）−２−フェニルアセチルアミノ、
２−（４−エチル−２，３−ジオキソー１−ピペラシノ
カルボキザミド）−２−チェニルアセチルアミノ、２−
（４−ｎ−ペンチル−２，３−シオギソ−１−ピペラジ
ノカルボギザミド）−２−チェニルアセチルアミノ、２
−（４−ｎ−オフブルー２．３−ジオキソー１−ピペラ
ジノカルボキザミド）−２−チェニルアセチルアミノ、
２−（４−シクロへキシル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボギザミド）−２−チェニルアセチルアミ
ノ、２−［４−（２−フェニルエチル）−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジノカルボキザミド］−２−ヂエニル
アセチルアミノ、２−（：３−メチルスルボニル−２−
オキソイミダゾリジン−１−カルボギザミド）−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−（３−フルフリデンアミノ
−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキザミド）−
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセデルアミノ、２−
Ｃ４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボギザミド）−２〜（４−ペンジルオキンフェニル）ア
セチルアミノ、２−（４−エチル−２，３−ンオギソー
１−ピペランノカルボキザミド）−２−（４−メトキシ
フェニル）アセデルアミノ、２−（８−ヒトロキシー１
．５−ナフチリジン−７−カルボギザミド）−２−フェ
ニルアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリ
ル）−２−ホルムアミドアセデルアミノ、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−アセトアミドアセデルア
ミノ、２−フェニル−２−ウレイドアセチルアミノ、２
−フェニル−２−スルホウレイドアミノ、２−チェニル
−２−ウレイドアセヂルアミノ、２−アミノ−３−スル
ファモイルプロピオニルアミノ、２−アミノ−２−（Ｉ
Ｈ−インドール−３−イル）アセデルアミノ、２−アミ
ノ−２−（３−ベンゾ［ｂｌチェニル）アセデルアミノ
、２−アミノ−２−（２−ナフチル）アセチルアミノ、
Ｄ−フェニルグリシル、Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセチルアミノ、Ｄ−２−アミノ−２−
（１，４−シクロへキサジェニル）アセデルアミノ、Ｄ
−２−アミノ−２−（１−クロロへキセニル）アセデル
アミノ、Ｄ−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−ヒド
ロキシフェニル）アセデルアミノ、２−ヒドロキシメチ
ルアミノ−２−フェニルアセデルアミノ、２−（＋−シ
ク口へギセニル）−２−（４−エチル−２，３カルボキ
ソー１−ピペラジノ力ルポキサミド）アセデルアミノ、
Ｎ−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソー１−ピペ
ラジノカルボニル）］−］Ｄ−スレオニルアミノ２−グ
アニルカルボギザミド−２−フェニルアセチルアミノ、
２−（４−エチル−２，３−ジオキソー１−ピペラジノ
カルポキザミド−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）アセデルアミノ。

２−（４−カルボキシ−５−イミダゾリルカルボギザミ
ド）−２−フェニルアセデルアミノ、２−アミノ−２−
（３−メチルスルホンアミドフェニル）アセデルアミノ
などが挙げられる。

式Ｒ■−Ｒ１”−Ｃｏ−ＮＨ−で表イっされるアシルア
ミノ基の具体例としては、たとえば、Ｎ−［２−（２−
アミノ−４−デアゾリル）−２−メトキンイミノアセデ
ル］−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−［２−（２−アミノ−
４−デアゾリル）−２−メトキンイミノアセデル］−Ｄ
−フェニルグリツルアミノ。

２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−［２−（２
−アミノ−４−デアゾリル）−２−メトキンイミノアセ
トアミド］アセチルアミノ、１−（２−クロロアセトア
ミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセデル
アミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセデルアミノ、１−（２−アミノ−４−
デアゾリル）−２＝エトキシイミノアセチルアミノ、２
−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−イソプロポキ
ンイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−デア
ゾリル）−２−ブトキシイミノアセデルアミノ、２−（
２−アミノ−４−デアゾリル）−２−シクロプロピルメ
ヂルオキシイミノアセヂルアミノ、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ペンジルオキンイミノアセヂル
アミノ、１−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−ア
リルオキシイミノアセチルアミノ、１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（］−］メルル−１−カルボ
キシエチルオキシイミノ］アセデルアミノ、２−（２−
アミノ−４−デアゾリル：１−２−［（＋−メチル−１
−メトキシカルポニルエヂル）オキシイミノコアセチル
アミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−カ
ルポキンメヂルオキシイミノアセヂルアミノ、２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキシビニルオ
キンイミノアセヂルアミノ、２−（２−アミノ−４−ヂ
アゾリル）−２−カルボキシエチルオキシイミノアセヂ
ルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
メトギシカルボニルエヂルオキンイミノアセヂルアミノ
、２−（２−アミノ−５−クロロ−４−デアゾリル）−
２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ
−５−ブロモ−４−ヂアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセデルアミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリル）
−２−オギンイミノアセヂルアミノ、２−チェニル−２
−メトギシイミノアセチルアミノ、２−フリル−２−メ
トキンイミノアセチルアミノ、２−（＋、２゜４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセデル
アミノ、２−（＋　、２．／ｌ−チアジアゾール−５−
イル）−２−メトキシイミノアセデルアミノ、２−（１
，３，４−デアジアゾリル）−２−メトギシイミノアセ
チルアミノ、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メ
トキシイミノアセチルアミノ、２−フェニル−２−メト
キシイミノアセチルアミノ、２−フェニル−２−オキシ
イミノアセデルアミノ、２−［４−（γ−Ｄ−グルタミ
ルオキシ）フェニルヨー２−オキシイミノアセチルアミ
ノ、２−１４−Ｃ３−アミノ−３−カルボキシプロポキ
ン）フェニル］−２−オキシイミノアセデルアミノ、２
−チェニル−２−オキシイミノアセデルアミノ、１−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エ
トキシイミノアセデルアミノ、２−（５−アミノ−１，
２，４−デアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシ
メチルオキシイミノアセチルアミノ、１−（５−アミノ
−１，２゜４−チアジアゾール−３−イル）−２−［（
］−］メルル−１−カルボキシエチルオキシイミノ］ア
セデルアミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−
２−（２−アミノ−２−カルボキシ）エヂルオキシイミ
ノアセヂルアミノ、１−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−（ジメチルアミトメデルオキジイミノ）アセチ
ルアミノ、２−（２〜アミノ−４−ヂアゾリル）−２−
（３，４−ジアセトキシ−ベンゾイルオキシイミノ）ア
セチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−カルボキシ−シクロプロビルオキシイミノ）
アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−カルボキシーシクロブヂルオキシイミノ）
アセデルアミノ、２−（２〜アミノ−４−デアゾリル）
−２−（２−イミダゾリルメチルオキシイミノ）アセチ
ルアミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−
（２−メチル−４−ニトロ−１−イミダゾリルメチルオ
キシイミノ）アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（３−ピラゾリルメチルオキソイミ
ノ）アセデルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〜２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルーメヂルオ
キンイミノ）アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−
デアゾリル）−２−（２−オキソ−３−ピロリジニルオ
キンイミノ）アセデルアミノ、２−［２−（２−アミノ
−２−カルボキシエチルヂオ）］−４−デアゾリル−２
−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（２−チオキソ
−４−デアゾリンニル）−２−メトキシイミノアセデル
アミノなどが挙げられる。

式Ｒ”−ＣＨ−Ｃ０−ＮＨ−で表わされるＲ” アシルアミノ基の具体例として、たとえば２−フェニル
−２−スルホアセチルアミノ、２−ヒドロキン−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−フェニル−２−スルファモ
イルアセチルアミノ、２−カルボキシ−２−フェニルア
セチルアミノ、２−（４，−ヒドロキシフェニル）−２
−カルボキシアセチルアミノ、２−フェノキシカルボニ
ル−２−フェニルアセデルアミノ、２−フェニル−２−
トリルオキシカルボニルアセチルアミノ、２−（５−イ
ングニルオキシカルボニル）−２−フェニルアセチルア
ミノ、２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセデルアミ
ノ、２−アラニルオキシ−２−フェニルアセチルアミノ
、２−カルボキシ−２−チェニルアセデルアミノ、２−
（２−メチルフエノキソカルボニル）−２−チェニルア
セチルアミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−
２−ヒドロキシアセチルアミノ、２４４−（２−アミノ
−２−カルボギンエトギシカルボキザミト）フェニル］
−２−ヒドロキンアセデルアミノなとが挙げられる。

式Ｒ２７−Ｔ’（２″−ＣＩ−１２−Ｃｏ−ＮＨ−で表
わされるアシルアミノ基の具体例としては、たとえば、
シアノアセチルアミノ、フェニルアセデルアミノ。

フェノギシアセチルアミノ、トリフル才ロメヂルチオア
セヂルアミノ、シアノメチルチオアセヂルアミノ、ジフ
ルオロメヂルヂオアセヂルアミノ、ＩＨ−テトラゾリル
−Ｉ−アセデルアミノ、チェニルアセデルアミノ、２−
（２−アミノ−４−デアゾリル）アセチルアミノ、４−
ピリジルチオアセデルアミノ、２−チエニルチオアセヂ
ルアミノ、３，５−ジクロローＩ、４−ジヒドロ−４−
オキソピリンンーＩ−アセデルアミノ、β−カルボギシ
ビニルヂチオセヂルアミノ、２−（２−アミツメデルフ
ェニル）アセデルアミノ、２−クロロアセチルアミノ。

３−アミノプロピオニルアミノ、（２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エヂルチオアセチルアミノ、４−アミノ−３
−ヒドロキシブチリルアミノ、２−カルボ゛キシエチル
チオアセチルアミノ、２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−アセチルアミノ、β−カルバモイル−β−フルオ
ロビニルチオアセチルアミノ、２−（］−］イソプロピ
ルアミノー１−イソプロピルイミノメチルチオアセチル
アミノ、２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル−チオコアセチルアミノ、
２−（１−メチル−１，３，５−トリアゾール−２−イ
ル）アセデルアミノ、２−（４−シアノ−３−ヒドロキ
シ−５−イソチアゾリールチオ）アセチルアミノなどが
挙げられる。

具体例としては、たとえばカルバモイルアミノ。

メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニ
ルアミノ、ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ、イソブ
チルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニ
ルアミノ、２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ
、フェニルアミノカルボニルアミノ、３−クロロフェニ
ルアミノカルボニルアミノ、４−ニトロフェニルアミノ
カルボニルアミノ、４−ブロモフェニルアミノカルボニ
ルアミノ、チオカルバモイルアミノ、メチルアミノチオ
カルボニルアミノ、エチルアミノチオカルボニルアミノ
、フェニルアミノチオカルボニルアミノ。

ジメチルアミノカルボニルアミノ、３−フルオロフェニ
ルアミノカルボニルアミノなどが挙げられる。

式Ｒ３１−Ｎ　Ｈ−で表イつされる基の具体例として（
」、たとえばメヂルアミノ、エチルアミノ、アリルアミ
ノ、クロロへキラルアミノ。シクロへキンルメチルアミ
ノ、ベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、フェ
ニルアミノ、２−イミダゾリルアミノ。

１−メチル−２−イミダゾリルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ−チオアセ
デルアミノ、ｌ−ベンシル−４−ピリジニウムアミノ、
２−アセデル−１−メチルビニルアミノなどが挙げられ
る。

の具体例としては、たとえばジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジベンジルアミノ、ジンク
ロヘキノルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メヂルアミノ、
ジアリルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−メヂルアミノ、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルポリニ
ルなどが挙げられる。

具体例としては、たとえばトリメデルアンモニウム、ト
リエヂルアンモニウム、トリベンジルアンモニウム、ペ
ンジルンメヂルアンモニウム、メチルピロリジニウム、
メチルピペリジニウムなどが挙げられる。

ミノ基の具体例としては、たとえばジメヂルアミノメヂ
レンアミノ、■−ジメチルアミノエチリデンアミノ、ヘ
キザヒドローＩＨ−アゼピン−１−イルメチレンアミノ
、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メヂルアミノ）エヂリデン
アミノ、４−ンメヂルアミノベンジリデンアミノ、（ｐ
−二トロ）ベンジリデンアミノ、ベンジリデンアミノな
どが挙げられる。

式Ｒ３Ｆ′−Ｓ　Ｏｎ　−ＮＨ−で表わされるチオアミ
ノ基の具体例としては、たとえばベンゼンスルボニルア
ミノ、４−メチルベンゼンスルホニルアミノ、４−メト
キシベンゼンスルボニルアミノ、２゜４．６−ドリメヂ
ルベンゼンスルホニルアミノ。

ベンジルスルボニルアミノ、４−メヂルベンジルスルポ
ニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フ
ェナシルスルボニルアミノ、メヂルスルポニルアミノ、
エヂルスルポニルアミノ、４−フルオロベンゼンスルボ
ニルアミノ、ベンゼンスルフィニルアミノ、２−ニトロ
ベンゼンスルフィニルアミノ１２，４−ジメチルベンゼ
ンスルフィニルアミノ、４−クロロヘンゼンスルフィニ
ルアミノ。

４−メトキシベンゼンスルフィニルアミノ、フェニルチ
オアミノ、２．４−ンニトロフェニルヂオア−５９〜 ミノ、トリフェニルメヂルチオアミノ、２−ニトロ−４
−メトキシフェニルヂオアミノなどが挙げられる。

ノ基の具体例としては、たとえばトリメヂルンリルアミ
ノ、トリエヂルンリルアミノ、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルアミノ、ｔ−ブヂルンフェニルシリルアミノ、イソプ
ロピルジメチルシリルアミノ、トリフェニルンリルアミ
ノ、トリイソプロピルシリルアミノ、トリベンジルソリ
ルアミノ、（トリフェニルメチル）ジメチルシリルアミ
ノ、２，２，５．５−テトラメチル−２，５−ジシリル
アザンクロペンクンなどが挙げられる。

としては、たとえばジメチルリン酸アミノ、ジエチルリ
ン酸アミノ、ジフェニルリン酸アミノ、ジベンジルリン
酸アミノ、ジー４−クロロフェニルリン酸アミノなどが
挙げられる。

式Ｒ”６−Ｃｏ−Ｃｏ−ＮＨ−で表わされる基の具体例
としては、たとえばメトキザリルアミノ。

エトキザリルアミノ、フェノキザリルアミノ、ヘンシル
オキサリルアミノ、ピルボイルアミノ、エチルオキサリ
ルアミノ、オキサモイルアミノ、ベンジルアミノオキサ
リルアミノ、チェニルオキザリルアミノ。２−アミノ−
４−チアゾリル−オキザリルアミノ、エチルアミノオギ
プリルアミノなどが挙げられる。

式−ＣＯＯＲ４７で表わされる基の具体例としては、た
とえばメヂルエスデル、エチルエステル、ｎ−プロピル
エステル、イソプロピルエステル、１−ブヂルエスデル
、ｔ−アミルエステル、ベンジルエステル、４−ブロモ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、２−
ニトロベンジルエステル。

３．５−ジニトロベンジルエステル、４−メトキシベン
ノルエステル、ベンズヒドリルエステル、フェナシルエ
ステル、４−プロモーフエナンルエスデル、フェニルエ
ステル、４−二Ｉ・ロフェニルエステル、メトキシメチ
ルエステル、メトキシエトキシメチルエスデル、エトキ
シメチルエステル、ペンジルオキシメチルエスデル、ア
セトキシメチルエステル、ピハロイルオキシメチルエス
テル、２−メチルスルボニルエチルエステル、２−トリ
メヂルンリルエヂルエスデル、メチルチオメヂルエステ
ル、トリチルエステル、２，２．２−トリクロロエチル
エステル、２−ヨードエヂルエスデル、ンクロヘキシル
エステル、シクロペンチルエステル、アリルエステル、
ンンナミルエスデル、４−ピコリルエステル。

２−テトラヒドロピラニルエステル、２−テトラヒドロ
フラニルエステル、トリメヂルソリルエスデル、ｔ−ブ
ヂルジメチルシリルエステル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リルエステル、アセチルメチルエステル、４−ニトロベ
ンゾイルメチルエステル、４−メンルベンゾイルメヂル
エステル、フタルイミドメチルエステル、プロピオニル
オキジメチルエステル、ｌ、１−ジメチルプロピルエス
デル、３−メチル−３−ブテニルエステル、スクシンイ
ミドメチルエステル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキンベンジルエステル、メシルメチルエステル、ベ
ンゼンスルホニルメチルエステル、フェニルチオメチル
エステル、イミノメチルアミノエチルエステル、１−イ
ミノメチルアミノエチルエステル、ジメチルアミノエチ
ルエステル、ピリジン−１−オキシト−２−メチルエス
テル、メチルスルボニルエチルエステル、ビス＝（４−
メトキシフェニル）メチルエステル、２−ンアノー１．
１−ジメチルエヂルエスデル、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルメチルエステル、ベンゾイルアミノメチルエステル
。

Ｉ−アセトキシエチルエステル、１−イソブチリルオキ
シエチルエステル、１−エトギンカルボニルオキシエチ
ルエステル、フタライドエステル、４−１−−ブヂルベ
ンジルエスデル、５−インダニルエステル、５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル
エステル、５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イルメヂルエステルなどが挙げられる。

としては、たとえばジメチルアミド、ジエチルアミド、
ノプロピルアミド、ジベンンルアミド、ジシクロへキノ
ルアミド２Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、ジアリル
アミド、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミド、ピロリジン
アミド、ピペリジンアミド。

ピペラジンアミド、モルホリンアミド、カルボキシメチ
ルアミド、１−カルボキシェヂルアミドなどが挙げられ
る。

上記式中、Ｒ３およびＲ′で示される有機残基としては
、たとえば炭素原子において結合する有機残基が挙げら
れる。

該炭素原子において結合する有機残基の例としては、た
とえばアルキル８．シクロアルキル、アルケニル８．ア
リール８．アシル、シアノまたはエステル化あるいはア
ミド化されていてもよいカルボキシルが好ましい。

上記式中、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ’およびＲ８で示される有機
残基としては、炭素原子において結合する有機残基；酸
素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して結合する有
機残基：またはハロゲンが挙げられ一０４＝ る。

」−記炭素原子を介して結合する有機残基としては、た
とえばアルキル′シクロアルキル、アルケニル８．アリ
ール８．アンル、シアノ、カルバモイル。

複素環８．またはエステル化もしくはアミド化されてい
てもよいカルボキシルが好ましい。

上記酸素原子を介して結合する有機残基としては、式−
〇−Ｒ９［式中、Ｒ９は水素、アルキル、アリール、ア
シル、カルバモイルを示す。］で表わされる基、または
オキソ基が好ましい。

上記窒素原子を介して結合する有機残基としては、たと
えば式 同−または異なって、水素、アルギル、アリール。

アシルを示す。］で表わされる基が好ましい。

」二記硫黄原子を介して結合する有機残基としては式−
８（０）ｎ−Ｒ１２［式中、Ｒ′２は水素、アルキル８
．アリール′、複素環８．またはアミノ２を、ｎは０．
１または２を示す。］で表わされる基が好ましい。

一ヒ記Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８におけ
るアルギル基に置換していてもよい基としては、たとえ
ばヒドロキシ、アシルオキシ、カルバモイルオギノ、ア
ミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ
、複素環チオ、カルボギシ、アルコキシカルボニル、カ
ルバモイル、シアノ、アンド、アリニル。

ハロゲンなどが挙げられる。

上記Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ’およびＲ８における
アリール基に置換していてもよい基としては、たとえば
ハロゲン、アルコキシ、アルギルなどが挙げられる。

上記Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒｏ、Ｒ７およびＲ８における
アルケニルに置換していてもよい基としては、たとえば
アリールなどが挙げられる。

上記Ｒ５，Ｒ６，Ｒ？およびＲ８におｉ−する複素環に
置換していてもよい基としては、たとえばアルギルなど
が挙げられる。

上記Ｒ”におけるアミノに置換していてもよい基として
は、たとえばモノアルキル、ジアルキル。

モノアリールなどが挙げられる。

−１−記Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ’およびＲ８にお
けるエステル化されていてもよいカルボキシルの例とし
ては、たとえばカルポギシ、アルキルオキンカルホニル
などが挙げられる。

」―記Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ’およびＲ８におけ
るアミド化されていてもよいカルボキシルの例としては
、たとえば式 ［式中、Ｒ４８′およびＲ４９′は、同一または異なっ
て、水素、アルギルを示し、隣接する窒素原子と共に複
素環を形成していてもよい。］で表わされる甚が挙げら
れる。

上記のアルギル（基の中のアルキルの場合を含む。）と
しては、たとえば炭素数１〜６のものが好ましい。

」１記のシクロアルキルとしては、炭素数３〜６のもの
が好ましい。

」１記のアルケニルとしては、炭素数１〜４のものが好
ましい。

上記アシル（基の中のアシルの場合を含む。）としては
、炭素数１〜６のもの、アリールカルボニルが好ましい
。

」１記のアルコキシ（基の中のアルコキシの場合を含む
。）としては、炭素数１〜６のものが好ましい。

上記炭素数１〜６のアルギル、炭素数３〜６のシクロア
ルキル。炭素数１〜４のアルケニル、炭素数１〜６のア
シル、炭素数１〜６のアルコキン、アリール、複素環（
隣接する窒素原子と共に形成している場合を除く。）お
よびハロゲンの具体例としては、前記したＲ１等で示さ
れるそれらと同様のものが挙げられる。

」１記隣接する窒素原子と共に形成している複素環とし
ては、たとえば５〜６員環のものが好ましく、その具体
例としては、たとえばピロリル、ピロリノニル、ピペリ
ンニル、ピペリンニルなどが挙げられる。

」―記のＲ３およびＲ４で示される基の好ましい例−６
８＝ としては、たとえばメチル、エチル、イソプロピル。

ビニール、アリル（ａｌｌｙｌ）、シクロプロピル、シ
クロペンヂル、シクロヘキシル、フェニル、パラクロル
フェニル、バラメトキンフェニル、アセデル、プロピオ
ニル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、シ
アノ、カルボキシル、ヒドロキシメチル、アセトキンメ
ヂル、カルバモイルオキシメチル。

クロロメチル、メヂルチオメチル、１−メチル−ＩＨ−
５−テトラゾリルチオメチル、アンドメチル。

アセトアミトメデル、シアノメチル、メトキシカルボニ
ルメチル、ヒドロギシエチル、アセトキシヒド口ギンエ
ヂル、カルバモイルオキシエチル、クロロエヂル、メチ
ルチオエチル、■−メヂルー５−テトラゾリルチオエチ
ル、シアノエチル、アセトアミドエチル、スヂリル、フ
ェネヂルなどが挙げられる。

上記のＲ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８で示される基の好ま
しい例としては、たとえばメチル、エチル、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニール、ア
リル、フェニル、ベンジル、バラクロルフェニル、バラ
メトキシフェニル、アセデル、プロピオニル、ベンゾイ
ル、シアノ、カルバモイル、メトギンカルボニル、エト
キシカルボニル、ンメチルアミノカルボニル、アセトギ
ンメヂル、メトギンメチル。

メチルチオメヂル、アセトアミドメチル、ヒドロキシ。

メトキシ、エトギン、アセトキノ、フェニルオキシ、ペ
ンゾイルオキン、カルバモイルオギン、メヂルアミノ、
ジメチルアミノ。フェニルアミノ、アセデルアミノ、メ
チルチオ、エチルヂオ、２−アセトアミドエヂルヂオ、
２−Ｎ、Ｎ−ンメチルアミノエチルチオ、２−アミノエ
ヂルヂオ、２−ヒドロキシエチルチオ、カルボ゛キシメ
チルチオ、メトキシカルボニルメトキンチオ、カルバモ
イルメチルチオ、フェニルチオ、３−ピリダノニルチオ
、２−ピリミジニルヂオ、４−ピリンルチオ、Ｉ−メチ
ル−Ｉ　Ｈ−５−テトラゾリルチオ、ベンジルチオ、４
−ピリジルメチルチオ、スルファモイル、フェニルアミ
ノスルボニル、クロロ、ブロモ、フルオロなどが挙げら
れる。

Ｒ５あるいはＲ６とＲ７あるいはＲ８とが環状基を＝７
１− 形成している場合としては、５−オキソテトラヒドロフ
ラン環の３位および４位の炭素原子と共に環を形成して
いる場合が挙げられ、該環状基としては、たとえばアリ
ール（ａｒｙｌ）、複素環またはシクロアルキル晧が挙
げられる。

」１記アリールとして！Ｊ１　フェニルなどが挙げられ
る。」二足複素環としては、前記した複素環と同様のも
のが挙げられる。

」−記ンクロアルキルとしては炭素数３〜８のものが好
ましく、その例としては、前記したシクロアルキルの例
と同様のものが挙げられる。

」二足式中、Ｙで示される脱離基としては、化合物（Ｉ
ＩＩ）の２位の水素と置換しうるものであれば如何なる
ものでもよい。その例としては、たとえばハロゲン（例
、ブロム、クロル）、置換基（例、アルキル、了り一ル
）（アルギル、アリールとしては前記置換３３と同様の
ものが挙げられる。）を有するスルホニルオキシ（その
具体例としては、たとえばｐ−トルエンスルホニルオキ
ン、ｐ−ニトロフェニルスルポニルオギン、メタンスル
ポニルオキシ）、ジ置換ボスホリルオキシ（例、ジフェ
ニルポスホリルオキン、ジエチルホスホリルオキシ）な
どが挙げられる。

次に、本発明の目的化合物の製造法について説明する。

化合物（ＩＩＴ）と化合物（ＩＩ）またはその反応性誘
導体とを反応させ、一般式 ［式中、ＲＩ　’　、　Ｒ２′、　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ［＋　、　Ｒ７、Ｒ８およびＸは前記と同意義を有す
る。Ｒ３，Ｒ’　、Ｒ５，Ｒ６゜Ｒ７およびＲ８が同時
に水素である場合を含む。］で表４つされる化合物（Ｔ
−２）を得、さらに必要により化合物（１−２）のＲ１
’および／またはＲ２′の変換反応に付すことにより、
一般式 ［式中、Ｒ＋はアミノ基または窒素を介する有機残基を
示ず。Ｒ２はカルボキシル基またはそれから誘導され得
る基を示ず。Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ＲＩｌ、　Ｒ７および
Ｒ８は、同一または異なって、水素または有機残基を示
し、Ｒ５あるいはＲ６とＲ７あるいはＲ８とが化学結合
を形成している場合を含む。Ｒ３゜Ｒ’、Ｒ５，Ｒｏ、
Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場合を含む。Ｘは水
素、メトキシまたはホルミルアミノを示す。］で表わさ
れる化合物（１′）が得られる。

化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、溶媒中で
、縮合剤あるいはルイス酸の存在下に行なイっれる。

化合物（Ｕ）の反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）との反
応は、溶媒中で行なわれる。

ここで用いられる縮合剤としては、具体的にはたとえば
、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、ＤＣＣｉ：Ｎ−ヒドロキシザクシンイミドあるい
は１−ヒドロキソヘンシトリアゾールを添加したもの、
Ｎ−エヂルーＮ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル
］カルボジイミド；カルボニルジイミダゾール：Ｎ−エ
チル−５−イソキザゾリウム−３′−スルホン酸塩；２
−エチルー７−ヒドロギシベンズイソギザゾリウムトリ
フルオロホウ素塩；１−エトキシカルボニル−２−エト
ギン−１，２−ジヒドロキノリン、２．２’　−ジピリ
ジルジスルフィドとトリフェニルホスフィンの組み合わ
せ、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンの組み合わせ
；たとえばヨウ化２−クロロ−１−メチルーピリジニウ
ム、２−フルオロ−１−メチルーピリシニウムトシレー
トなどの２−ハロゲノピリンニウム塩、たとえば２−ク
ロロ−１−メチルピリミジニウムフルオロザルフェート
などのピリミジニウム塩、２−クロロ−３−エチルーペ
ンゾキザゾリウムテトラフルオロボーレ−ト、２−フル
オロー３−メヂルーペンゾチアゾリウムフルオロザルフ
ェートなどのアザアレンのオニウム塩類［アンゲハンテ
・ヘミ−・インターナショナル・エディソヨン（Ａｎｇ
ｅｗａｎｄｔｅ　　Ｃｈｅｍｉｅ。

Ｔｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｅｄｉｔｉｏｎ）、　
　Ｉ　８．　７０７（，１９７９）参照］などが挙げら
れる。

本反応で用いられるルイス酸としては、たとえば王フッ
化ホウ素ニーテラー＋−、塩化亜鉛、四塩化スズ、塩化
アルミニウム、四塩化チタン。三塩化ホウ素などが挙げ
られる。

化合物（ｎ）の反応性誘導体としては、ペプチド合成の
際のＣ端活性化法で用いられる反応性誘導体を適用する
ことができる。ここで用いられる反応性誘導体は、とく
に単離せずに溶媒中で調製し、そのまま縮合反応に使用
することも出来る。ここで用いられろカルボン酸の反応
性誘導体の具体例としては、酸クロリド、酸プロミドな
どの酸ハライド；酸アジド；炭酸モノアルキルエステル
との混合酸無水物、たとえば酢酸、ピバル酸、吉草酸、
イソ吉草酸、トリクロル酢酸等の脂肪族カルボン酸とか
らなる混合酸無水物、たとえばジフェニルリンフ５− 酸、ジエチルリン酸等のリン酸、硫酸等の酸とからなる
混合酸無水物、たとえば安息香酸等からなる混合酸無水
物、対称型酸無水物、たとえばピラゾール、イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾ−ル、ベン
ゾトリアゾール、デアシリジン−２−チオン等の環内の
窒素にアシル基が結合したアミド化合物：たとえば４−
ニトロフェニル、２゜４−ジニトロフェニル、トリクロ
ロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフ
ェニル、シアツメデル、Ｎ−ヒドロキシザクシンイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等との活性エステル；た
とえば２−ピリジルチオール、２−ベンズチアゾリルチ
オール等の複素環チオール等との活性チオエステル等が
挙げられる。

本反応は化合物（ＩＩＩ）に対し、当量あるいは小過剰
の化合物（ＩＩ）と当量あるいは過剰量の縮合剤あるい
は触媒量のルイス酸と、あるいは当量あるいは小過剰の
化合物（ｎ）の反応性誘導体とを溶媒中で反応させるこ
とにより行なわれる。溶媒としては反応に影響を及ぼさ
ないものであれば何らさし７６一 つかえないが、たとえばジクロロメタン、クロロホルム
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチエチーテル
。酢酸エヂル、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキザン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの通常の溶媒
が用いられる。

本反応において塩基の存在下実施してもよい場合（たと
えば、縮合剤としてヨウ化２−クロロ−Ｉ−メチルピリ
ジニウム、２．２’　−ジピリジルジスルフィド−トリ
フェニルホスフィン、四塩化炭素−トリフェニルホスフ
ィンなどを使用する場合など）もあり、ここにおいて用
いられる塩基としては、たとえば）・リエチルアミン、
ジイソプ口ピルエヂルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
３．４＝ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−２−オンなどが挙げられ、なかでも３．４−ジヒ
ドｏ−２Ｈ−ピリド［］、、、］２−ａｌピリミジンー
２−オが好適である。

また、たとえば塩化銀、四フッ化ホウ素酸銀、過塩素酸
銀などの存在下に反応させてもよい場合（たとえば、２
．２′−ジピリジルジスルフィドートリフェニルポスフ
ィンを縮合剤として用いる場合）もある。

反応温度は、反応が進行するかぎりとくに限定されない
が、通常約−５０℃ないし１５０℃、好ましくは約−１
０℃ないし１００℃で行なわれる。反応時間は用いられ
る原料、試薬、溶媒の種類。

反応温度などにより異なるが、通常約５分間ないし３０
時間程度である。なおルイス酸を触媒として縮合する際
、反応系内にたとえばモレキコラーシーブスなどの脱水
剤を共存させる場合もある。

また、化合物（Ｉｎ）と化合物（ＩＶ）とを反応させ化
合物（Ｉ　−２）とし、さらに必要により化合物（■−
２）のＲ”および／またはＲ”の変換反応に付すことに
よっても、化合物（１′）を製造することができる。

化合物（ｎＴ）と化合物（ＩＶ）との反応は、両者を溶
媒中塩基の存在下に反応させることにより実施される。

塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリーｎ−ブチルアミン。

ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン（
ＤΔＢＧＯ）、Ｉ、８−ジアザビンクロ［５４、，０］
−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルポルホリン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、３．４
−ジヒドロ−２ｒ（−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
−２−オン、４−ジメチルアミノピリジン、ビリンン、
ルチジン、γ−コリジンなどの有機アミン類、たとえば
リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアル
カリ金属、たとえばマグネシウム、カルシウムなどのア
ルカリ土類金属あるいはこれらの水素化物、水酸化物、
炭酸塩あるいはアルコラード類などが用いられる。溶媒
としては、たとえばシクロロメタン、クロロホルム。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘンセン。トルエン
、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ンメチルポ
ルムアミトなどの通常の溶媒が用いられる。また、前記
の塩基のなかで液体のものは溶媒を兼ねて使用すること
もできる。本反応において、化合物（ＩＴＩ）に対し化
合物（１ｖ）および塩基は通常約当量用いるが、反応に
支障のないかぎり過剰に用いることもできる。反応温度
は、通常約−２０°Ｃ＝７９− ないし１００℃で行なわれ、反応時間は、通常約５分間
ないし３０時間である。

このようにして得られる化合物（Ｉ　−２）を、さらに
必要によりＲ１’およびＲ”の変換反応にイ」すことに
より、化合物（■′）を製造することができる。該変換
反応としては、たとえば、脱保護反応。

アシル化反応、ウレイド化（チオウレイド化）反応。

アルキル化反応、アルケニル化反応、チオ化反応。

シリル化反応、リン酸化反応、エステル化反応、アミド
化反応などが挙げられる。

上記の脱保護反応としては、その保護基の種類に応じて
、酸による方法、塩基による方法、ヒドラジンによる方
法、還元による方法等の常用の方法を適宜選択して行な
うことができる。ここで酸による方法の場合には、保護
基の種類その他の条件によって異なるが、酸として例え
ば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸の他、酸性イオン
交換樹脂等が使用される。塩基による方法の場合には、
保護基の種類その他の条件によって異なるが、塩基とし
て例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしく
はカルソウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコギザイド類、
有機アミン類、第四アンモニウム塩等の有機塩基の他、
塩基性イオン交換樹脂等が使用される。上記酸または塩
基による方法の場合において溶媒を使用する場合には親
水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用されることが多
い。

還元による方法による場合には、保護基の種類その他の
条件により異なるが、例えばスズ、亜鉛等の金属あるい
は二塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用
する方法、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法
等が用いられ、ここで接触還元による方法で使用される
触媒として（Ｊ、例えば白金線、白金海綿、白金黒、酸
化白金。

コロイド白金等の白金触媒、パラジウム海綿、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素。

パラジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジ
ウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル、／ａ原ニッケル等が挙げられる。また金属と酸によ
る還元方法の場合においては鉄。

クロム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による方法は
通常溶媒中で行なわれ、例えば接触還元による方法にお
いて（Ｊメタノール、エタノール、プロピルアルコール
、イソプロピルアルコール等のアルコール類、酢酸エチ
ル等が繁用される。

また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁
用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用す
ることもできる。

酸による方法、塩基による方法、還元による方法におけ
る反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれる
。

また、得られた化合物の各基の中の保護基を脱離するに
は、」二足と同様の方法で行なうことができる。

化合物（１−２）を脱保護反応にイ」ずことにより、化
合物（■′）においてＲ′がアミノ基でありＲ２がカル
ボキシル基から誘導され得る基である化合物（１−３）
、または化合物（ド）においてＲ２がカルボキシル基で
ありＲ１が窒素を介する有機残基である化合物（Ｉ−４
）を製造することができ、さらにこれらの化合物をさら
に脱保護反応に付すことにより化合物（■′）において
Ｒ１がアミノ基でありＲ２がカルボキシル基である化合
物（Ｉ　−５）を製造することができる。

また、化合物（１−２）を脱保護反応に何し、−挙に化
合物（１−５）とすることもできる。

また、化合物（１′）において、Ｒ５あるいはＲｏとＲ
７あるいはＲ８とが化学結合を形成している場合の化合
物が得られた場合には、該化合物（５−オキソ−２，５
−ンヒドロー２−フランカルボン酸誘導体）は、必要に
応じて、二重結合を水素添加することもできる。該水素
添加としては、たとえば上記した保護基の脱離に用いら
れる還元方法と同様の方法を採用することができる。な
お、該還元反応を行なうことによって、二重結合の水素
添加と保護基の脱離とを同時に行なうこともできる。

また、化合物（１−３）を、たとえばアシル化。

ウレイド化（チオウレイド化）、アルキル化、アルケニ
ル化、チオ化、シリル化、リン酸化などの反応に付すこ
とによって、化合物（１−２）に変換することもできる
。次に、該反応について詳述する。

アシル化 アミノ基のアシル化は溶媒中で、原料化合物と、基Ｒ１
中のアンル基を含むアシル化剤、たとえばカルボン酸の
反応性誘導体とを反応させることにより行なうことがで
きる。カルボン酸の反応性誘導体としては、たとえば酸
ハライド、酸無水物、アミド化合物、活性エステル、活
性チオエステル等が用いられ、このような反応性誘導体
を具体的に述べると次のとおりである。

１）酸ハライド： ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロリド、酸プ
ロミド等が用いられる。

２）酸無水物： ここで酸無水物としては、たとえばモノアルギル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえば、酢酸、ピバ
ル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等）からな
る混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば、安息香
酸等）からなる混合酸無水物、対称型酸無水物等が用い
られる。

３）アミド化合物： ここでアミド化合物としては、たとえばピラゾール、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、ベンゾトリアゾール等の環内の窒素にアンル基が結
合した化合物が用いられろ。

／１．、　）　　活性エステル： ここで活性エステルとしては、たとえばメチルエステル
、エチルエスデル、メトギシメチルエステル、プロパル
ギルエステル、４−二ｌ・ロフェニルエスデル、２．４
−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニル
エステル等のエステルの他、１−ヒドロキシ−Ｉ　Ｈ−
２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキンザクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド等とのエステル等が用いられる。

５）活性チオエステル。

ここで活性チオエステルとしては、たとえば２−ピリジ
ルチオール、２−ペンズヂアゾリルヂオール等の複素環
チオール等とのチオエステル等が用いられる。

以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸の種類に
よって適宜選択される。

本反応において塩基の存在下実施される場合があり、用
いられる塩基としては、たとえば脂肪族第三アミン（た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリーｎ−ブチルアミンなど）、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルピロリンン、ノクロへキシル
ツメデルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミ
ン、たとえばジーｎ−ブチルアミン。シイツブデルアミ
ン、ジンクロヘキシルアミンなどのンアルキルアミン、
たとえばピリジン、ルヂンン、γ−コリジンなどの芳香
族アミン、たとえばリチウム、ナトリウム、カワラムな
どのアルカリ金属、たとえばカルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭酸塩など
が用いられる。

本方法においては、化合物（Ｉ−３）に対してカルボン
酸の反応性誘導体を通常約当量用いろが、反応に支障の
ないかぎり過剰に用いることもできろ。塩基を用いる場
合、塩基の使用量は、用いられる原料化合物（１−３）
、カルボン酸の反応性誘導体の種類、他の反応条件によ
って異なるが、化合物（１−３）に対して通常約当歯な
いし３０当量、好ましくは約当量ないし１０当量である
。本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては
、たとえばジオギザン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーデル、ジイソプロピルエーテル、プロピレンオキシ
ド、ブヂレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢酸
エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロロ
ホルム、ジクロロメタン、１゜２−ジクロロエタン、１
．１．１−トリクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、たとえばベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの
炭化水素類、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、たとえ
ばアセトニトリルなどのニトリル類など通常の有機溶媒
が単独または混合して用いられる。また、前述の塩基の
うち液体のものは溶媒を兼ねて使用することもできる。

反応温度は、反応が進行するかぎり特に限定されないが
、通常的−５０℃ないし１５０℃好ましくは約−３０℃
ないし８０℃で行なわれる。用いられる原料、塩基、反
応温度、溶媒の種類により異なるが、通常数十分間から
数十時間（例、１０分〜１０時間）で反応は終了するが
、ときに数十日間を要することもある。

ウレイド化（チオウレイド化） アミノ基のウレイド基あるいはチオウレイＦ基への変換
反応は溶媒の存在下、原料化合物に、およびＺは前記と
同意義を有する。）で表わされる基を含む置換イソシア
ネートあるいは置換イソヂオシアネートを反応させるこ
とによって行なわれる。該置換イソノアネートとしては
、たとえば、メチルイソシアネート、エチルイソシアネ
ー１−、フェニルイソシアネート、ｐ−プロモフェニル
イソンアネ−１・などか、置換イソチオシアネートとし
ては、たとえば、メチルイソチオシアネー＋−，フェニ
ルイソヂオシアネートなどが用いられる。本反応におい
ては、化合物（■−３）に対して置換イソシアネートあ
るいは置換イソチオノアネートを通常約当量用いるが、
反応に支障のないかぎり過剰に用いることもできる。用
いられる溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル１酢酸エヂル、クロロポルム、ジクロ
ロメタン、トルエンなどが用いられる。反応温度は約−
２０°Ｃから５０°Ｃ付近、反応時間は通常約１０分間
から５時間程度である。

ひ−上水化− 化合物（Ｉ−３）のアミノ基に、炭素を介して結合する
基を結合させる反応は、以下に、アルキル化として説明
する。

化合物（Ｉ　−３）のアルキル化は、化合物（Ｔ−３）
に、基Ｒ′の該窒素に炭素を介して結合する基を含むア
ルギル化剤を作用させることにより製造することができ
る。アルキル化剤としては、例えばプロピルクロリド、
ブヂルクロリド、ベンジルクロリド、ブヂルブロミド、
ベンジルプロミド、アリルプロミド、ヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル、ヨウ化プロピル等のハロゲン化アルキル化
合物、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のシアルギ
ル硫酸化合物、例えばメチルメシレ−１−、エチルメシ
レート、メチルトシレート、エチルトシレート等の置換
スルポン酸エステル化合物、ジハロゲン化アルキル化合
物（例、１．５−ジクロロペンクン、１．４−シクロロ
ブタン等）等が用いられる。本反応は通常溶媒中で行な
われ、使用されろ溶媒としては、水、メタノール、エタ
ノール、ヘンシルアルコール。

ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等があげられる。

本反応の温度は約２０℃ないし２００℃であり、反応時
間は約３０分間から５０時間である。本反応は反応条件
１例えば化合物（Ｉ−３）とアルキル化剤とのモル比を
変えることにより、第二アミン化合物、第三アミン化合
物あるいは第四アミン化合物を選択的に製造することが
できる。また段階的に反応を行なうことにより、窒素に
異なる置換基を導入することも可能である。アルキル以
外の炭素を介して結合する基を導入する反応も、上記と
同様に行なうことができる。

又、該アルギル化は、化合物（１−３）とカルボニル化
合物とを還元剤の存在下で結合させて行なうことも出来
る。本反応で用いられる還元剤としては、水素化アルミ
ニウムリヂウム、水素化シアノポウ素すトリウム、水素
化ホウ素すＩ・リウム、すＩ・リウム、ナトリウムアマ
ルガ１２．亜鉛と酸との組み合イっせ等があげられる。

またパラジウム、白金。

ロジウム等を触媒とする接触還元によっても行なわれる
。

アミノ基をＲ３Ｉ−Ｎ　Ｔ−１−（イミノ基置換アルキ
ルアミノ基７アルキルイミノ基置換アルキルアミノある
いは置換グアニジノ基）で表９つされろ化合物に変換す
る反応 アミノ基のイミノ基置換アルキルアミノ基、アルギルイ
ミノ基置換アルキルアミノ基への変換反応は、ジオキザ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、クロロポルム、アセトン。

アセトニトリル、水などの溶媒中、たとえば、イミドエ
ステル類と反応させること７こよって行なわれる。適当
なイミドエステル類としては、たとえば、メチルポルム
イミデート、エチルホルムイミデート、ベンジルポルム
イミデート、メチルアセトイミデート、エチルアセトイ
ミデート、メチルフェニルアセトイミデート、エチル　
Ｎ−メチルホルムイミデート、メチル　Ｎ−エチルポル
ムイミデート、メチル　Ｎ−イソプロピルポルムイミデ
ートなどが用いられる。反応温度は０°Ｃから２５°Ｃ
イ」近、反応時間は通常１時間から６時間程度である。

アミノ基のグアニジノ基への変換反応は、水。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホル
アミドなどの溶媒中、たとえば、Ｏ−アルキルまたは、
０−アリールプソイド尿素、または、Ｓ−アルギルまた
は、Ｓ−アリールプソイド尿素尿素類と反応させること
によって行なわれる。上記プソイド尿素類としては、０
−メチルプソイド尿素、Ｓ−メチルプソイド尿素、Ｏ−
２，４−ジクロロフェニルプソイド尿素、Ｏ−Ｎ、Ｎ−
トリメデルプソイド尿素など、上記プソイドチオ尿素類
としては、Ｓ−ｐ〜ニトロフェニルプソイドチオ尿素な
どが用いられる。反応温度は０℃から４０℃付近、反応
時間は通常１時間から２４時間程度である。

ひケニル化（Ｃ）化） 化合物（Ｉ−３）のアルケニル化（イミノ化）は、化合
物（Ｉ−３）とカルボニル化合物との脱水縮合により行
なうことが出来る。本反応は無溶媒でも進行するが、溶
媒中で行なうことも出来る。酸あるいは塩基を触媒とし
て使用するこ七もある。また化合物（Ｉ−３）とカルボ
ニル化合物とを脱水剤の存在下あるいはディーンスター
クのｊ；うな脱水装置を用い加熱還流して製造すること
も出来る。

本反応で使用される溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、ジクロロメタン、エタノール等であリ、反応温
度は約０°Ｃから２００°Ｃであり、反応時間は約１時
間から２０時間である。触媒として用いられる酸として
は、例えばベンゼンスルポン酸、メタンスルポン酸、硫
酸、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛等があり、塩基としては
水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。本
反応で用いられる脱水剤としては、モレキュラーシーブ
ス、シリカゲル、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナト
リウムなどが挙げられる。

五本化 化合物（Ｉ−３）のチオ化反応は、通常、化合物（■−
３）と、式Ｒ”−８ｏｎ−（式中、Ｒ３９およびｎは前
記と同意義を有する。）で表わされる基を含むハロゲン
化チオ化合物（例、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化
スルフィニル、ハロゲン化スルフェニル）とを塩基の存
在下に溶媒中で反応させることにより行なわれる。本反
応で用いられる溶媒としては、例えば水、アセトン、ジ
オギザン、Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミド、ベンゼン５
テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、あるいはこれら
の混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、ピリジン
、ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基あるい（
Ｊ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基
が用いられる。本反応は通常化合物（１３）に対しハロ
ゲン化チオ化合物を約１当量。

塩基を約１当量ないし１０当量使用し、反応温度は約−
２０℃ないし８０℃であり、反応時間は１５分間ないし
１０時間である。

本反応はハロゲン化チオ化合物のかわりにチオ酸無水物
（例、トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタン
スルポン酸無水物など）を用いても行なイつれる。また
例えば、Ｎ−スルホニル−Ｎ　−メチルピロリジニウム
、Ｎ−スルホニルイミダゾリドあるいはＮ−スルホニル
−ＩＨ−１，２，４−トリアゾリドなどのチオ化試薬と
反応させることによっても行なうことができる。

イｙフ咀 化合物（Ｉ−３）のシリル化反応は、通常、化合中、Ｒ
４０−４３は前記と同意義を有する。）で表わされる基
を含有するハロゲン化シリル化合物（例、シリルクロリ
ド化合物、ンリルブロミド化合物）とを塩基の存在下に
反応させることにより行なうことができる。該塩基とし
ては、たとえばピリジン。

ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げられ
る。反応は溶媒中で行なうのが好ましく、該溶媒として
はたとえばアセトン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタンなどが挙げられる。反応温度は約−２０°Ｃない
し溶媒の沸点まで、あるいは約−２０°Ｃないし８０°
Ｃであり、反応時間ｌま約１５分間ないし２０時間であ
る。

力４ト 化合物（Ｉ−３）のリン酸化反応は、通常化合一９６＝ Ｒ４５は前記と同意義を有する。）で表わされる基を含
有するリン酸クロリド（例えばジメチルリン酸クロリド
、ジエチルリン酸クロリド、ジフェニルリン酸クロリド
、ンベンジルリン酸クロリドなど）とを約当量ないし過
剰量の塩基と溶媒中で反応させることにより行なわれる
。塩基としてはピリジン、ピコリン、トリエチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基あるいは、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素すトリウム１
炭酸ナトリウ１、などの無機塩基などが用いられる。溶
媒としてはたとえば水、アセトン、アセトニトリル。

ノオキザン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジクロロメタンなど、あるいはこれらの混
合溶媒が用いられる。反応温度は約−２０℃ないし８０
℃であり、反応時間は１５分間ないし１５時間である。

化合物（１−５）を、たとえばアシル化、ウレイド化（
チオウレイド化）、アルキル化、アルケニル化。

チオ化、シリル化、リン酸化などの反応に（＝ｊすこと
によって、化合物（１−４，）に変換することかできる
。該変換反応は、上記した化合物（１−３）から化合物
（Ｔ−２）への変換反応と同様に行なうことができる。

また、化合物（１−４，）を、たとえはカルボン酸のエ
ステル化反応、カルボン酸のアミド化反応に付すことに
より、化合物（ｒ−２）＋こ変換することもできる。次
に該反応について説明する。

カルボン酸のエステル化 カルボン酸のエステル化は、たとえば次の方法により行
なわれる。

ｊ）原料化合物をジアゾアルカン、例えば、ジアゾメタ
ン、フェニルジアゾメタン、ンフェニルジアゾメタンな
ど、と溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン。

酢酸エチル、アセトニトリルなど、の中で、約０°Ｃな
いし還流温度で約２分間から２時間反応させる。

２）原料化合物のアルカリ金属塩を活性化アルギルハラ
イド、例えば、ヨウ化メチル、ベンジルプロミド、ｐ−
ニトローペンンルブロミド１ｍ−フエノキシベンンルブ
ロミド、ｐ−ｔ−ブチルベンジルプロミド、ピバロイル
オキシメチルクロリド、などと反応させる。適当な反応
条件は、溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ンメチルアセトアミドまた（Ｊヘキザメチル
ホスホルアミドなどを使用し、約θ℃ないし６０°Ｃで
、約２分間から４時間反応させる。この反応液中にトリ
エチルアミンなどを共存させても反応の進行には差しつ
かえない。

３）原料化合物をアルコール、例えば、メタノール、エ
タノール、ベンジルアルコールなどと反応させる。この
反応は、カルボジイミド縮合剤、例えば、ＤＣＣなどの
存在下で行なわれろ。約０°Ｃないし還流温度で、約１
５分間ないし１８時間行ない、溶媒としてはクロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが用いられる
。

／Ｉ）原料化合物を酸クロリド、たとえば、クロロ炭酸
エチル、クロロ炭酸ベンジルなどと反応させて得られた
原料化合物の酸無水物をアルコール、例えば、３）に挙
げたものと、３）に記載の反応条件下で反応させる。こ
の無水物は原料化合物を酸クロリドと、溶媒、例えば、
テトラヒドロフラン。

ジクロロメタン、などの中で２５℃ないし還流温度で、
約１５分間ないし１０時間反応させることにより得られ
る。

５）原料化合物をシリル化剤たとえばトリメデルシリル
クロリド、ｔ−プチルージメチルシリルクロリドとトリ
エチルアミンなどとの共存化、溶媒たとえばシクロ口メ
タン、クロロポルム、テトラヒドロフランなどの中で約
０℃ないし還流温度で約１５分間ないし１６時間反応さ
せる。

カルボン酸のアミド化 カルボン酸のアミド化は、原料化合物を酸クロリド、た
とえば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、ピバ
リン酸クロリドまたは酸無水物、たとえば無水酢酸、無
水トリフルオロ酢酸などで原料化合物の酸無水物を合成
し、アンモニア又は選んだアミン、例えば、前記のアル
キル−、ジアルキル−、アラルキル−又は複素環アミン
類とを反応させろことにより行なわれる。あるいはカル
ホン酸と上記アミン類とをＤＣＣ，Ｎ−３−ジメチルア
ミノプロピル−Ｎ−エチルカルボッイミドなとの縮合剤
の存在下反応させることによっても行なわれる。

上記反応は溶媒たとえばジクロロメタン、テ）・ラヒド
ロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で約
０℃ないし還流温度（約、１６０℃まで）で約１５分間
ないし１６時間反応させることにより行なイっれる。

化合物（■′）においてＸがメトキシである化合物は、
化合物（Ｉ′）においてＸが水素である化合物をメトキ
ノ化反応に付すことによっても製造できる。

メトキシ化 」二足のメトキシ化は、ペニシリン、セファロスポリン
の分野で行なイつれている、６位あるいは７位のメトギ
シ化法を適用することができる。ペニシリンあるいはセ
ファロスポリンのメトキシ化については、たとえばＥ、
　Ｍ、　Ｇｏｒｄｏｎ、Ｒ，Ｂ。

Ｓ　ｙｋｅｓらケミストリー・アンド・バイオロン−・
才ブ・ベーターラクタム・アンティビオティクス（Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆβ−
ＬａｃｔａｍＡｎｔｉｈｉｏｔｉｃｓ）　ｖｏｌ、　　
Ｉ　、　ｐ、　１９９　（１９８２）。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓに詳しく述へられており
、（１）ジアゾ中間体、（２）アシルイミン中間体、（
３）ケテンイミンおよび関連イミン中間体、（４）キノ
イドイミン中間体、（５）スルフェンイミン中間体、（
６）エンイミン中間体、等を経由する方法が記載されて
いる。これらのいずれの方法によっても、目的化合物を
製造することが可能であるが代表的なメトキシ化の例と
して、アシルイミン中間体を経由ずろ方法について詳し
く説明する。

メトキノ化反応は、原料化合物をメタノールの存在下、
メタノールのアルカリ金属塩とノ＼ロケン化剤とを作用
させることにより行なわれる。メタノールのアルカリ金
属塩としては、リチウムメトギンド、ナトリウムメトキ
ッド、カリウムメトギンド等が用いられる。またハロゲ
ン化剤としては、例えばｔ−プチルピボクロリド、Ｎ−
クロルスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ
−クロルアセトアミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−
クロルベンゼンスルポンアミド、塩素、臭素などが用い
られろ。本反応は溶媒中で行なわれ、溶媒としては、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
、クロロポルム、アセトニトリル、メタノール、Ｎ、Ｎ
−ツメデルホルムアミド等が使用される。本反応は原料
化合物を前記溶媒に溶解また！Ｊｕ８し、これにメタノ
ールのアルカリ金属、メタノールおよびハロゲン化剤を
加え反応させる。

この際原料化合物に対してメタノールは１当惰以］二、
メタノールのアルカリ金属塩は約１ないし３５当指、ハ
ロゲン化剤は約１ないし２当量加えて反応させることが
好ましい。反応は約−８０℃ないし３０℃、約１〜３０
分間で進行し、反応系内を酸性にすることにより反応が
停止される。

反応停止のための適当な酸としては、例えばギ酸。

酢酸、トリクロル酢酸等が用いられる。反応終了後、過
剰のハロゲン化剤は、例えばチオ硫酸ナトリウム、亜リ
ン酸のトリアルキルエステル等の還元剤で処理すること
により除去されろ。

化合物（ド）においてＸがホルミルアミノである化合物
は、化合物（１′）においてＸが水素である化合物をポ
ルミルアミノ化反応に付すことによっても製造できる。

ポルミルアミノ化 ポルミルアミノ化は、化合物（ド）においてＸが水素で
ある化合物を一般式 ［式中、Ｒ１″は窒素を介する有機残基における窒素以
外の部分を、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ’およ
びＲ８は前記と同意義を有する。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６゜Ｒ７およびＲ８が同時に水素である場合を含む。］
で表わされるイミン体とし、これにホルムアミドの親核
性誘導体を作用させることにより行なわれる。ホルムア
ミドの親核性誘導体としては、たとえばＮ−シリル、Ｎ
−スタニルおよびＮ−ホスボリルホルムアミド誘導体が
あげられ、なかでも好適なものは、Ｎ、Ｎ−ビス（トリ
メチルシリル）ホルムアミドである。該ホルミルアミド
化反応は通常、溶媒中で、窒素、アルゴン等の不活性雰
囲気下で行なわれ、反応温度は約−１００℃ないし−２
０℃であり、好ましくは約−８０°Ｃないし−５０°Ｃ
である。反応時間は約　１０分間ないし８時間であり、
好ましくは約１５分間ないし２時間である。使用される
溶媒としては好適には非プロトン系溶媒であればよく、
例えばテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムア
ミド、ヘギサメチルポスポルアミドまたはジオキサンで
ある。反応に引き続き、酸あるいは塩基による加水分解
、もしくは水銀、銀、タリウムあるいは銅のような金属
イオンと処理することによりホルミルアミＦ基を生成す
ることができる。なお原料化合物であるイミン体の製造
は前記メトキシ化のＥ、ＭＧ　ｏｒｄｏｎらの文献に記
載の方法と同様の方法で製造することができる。

かくして得られる目的化合物（Ｉ′）は、自体公知の手
段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥
、結晶化、再結晶１分留、クロマトグラフィーなどにに
り単離精製することができる。

目的化合物（ド）は基本骨格中に２個以」―の不斉炭素
があるため理論上４種類以上の立体異性体が存在するが
それらの各異性体、およびそれらの混合物も本発明に含
まれろ。またＲ１−Ｒ８て示される基および３−オキソ
イソキザゾリジン環の５位および／または５−オキソテ
）・ラヒドロフラン環の３−または４−位に不斉炭素を
有する場合も同様に立体異性体を生ずるが、それらの各
異性体。

およびそれらの混合物も本発明に含まれる。ＷＪ記の反
応でこれらの異性体が混在して生成する場合には必要に
応じて、それぞれの異性体を種々のクロマトグラフィー
、再結晶等の常法により単離することができる。

本発明の化合物（■′）は、塩基と作用して塩を形成す
ることがあり得る。該塩基としてはたとえばす）・リウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム。

マグネンウム、アンモニアなどの無機塩基、たとえばピ
リジン、コリジン、トリエチルアミン、トリエタノール
アミンなどの有機塩基などが挙げられろ。

本発明の化合物（１′）が遊離形で得られた場合にこれ
を常套手段を用いて塩を形成させてもよく、また、塩と
して得られたものを常套手段を用いて遊離形としても３
Ｊ−い。

また化合物（■′）は分子内塩を形成する場合もあり、
その場合も本発明に含まれる。

化合物（■′）の立体異性体はそれぞれ単独で、あろい
（Ｊ混合物のいずれの状態でも医薬として使用すること
ができる。

本発明方法において原料化合物として用いられる化合物
（１ｖ）は、たとえば次の方法により製造オろことがで
きる。なお、式中のＲ”、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８
およびＹは、前記と同意義を有する。

化合物（ＩＪ）−化合物（ＴＶ）・ 本工程は化合物（ＩＴ）を化合物（ＩＶ）に変換する工
程である。本反応は通常溶媒中あるいは無溶媒で活性化
剤と反応させることにより実施される。ここで用いられ
る活性化剤としては、たとえばチオニルクロリド、チオ
ニルブロミド、スルフリルクロリ］ハオギシ塩化リン、
オギザリルクロリド、塩素。

臭素あるいは四塩化炭素とトリフェニルホスフィンのな
どのハロゲン化剤、たとえば無水ｐ−トルエンスルポン
酸、無水ｐ−ニトロベンゼンスルポン酸、無水２，４．
６−ドリイソプロビルフエニルスルポン酸、無水メタン
スルポン酸、ｐ−トルエンスルボニルクロリド、ｐ−ク
ロロベンゼンスルボニルクロリドなどのスルホニル化剤
、たとえばジフェニルリン酸クロリド、ジメチルリン酸
クロリド、ジメチルリン酸クロリドなどのホスボリル化
剤などが挙げられろ。本反応は化合物（Ｉｌ）に対し、
約当蚤から過剰最の前記の活性化剤とを溶媒中あるいは
無溶媒て反応させることにより実施されろ。また反応に
支障のない限り、たとえば、トリエチルアミン、ンイソ
プ口ピルエチルアミン、ピリジン。

４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基を使用する場合
もある。溶媒としては、ジクロロメタン。

クロロホルム、四塩化炭素、Ｉ、２−’）’１０ロエタ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチｌ
０Ｌ− ルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、ベンゼン、トルエンなどが用いられる。反応温度は、
通常的−２０℃ないし　１００℃程度であり、反応時間
は、約３０分間ないし５０時間程度である。

木］−程は、式 て表イつされる化合物をハロゲン化剤と反応させ化合物
（■）（ここでは一般式（ＩＶ）においてＲ６とＲ８と
が化学結合を形成している場合を、Ｙはハロゲンを示す
場合について説明する。）を製造する工程である。原料
化合物（Ｖｌ）において、Ｒ２／　・・メチル、Ｒ６＝
　Ｒ８−８水素の場合は既知（日本特公昭３５−９０３
］号公報参照）であるが、それ以外の化合物もこの文献
に記載の方法に準じて製造することができる。本反応は
化合物（Ｖｌ）に対し、当量ないし小過剰のハロゲン化
剤と溶媒中で反応させることにより実施される。ハロゲ
ン化剤としては、塩素、臭素などが好適である。溶媒と
してはクロロポルム１四塩化炭素、ジクロロメタン、１
，２−ジクロロエタン、ベンゼン、アセＩ・ニトリルな
どが用いられる。反応温度は約Ｏ′Ｃないし８０℃程度
であり、反応時間は約１０分間ないし１０時間程度であ
る。

化合物（ＩＶ）は、該化合物（ＩＶ）のＲ２’がカルボ
キシル基に相当する原料化合物を、たとえば前記した化
合物（＋　−４，）から化合物（Ｉ−２）に変換するカ
ルボン酸のエステル化反応、カルボン酸のアミド化反応
と同様の反応に付４−ことによっても製造することがで
きる。

本発明方法において原料化合物として用いられる化合物
（ｎ）は、たとえば次の方法により製造することができ
る。なお、式中のＲ”、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ′およびＲ８は
、前記と同意義を有する。

Ｒ５Ｒ６Ｒ”　Ｐ 〉４−−へ：′ で表わされる化合物の２つあるカルホキノル基のうち１
位のカルホキノル基のみを選択的にエステル化し、ハー
フェステル体である化合物（ｎ）を製造する工程である
。本反応は化合物（Ｖ）を溶媒中で、当量の塩括の存在
下、約当量ないし小過剰のエステル化剤と反応させるこ
とにより行なイつれる。

こごで用いられろエステル化剤としては、たとえばヨウ
化メチル、ベンジルプロミド、ｐ−ニトロベンジルブロ
ミト１ｍ−フェノキシベンンルブロミド。

ｐ−ｔ−フヂルベンンルブロミド、ンフェニルメチルブ
ロミド、ピバロイルオキシメチルクロリドなどのハライ
ド類、たとえば硫酸シメチル、硫酸ンエチルなどの硫酸
ジアルキル類などが挙げられる。

塩基どしては、たとえば、ジイソプロピルアミン。

ジシクロヘキシルアミン１シクロへギシルイソプ口ピル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ーｎ−ブヂルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｄ
ＡＢＣＯ，ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルポリン、Ｎ−メチル
ピベリジン、Ｎ−メチルピロリジン、３．４−ジヒドａ
−２１−Ｔ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリンン、ルヂジン
、γ−コリジンなどの有機アミン類、たとえばリヂウム
、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属
との水素化物１水酸化物、炭酸塩などが用いられる。

溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミト。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘギザメチルホスホル
アミド、ンメチルスルホギシド１ジクロロメタン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランなどが用いられる。反
応温度は、通常的−２０°Ｃないし１００℃程度であり
、反応時間は、約５分間ないし３０時間程度である。

イｉｌ、＠＃（Ｖ）−イ１５合物（■）−（１；□６＃
（ＶＵ’）−７１−＃□（ＩＩ）・ 本工程は、化合物（Ｖ）にペンジルカルバメ−１・を反
応させ、式 で表わされる化合物（■）を製造し、次いでこれをエス
テル化反応に付すことにより、式 で表わされる化合物（■′）に変換した後、酸処理オろ
ことにより、化合物（Ｕ）を製造オろ工程である。

本反応は化合物（Ｖ）に対し、ヘンンル力ルバメートを
約当量ないし小過剰用い、通常無溶媒で減圧下に加熱し
て脱水縮合することに、Ｊ−り行なわれろ。減圧度は約
０．ｌｍｍＨｇないし、　５０　ｍｍ１−１ｇ稈度てあ
る。反応温度は、通常約５０℃ないし１２０°Ｃ程度で
あり、反応時間は、約３０分間ないし２０時間程度であ
る。化合物（■）はついでエステル化反応に付し、化合
物（■′）に変換する。エステル化反応は前記の化合物
（■）−化合物（ｎ）のエステル化と同様の条件を適用
することにより実施される。さらにたとえばジアゾメタ
ンなどのようなジアゾアルカン類と、あるいはたとえば
メタノール。

エタノール、ベンジルアルコールなどと、たとえばＤＣ
Ｃなどのカルボジイミド縮合剤の存在下にエステル化を
行なう場合もある。エステル化の方法は適宜目的とする
エステルにより選択されるが、ここで用いられるエステ
ルは次反応で酸を使用するために比較的酸に安定なもの
が選ばれる。化合物（■′）は酸処理することにより化
合物（］ｌ）へ変換される。ここで用いられる酸として
は、たとえば塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸、過ヨ
ウ素酸。

ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルポン
酸などが単独あるいは組み合わせて用いられろ。

それらの中で臭化水素酸−酢酸を組み合わせたものが好
適である。反応温度は約０°Ｃないし５０°Ｃ程度であ
り、反応時間は約１５分間ないし５時間程度である。

化合物＜　ｙ−＞−化合部１−ンヱ化担Ｊｑ＝本工程は
化合物（Ｖ）にハロゲノ炭酸エステルを反応させ式 で表わされる化合物（■）に導き、・ついで脱炭酸する
ことにより化合物（１１）を製造する工程である。

２−オキソクルクル酸（化合物（Ｖ）においてＲ５＝Ｒ
６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈの化合物）とクロロ炭酸エチルとを
反応させ、ついで脱炭酸して２−オキソクルクル酸の１
−エチルエステルを合成した例は文献」二既知である。

［Ｊ　、　Ｍ、　Ｄｏｍａｇａｌａ。、テトラヘドロン
・レクーズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔ
ｅｒｓ）２１巻、４９９７頁、１９８０年］。本反応は
化合−１１，５− 物（Ｖ）を溶媒中で塩基の存在下に、ハロゲノ炭酸エス
テルと反応させ、ついで脱炭酸することにより化合物（
Ｉｌ）を製造する。ハロゲノ炭酸エステルの具体例とし
て、たとえば、クロロ炭酸メチル。

クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸−
２，２，２−１−リクロロエチルなどが挙げられる。こ
こで用いられる塩基および溶媒としては化合物　（ＩＶ
）−化合物（Ｔ−２）の工程にお（づろ製造法で記載し
たものなどが挙げられる。本反応は化合物（Ｖ）に対し
て約当量の塩基ならびに約当量のハロゲノ炭酸エステル
が使用される。反応温度は通常約−３０℃ないし６０℃
であり、反応時間は約１分間ないし２時間程度である。

化合物（■）はとくに単離する必要がなく、前記反応条
件で脱炭酸反応も引き続き進行し、化合物（ｒＪ）を−
・挙に得ることができる。

ｉｂｈ撫ρ又）：」運筆つ（ＴＸ）−化合セ凶１プ：本
工程は化合物（Ｖ）に脱水剤を作用させ。酸無水物であ
る式 で表わされる化合物（ＩＸ）を製造し、ついでアルコー
ルを反応させ、化合物（ＴＤを製造する工程である。本
反応で用いられる脱水剤としては、たとえばオギシ塩化
リン、チオニルクロリド、タロロスルホン酸などのハロ
ゲン化合物、たとえば無水酢酸。

無水トリフルオロ酢酸などの低級脂肪酸の酸無水物、た
とえばアセチルクロリドなどの酸ハライド、たとえばＮ
、Ｎ’−カルポニルジイミダゾ＝ル、Ｎ−トリフルオロ
アセデルイミダゾールなどのイミダゾール誘導体、ＤＣ
Ｃなどが挙げられる。」−記の酸ハライドを使用する時
は、たとえばピリジン。

トリエチルアミンなどの有機塩基を併用する場合もある
。本反応は化合物（Ｖ）に対し、約当量ないし過剰量の
脱水剤を使用し、溶媒中で行なうか、あるいは脱水剤が
液体の場合は溶媒を兼ねて行なわれる。溶媒としては、
たとえば、シクロメタン。

ヘンゼン、トルエン、アセトニトリルなどが用いられる
。反応温度は、通常的Ｏ℃ないし１００’Ｃ程度であり
、反応時間は約１５分間から３０時間程度である。つい
で化合物（ＩＸ）と約当量ないし過剰量のアルコールを
反応させると、化合物（ＩＴ）が得られる。アルコール
の具体例として、たとえばメチルアルコ−ル、エチルア
ルコール、ベンジルアルコール、ｐ−二トロベンジルア
ルコール、ｔ−ブヂルアルコール、トリメデルシリルエ
タノールなとが挙げられる。この反応では、たとえば硫
酸、ｐ−１−ルエンスルホン酸、塩化亜鉛、酢酸ナトリ
ウム、ピリノン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、トリエチルアミン、炭化カルシウム
などの触媒を用いる場合もある。反応温度は、約０℃な
いし１００°Ｃ程度であり、反応時間は約１０分間ない
し４日間程度である。

化合物（Ｖ）−化合物（Ｘ）−化合物（ＸＩ）−化合物
Ωに邪論物（ＩＴ） 本工程は化合物（Ｖ）をジエステル化して式で表わされ
る化合物（Ｘ）を製造し、ついで１位のエステル基のみ
を選択的に加水分解し、式で表わされる化合物（ＸＪ）
に変換後、１位のカルポギンル基に５位のエステル基と
異なるエステル基を導入し、式 で表わされる化合物（′Ａ）を得、最後に５位のエステ
ル基のみを選択的にカルボギンル括に変換し、化合物（
ＩＩ）を製造する工程である。」二足式（Ｘ）。

αＤ、（■）におけるＲ５０としては、たとえばメチル
、エチルなどのアルキル幇たとえばベンジル、ｐ−ブロ
ムベンジル、ｐ−ニトロベンンルなどのアラルキル基な
どが挙げられる。

化合物（Ｖ）−化合物（Ｘ）の反応は、さきに化合物（
Ｖ）−・化合物（］］）の製造法で記載した方法におい
て、エステル化剤および塩基を化合物（Ｖ）に対し、そ
れぞれ約２当量ないし過剰量使用することにより行なわ
れる。化合物（Ｘ）−化合物（Ｘｌ）の加水分解は、通
常、たとえばリチウム、ナトリウム。

カリウＪ１．セシウムなどのアルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、アルコラ−１・などの塩基により溶媒中で行な
われる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホギシドなどが単独
にあるいは混合溶媒として用いられる。本加水分解反応
は、化合物（Ｘ）に対して約当量の塩基を用いて行なわ
れる。反応温度は、通常的Ｏ０Ｃないし８０°Ｃ程度で
あり、反応時間は、約１０分間ないし２０時間程度であ
る。化合物（Ｘ［）−化合物（■）のエステル化反応（
Ｊ、さきに化合物（Ｖ）−化合物（ＩＩ）の製造法で記
載した方法にめして製造することができる。さらに化合
物（ＸＩ）を酸触媒存在下イソブチンと反応させｔ−ブ
ヂルエステルを製造する場合もある。化合物（■）−化
合物（■）の変換反応は、１位のエステル基が塩基に対
して安定であり、５位のエステル基が安定でない場合（
たとえば、Ｒ”　＝　ｔ−プチルオギン力ルポニル、Ｒ
５０−メチルなどの場合）は、前記の化合物（Ｘ）−・
化合物（Ｘｌ）のアルカリ加水分解の方法を適用するこ
とにより達成される。また１位のエステル基が還元条件
に安定であり、５位のエステル基が安定でない場合（た
とえば、Ｒ”−ｔ−プチルオキシ力ルポニル、Ｒ５０−
ベンジルなどの場合）は、還元による方法により選択的
にハーフェステル体［化合物（■）］が得られる。還元
方法としては、たとえばパラジウム炭素、パラジウム黒
、パラジウム炭酸ハリウＪ１．酸化白金、白金黒、ラネ
　ニッケルなどの金属触媒を用いる触媒還元による方法
、たとえば亜鉛、鉄、クロムなどの金属と、たとえば塩
酸、ギ酸、酢酸などの酸による還元方法などが適用され
る。還元による方法は通常溶媒中で行なわれ、たとえば
水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトンあ
るいは上記の酸なとが用いられる。反応温度は通常的Ｏ
℃ないし６０℃程度であり、反応時間（Ｊ約１０分間な
いし２０時間である。

本工程は、式 表イっされる化合物（Ｘ■）をエステル化し、式で表イ
つされる化合物（ＸＩＶ）に導いた後、加水分解反応に
イ」して、式 で表わされる化合物（ＸＶ）を得、これを再びエステル
化して、式 で表９つされる化合物（ＸＶＩ）に変換し、さらに水酸
基を酸化して化合物（■）（前出）とし、これを前記し
た化合物（■）−化合物（’ＩＴ）の反応に付し、化合
物（ｎ）を製造することができる。

原料化合物（ＸＩＩＴ）においてＲ５＝Ｒ’−Ｒ”＝Ｒ
８＝Ｈである化合物は文献既知であり、グルタミン酸か
ら容易に合成することができる［Ｍ。

Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ　　ｅｔ　　ａｌ、　　、テトラヘ
ドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、３０．３５４７　
　（］　９７４．）参照］。

Ｒ５−Ｒ８に置換基のある化合物も、この方法に阜じて
合成ずろことがてきる。化合物（ＸＩ）−化合物（Ｘｉ
Ｖ）のエステル化は、さきに化合物（Ｖ）−・化合物（
ｎ）の製造法で記載した方法と同様にして製造される。

さらに化合物（ＸＩＴＩ）をたとえばイソブチンなどの
アルケンと、たとえば硫酸、三フッ化ホウ素などを触媒
として付加させ、ｔ−アルキルエステルを製造ずろ場合
もあり、本反応は通常溶媒中で行なわれろ。溶媒として
は、シクロ口メタン、クロロポルム、ンオギザン、ジエ
チルエーテル。

テトラヒドロフラン、ベンゼンなどが用いられ、過剰量
のイソブチンを導入後、密封し、約Ｏ′Ｃないし５０°
Ｃで、約５時間ないし数日間捏度反応させことにより実
施される。化合物（ＸＩＶ）−化合物（ＸＶ）のアルカ
リにＪ：る加水分解は、さきの化合物（Ｘ）−化合物（
ＸＴ）の製造法で記載した方法が適用できる。なお、本
反応を行なうためには化合物（ＸＩＶ）のエステル基が
アルカリに対して比較的安定なもの（たとえばＲ”　＝
　ｔ−ブヂルオキジカルボニル）を選択する必要がある
。化合物（ＸＶ）−化合物（ＸＵのエステル化は、前記
の化合物（■）−化合物（■′）の方法に亭じて実施さ
れる。化合物（ＸＵ→化合物（Ｘｌｌ）の酸化反応は、
化合物（Ｘ■）を溶媒中で、酸化剤と処理することによ
り行なわれる。酸化剤としては、たとえば過マンガン酸
カリウム、二酸化マンガン、ジメチルスルホキッド（Ｄ
ＭＳＯ）−ＤＣＣ，ＤＭＳＯ−無水酢酸、ＤＭＳＯ−オ
キサリルクロリド、ＤＭＳＯ−五酸化リンなどが用いら
れる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロポルム、
アセ）・ニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、ｌ・ルエン
、ＤＭＳＯ，Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミド、アセトン
、エーテルなどが用いられる。本反応は通常化合物（Ｘ
ＶＩ）に対し約当量ないし過剰量の酸化剤を使用する。

反応温度は約−８０°Ｃないし６０℃程度であり、反応
時間は約１０分間ないし３０時間である。

化合物（ＩＴ）においてＲ２’がアミド化されたカルボ
キシル基である化合物の製造（Ｊ、前記の化合物（Ｘｆ
）に前記したカルボン酸のアミド化の製造法を適用し、
ついで化合物（Ｘｌｌ）から化合物（ＩＩ）を製造する
方法で記載した方法に準じて行なうことができる。

本発明に用いられる原料化合物である化合物（）は、既
に報告されている種々の方法によって製造することがで
きる。たとえば以下に挙げる文献によって、化合物自体
が公知であるか、またはこれらの文献に記載の方法に準
じて化合物（Ｖ）を得ろことができる。

（１）６オーガニツク・シンセンス（ＯｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ　　ｖｏ！
、　３．５１０（＋　９５５） （２）、　Ｍ、　Ｅ、　Ｅ、　Ｂｌａｉｓｅ　　ｅｔ　
　ａｌ、　、プレテン・デコ・う・ソノエテ・シミク・
デュ・フランス（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　　ｄｅ　　Ｉａ　
　５ｏｃｉｅｔｅ　　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ　　ｄｅＦｒａ
ｎｃｅ）、９，４５８（１９１１）（３）、　Ｗ、　Ｈ
，Ｐθｒｋｉｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　、ジャーナル・オ
ブ争ザ虐ケミプＪル畢ソザエティ（、Ｊ　ｏｕｒｎａｌ
　　ｏｆｔｈｅ　　Ｃ’ｈｅｍｉｃａｌ　　Ｓ　ｏｃｉ
ｅｔｙ）　７９−．７２９（＋９０１） （４）、　、Ｊ、　Ｃ，Ｂａｒｄｈａｎ、ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソザエティ、１９２８．２５９＋（！
５）、　Ｗ、　Ｎ、　Ｈａｗｏｒｔｈ　　ｅｔ　　ａｌ
、　、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソザエテ（，
１０５゜１３４２（＋　９１　／Ｉ） （６）、　Ｆ　、　Ｃ、Ｉ（ａｒｔｍａｎ、ハイオケミ
ストり一（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０．　８９４
　（１９８１）（７）、　Ｇ、　Ｈｅ５ｓｅ　　ｅｔ　
　ａｌ、　、アナーシン・デア瞼ヘミ−（Δｎｎａｌｅ
ｎ　　　ｄｅｒ　　Ｃｈｅｍｉｅ）、ｊｙ−７゜化合物
（Ｖ）ｆｌ、たとえばＲ５＝Ｔ−１の場合、次反応式な
どに従って製造することができろ。

〜１２７− （Ｘ■）　　　　（Ｘ■）　　　　　　　　　　（ＸＩ
Ｘ）なお、」１記式中、Ｒ２′、Ｒ’、Ｒ７，Ｒ８は前
記と同意義を有する。

化合物（Ｘ■）→化合物（ＸＩＸ）の変換はいわゆるＣ
　１ａｉｓｅｎ縮合としてよく知られている反応であり
、化合物（Ｘ■）と化合物（Ｘ■）を溶媒中塩基の存在
下に縮合させる工程である。本反応に用いられる塩基と
しては、たとえばリチウム、すトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属、たとえばマグネシウム、カルシウムな
どのアルカリ土類金属、あるいはこれらの水素化物、ア
ルコラ−１・、アミド、アルギル金属など、あるいは第
四アンモニウム塩（たとえぽ水酸化テトラ−ｎ−ブヂル
アンモニウムなど）などが挙げられろ。溶媒としてはメ
タノール、エタノールなどのアルコール類（アルコラー
ドを用いる場合には、エステルのアルギル金属のアルコ
ール）、エーテル、テ）・ラヒドロフラン、ジオキザン
、Ｎ、Ｎ−ツメデルホルムアミド、ｌ、２−ノメトギン
エタン、ジクロロメタン、ヘンセン、トルエンなどが用
いられる。

反応温度（Ｊ、通常的０°Ｃないし８０℃程度であり、
反応時間は、約　１０分間ないしＩＯ時間程度である。

化合物（ＸＩＸ）−化合物（Ｖ）の変換１」酸、アルカ
リあるいは還元的処理を行なうことにより化合物（Ｖ）
を製造する工程である。本反応は前記のたとえば化合物
（Ｘ）−化合物（Ｘｌ）あるい（Ｊ化合物（■）＝化合
物（ｎ）の製造法に票じて実施ずろことがてきろ。

本発明に用いられる一方の原料化合物である化合物（Ｉ
ＩＩＴ）は、公知の種々の方法により製造することがで
きる。たとえばつぎに掲げる文献などによリ、化合物自
体が公知であるか、またはそれらに記載の方法に準じて
化合物（ＴＩＴ）を得ることができる。

（１）、　ＰＩ、　Ａ、　Ｐｌａｔｔｎｅｒ　　ｅｔ　
　ａｌ、　、ヘルベティカ・キミカ・アクタ　（Ｈｅｌ
ｖｅｔｉｃａ　　ＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ）４　リ１５
３１（１９５７）（２）、　Ｃ，Ｈ，Ｓｔａｍｍｅｒ　
　ｅｔ　　ａｌ、　、ジャーナル・オブ・ノ・アメリカ
ン・ケミカル・ソザエティ（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ
　　ｔｈｅ　　Δｍｅｒｉｃａｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ）７９．３２３６　（］　９５７）（３
）、　Ｃ，Ｈ，Ｓｔａｍｍｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ、　、
ジャーナル・才ブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ　
ｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）２　］　、７０９化合物（ＩＩＩ）（Ｘ＝
Ｈの場合）はたとえば次反応式に従って製造することが
できる。

（以下余白） （ＸＸ）　　　　　　　　（ＸＸＴ）　　　　　　　　
　（Ｘ■）［式中の記号は前記と同意義を有する。］化
合物（ＸＸ）→化合物（ＸＸＩ）のエステル化は一般に
よく用いられる各種の公知のエステル化により達成する
ことができる。たとえば前記のエステル化の製造法に準
じて製造することができる。なかでもアルコール中チオ
ニルクロリドで処理する方法などが好適に用いられろ。

この際アミノ基は塩酸塩などとして塩を形成することも
あるが反応に（Ｊ何ら支障はない。化合物（ＸＸＩ）−
化合物（ＸＸＩＩ）はヒトロギンル基を脱離基Ｙに変換
する工程である。ヒトロギンル基を脱離基Ｙに変換する
方法は、たとえば前記の化合物（１’Ｉ）−化合物（Ｉ
Ｖ）の製造法−１，３１− に準じた方法により製造することができる。化合物（Ｘ
■）−化合物（ＸＸ■）−化合物（ＸＸＩＶ）は化合物
（Ｘ　Ｘ１ｌ）に塩基の存在下ヒドロギシルアミンを反
応させ、化合物（ＸＸＩＴＩ）を製造する工程である。

この反応の際化合物（ＸＸＩＴＩ）を単離することもで
きるが、とくに単離せず一挙に化合物（ＸＸＩＶ）へ変
換することも可能である。本反応は通常水を溶媒として
行なわれ、化合物（ＸＸＩＩ）に対して約当量ないし過
剰中の塩基の存在下に約当量ないし小過剰のヒドロギシ
ルアミンを反応させる二とにより実施される。塩基とし
ては、たとえばリチウム。

ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、
たとえばマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類
金属などの水酸化物、炭酸塩などが用いられる。反応温
度は通常−２０℃ないし６０°Ｃ程度であり、反応時間
は約１０分間ないし１０時間程度である。

化合物（Ｘ、ＸＴＶ）は単離、精製することなしに次反
応工程に使用することもできる。

化合物（ＸＸＩＶ）−化合物（ＩＩＴ）は化合物（ＸＸ
ＩＶ）のアミノ基を窒素を介する有機残基に変換し化合
物（ＩＴ）を製造する工程である。本反応は前記した化
合物（１−３）を化合物（■−２）に変換する方法と同
様に行なうことができる。

化合物（ｌＩ）においてＸがメトキシまたはポルミルア
ミノである化合物は、化合物（ｎｌ）においてＸが水素
である化合物をメトキシ化反応またはホルミルアミノ化
反応に付すことによっても製造できる。該メトキシ化反
応およびホルミルアミノ化反応としては、」二連した化
合物（１′）においてＸが水素である化合物をメトキシ
化反応またはポルミルアミノ化反応に付す際の反応と同
様に行なうことができる。なお、化合物（Ｔｌｌ）にお
いてＸが水素である化合物をポルミルアミノ化反応にイ
」す際には、該化合物（ＩＴＩ）を一般式 ［式中、ＲＩ　′’、　Ｒ３およびＲ４は、前記と同意
義を有する。Ｒｐｒｏは保護基を示す。］で表わされる
イミン体とし、これにホルムアミドの親核性誘導体を作
用させることにより行なわれる。Ｒｐｒｏで表イっされ
る保護基としては、前記したアミノ基の保護基と同様の
ものが挙げられる。該反応は、−に述した化合物（■′
）においてＸが水素である化合物をホルミルアミノ化反
応にイ」ず反応と同様に行なうことができる。

かくして得られる各中間体化合物は、自体公知の手段た
とえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結
晶化、再結晶１分留、クロマトグラフィーなどにより単
離することができる。

このようにして得られる化合物（ｎ）、（ｆｆ［）およ
び（ＩＶ）は、たとえば化合物（１′）を製造するため
の原料化合物として有用である。

」１記のようにして得られる化合物（■′）は医薬とし
て有用であり、たとえばある種のダラム陽性菌、ダラム
陰性閑に対して抗菌力を有する。化合物（１′）のなか
で代表的な化合物の各種微生物に１３５一 対する抗菌スペクトルは次表１に示す七おりである。

表　　１ ゞ　培地：Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　　ｓｏｙ　　ａｇａ
ｒ接種菌ｔｋ：　Ｉ　Ｏ８ＣＦ　Ｕ／ｍｌ意　化合物（
２５）は、後述の実施例２５で製造された化合物（２５
）を示す。

化合物（■′）の毒性は低い。

このように、本発明の化合物（■′）またはその１２Ｒ
− 塩は、ある種のダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対し抗菌
力を示すので、細菌による感染をひきおこされた唾乳動
物（例、マウス、ラット、犬、豚。

牛１人など）の細菌感染症（例、呼吸器感染症、尿路感
染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科
感染症、外科感染症など）の治療に細菌感染症治療剤あ
るいは抗菌剤として用いることができる。

化合物（１′）またはその塩の１日投与量は、化合物（
ド）として約２〜１００　ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは約５
〜５０ｍｇ／Ｋｇ、さらに好ましく約５〜４０ｍｇ／Ｋ
ｇとなる指である。

化合物（■′）を投与するには、化合物（Ｉ′）または
その薬理学的に許容され得る塩を常套手段によって、適
宜の薬理的に許容され得る担体、賦形剤。

希釈剤と混合し、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
ドロップ剤などの剤型にして経口的に投与することがで
き、または常套手段によってたとえば注射剤に成型し、
常套手段によって製造された滅菌性担体中に配合し非経
口的に投与することができる。

」二足経ロ製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤
（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊剤（
例、デンプン、カルボキンメチルセルロースカルシウム
など）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、滑沢剤（
例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などを適
宜配合することができるまた、非経口製剤、たとえば注
射剤を製造する際には、等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−
ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど
）、防腐剤（例、ベンジルアルコール、クロロブタノー
ル。

パラオキン安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウ
ム緩衝液など）などを適宜配合することができる。

夾鬼鯉 次に参考例および実施例をもってさらに詳細に本発明の
詳細な説明するが、これによって本発明が限定されるも
のではない。

用いられる樹脂のうち、略号で示されるものは、以下に
示すとおりのものである。

ＨＰ−２０：ダイヤイオンＩ（Ｐ−２０（三菱化成工業
株式会社製７日本） ＸＡＤ−２：アンバーライトＸ　Ａ　Ｄ　−２Ｃローム
・アンド・ハース社製、米国） また、ＮＭＲにおいてＳはシングレットを、ｄはダブレ
ットを、ｄｄはダブル・イブ・ダブレッッを、ｔはトリ
プレットを、ｑはクヮルテットを、ｍはマルチイブレッ
トを、ｂはブロード（ｒＲの場合も同様。）をそれぞれ
示す。

参考例Ｉ （４Ｓ、５Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−５−メチル−３−イソギサゾリジノンの製造。

水酸化ナトリ「クム１．８ｇの水溶液４滅を食塩−水浴
で冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩１０４ｇおよびヘ
ルベティカ・キミカ・アクタ（Ｔ−Ｔｅｌｖｅｔｉｃａ
Ｃｈｉｍｉｃａ　　Ａｃｔａ）、−４刈、＋　５３１（
］　９５７）に記載の方法により得た（２Ｓ、３Ｓ）−
２〜アミノ−３−り四ロ酪酸メチルエステル塩酸塩１．
．８８ｇを加え３０分間攪拌した。ついで水冷下１５時
間、水浴中（３０℃）で１．５時間攪拌後、水冷下でテ
トラヒドロフラン１０Ｉｆ１１水５滅、カルボベンゾキ
シクロリド２．１４滅のテトラヒドロフラン５旋溶液を
順次加え３０分間攪拌した。この間炭酸水素すトリウム
水溶液を加えてｐｒ−ｒ７．ｏに保った。反応液に酢酸
エチル３０滅を加えてｐｌ（３，０とし、有機層を分取
し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸すト
リウム１．６ｇの水溶液３０滅（２回に分ｉ−＋て）で
抽出し、水層を５Ｎ塩酸でｐＨ２，５に調整し、酢酸エ
チルで抽出した（２回）。有機層は飽和食塩水で洗浄後
、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）シ、ついで減圧上濃縮した
。残留物にエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、題
記化合物１．．１６ｇを得た。

融点　＋　４１−１４．３８Ｃ Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’＋３３００．１７１０．１６９
５．　＋６８０゜ａＸ １．５４５，１３３０．１．２５Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　ｄｏ　　ＤＭＳＯ）
δ。

−、、＋４０− １．１９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．５−５．０（
２Ｈ，ｍ）、　　５．１．１．（２Ｈ。

ｓ）、　　６．１．４（ＩＨ，ｄｊ＝７Ｈｚ）、７．３
４（５ｔｌ、ｓ）元素分析値：Ｃｌ２ＨＩ４Ｎ２０４ 計算値　Ｃ，５７，５９，Ｈ，５，６４，Ｎ、］、１．
］９実測値　Ｃ，５７，６７、Ｈ，５，５２，Ｎ、１０
．９４参考例２ （４Ｓ、５Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−５−メチル−３−イソギザシリジノンの製造： ■７−アロスレオニン５．０９ｇヲジクロロメタン３０
旋に懸濁し、水冷攪拌下に五塩化リン６、５６ｇを少量
ずつ加え、室温で２時間反応した。溶媒を減圧下留去し
、析出した結晶をろ取し酢酸エチルで洗浄すると（２Ｓ
、３Ｒ）−２−アミノ−３−クロロ酪酸メチルエステル
塩酸塩５．６ｇが得られた。

ついで氷晶を用いて参考例１の方法と同様に反応処理を
行なうことにより、題記化合物１８６ｇを無色結晶とし
て得た。

融点：Ｉ２７−１２８°Ｃ Ｔ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　１７３５．１６９５．１
５４０．１２９５゜ｎａＸ ＋２５０．　１．０５５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：１．
４６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　５Ｈ７）。

４、０−４．６（２１１，ｍ）、　５．１１（２Ｈ，ｓ
）、　５．７５（ＩＨ，ｂｓ）、　７．３４（５Ｈ，Ｓ
）、８．８（１，１１，ｂＳ）元素分析値：　ＣＩ　２
　ＨＩ　４　Ｎ　９０−計算値　Ｃ，５７，５９，Ｈ，
５，６４，Ｎ、１．１．１．９実測値　Ｃ，５７，５ｇ
、　Ｈ，５，５５，Ｎ、ＩＯ，９０参考例３ （４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
イソギザシリジノンの製造： （４Ｒ）−４−アミノ−３〜イソキザゾリジノン１、．
０２ｇのテトラヒドロフラン１５旋と水１５威の溶液に
、水冷、攪拌下戻酸水素ナトリウＡ　１．２５ｇとベン
ジルオキシヵルボニルクロリト王６（ｂＪを加え、１時
間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水層を分取し
た。酢酸エチル層を５％炭酸すＩ・リウム水で抽出した
。水層を合イっせ、酢酸エチルで洗浄した。水層をＩＮ
塩酸で１）Ｈ３−４に調整し、酢酸エチルて抽出した。

抽出液を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後溶媒を留去す
ると題記化合物１．．８０ｇが無色結晶として得られた
。

融点・＋３３−１３４°Ｃ Ｉ　Ｒｖ　Ｎ””ｃｍ−’：　３３２５．１７００．１
５５０．１３１０゜＋１１．ＩＩＸ ２８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈ２，ＣＤ　Ｃ１３ｄｏ　　Ｄ　
Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ：ｄ、０３（１，１（９ｍ）、４．６７
（２Ｈ，ｍ）、　　５．１０（２Ｈ，ｓ）、６．［ｌ（
］、Ｈ。

ｂ）、７．３３（５１（、ｓ） 参考例４ （４，８）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−イソキサゾリジノンの製造 参考例３の（４，Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−イソキサゾリジノンの製造法に準じて、（
４Ｒ）−４−アミノ−３−イソキサゾリジノンの代わり
に（４Ｓ）−４−アミノ−３−イソキサゾリジノンを用
いて反応を行ない題記化合物を無色結晶と１２で得た。

融点用３５−１３６．５℃。氷晶のＩＲおよびＮＭｆｌ
スペクトルは参考例３で得た化合物のそれらと一致した
。

参考例５ （４，８）−４−（４−ニトロベンジルオキソヵルボニ
ルアミノ）−３−イソキサゾリジノンの製造・参考例３
の（４Ｒ）〜４−ペンジルオギンヵルボニルアミノ−３
−イソギザシリジノンの製造法に弗じて、（／１．Ｒ）
−４〜アミノ−３−イソキサゾリジノンの代わりに（４
ｓ）−／ｌ−アミノ−３−イソキサゾリジノンを用い、
ベンジルオキソカルボニルクロリドの代わりに４−ニト
ロペンジルオギンカルポニルクロリドを用いて反応を行
ない題記化合物を無色結晶として得た。

融点：１６０−１６１°Ｃ Ｊ　Ｒ＋７”ｊ０’　ｃｍ−’＋　３２８０．１７０５
．１５５０．１５２０゜ａＸ １３５０、１，２７５．１．１０１ ００Ｎ　（９０ＭＨ２，ＣＤ　ＣＩａ−ｄｏ−Ｄ　Ｍ　
Ｓ　Ｏ）δ４．０７（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈ
ｚ）、　４６５（２Ｈ，ｍ）、５．２１（２１１、ｓ）
　、６．６（Ｉｔｌ、ｂ）　、７．５３（２１＋、ｄ、
　Ｊ　＝　９Ｈｚ）　、　８．２１（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝　９１１ｚ） 元素分析値：　ＣＩ＋）（＋　＋　Ｎ　３０　ｅ計算値
　Ｃ，４６，９８，１−Ｔ、３．９４．　Ｎ、１４．９
４実測値　Ｃ，４７，２０，Ｈ，３，８９，Ｎ、１４．
９３参考例６ （４Ｓ”、５Ｒゝ）−２−ベンジルオキシカルボニル−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシカ
ルボニル−３−イソキサゾリジノン［化合物（Ｒ−、、
−６−Ａ　）］および（／Ｉ　Ｓ”、　５　Ｓ”）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４〜ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−５〜メトギシヵルボニルー３−イソキサ
ゾリジノン［化合物（Ｒ−６−Ｂ）］の製造 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）。

λ１，７０９（］　９７８）に記載の方法で、トランス
−アジリジン−２，３−ジカルボン酸　ノエチルエステ
ル１８７ｇより合成した４−アミノ−５−メトキンカル
ボニル−３−イソキサゾリジノンを水ＩＯ？ｎｐとテト
ラヒドロフラン１０７７＋ｋに溶かし、水冷下かきまぜ
なからベンジルオキソカルボニルクロリド０．５７７を
加えて、１時間がきませた。この間炭酸水素すＩ・リウ
ム水で反応液をｐ　ｌ−１７，０に保った。反応液を酢
酸エチルで２回抽出し食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ
４）ｌ、、減圧上濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマ）・グラフィーに付して、ヘギザンー酢酸エチル
（３２）で溶出し、題記化合物（Ｒ−６−Ａ　）０．３
６ｇ。

Ｎ　Ｍ　Ｔｌ　（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：
３．７６（３ｔ１．ｓ）、４．６−５、１．　（２Ｈ，
ｍ）　、　５．１．０（２Ｈ，ｓ）　、　５．３０（２
Ｈ，ｓ）　、　５．９０（１，Ｈｌｄ　。

Ｊ＝　７Ｈｚ）、７．３５（５Ｈ，ｓ）、７Ｊ９（５Ｈ
，ｓ）と題記化合物（Ｒ−６−Ｂ）０．１７６ｇ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：３．
６１（３１＋、ｓ）、５．０−５．３（２ｔＩ、ｍ）、
５．１３（２１１，ｓ）、　　５．３４（２１１，ｓ）
、５．７０（ＩＨ。

（１，Ｊ＝　５１１ｚ）、７．２−７．５（ＩＯＨ，ｍ
）を得ｌ二３、 参考例７ （４Ｓｙ、　５　Ｒ”　：Ｌ−４−／＼ンノルオキノ力
ルポニルアミノ　−５−メトキンカルボニル−３−イソ
キサゾリジノンの製造： 参考例６で得た（４　Ｓ″、５Ｒ”　）−２−ベンジル
オキソカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−５＝メトキシカルボニル−３−イソキザゾリジノン
０３６ｇを酢酸エチル３０滅に溶かし、５％パラジウム
炭素１２０ｍｇを加え、水冷。

水素気流中２０分間攪拌した。触媒をろ去し、酢酸エチ
ルで洗い、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して、ヘキサン−酢酸エ
チル−酢酸（５０：５０：］）で溶出して、連記化合物
１５０ｍｇを得た。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：３３４０．１７６５．１
７３０．１６９５．１５３５゜ａＸ １２９０．１２４５，１２２５゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ３（ＣＤ　３）２Ｃ
Ｏ）δ・３、７４（３Ｈ９ｓ）　、　４．６−５．０（
２Ｈ１ｍ）　、　５．１．０（２１１，ｓ）　、　７．
００（］Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、７．３２（５１１，ｓ
）。

参考例８ （４Ｓｘ、５８”）−４−ベニ／　シル、ｌ−キシカル
ボニルアミノ−５−メトキシカルボニル−３−イソキザ
ゾリジノンの製造： 参考例６で得た（４Ｓ”、５Ｓ”）−２−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−メトキシカルボニル−３−イソギザゾリノノン１７
６ｍｇを用いて参考例７と同様に反応させて、連記化合
物５４　ｍｇを得た。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：３３００．１７５０．１７
１０（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）。

ａＸ １６９０、＋５４０，１２５５，１２２５ＮＭＲ（９０
ＭＨ２，ＣＤＣｌ３　（ＣＤ３）２ＧＯ）δ。

３、６５（３Ｈ，ｓ）　、４　、９−５．４　（２Ｈ，
ｍ）　、　５．１．２（２ｔＬｓ）　、　６．４２（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）、７．３４（５１１，ｓ）。

参考例９ ５−フェニル−４−（２−ヂエニルアセトアミド）−３
−イソキザゾリジノンの製造・ヒドロキシルアミン塩酸
塩１．６ｇおよび水酸化ナトリウム２３ｇを水１２７波
およびメタノール２滅の混液に溶解し、水冷下２−アミ
ノ−３−クロロ−３−フェニルプロピオン酸エチルエス
テル塩酸塩３．０ｇを少量ずつ加え２．５時間攪拌した
。

濃塩酸で中和後、テトラヒドロフラン１５轍を加え炭酸
水素ナトリウムでｐＨを７に保ちながら水冷下ヂエニル
酢酸クロリド２．７３ｇのテトラヒドロフラン１祿溶液
を滴下した。滴下終了後さらに水冷下で１時間攪拌した
。ついで酢酸エチル３０戚を加え、水層を塩酸酸性とし
有機層を分液した。

水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層は合わせ濃縮
した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エ
チルで抽出した。水層を分液後再度塩酸酸性とし酢酸エ
チルで抽出した。有機層は乾燥（ＭｇＳＯ，）後溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム−メタノール（９８：２）
で溶出すると連記化合物６１３ｍｇが得られた。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：３３００，１７０５．１６Ｂ
０，１５１０，７４０゜ａＸ ９Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨ７，ＣＤＣｌ３−ｄｏ−ＤＭＳＯ）δ
：３．５０（２Ｈ，ｓ）　、　５．０５（ＩＨ，ｔ　、
　Ｊ　＝　８Ｈｚ）　、５．５６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８
ｔｌｚ）　、　６．５６−７、１．０（３Ｈ，ｍ）　、
　？、２１．（５Ｈ，ｓ）　、　７．９２（ＩＨ，ｄ。

４ｇ− Ｊ＝８１１ｚ） 参考例１０ ５−フェニル−４−（２−フェニルアセトアミド）−３
−イソキザゾリジノンの製造・２−アミノ−３−クロロ
−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩４．
７ｇおよびフェニル酢酸クロリド４．１ｇを用い、参考
例９と同様にして連記化合物６１７ｍｇを得た。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：３３００，１６９０，１６４
０，１４９５゜ａＸ ｘ４ｓｏ、６９５ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３−ｄ、−ＤＭＳＯ）δ
：３．２７（２Ｈ９ｓ）　、　５．００（ｉｌｌ、　ｔ
　ｊ　＝　７Ｈｚ）　、　５．５６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　
−７１ｉｚ）　、　６．７９−７．０３（］、Ｈ，ｍ）
　、　７．１６−７．３３（１，ＯＨ，ｂｓ）　。

８．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例１１ ４、−［２−（２−クロロアセトアミド−４−チアゾリ
ル）−（Ｚ）−２−（メトキソイミノ）アセトアミドヨ
ー５−フェニル−３−イソキザゾリジノンの製造： ２−アミノ−３−クロロ−３−フェニルプロピオン酸エ
チルエステル塩酸塩３．０ｇおよび２−（２−クロロア
セトアミド−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（メトキ
ンイミノ）酢酸クロリド　塩酸塩５．６７ｇを用い、参
考例９と同様にして連記化合物４．２０ｍｇを得た。

Ｔ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：１６８０．１，５４０，１４
５０．６９０ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，−ｄ、−ＤＭＳＯ）δ
：３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｂｓ）、５
．１．９（］、Ｈ１ｔ　、　Ｊ　＝　８１Ｔｚ）　。

５．６８（１，Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）　、　７．
３３（５ｔＬ　ｓ）　、　７．６９（ＩＨ，ｓ）　。

８．３６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例ｌ２ （４Ｓ）−４−（２−−チェニルアセトアミド）−３＝
イソギザゾリノノンの製造 （２Ｓ＞２−アミノ−３−クロロプロピオン酸メチルエ
ステル塩酸塩を用い、参考例つと同様に処理すると連記
化合物が得られた。

ＩＲνＫ”ｒｃｍ−’：３３００，１７２０，１６６０
，１５２０゜ａＸ １２５０．１１．０Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＩ（ｚ、ＣＤＣＬ＋　　ＣＤ３０Ｄ）δ
：３．７２−４、１３（５Ｈ，ｍ）　、　４　、５９−
４．９１．（２Ｈ，ｍ）　、６．９０−７．２９（３Ｈ
。

ｍ） 実施例１ ２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（１）］の製造（ａ）２−オキソグルタ
ル酸２．９３ｇのジメチルホルムアミド２０蔵溶液にジ
シクロヘキシルアミン３．６３ｇを加え５０°Ｃに加温
した。ついで４−ニトロベンジルブロミＦ’４．７５ｇ
を加え、７０℃で１５分間攪拌した。冷浸酢酸エチル１
００Ｔｎ１を加え析出した結晶をろ去し、酢酸エチルで
洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、水および飽和食塩
水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ４）ｌ、た。溶媒を減圧下
に濃縮し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフィーに（ｔ　Ｌ　、ヘギザンー酢酸エヂルー酢酸
（５０５０：　］、　）で溶出すると、連記化合物（＋
）５．２ｇが結晶として得られた。

融点：１００−１０２℃ Ｉ＜　Ｂ　ｒ　ｃｍ−’：　　　１７３５．　　１７０
７．　　１５３０．　　１３４５゜ＴＲνｍａｘ １２７５．１０８５ ＮＭＲ（１０８５Ｎ、ＣＤＣ１，−ｄ８−ＤＭＳＯ）δ
：２．５−２．８（２ｔ（、ｍ）、２．９−３Ｊ（２Ｈ
，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）。

７．６２（２Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ）、８．２８（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）元素分析値：Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ７ 計算値　Ｃ９５１，２５，Ｈ，３，９４，Ｎ、４．９８
実測値　Ｃ，５１，，１７，Ｉ−Ｔ、３．９２．　Ｎ、
４．９６（ｂ）、２−才キソグルタル酸２．９３ｇのジ
メチルホルムアミド２０蔵溶液に、トリエチルアミン２
．７９旋ついで４−ニトロベンジルプロミド４．５３ｇ
を加え室温で５時間攪拌した。反応液を氷水中に注加し
、酢酸エチルで抽出（２回）した。ついで実施例］　（
ａ）と同様に処理すると、連記化合物（＋）３．６ｇが
結晶として得られた。

（Ｃ）、２−オキソグルタル酸モノナトリウム塩３．３
６ｇのジメチルホルムアミド３０滅懸濁液に４＝ニトロ
ベンジルプロミド４．５３ｇを加え、５０６Ｃ〜６０°
Ｃて２時間攪拌した。反応液を氷水中に注加し、酢酸エ
チルで抽出（２回）した。ついで実施例１（ａ）と同様
に処理すると、連記化合物（１）３９２ｇが結晶として
得られた。

実施例２ ２−［（４Ｓ、５Ｒ）−４−ペンジルオキンヵルボニル
アミノ−５−メチル−３−オキソ−２−イソキザゾリジ
ニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン
酸　４−ニトロベンジルエステル［化合物（２）］の製
造： 参考例１で得た（４Ｓ、５Ｒ）−４−ヘンンルオキン力
ルポニルアミノ−５−メチル−３−イソギサゾリジノン
１２５ｍｇと実施例Ｉで得た化合物（１）１５５ｍｇと
をジクロロメタン５滅に溶解し、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ＩＨ４，ｍｇを加えて
室温で３０分間攪拌した。

析出した結晶をろ去し、ジクロロメタンで洗浄後、ろ液
および洗液を合わせて減圧下濃縮した。残留物をシリカ
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキザ
ンー酢酸エチル（１：Ｉ）で溶出すると連記化合物（２
）１８５ｍｇが無色泡状物として得られた。

Ｉ　Ｒν””　ｃｍ−’：３３２５．１，８０５．１７
７０（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）。

ａｘ ］、７３０．］５３０．１３５０．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ
（９０Ｍ　Ｔ−１ｚ、　ＣＩ）　Ｃ１３）δ：　１．１
７，１．２３（ｅａｃｈｌ、、　５１ｔ、ｄ、　Ｊ　＝
　６１（ｚ）　、　２．３−３．３（４Ｈ，ｍ）　、　
４．６−５．１．（２ｔｌ。

ｍ）　、　５．１．０（２８，ｓ）　、　５．３７（２
Ｈ，ｓ）　、　５．４８（］、ｆ（、ｒｌ、　Ｊ　＝　
５Ｈｚ）　。

７．３３（５Ｈ，ｓ）、７．５１．．８．２０（ｅａｃ
ｈ　２１（、ｄ、Ｊ＝９［（ｚ）実施例３ ２−［（４，Ｓ、５Ｒ）−４，−（２−−チェニルアセ
トアミド）−５−メチル−３−オキソ−２−イソキザゾ
リジニル］−５−オギソ−２−テトラヒドロフランカル
ボン酸　すトリウム塩［化合物（３）］の製造・ 実施例２で得た化合物（２）１８５ｍｇを酢酸エチル５
祿ど水５　ｒｎｌの混液に溶解し、５％パラジウム−炭
素２００ｍｇを加え、水素気流中室温で５０分間攪拌し
た。触媒をろ去し水洗後、ろ液および洗液を合わせ水層
を取り、テトラヒト〔１７ラン５＋Ｊを加え水冷攪拌下
２−チェニル酢酸クロリド６７μ夕と炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて、１）Ｉ−Ｉ　７．０付近に保ち３０
分間反応した。ついで減圧下にテトラヒドロフランを留
去し、得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層をＸ
ＡＤ−２カラムで精製した。水で溶出される両分を凍結
乾燥し、連記化合物（３）８７ｍｇを淡黄色粉末として
得た。

Ｉ　Ｒν■（Ｂｒｃｍ−’：　１７７５．１７２０．１
６５５．１３８０゜ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　ｄｏ　　ＤＭＳＯ）
δ：１．０８（３ｔｌ、ｄ、Ｊ＝　６ｔｌｚ１２．２−
３．３（４１１，ｍ）、３．７６（２Ｈ。

ｓ）、４．４−５．０（２Ｈ，ｍ）、６．８−７．４（
３Ｈ，ｍ）、８．８１．８．８５（ｅａｃｈ　Ｏ，５１
１，ｃｌ、Ｊ　＝８Ｈｚ）元素分析値：　Ｃ＋　ｒ、Ｔ
１１５　Ｎ　、Ｎ　ａＯ７Ｓ計算値　Ｃ，４４，Ｉ２．
　Ｈ，４，２０，Ｎ、６．８６実測値　Ｃ，４４，３５
，Ｈ，４，２３，Ｎ、６．８２実施例４ ２−（（４Ｓ、５Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−４一
デアゾリル）−（Ｚ）−２−（メＩ・キシイミノ）アセ
トアミド］−５−メチルー３−オキソー２−イソキザゾ
リンニル）−５−オキソ−２−テトラヒトｌＴ１フラン
カルボン酸　すトリウム塩［化合物（４）］の製造： 実施例２て得た化合物（２）２５７ｍｇを酢酸エチル５
７ｒｒσと水５Ｔｒ＆の混液に溶解し、５％パラジウム
−炭素２５０ｍｇを加え、水素気流中室温で／１５分間
攪拌した。触媒をろ去し水洗し、ろ液および洗液を合イ
つせ水層を取り、テトラヒドロフランＩＯ威を加え、水
冷攪拌下に２−（２−クロロアセトアミド−４−デアゾ
リル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸
塩２］７ｍｇおよび炭酸水素す）・リウム水溶液を加え
て、ｐｌ−（７，０４１近に保ち３０分間反応した。一
ついでＮ−メチルジチオカルバミン酸すＩ・リウム　１
６５ｍｇを加え室温で４５分間攪拌した。減圧下にテト
ラヒドロフランを留）にし、濃縮液を酢酸エチルで洗浄
後、ＸＡＤ−２カラＪ１で精製した。水で溶出されろ両
分を凍結乾燥し、連記化合物（４，）１４９ｍｇを黄色
粉末とじて得た。

Ｔ　　Ｒν　Ｉ＜　Ｂ　ｒ　ｃｍ−’：　　　１７７５
．　　１７２０．　　１６６０．　１５３５゜ａＸ １３８０．１０４Ｏ ＮＭＲ（１０４ＯＮ、　ＣＤ　ＣＩ３−ｄ。−ＤＭＳＯ
）δ。

１、２］　（３１１，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ）　、　２．２
−３．３（４Ｈ，ｍ）　、３．８６（３Ｈ。

Ｓ）　、４　、５−５．１．（２Ｈ，ｍ）、　６．７２
（１，Ｈ，Ｓ）　、　７．０７（２Ｈ，ｓ）　。

９、Ｑ２，９．１９（ｅａｃｈ　　（１，５）１．ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）元素分析値：　ＣＩ　５１（ｌｅ　Ｎ　５
Ｎ　ａ　Ｏａ　Ｓ　・１　、５　Ｉ（ｐ　Ｏ計算値　Ｃ
，３７，８２，Ｈ，４，０２，Ｎ、１４．７０実測値　
Ｃ，３８，０１，Ｈ，４，０７，Ｎ、１４．７６実施例
５ ２−［（／ｌ　Ｓ、５Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−５−メチル−３−オギソー２−イソギザゾ
リンニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカル
ボン酸　４−ニトロベンジルエステル［化合物（５）］
の製造： 参考例２で得た（４．Ｓ、５Ｓ）−４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−５−メチル−３−イッキザゾリノノ
ン３７６ｍｚと実施例１で得た化合物（１）４６４．ｍ
ｇとを用い、実施例２の方法と同様に反応処理すると連
記化合物（５）５９３ｍｇが無色泡状物として得られた
。

Ｉ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｃｍ　’＋　３３５０．１８０５．
１７６０（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）。

ａＸ １７３０、］、５３０．＋３５０．１．１８５．１０５
５Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　■−Ｉ　ｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）
δ　］、Ｊ８．１．４２（ｅａｃｈｌ、、５Ｈ，ｄＪ−
５Ｈｚ）、２．２−３．３（旧（、ｍ）、４．０−４．
７（２Ｈ。

ｍ）、　５．（１７（２１１，ｓ）　、　５．３２（２
）１．ｓ）　、　５．５７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　７１（
Ｚ）　。

７．３１（５Ｈ，ｓ）、７．４７．７．５０（ｅａｃｈ
　ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．］、Ｈｚ）。

８．１６（２１１，ｄ、Ｊ＝　］］、Ｈｚ）実施例６ ２−［（４Ｓ、５Ｓ）−４−（２−チェニルアセトアミ
ド）−５−メチル−３−オキソ−２−イソキザゾリジニ
ル］−５−才キソー２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ナトリウム塩し化合物（６）］の製造 実施例５で得た化合物（５）２６５ｍｇを用いて実施例
３の方法と同様に反応、後処理すると連記化合物（６）
１６２ｍｇが無色粉末として得られた。

Ｉ　　Ｒν　■（Ｂ　ｒｃｍ−’：１７８０．１７３０
．　　１６５５．　　１３８０．　　１２００ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＩ（ｚ、　ＣＤ　ＣＩ３−ｄＧ−ＤＭＳ
　Ｏ）δ・］、、　２８（３１１，ｄ、、ｌ＝　６１１
ｚ）、　２．２−３．３（４！ｌ、ｍ）　、　３．７３
．３．７５（ｅａｃｈ　］、Ｈ，ｓ）　、　４．０−４
　、８（２１１，ｍ）　、　６．８−７．３（３ｔｌｍ
）　。

８．７７（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ　＝８ｔ（ｚ）実施例７ ２−（（４Ｓ、５Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−４−
デアゾリル）−（Ｚ）−２−（メＩ・キシイミノ）アセ
トアミド］−５−メチルー３−オキソ−２−イソキザゾ
リシニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカル
ボン酸　ナトリウム塩［化合物（７）］の製造 実施例５で得た化合物（５）２５７ｍｇを用いて、実施
例４の方法と同様に反応、後処理すると連記化合物（７
）１４９ｍｇが淡黄色粉末として得られた。

Ｔ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：１７８５．１７３０．１６
５５．１５３０．１３８０゜ａＸ １．２００．１０３５ ＮＭＲ（１０３５Ｎ、ＣＤＣＩＣＤＣｌ５−ｄｏ−Ｄδ
・１．３６（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．１−３Ｊ（
４１１，ｍ）、３．８７（３Ｈ。

ｓ）、４．］−４，９（２１１，ｍ）、６．８９，６．
９２（ｅａｃｈ　０．５Ｈ，ｓ）。

７．１３（２１１，ｓ）、９．０６，９．０８（ｅａｃ
ｈ　Ｏ，５Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８Ｈｚ）実施例８ ２−［（４Ｒ）−４−ヘンシルオキシカルボニルアミノ
−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸　４−ニトロベン
ジルエステル［化合物（８）］の製造。

（ａ）、実施例１で得た化合物（１）８５ｍｇおよびｌ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ’Ｔ　）　４
．１ｍｇのジクロロメタン３滅溶液にＤＣ０６２ｍｇを
加えて室温で３０分間攪拌した。そこへジャーナル・イ
ブ・メディシナル・ケミストリー（、Ｊｏｕｒｎａｌｏ
ｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
上３．　１０１３（＋９７０）に記載の方法で得た（４
．Ｒ：１−４−ヘンシルオキシカルボニルアミノ−３−
イッキサゾリジノン６０ｍｇを加えて室温で３０分間攪
拌した。

析出した不溶物をろ去し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ
液および洗液を合わせ濃縮した。残留物を酢酸エチルに
溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄後、乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）した。

溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘギザンー酢酸エチル（１
：Ｉ）で溶出すると連記化合物（８）９６ｍｇが無色泡
状物として得られた。

Ｉ　ＲシＮ０ａｔｃｍ−’：３３３０．１８０５．１７
６０（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）。

ａｘ ＋７３０．１５３０．１３５０．＋２７０．１２４５．
１１８５．１０５５Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ
　ＣＩ３）δ：　２．３−３．４（４１１，ｍ）。

４、０−４．４（ＩＨ，ｍ）、４．４−５．１．（２）
１．ｍ）、　５．　Ｉ　１．（２８，ｓ）。

５．３６（２Ｈ，ｓ）、５．５３．５．５９（ｅａｃｈ
　０．５ｔｌ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

７．３３（５１１，ｓ）、７．５０，７．５２（ｅａｃ
ｈ　１．Ｈ，ｄ、Ｊ　＝９Ｈｚ）。

８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ） マススペクトル　ｍ／　ｅ：　４９９　（Ｍ”　）（ｂ
）、化合物（１）８５ｍｇおよび（４Ｒ，）−４−ヘン
シルオキシカルボニルアミノ−３−イソキザゾリジノン
６０ｍｇのジクロロメタン２ｇ溶液に２−クロロ−１−
メヂルピリンニウムイオダイド７７ｍｇおよびトリエチ
ルアミン８４７ｚＱを加え室温で４０分間攪拌した。減
圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し実施例８（ａ
）と同様に後処理を行なうと、連記化合物（８）３１ｍ
ｇが得られた。

実施例９ ２−［（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−オキソ−２−インキサゾリジニル］−５−オギソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸　４−ニトロベン
ジルエステル［化合物（９）］の製造・ （ａ）、参考例４で得た（４Ｓ）−４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−イソキザゾリジノン２３６ｍｇ
と実施例１で得た化合物（１，）３６５ｍｇをジクロロ
メタン２０ｄに溶解し、ＤＣ０２７０ｍｇを加えて室温
で１４時間攪拌した。析出した結晶をろ去し、ジクロロ
メタンで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、炭酸水素ナト
リウム水、水で洗浄、乾燥（Ｎ　ａ２　ｓ　０４）後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（１：
Ｉ）で溶出すると連記化合物（９）２９７ｍｇが無色泡
状物として得られた。

Ｉ　Ｒν””　ｃｍ−’：３３５０．１８００．１７７
０−１７００．１５２０゜ａＸ １３４０．１２６０，１２３０．１１８０．１０５ＯＮ
ＭＲ（１０５ＯＮ、ＣＤＣ１３）δ：　２．３−３４（
４Ｈ，ｍ）。

４、　Ｉ（ＩＨｌｍ）　、　４　、５−４．８（２Ｈ，
ｍ）　、５．１１（２１Ｌｓ）　、　５．３（ｌｔｌ。

ｂ）　、　５．３７（２Ｈ，ｓ）、　７．３５（５Ｈ，
ｓ）　、　７．５３（２ｔ（、ｄ、　Ｊ＝　９Ｈｚ）　
。

８．２３（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝９１１ｚ） マススペクトル　ｍ／ｅ：　４９９　（Ｍ”　）（ｂ）
、化合物（］）２８２ｍｇのジクロロメタン１０７賊溶
液を食塩−水浴で冷却し、トリエチルアミン１４０μρ
およびクロロ炭酸エチル９６μρを加えた。１０分間後
に（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−イソキザゾリジノン１１９ｍｇを加えて水冷下で１時
間ついで室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後
、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナト
リウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄した。乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，、）後、溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、■、２−ジクロロエタンー
酢酸エチル（９：１．）ついでヘキサン−酢酸エチル（
１・ｌ）で溶出すると連記化合物（９）７３ｍｇが得ら
れた。

（Ｃ）、化合物（１）１５５ｍｇおよび（４，５）−４
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−イソキザゾリ
ンノン１１９ｍｇのジクロロメタン５滅溶液に三フッ化
ポウ素エーテラート（４７％エーテル溶液）２滴とモレ
キュラーシーブス（３Ａ）２ｇを加えて室温で２日間放
置した。モレギュラーシーブスを除き、反応液を冷炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ，）し
た。溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマ
トプレートにより精製した［ｌ、２−ジクロロエタン−
酢酸エチル（５：Ｉ）で展開］。連記化合物（９）１２
．５ｍｇが得られた。

実施例１０ ２−オキソグルタル酸　１−メチルエステル［化合物（
１０）］の製造・ ンヤーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、−６゜８７８（１９４１）に記載の方法に
より得た２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オ
キソ−２＝テトラヒドロフランカルボン酸２７．９３ｇ
のジメチルホルムアミド１００滅溶液に、水冷攪拌下水
素化ナトリウム４．０ｇ（６０％油性）を加え、ついで
ヨウ化メチル２８．４ｇを加え室温で４時間反応した。

ヨウ化メチル１４．２ｇを追加しさらに３時間攪拌した
。反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出した。

有機層は炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後
、乾燥（ＭｇＳ０４）した。溶媒を留去し、析出した結
晶をろ取し、エーテルで洗浄すると２＝ペンンルオキシ
カルボニルアミノ＝５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　メチルエステル２７．２５ｇが無色結晶
として得られた。

融点　＋３４．−１３４．５°Ｃ０ Ｔ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３２９５．１７８０．１
７５８．１７００．＋５４０゜ａＸ １３０８．１１．９６．１０４９ 水晶１．Ｏ，Ｏｇに３０％臭化水素酢酸溶液２０戚を加
え３０分間攪拌した。反応混合物を水冷下ヘキザンーエ
ーテル（９：１．）５００旋（２回）で２回洗浄（デカ
ンテーション）後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出（
４回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４）シ、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトクラフィーに付し、ヘキザン
ー酢酸エチル（１：］）で溶出すると連記化合物（］　
０）２．９５ｇが無色結晶として得られた。

融点：５４．５−５５．０℃ Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３４３０，１７５０，１７
３５，１７１０，１２７５゜ａＸ １２５５、１，２２５．１．０８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：２．
６０−３．２７（４Ｈ，ｍ）。

３．８８（３Ｈ９ｓ）、８．２０（Ｉ）Ｉ、ｂｓ）元素
分析値：　Ｃｅ　Ｈｅ　Ｏ５ 計算値　Ｃ，４５，０１：Ｉ（，５，０４実測値　Ｃ，
４４，９２，Ｈ，４，９２実施例１１ ２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（１）］の製造：２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸８３８ｍｇのジメチルポルムアミド５轍溶液
に水冷攪拌下、水素化ナトリウム］　２０ｍｇ（６０％
油性）を加え、ついで４−ニトロヘンシルプロミド６／
１８ｍｇを加え、室温で２５時間攪拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ，）
し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（
］：１．）で溶出すると２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン
酸　４−ニトロベンジルエステル６８７ｍｇが無色結晶
として得られた。

融点：Ｉ　２７−１２７．５℃ ■　Ｒν　ＫＢｒＣｍ−菫：３３１０．］−７８０，１
７５９，１７２８，１５２０゜ａＸ １．３４５．］、１．８５，１．０４２本品２０７ｇを
用い実施例１０の方法と同様に反応処理を行なうと連記
化合物（］］、１．４ｇが得られた。氷晶は実施例１で
得た化合物（１）と融点、■ＲおよびＮＭＲスペクトル
が完全に一致した。

実施例Ｉ２ ２−　［（４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−オキソ−２−イソキザゾリジニル］＝５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　メチルエステ
ル［化合物（１，２）］の製造：（ａ）、（４Ｒ）　−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−イソギサゾ
リジノン７４ｍｇ、実施例１０で得た化合物（１０）５
０ｍｇ、　２〜クロａ−１−メチルピリジニウムイオダ
イド９６ｍｇおよびジヒドロピリドピリミドン１０３．
５ｍｇをジクロロメタン８滅に溶解し、窒素気流中室温
で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え析出し
た不溶物をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（１・１）で溶出すると連記化合物（
］　２）４０．１ｍｇが得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：　３３７５．１８０５．１
７４０．１５２５ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｔ−Ｉｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：
　　２．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ）。

３、７５（３１１，ｓ）　、４　、１５（１ｔＬ　ｍ）
　、４　、７５（２１＋、ｍ）　、　５．１３（２ｔＬ
ｓ）、５．４５（１１１，ｂｄ）、７．３４（５１１，
５）（ｂ）、トリフェニルポスフィン８２ｍｇおよび２
．２′−ジピリジルジスルフィド７０ｍｇのジクロロメ
タン８滅溶液を窒素気流中室温で５分間攪拌後塩化銀２
９０ｍｇおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−２−オン１５４ｍｇを加え５分間
攪拌した。ついで（４Ｒ）−４−ベンジルオキソカルボ
ニルアミノ−３−イソキサゾリンノン７４、ｍｇおよび
化合物（１０）５０ｍｇを加え室温で７．５時間攪拌し
た。反応終了後実施例＋２（ａ）の方法と同様に後処理
を行なうと連記化合物（１２）６９．６ｍｇが得られた
。

（ｃ）、（４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−イソキサゾリンノン７４ｍｇ、化合物（１０）
５０ｍｇ、３．４−ンヒドＯ−２１−１−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−２−オン５０ｍｇおよびトリフェ
ニルホスフィン９０ｍｇのアセトニトリル８滅溶液を窒
素気流中室温で攪拌した。ついで四塩化炭素１００μρ
を加え６時間攪拌した。実施例１２（ａ）の方法と同様
？こ後処理すると題詞化合物（１２，）４６ｍｇが得ら
れた。

（ｄ）、（／１．Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−イソキザゾリジノン７４ｍｇ、化合物（１
０）５０ｍｇおよび３．４−ンヒドｏ　−２Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン５２ｍｇのジクロ
ロメタン１０旋溶液を窒素気流中室温で攪拌しながらジ
フェニルリン酸アンド８ｏ／７（２を加え２０時間反応
した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルを用いるカ
ラムクロマトグラフィーにイ」シ、ヘキザンー酢酸エチ
ル（Ｉｌｌ）で溶出すると題詞化合物（１２）３０ｍｇ
が得られた。

（ｅ）、（４Ｒ）　−４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−イソキザゾリジノン７４．ｍｇ、化合物（１
０）５０ｍｇおよび１−工ｊ・キノカルボニル−２−ニ
トギシ−１，２−ジヒドロキノリン９４　ｍｇのジクロ
ロメタン８威を窒素気流中で１８時間攪拌した。面記（
ｄ）と同様に後処理すると題詞化合物（］　＋２Ｉ　Ｉ
　Ｉｍｇが得られた。

実施例１３ ２−クロ０−５−オキソ−２−テトラヒトａフランカル
ボン酸　メチルエステル［化合物（１３）］の製造： （ａ）、実施例ＩＯで得た化合物（Ｉ　Ｏ）８０ｍｇ、
　）リフェニルホスフィン　１３１ｍｇおよび四塩化炭
素５滅の混合物を窒素気流中で４時間加熱還流した。

溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いるフラッソコ
クａマドグラフィー？こ（−１’　Ｌ、ヘキザンー酢酸
エチル（Ｉ　２）で溶出すると題詞化合物（１３）４６
ｍｇが無色結晶として得られた。

融点：５０．５−５１．０°Ｃ Ｔ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　１８２１１．　ｌ７５Ｄ、
月７５１月６０゜ａｘ １１００．１０７５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＩＩ　ｚ、　ＣＤ　Ｃ＋３）δ：
　２．４０−３．２３（４１１，ｍ）。

３．９０（３１１，ｓ） 元素分析値：ＣＲＨ７ＣＩ０４ 計算値　Ｃ，４０，３６：　Ｊ（，３，９５実測値　Ｃ
，４０，３５，Ｈ，３，９４〜］７ｌ− （ｂ）、化合物（Ｉ　Ｏ）１．０ｇのジクロロメタン１
０轍溶液にチオニルクロリド９１１μρおよびジメチル
ポルムアミド１滴を加え室温で１５時間攪拌した。反応
液を濃縮し、残留物をシリカゲルを用いるフラッシコク
ロマトグラフィ〜に伺し、ヘギザンー酢酸エチル（ｌ　
２）で溶出すると題詞化合物（１３）９８５ｍｇが得ら
れた。

実施例１４ ２−　［（４Ｒ）−４−−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−オキソ−２−イソキザゾリジニル］−５−オ
ギソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　メチルエス
テル［化合物（１，２）］の製造・（４Ｒ）−４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ＝３−イソキザゾリジノン
２３６ｍｇのジメチルポルムアミド３滅溶液に炭酸セシ
ウム３２６ｍｇを加え、室温で２０分間攪拌した。つい
で実施例１３で得た化合物（＋　３）１７９ｍｇを加え
２時間攪拌した。反応液に粉食塩水を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ
２　ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキザン
〜酢酸エチル（１：Ｉ）で溶出すると題詞化合物（１２
）１０１ｍｇが得られた。氷晶は実施例１２で得た化合
物（＋２）、ＴｈＴＲおよびＮＭＲスペクトルが完全に
一致した。

実施例１５ ２−クロロ−５−オキソ−２−テトラヒト狛フランカル
ボン酸　４−ニトロベンジルエステル［化合物（＋５）
］の製造・ 実施例１で得た化合物（１）０．４０ｇの１．２−ジク
ロロエタン１６滅溶液にチオニルクロリド０．８８滅を
加え１０時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キザンー酢酸エチル（３■）で溶出すると題詞化合物（
＋　５）０．３６ｇが無色油状物として得られた。

Ｉ　ＲシＮ０ａＬｃｍ−’：　１８］５，１？６０，１
５２０．１３４０．１１６０゜ａｘ ０８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩＪδ：　２．
８（４Ｈ，ｍ）、５．４３（２ｔＩ、ｓ）　、　７．６
０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）　、　８．３０（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　９１１ｚ）マススペクトル　ｍ／ｅ
：　３０１．２９９（Ｍ”　）実施例１６ ２−［（４，Ｒ）−４−−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−オキソ−２−イソギザゾリシニル］−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　４−二トロ
ベンジルエステル［化合物（８）］の製造。

（４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ＝３−
イソキザゾリレノン６０ｍｇをジクロロメタン４滅に溶
解し、水冷下ンイソプロピルエチルアミン０．０８ｒｎ
υと実施例Ｉ５で得た化合物（１５）９０ｍｇのジクロ
ロメタン］　ｙｎｌｌ溶液を加えた。水冷下１５分間攪
拌後、室温で３０分間攪拌した。反応液を水洗後、乾燥
（Ｎａ、５０４）し、溶媒を留去した。残留物をノリ力
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン−酢酸エチル（１１）で溶出すると題詞化合物（８）
７１ｍｇが無色泡状物として得られた。本旨は実施例８
で得た化合物（８）とＴＲおよびＮＭＲスペクトルが一
致し実施例１７ ２−　（（４，Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−オギソー２−イソギザゾリジニル）−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　すトリウ
ム塩［化合物（１，７）］の製造。

実施例８で得た化合物（８）２２０ｍｇを酢酸エチル５
滅とｐ　Ｈ７、０リン酸緩衝液７５滅混液に溶解し、１
０％パラジウム−炭素２２０ｍｇを加え、水素気流中、
水冷下９０分間攪拌した。触媒をろ去し水洗後、ろ液と
洗液を合わせ水層を分取した。水層にテトラヒドロフラ
ン５旋を加え、水冷、攪拌Ｆに炭酸水素ナトリウムｌｌ
０ｍｇおよび２−（２り〔ｙａアセトアミド−４−デア
ゾリル）−（Ｚ）−２−メトギンイミノ酢酸クロリド塩
酸塩１９５ｍｇを加えた。反応液を３０分間攪拌後、Ｎ
−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム］ｌ０ｍｇを加
え、室温で３０分間攪拌した。減圧下にテトラヒドロフ
ランを留去し、濃縮液を酢酸エチルで洗浄後、ＨＰ−２
０カラムで精製した。水で溶出される両分を凍結乾燥し
、題詞化合物（１７）Ｉ　０７ｍｇを白色粉末として得
た。

ｒＲνＫＢｒｃｍ−’：　＋７７５．１７２０．１６５
０．１５３０゜ａｘ １．３８０，１１９０．１０３５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　Ｄ　２０　）δ：　２．
６−３．５（４Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ１ｓ）　、　
４．６（］、８１１ｍ　、　５０（ＩＨ，ｍ）５．４　
（１，Ｈ、ｍ）　、　７　、２８（１ｔ’ｓ） 元素分析値＋Ｃ＋４Ｈ＋＋Ｎ５ＮａＯ＋＋Ｓ　・１．５
Ｈ７０計算値　Ｃ，３６，３７，Ｈ２３，７＋、　Ｎ、
１５．１５実測値　Ｃ，３６，２９，Ｈ，３，５Ｂ、　
Ｎ、１５．０４実施例ｌ８ １−［（４，９）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オギ
ソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　４−ニトロベ
ンジルエステル［化合物（９）］の製造。

参考例４て得た（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルポニ
ルアミノイソギサゾリジノンｌ］８ｍｇをジ１７ロー クロロメタン５滅に溶解し、水冷、攪拌ドＩ・リエチル
アミンＯ，１，４ｉｐと実施例１で得た化合物（１）１
６０ｍｇのジクロロメタン１滅溶液を加えた。反応液を
室温で３０分間攪拌後、水洗、乾燥（Ｎａ、。

５０４）し、溶媒を留去した。残留物をンリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィーにイ」シ、ヘキザンー酢
酸エチル（１：Ｉ）で溶出すると題詞化合物１３５ｍｇ
が無色泡状物として得られた。本旨のＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルは実施例９て得た化合物（９）のそれらと一
致した。

実施例１つ ２−（（４，３）−４＝［２−（２−アミノ−４−デア
ゾリル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−オキソ−２−イソキザゾリンニル）−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸ナトリウム塩
［化合物（１９）］の製造・実施例って得た化合物（９
）１２５ｍｇを酢酸エチル６滅とｐトＴ７．Ｏリン酸緩
衝液６ｇ混液に溶解し、１０％パラジウム−炭素１２５
ｍｇを加え、水素気流中、水冷下１時間攪拌した。触媒
をろ去し、水洗後、ろ液と洗液を合わせ水層を分取した
。水層にテトラヒドロフラン４轍を加え、水冷、攪拌下
に炭酸水素ナトリウム６３ｍｇと２−（２−クロロアセ
トアミド−４−デアゾリル）−（Ｚ＞２−メトキンイミ
ノ酢酸クロリド　塩酸塩１０２ｍｇを加えた。

反応液を２０分間攪拌後、Ｎ−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム５７ｍｇを加え、室温で４０分間攪拌した
。減圧下にテトラヒドロフランを留去し、濃縮液を酢酸
エチルで洗浄後、Ｉ−ＩＰ−２０カラムで精製した。水
で溶出される両分を凍結乾燥し、題詞化合物（１９）７
０ｍｇを白色粉末として得た。氷晶のＴＲおよびＮＭＲ
スペクトルは実施例１７で得た（４Ｒ）型の化合物（Ｉ
７）のそれらと一致した。

元素分析値：Ｃ＋４１−Ｉ＋４Ｎ５ＮａＯｏＳ　’　１
．５Ｈ？０計算値　Ｃ，３６，３７，１−Ｔ、３．７１
；　Ｎ、１５．１５実測値　Ｃ，３６，５９，１−Ｔ、
３．８５．　Ｎ、１．５．３］実施例２０ ２−オキソグルタル酸　Ｉ−ベンジルエステル［化合物
（２０）］の製造 ２＝オギソグルタル酸２．９２ｇを無水ジメチルホルム
アミド２０旋に溶解し、ノシクロヘキシルアミン３．６
３ｇとベンンルブロミド２６１滅を加え、室温で２時間
攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ
去した。ろ液を水洗後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ
トグラフィーにイ」し、ヘギザンー酢酸エヂルー酢酸（
５０・５０：］）で溶出すると題詞化合物（２０）３．
２０ｇが無色結晶として得られた。エーテルーヘキザン
から再結晶すると無色プリズム品が得られた。融点：５
１−５２°Ｃ Ｉ　ＲνＮｕ′。’ｃｍ　’：１７４０，１７０５，１
２７０．１０９０．１０４０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２
．６７（２８，ｔ、Ｊ−６１１ｚ）　、２．９７（２ｔ
１．ｍ）　、　５．２６（２１＋、　ｓ）　、　７．３
５（５１１，ｓ）　、　８．９（ＩＩｌ、ｂ） 元素分析値＋　ＣＩ２Ｉ４　＋２０　ａ計算値　Ｃ，６
１，０１，Ｈ，５，１２実測値　Ｃ，６１，０２，Ｔ−
（、，５，］、２１７９一 実施例２１ ４−メチル−２−オキソグルタル酸　１−（４−二ｌ・
ロベンジル）エステル［化合物（２＋）］の製造 ４−メチル−２−オキソグルタル酸０．７４ｇを無水ジ
メチルポルムアミド６轍に溶解し、ノシクロヘキシルア
ミン０．９Ｗと４−ニトロベンジルプロミド１．Ｏｇを
加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを
加え析出した結晶をろ去した。

ろ液を水洗、乾燥（Ｎ　ａ２　ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留
去した。

残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：Ｉ→１：３）で溶
出すると題詞化合物（２１）０．６６ｇが淡黄色油状物
として得られた。

Ｉ　ＲνＮｅａ’　Ｃｍ−’：　１７８０−１７００．
１５２０．１３４５゜ａＸ １２２０．１１７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１！＋）δ：ｉ
、３２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

２．２−３．３（３ｔＬ　ｍ）　、　５．３８（２Ｈ，
ｓ）　、　６．０（ｉｌｌ、　ｂ）　、　７．５５（２
Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）１８０一 実施例２２ ２−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸　４−ニトロベンジルエステル［化
合物（２２）］の製造；実施例２Ｉで得た化合物（２１
）０．１３ｇの１，２〜ンクロロエタン５滅の溶液にチ
オニルクロリド０．１．３滅を加えて９０分間加熱還流
した。溶媒を留去し残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（３
：Ｉ）で溶出すると題詞化合物（２２）０．１１ｇが無
色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｃｍ−’：１８１０．１７５５，１
６００．１５２０．１３４５゜ａｘ １１．６５，１０７０，１．０１Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：　１．３５（１
，５１１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．．４７（＋、、　
５Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６ｔｉｚ）、２．３−３．５（３
１１，ｍ）　。

５．４２（２＋１．　ｓ）　、　７．５９（２１１，ｄ
、Ｊ　＝　９Ｈｚ）　、８．２５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝
９　ＨＺ　） 実施例２３ ２−［（４，８）−４−ペンジル才キシカルボニルアミ
ノ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−４−メヂ
ル−５−才キソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　
４−ニトロベンジルエステル［化合物（２３）］の製造
。

参考例４て得た（４８）−４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−イソキサゾリンノン１１８ｍｇと実施例
２１て得た化合物（２１）］　５０ｍｇを１゜２−ジク
ロロエタン４滅に溶解し、ＤＣＣ１６０ｍｇを加えて９
０分間室温で攪拌した。析出した結晶をろ去し、ジクロ
ロメタンで洗浄した。ろ液と洗液とを合わせ、炭酸水素
ナトリウム水、水で洗ａト、乾燥（Ｎ　ａ、Ｓ　Ｏ４）
後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（
３・２）で溶出すると題詞化合物（２３）］　５２ｍｇ
が無色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ＮｏａＬｃｍ−’：１７９５．１７６０−１
７００．１５２０．１４５０ａｘ １３４５．１２Ｂ０．］、］、８０，１，０８０，１．
０１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、ＣＤ　ＣＩ３）δ：
１．２７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

２、０（ＩＩ（、ｍ）　、　２．７−３．５（２Ｈ，ｍ
）、４　、　］、　（Ｉｆｔ、ｍ）、４．７（２＋１゜
ｍ）　、　５．１０（２＋７．　ｓ）、　５．３５（２
１（、ｓ）、７．３３（５１（、ｓ）、７．５５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、８．２２（２ｔ（、ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）マススペクトル　ｍ／ｅ：　５１３　（Ｍ”　）
実施例２４ 化合物（２３）の製造： 参考例４て得た（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−イソキサゾリンノン５５ｍｇをジクロロ
メタン４滅に溶解し、水冷、攪拌下トリエチルアミン０
．０７蔵と実施例２２で得た化合物（２２）８０ｍｇの
ジクロロメタン１．５減溶液を加えた。反応液を室温で
１時間攪拌後、水洗、乾燥（Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏ４）　シ
、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（３
・２）で溶出すると題詞化合物（２３）７８ｍｇが無色
油状物として得られた。

本旨のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは実施例２３で得た
化合物（２３）のそれらと一致した。

実施例２５ ２−（（４ｓ）−＋−［２−（２−アミノ−４−ヂアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
］−３−オキソー２−イソギザゾリジニル）−４−メチ
ル−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
すトリウム塩［化合物（２５）］の製造・ 実施例２３で得た化合物（２３）２２５ｍｇを酢酸エチ
ル５滅とｐＨ７，０リン酸緩衝液７５滅に溶解し、１０
％パラジウム−炭素２２５ｍｇを加え、水素気流中、水
冷下７５分間攪拌した。触媒をろ去し水洗後、ろ液と洗
液を合わせ水層を分取した。水層にテトラヒドロフラン
５轍を加え、水冷、攪拌下に炭酸水素ナトリウムｌＩｏ
ｍｇおよび２−（２−クロロアセトアミド−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド　塩
酸塩１８０ｍｇを加えた。反応液を３０分間攪拌後、Ｎ
−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム１００ｍｇを加
え、室温で４５分間攪拌した。減圧下にテトラヒドロフ
ランを留去し、濃縮液を酢酸エチルて洗浄後、ＨＰ−２
０カラムで精製した。水で溶出される両分を凍結乾燥し
、題詞化合物（２５）１０６ｍｇを白色粉末として得た
。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：］７７５，１７２０，１６
６０．＋５３０．１３８０゜ａＸ １２００、１０３Ｏ ＮＭＲ（１０３ＯＮ、Ｄ２０）δ：　１，４（３１ｉ、
ｍ）、２．３（１，Ｈ，ｍ）。

２．９−３．７（３Ｈ，ｍ）、４．１．２　　（３１１
，ｓ）、４．５（ＩＨｌｍ）、４．９＝５．５（２Ｈ，
ｍ）、７．１７（１，Ｈ，ｓ）元素分析値：Ｃ＋５Ｈ＋
ｏＮ５ＮａＯａＳ　・ト■２０計算値　Ｃ，３８，５５
，Ｈ，３，８８，Ｎ、１４．９８実測値　Ｃ９３８，５
６，Ｈ１３，８９，Ｎ、１４．６６実施例２６ ２−ブロモ−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−フラ
ンカルボン酸　メチルエステル［化合物（２６）］の製
造： ５−アセトキシ−２−フランカルボン酸　メチルエステ
ル１８４ｍｇをジクロロメタン４Ｔｎ！Ｑに溶解し、臭
素０．０４５Ｔｎｆｌを含むジクロロメタン１戚溶液を
徐々に加えた。反応液を室温で３０分間攪拌後、溶媒お
よび副生じたアセデルプロミドを減圧下に留去すると題
詞化合物（２６）２２　ｏｍｇが淡黄色油状物として得
られた。

Ｔ　Ｒν”Ｌｃｍ−’：　１８０５，１７６０，１４３
５，１２６５，１２］０゜ａＸ １１．０５，８８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＴＩ　ｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：
　３．８８（３Ｈ，ｓ）、６．２７（ＩＩｆ、ｄ、Ｊ＝
６１１ｚ）、７．８（１，１１，ｄ、Ｊ＝６ｔｌｚ）実
施例２７ ２−クロロ−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−フラ
ンカルボン酸　メチルエステル［化合物（２７）］の製
造。

５−アセトキシ−２−フランカルボン酸　メチルエステ
ル＋　８４．　ｍｇをジクロロメタン４旋に溶解し、塩
素含有四塩化炭素（２モル）溶液１．５旋を加え、室温
で３０分間攪拌した。溶媒および副生じたアセチルクロ
リドを減圧下に留去すると題詞化合物（２７）］　７６
ｍｇが無色油状物として得られノこ。

Ｔ　Ｒｖ　Ｎ””ｔｃｍ　’：Ｉ８］０，１７６０，１
４４０，１２７０，１２１０゜ａＸ １．１．ｏＯ，８８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｉ−（ｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：
３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．１３（］Ｈ，ｄ、Ｊ＝６１
１ｚ）、７．６０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）実施例
２８ ２−クロロ−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−フラ
ンカルボン酸　ヘンシルエステル［化合物（２８）］の
製造： ２−フランカルボン酸１０．１ｇを酢酸５０７ｆｆｌと
無水酢酸１０Ｔｎｆ／、混液に溶解し、内温を７℃に保
ち、攪拌下、塩素ガス４５５ｇを通じた。室温で４０時
間静置後、溶媒を留去し、さらに浴温１７０°Ｃ１０、
０５ｍｍＨｇで留出する両分を除いた。残留物をシリカ
ゲルを用いろカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン−酢酸エチル（６：］）で溶出すると５−アセトキシ
−２−フランカルボン酸ベンンルエステル２６ｇが無色
油状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　Ｎｏａｌｃｍ−’：１７７０，１７００，１
５２０．１４ｇ０，１３００゜ａＸ １．２０５，１，１４０，１．０２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｉ−Ｉ　ｚ、ＣＤ　　ＣＩ３）　
δ　：　　　２．２８（３１１，ｓ）、５．３０（２１
＋、ｓ）　、　６．０７（Ｉｌｌ、ｄ　、　Ｊ　＝　３
ｔｌｚ）　、　７．１９（ＩＩ、ｄ、　Ｊ−３Ｈｚ）　
。

７．３７（５＋（、Ｓ） マススペクトル　ｍ／ｃ：　　２６０　（Ｍ”　）氷晶
２６０ｍｇをジクロロメタン４．　ｒｎｆ）に溶解し、
塩素含有四塩化炭素（２モル）溶液１４旋を加え、室温
で３０分間攪拌した。溶媒および副生じたアセデルクロ
リドを減圧下に留去すると題詞化合物（２８）２５０ｍ
ｇが無色油状物として得られた。

Ｔ　ＲシＮ０ａｊｃｍ−’：１８１０．１７６０，１２
６０，１２１０，１１００゜ａＸ １０６０．８８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＩ）　ＣＬ）δ：　５
．３０（２Ｈ，ｓ）、６．２７（ＩＩｔ、ｄ　、　Ｊ　
＝　６ｔ（ｚ）、７．４０（５Ｈ，ｓ）　、　７　、５
８（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）実施例２９ ２−　［（４，Ｒ）−４−ペンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−オキソ−２−イソギザゾリジニル］−５−オ
キソ−２，５＝ジヒドロ−２−フランカルボン酸　メチ
ルエステル［化合物（２９）］の製造（４，Ｒ）−４−
ベンジルオキシブＪルポ゛ニールアミノ−３−イソギザ
ゾリンノン２４．０　ｍｇをジクロロメタン２５旋に溶
解１−１氷冷１攪拌下トリエチルアミン０　、２５　ｒ
ｎｆｌと実施例２６で得た化合物（２６）２２０ｍｇの
ジクロロメタン２轍溶液を加えた。反応液を室温で３０
分間攪拌後、反応液を水洗、乾燥（Ｎａ、５０４）し溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いろカラムクロ
マトグラフィーにイ」シ、ヘキザンー酢酸エチル（２・
ｌ→ｌ：１）で溶出すると題詞化合物（２９）１５０ｍ
ｇが淡黄魚油状物として得られた。

Ｉ　Ｒν”０”Ｌｃｍ−’：３３５０，１８１０．１７
７０−１７１０．１５３０゜ａＸ １２６０．１０８０，１，０４０，９６０．９０ＯＮＭ
Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：　３．８５（３１Ｌ
ｓ）、４．２（１ｔＩ、ｍ）　、　４　、８（２Ｈ，ｍ
）　、　５．１　］、　（２Ｈ，ｓ）、　５．４（ｔｔ
Ｌ　ｂ）　、　６Ｊ２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６１１ｚ
）、７．３５（５Ｈ，ｓ）　、　７　、６０（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ　＝　６Ｈｚ）マススペクトル　ｍ／ｅ：　　３
７６　（Ｍ”　）実施例３０ ２−　［（４Ｒ）−４−フェニルアセトアミド−３−オ
キソ−２−イソギザゾリジニル］−５−オキソ−２，５
−ジヒドロ−２−フランカルボン酸メチルエステル［化
合物（３０）］の製造・（ａ）、（４Ｒ）−４−フＪニ
ルアセトアミド−３−イソキザゾリジノン１１０ｍｇを
ジクロロメタン８厳に懸濁し、水冷、攪拌下トリエチル
アミン０．１４減と実施例２７で得た化合物（２７）１
０６ｍｇのジクロロメタン２滅溶液を加えた。反応液を
室温で４０分間攪拌後、水洗、乾燥（Ｎａ。

５Ｑ４）ｔ、、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを
用いろカラムクロマトグラフィーにイ寸し、ヘキサン−
酢酸エチル（２３）で溶出すると題詞化合物（３０）７
８Ｂが無色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒν”　０”ｔｃｍ−’　：３３００．１８００．
１７５０．　＋６６０．１５３０゜ａｘ １２６０、１０８０．１０４０．９０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９
０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ・３．５９（２８，Ｓ
）、３．８３（３Ｈ，ｓ）　、４．１．（１，Ｈ，ｍ）
　、　４．８（２１＋、ｍ）　、６．５（ＩＩＩ、　ｂ
）　、６．３０（ＩＨ。

ｄ）　、　７．３０（５Ｈ，ｓ）　、　７．５３（ｆｌ
、　５！ｌ、ｄ、　Ｊ＝　６＋１ｚ）　、７　、６０（
０，５１＋、ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ）。

マススペクトル　ｍ／ｅ：　　３６０　（Ｍ”　）（ｂ
）、（４，Ｒ）−４−フェニルアセトアミド−３−イソ
キザゾリジノン　２２０ｍｇを無水ジメチルホルムアミ
ド３減に溶解し、水冷、攪拌下水素化すトリウム（５０
％鉱油）６０ｍｇと実施例２６で得た化合物（２６）２
２０ｍｇの無水ジメチルホルムアミド０．５轍溶液を加
えた。反応液を６０分間水冷下攪拌した後、酢酸エチル
と水の混液中に圧加した。酢酸エチル層を分取し、水洗
、乾燥（Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキザンー酢酸エチル（２・］−２＋３）で溶出す
ると題詞化合物（３０）３２ｍｇが無色油状物として得
られた。

実施例３Ｉ ２−　［（４，Ｒ）−４−フェニルアセトアミド−３−
オキソ−２−イソキザゾリジニル］−５−オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸　メチルエステル［化合
物（３１）］の製造・ 実施例３０で得た化合物（３０）３０ｍｇをテトラヒド
ロフラン３’　ｒｎｌｌに溶解し、１０％パラジウム−
炭素３０ｍｇを加え水素気流中１室温で３０分間攪拌し
た。触媒をろ去し、テトラヒドロフランで洗浄後、ろ液
と洗液を合わせ、溶媒を留去した。残留物をシリカケル
を用いろカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン−
酢酸エチル（２・３）で溶出すると題詞化合物（３１）
２４．ｍｇが無色油状物として得られた。

Ｔ　ＲシＮ０ａＬｃｍ−’：　３３００，１８００，１
７５０，１６６０．１５３０゜ａＸ １２７０．１，１９０．１０５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２
．３−３．３（４Ｈ，ｍ）。

３．５７（２Ｈ１ｓ）、３．８２（１，、５Ｈ，ｓ）　
、　３．８１（］、、　５Ｈ，ｓ）　、　４．、１（１
１１、ｍ）、４．８（２Ｈ，ｍ）、６．２（０，５Ｈ，
ｂ）、６．４（０，５Ｈ，ｂ）。

７．３０（５Ｈ，ｓ） マススペクトル　ｍ／ｅ：　　３６２　（Ｍ＋）実施例
３２ ２−　［（４，Ｒ）−４−フェニルアセトアミド−３−
オキソ−２−イソキザゾリンニル］−５−オキソ−２，
５−ジヒドロ−２−フランカルボン酸ベンンルエステル
［化合物（３２）］の製造・（４Ｒ）−４−フェニルア
セＩ・アミド−３−イソキザゾリジノン２２０ｍｇを無
水ジメチルホルムアミド３滅に溶解し、水冷、攪拌下水
素化ナトリウム（５０％鉱油）６０ｍｇを１０分間攪拌
した。次いで反応液を一１０℃に冷却し、攪拌上実施例
２８で得た化合物（２８）２５０ｍｇの無水ジメチルポ
ルムアミド０．フ滅溶液を加えた。反応液を同温度で４
５分間攪拌した後、酢酸エチルと水の混液中に圧加した
。酢酸エチル層を分取し、水洗、乾燥（Ｎ　ａ、ｓ　Ｏ
４，）後、溶媒を留去した。残留物をシリカケルを用い
るカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エ
チル　（２・１）で溶出すると題詞化合物（３２）８７
ｍｇが無色泡状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　”０”’ｃｍ−’　：３３００．１８００．
１７６０．１６６０，１５３０゜ａｘ １２６０．１．０８０，１０３５．９０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　３．５９（２１
Ｌｓ）、４．０（］Ｈ，ｍ）、５．８（２Ｈ，ｍ）、５
．２５（ＩＩ、ｓ）、５．２７（１，１１，ｓ）、６．
１（１ｆｌ、　ｂ）　、６．２７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝
　６１１ｚ）　、　７．３（ＩＯＩＴ、ｓ）　、　７．
５０（０，５Ｉｆ、ｄ、Ｊ＝　６Ｈｚ）、７．５７（０
，５！１．ｄ、Ｊ＝　６Ｈｚ）マススペクトル　ｍ／ｅ
：　　４３６　（Ｍ＋）実施例３３ ２−［（４Ｒ）−４−フェニルアセトアミド−３−オキ
ソ−２−イッキザゾリジニル］−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（３
３）］の製造 実施例３２で得た化合物（３２）６８ｍｇを酢酸エチル
５ＴｎＱとｐｒ（７，０リン酸緩衝液５轍混液に溶解し
、１０％パラジウム−炭素７０ｍｇを加え、水素気流中
水冷下２時間攪拌した。触媒をろ去し、水洗後、ろ液と
洗液を合イっせ水層を分取した。水層を濃縮し、濃縮液
をｒ−ＩＰ−２０カラムで精製した。５％エタノールで
溶出される両分を凍結乾燥し、題詞化合物（３３Ｍ　１
　ｍｇを白色粉末として得た。

Ｔ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：３４００．１７７５，１７
２０，１６５０．１５３０゜ａＸ １３７０．１＋８５．１１１０．１０２０．９６５．９
０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　Ｄ　２０　）δ：　
２．５−３．５（４Ｈ，ｍ）、３．８３（２１＋、ｓ）
、４．３−５．３（３Ｈ，ｍ）、７．５３（５Ｈ，ｓ）
実施例３４ ２＝オキソ−３−フェニルチオグルタル酸　■−（４−
ニトロベンジル）エステル［化合物（３４）］の製造： ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸２．２５ｇのジクロ
ロメタン４０蔵懸濁液に水冷、攪拌下チオフェノール１
０滅を加え、次いでトリエチルアミン４１５滅を加えた
。反応液を室温で４５分間攪拌後、溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチルとＩＮ−塩酸に分配した。酢酸エチル層
を分取し、水洗、乾燥（Ｎ　ａ２　ｓ　Ｏ４）後、溶媒
を留去すると２−オキソ−３−フェニルチオグルタル酸
２２８ｇが淡黄色油状物として得られた。

Ｔ　Ｒ，シＮ０ａ１ｃｍ−’：３０００（ｂ）、　１７
２０．　Ｉ４７０．１４４０゜ａＸ １４００．１２８０，１．２０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｌａ）δ：２．
８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。

４７３（ＩＨ，ｔｌ＝　８１１ｚ）、７．４０（５Ｈ，
ｓ）、９．４（２１１，ｂ）氷晶２．２８ｇのジメチル
ポルムアミド１８Ｍ１溶液に水冷、攪拌下ジシクロヘキ
シルアミン１．４３滅と４−ニトロベンジルプロミド１
５６ｇを加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、酢酸
エチルで希釈した。析出した結晶をろ去し、ろ液を水洗
。

乾燥（Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキザンー酢酸エチル（１・２→１：３）で溶出す
ると題詞化合物（３４）２．２５ｇが無色結晶として得
られた。エーテルーヘギザンから再結晶すると無色プリ
ズム品が得られた。融点　１１９−１２０°Ｃ Ｔ　ＲνＮｕｊ０’　　ｃｍ−’＋　１７４５．１７３
０．　＋７００．１５２０゜ａＸ １４４０、１３５０．１２８Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：２．８５（２１
１，ｄ、Ｊ＝８ｔ（ｚ）。

４　、７（ＩＩＩ、　ｍ）　、　５．４３（２１＋、　
ｓ）　、　６．７（ＩＨ，ｂ）　、　７．３５（５Ｈ，
ｓ）　。

７．６０（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析値：Ｃ＋ｅＨＩ５Ｎ　Ｏ７Ｓ 計算値　Ｃ，５５，５２，Ｈ，３，８８，Ｎ、３．６０
実測値　Ｃ１５５，４９，Ｈ，３，９０，Ｎ、３．５０
実施例３５ ２−クロロ−３−フェニルチオ−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル［化合物（３５）］の製造・実施例３４で得た化合物
（３４）１４５ｍｇの１゜２−ジクロロエタン４滅溶液
にチオニルクロリド０．３０扉を加えて４時間加熱還流
した。溶媒を留去し、残留物をフロリジルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーにイ」シた。ヘキサン−酢酸エチ
ル（３：１）で溶出すると題詞化合物（３５）１１６ｍ
ｇが無色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｈｃｍ−’：１８２５．１７７０，
１５２５，１３５０，１２９０゜ａＸ 】０９Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２
．７１（Ｉ）Ｉ、ｄｄ、Ｊ＝３゜１８１１ｚ）　、　３
．３７（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ　＝　８．１８Ｈｚ）　、
　４．２７（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ　−３、８Ｈｚ）　、
　５．３７（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１３．２２１１
ｚ）　、　７Ｊ５（５１１，ｍ）　。

７．５７（２１１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、８．２３（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）マススペクトル　ｍ／ｅ：　　
４０７，４０９（Ｍ”　）実施例３６ ２−［（４Ｓ）−４−ペンジルオキンカルボニルアミノ
−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ
−３−フェニルチオ〜２−テトラヒドロフランカルボン
酸　４−ニトロペンジルエスチル［化合物（３６）］の
製造： （４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
イソキサゾリジノン１７７ｍｇと実施例３４で得た化合
物（３４）３８０ｍｇをジクロロメタン７５蔵に溶解し
、ＤＣＣ２１０ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。析
出した結晶をろ去し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液
と洗液を合イつせ、炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄、
乾燥（Ｎ　ａ、ｓ　０４）後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し
、ヘギザンー酢酸エチル（５３）で溶出すると題詞化合
物（３６）１８５ｍｇが無色油状物として得られた。

Ｔ　ＲシＮ０ａｔｃｍ−’＋　３３５０．１８１０．１
７６０，１７３０，１５２５゜ａｘ １．３５０，１，２５０，１．０５５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２
．５−３．４（２１１，ｍ）。

４、１．（Ｉｌｌ、　ｍ）　、　４　、４−５．０（３
Ｈ，ｍ）　、　５．１．０（２Ｈ，ｓ）　、５．３（１
，Ｈ。

ｂ）　、５．３５（２Ｈ，ｓ）、　７．３３（５１１，
ｓ）　、７．５（７１１，ｍ）　、８．２（２Ｈ，。

ｍ） 実施例３７ 化合物（３６）の製造・ （４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
イソギザシリジノン４８ｍｇをジクロロメタン３滅に溶
解し、水冷、攪拌下トリエチルアミン０．０５５＋Ｊと
実施例３５で得た化合物（３５）１］Ｏｍｇのジクロロ
メタン２Ｍ／、溶液を加えた。反応液を室温で３０分間
攪拌後、水洗、乾燥（Ｎａ。

５ｏ４）Ｌ、、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘギサンー酢
酸エチル（５：３）で溶出すると題詞化合物（３６）２
８ｍｇが無色油状物として得られた。氷晶のＴＲおよび
ＮＭＲスペクトルは実施例３６で得た化合物（３６）の
それらと一致した。

実施例３８ ２−［（／ｌ５）−１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−オキソ−２−イソギザゾリジニル］−５−オキ
ソ−３−フェニルチオ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸　ナトリウム塩「化合物（３８）］の製造： 実施例３６で得た化合物（３６）７０ｍｇを酢酸エデル
２滅とｐＨ７，０リン酸緩衝液３旋混液に溶解し、１０
％パラジウム−炭素１４０　ｍｇを加えて水素気流中室
温で２．５時間攪拌した。触媒をろ去し、水洗後、ろ液
と洗液を合わせ水層を分取した。水層を濃縮後、濃縮液
をＨＰ　−２０カラムで精製した。３０％エタノールで
溶出される両分を凍結乾燥し題詞化合物（３８）２０ｍ
ｇを白色粉末として得た。

Ｔ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：ｌ７８０．１７１０．１６
５０，１５００．１，３８０゜ａＸ ２４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　ｖ　Ｏ）δ：　２．
７−３．５（２［（、ｍ）、３．７づ、３（４Ｈ，ｍ）
、５．２０（２＋１．ｓ）、７．５（ＩＯＨ，ｂ）。

実施例３９ ３−エチルチオ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニ
トロベンジル）エステル［化合物（３９）］の製造： ３〜ブロモ−２−オキソグルタル酸］、ＯＯｇのジクロ
ロメタン２０轍懸濁液に水冷、攪拌下エタンチオール０
．３３滅を加え、次いでトリエチルアミン１．８３＋Ｊ
を加えた。反応液を室温で３時間攪拌後、溶媒を留去し
、残留物を酢酸エチルとＩＮ−一塩酸に分配した。酢酸
エチル層を分取し、水洗、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）後、溶
媒を留去すると３−エチルチオ−２−オギソグルタル酸
０．８２ｇが淡黄色曲状物として得られた。

Ｔ　Ｒν”ｔｃｍ−’：　３０００（ｂ）、　１７２０
．１４００．１２５０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：１．
２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

２、５５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）　、　３．０
（２１＋、　ｂ）、４　、４（ＩＨ，ｂ）　、　８．９
（２Ｈ，ｂ） 氷晶０８２ｇのジメチルポルムアミト８戚溶液に水冷、
攪拌下ジンクロヘキシルアミン０．６５滅と４−ニトロ
ベンジルプロミド０．７０ｇを加えた。

反応液を室温で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。

析出した結晶をろ去し、ろ液を水洗、乾燥（Ｎ　ａ２　
ｓ　０４）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキザンー酢
酸エチル（３２）および酢酸エチルで溶出すると題詞化
合物（３９）０．６１ｇが無色結品として得られた。イ
ソプロピルエーテルから再結晶すると無色プリズム晶が
得られた。融点＋００−１０１’Ｃ Ｔ　Ｒｖ　Ｎｕｊ０’　ｃｍ−’：１７４５，１７２０
，１７００，１５３０，１３５０゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ　］、
、］、８（３Ｈ，ｔｊ＝８Ｈｚ）。

２．４８（２Ｈ，ｑｊ＝　８１ｉｚ）、２．９５（２Ｈ
，ｍ）、４．３（］ｔ１．ｂ）。

５．４］、（２Ｈ，Ｓ）　、　７．０（Ｉｌｌ、　ｂ）
　、　７．５７（２１＋、ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）　。

８．２５（２Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ） 元素分析値・Ｃ，、Ｈ，、Ｎ０７Ｓ 計算値　Ｃ，４９，２６，Ｉ−ｒ、４．４３．　Ｎ、４
．１０実測値　Ｃ，１１９，３２，１（，４，３３，Ｎ
、３．９９実施例４０ ２−クロロ−３−エチルヂオー５−オキソー２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸　４−ニトロベンンルエステル
［化合物（４０）］の製造実施例３９で得た化合物（３
９）１７０ｍｇの１゜２−ジクロロエタン４滅溶液にチ
オニルクロリド０．３０旋を加えて３．５時間加熱還流
した。溶媒を留去し、残留物をフロリジルを用いるカラ
ムクロマ１へグラフィーに付した。ヘキサンおよびヘキ
ザンー酢酸エチル（３：］）で溶出すると題詞化合物（
４，０）７９ｍｇが無色油状物として得られた。

Ｔ　Ｒｖ　ＮｏａＬｃｍ−’：１８２０．１７７０，１
６１０，１５３０，１３５５゜ａｘ １．２９０，１１４５．１０９Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：１．
１５（３１１，ｔ、Ｊ＝　７Ｈｚ）。

２、７（３Ｈ，ｍ）　、　３．３７（］Ｈ，ｄｄ、　Ｊ
＝　９　、１８Ｈｚ）　、　３．９５（１，Ｈ，ｄｄ　
。

Ｊ　＝４．９Ｈｚ）、５．４３（２１１，ｓ）、７．６
０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９１１ｚ）。

８．２５（２１１，ｄｊ＝　９ｔｌｚ）マススペクトル
　ｍ／ｅ：　　３５９．３６１　（Ｍ＋）実施例４１ ２−オキソグルタル酸　１−ｔ−ブチルエステルＩべ化
合物（４，１）］の製造 ５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸５．０
ｇのジクロロメタン１００ＴｎＱ溶液に一６０°Ｃて濃
硫酸０．３滅を加え、次いで過剰のイソブチン（約５０
＋Ｊ）を加えた。反応混合液を密栓して室温で一夜静置
後、冷却した炭酸水素ナトリウム水中に注加し、ジクロ
ロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を水洗、乾燥
（Ｎ　ａ２　Ｓ　０４）後、濃縮すると５−オキソ−２
−テトラヒドロフランカルボン酸　ｔ−ブチルエステル
が無色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　Ｎｅａｔｃｍ−’：　１７６０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（８０Ｍ　Ｈｚ、ＣＤ　ＣＩ３）　δ　：　
　１．５０（９Ｈ，ｓ）、２．４（４Ｈ，ｍ）、４．８
（１，Ｈ，ｍ） 本島を無水メタノール５０旋に溶解し、水冷。

攪拌下ナトリウム　メヂラート１００ｍｇを加えた。

反応液を水冷下３時間攪拌後、濃縮し、酢酸エチルと塩
化アンモニウム水中に注加した。酢酸エチル層を分取し
、乾燥（Ｎ　ａｚ　Ｓ　０４）後、溶媒を留去すると２
−ヒドロキシグルタル酸　１−ｔ−ブチル５−メチルエ
ステル８．２ｇが無色結晶として得られた。ｌ＼キサン
から再結晶すると無色プリズム品が得られた。融点３６
−３７°Ｃ Ｉ　ＲνＮｕｊ”ｃｍ−’　＋３４５０．１７３５．　
＋２６０．１２３０．１１６０゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ　１．
４７（９Ｈ，ｓ）、］、、７−２、６（４Ｈ，ｍ）　、
　２．８７（ＩＩｌ、ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）　、　３
．６３（３Ｈ９ｓ）　、４　、　］（］Ｈ，ｍ） 元素−分析値：Ｃ１゜Ｈ，，０５ 計算値　Ｃ，５５，０３，Ｈ，８，３１実測値　Ｃ，５
４，８０，Ｔ−１，８，３５オキザリルクロリド０．３
！Ｗ！のジクロロメタン１２威溶液に窒素雰囲気下、−
７０°Ｃでンメチルスルポキシド０．６０ｙＪのジクロ
ロメタン４滅溶液を攪拌下加えた。次いで上記で得た２
−ヒドロキシグルタル酸　１−ｔ−ブチル　５−メチル
エステル０．９５ｇのジクロロメタン３５蔵溶液を加え
一７０°Ｃで１５分間攪拌後、トリエチルアミン３．０
滅を加えた。反応液を一４０℃迄昇温させた後、氷水中
に注加し、ジクロロメタンで抽出液を水、希酢酸、水で
順次洗浄後、乾燥（Ｎ　ａ２Ｓ　０４）し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーにイ」シ、ヘギサンー酢酸エチル（５・ｌ）で溶
出すると２−オキソグルタル酸　１−１−ブチル　５−
メチルエステル０．６０ｇが淡黄色油状物として得られ
た。

Ｔ　Ｒν”０ａＬｃｍ−’　：１．７３０，１，３７０
，１，２９５，１，２６０，１，２００゜ａｙ １．１６０．１０８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ・］、
、５７（９Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｉｔ、　ｔ　、　Ｊ
　＝　６Ｈｚ）、　３．１．０（２Ｈ，ｓ、　Ｊ　＝　
６１１ｚ）　、３．６９（３１１，ｓ）氷晶１０８ｍｇ
をテトラヒドロフラン１滅と水Ｉ滅に溶解し、水冷、攪
拌下ＩＮ−水酸化ナトリウム０　、４　滅を加えた。反
応液を水冷下、４５分間攪拌後、水および酢酸エチルの
混液に圧加した。水層を分取し、ＩＮ−塩酸を加えてｐ
■−１４に調整後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食
塩水で洗浄後、乾燥（Ｎ　ａ２　ｓ　Ｏ４）シ、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフィーにイ」シ、ヘキザンー酢酸エチル（３・２→
１・２）で溶出すると題詞化合物（４１）２６ｍｇが無
色結晶として得られた。

融点ニア６−７７°Ｃ Ｔ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：１７４０．１７００，１２８
０．１２５０，１１６０゜ａＸ ０８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｔ−Ｉ　Ｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ
：　＋、５ｓ（９ｎ、ｍ）、２５ｉ＋−３，０５（４Ｈ
，ｍ）、８．１０（Ｉｌｌ、ｂｓ）実施例／Ｉ２ ２−オキソクルタル酸　Ｉ−ンフェニルメチルエステル
［化合物（４２）］の製造。

２−オキソグルタル酸２．９３ｇ、ジフェニルメチルブ
ロミド４．７５ｇおよびンンクロヘキシルアミン３．６
３ｇを用いて実施例１（ａ）と同様の方法により題詞化
合物（４，２）３．２ｇを結晶として得た。

融点：１０７°−１０９°Ｃ Ｔ　ＲνＫ”ｒｃｍ−’：　１７３０．１７１０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２
．５８−３．１７（４Ｈ，ｍ）。

６．９９（ＩＨ，ｓ）、７．３１−７．５４（１０１１
，ｍ）元素分析値：Ｃ８゜Ｉ（、、Ｏ。

計算値　Ｃ，６９，２２，Ｈ，５，１６実測値　Ｃ１６
９，３０，１（，５，１８実施例４３ 下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。

実施例４て得られた化合物（４）　　　３００ｍｇコー
ン・スターチ　　　　　　　　　５０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　　　２８ｍｇヒドロキシプロピルセ
ルロースＬ　　　２０ｍｇマグネシウム・ステアレート
　　　　　２ｍｇ００ｍｇ （１錠あたり） 成人−人あたり一日／１〜８錠を毎食後（−日３回）服
用する。

実施例４４ 下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。

実施例２５で得られた化合物（２５）３００ｍｇコーン
・スターチ　　　　　　　　　５０ｍｇ０ｍｇラフス　
　　　　　　　　　　　２８ｍｇヒドロキシプロピルセ
ルロースＬ　　　２０ｍｇ００ｍｇ （１錠あたり） ｉ０！ＩＪ− 成人一人あたり一日４〜８錠を毎食後（−日３回）服用
する。

実施例４５ ２−［（４Ｓ）−４，−（４−ニトロペンシルオキソカ
ルポニルアミノ）−３−オキソ−２−イッキザゾリジニ
ル］−５−オギソ−３−エチルヂオー２−テ）・ラヒド
ロフランカルボン酸　４−二ｌ・ロベンジルエステル［
化合物（４５）］の製造：（ａ）、参考例５で得たＣ４
８）−４−（４−ニトロベンジルオキンカルポニルアミ
ノ）−３−イソキザゾリジノン］　４．　Ｏｍｇと実施
例３９で得た化合物（３９）２００ｍｇとをジクロロン
クン６誦に懸濁し、ＤＣＣＩ２０ｍｇを加えて室温で１
４時間攪拌した。

析出した結晶をろ去し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ
液と洗液とを合わせ、炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄
、乾燥（Ｎ　ａ２　ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残
留物をノリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキザンー酢酸エチル（１１）で溶出すると題詞
化合物（４５）７０ｍｇか淡黄色油状物として得られた
。

Ｔ　ＲシＮ０ａＬｃｍ−’　：３３３０，１８０５，１
７５０，１６２５，１５２０゜ｍａＸ １３５０゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ・］、
、］５（３Ｈ，ｔｊ＝７Ｈｚ）。

２、４５−３．４０（３ｔＩ、ｍ）　、　４．０−５．
０（５１１，ｍ）　、　５．２０（２１＋、ｓ）　。

５、３７（２１１，ｓ）　、　５．９（１，Ｈ，ｂ）　
、　７．５５（４Ｈ，ｍ）　、　８．２０（４ｔｌ、ｄ
　。

Ｊ　＝　７Ｈｚ）　。

（ｂ）、参考例５て得たＣｄ　Ｓ）−４，−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−イソキザゾ
リンノン１．４０ｍｇと実施例３９で得た化合物（３９
）２００ｍｇとをジクロロメタン１０滅に懸濁し、１−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１゜２−ジヒドロ
キノリン１６０ｍｇを加えて室温で６時間攪拌した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（１：］）
で溶出すると題詞化合物（４５）Ｉ　６５ｍｇが淡黄色
油状物として得られた。本島のＴＲおよびＮＭＲスペク
トルは（ａ）で得た化合物のそれらと一致した。

実施例４６ ２−（（４，９）−４−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−（Ｚ）−２〜（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−オギソー２−イソキザゾリンニル）−３−エ
チルヂオー５−オキソー２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸　ナトリウム塩［化合物（４６）］の製造・ 実施例４５で得た化合物（４５）６０ｍｇを酢酸エチル
５減と１）Ｔ（７，０リン酸緩衝液５滅との混液に溶解
し、１０％パラジウム−炭素１５０ｍｇを加えて、水素
気流中、水冷下４時間攪拌した。触媒をろ去し、水洗後
、ろ液と洗液とを合わせ水層を分取した。

水層にテトラヒドロフラン３７ｎｎを加え、水冷、攪拌
下に炭酸水素ナトリウム３０ｍｇと２−（２−クロロア
セトアミド−４−デアゾリル）−（Ｚ）−２−メトキン
イミノ酢酸クロリド　塩酸塩４０ｍｇを加えた。反応液
を３０分間攪拌後、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナト
リウム３０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。減圧下
にテトラヒドロフランを留去し、濃縮液を酢酸エチルで
洗浄後、Ｉ−ＩＰ　−２０カラムで精製した。５％エタ
ノールで溶出される両分を凍結乾燥し、題詞化合物（４
６）８ｍｇを淡黄色粉末として得た。

Ｔ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：］７７ｇ０，１７２０．１
６６０．１５３０．１３８０゜ｍａＸ １０３０゜ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，Ｄ２０）δ：］、４０（３Ｈ，ｔ
ｊ＝７１１ｚ）。

２．７−３．９（４Ｈ，ｍ）、４．１７（３Ｈ，ｓ）、
４．４−５．５（４Ｈ，ｍ）。

７．２３（ＩＨ，Ｓ）。

実施例４７ ２−オキソ−３−フェニルチオグルタル酸　１−ジフェ
ニルメチルエステル［化合物（４，７）］の製造： 実施例３４の方法で得た粗製の２−オキソ−３−フエニ
ルヂオグルタル酸６７ｇのジメチルホルムアミド３０滅
溶液に室温、攪拌下ジシクロヘキシルアミン４．０轍と
ジフェニルメチルブロミド５、Ｏｇとを加えた。反応液
を室温で１５時間攪拌後、酢酸エチルで希釈した。析出
した結晶をろ去し、ろ液を水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（
３１→１：１）で溶出すると題詞化合物（４７）３．２
ｇが淡黄色結晶として得られた。ヘキザンー酢酸エチル
から再結晶すると無色針状晶が得られた。融点９８−１
００°Ｃ ＩＲｖ”ｕｊｏｌｃｍ−’：１７４０．１２０５．１１
８０ａＸ ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：２．８５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

４．７０（＋、Ｈ，ｔ　、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）　、　７
．０５（＋、Ｈ，ｓ）　、　７Ｊ（］　５Ｈ，ｍ）　。

実施例４８ ２−クロロ−３−フェニルチオ−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエステル
［化合物（４８）］の製造。

実施例／Ｉ７で得た化合物（４７）０．５０ｇの１，２
−ジクロロエタン１０２Ｊ溶液にチオニルクロリド０．
４滅を加えて２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留
物をフロリシール（フロリジン社製、米国）を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付した。ヘキザンー酢酸エチ
ル（５１）で溶出すると題記化合物Ｃ４８）０．３０ｇ
が無色油状物として得られた。

Ｔ　ＲシＮ０ａ１ｃｍ−’：１８２０．１７６０．＋３
８０．１０８０゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＬ）δ：２．７
０（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝　３゜１８１１ｚ）　、　３．２
９（］Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　８．］、８１１ｚ）　、４
．２０（Ｉｌｌ、ｄｄ　、　Ｊ　＝３．８１１ｚ）　、
　７．　Ｉｎ（Ｉｌｌ、　ｓ）　、　７．４（］、５Ｈ
，ｍ）　。

実施例４９ ２−クロロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロー２−フラ
ンカルボン酸　ジフェニルメチルエステル［化合物（７
Ｉ９）］の製造 実施例４８で得た化合物（４，８）０．３０ｇのジクロ
ロメタン１０滅溶液に３−り四口過安息香酸１５０ｍｇ
を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液を炭酸水素す
トリウム水、水で順次洗浄後、乾燥（Ｎ　ａ、Ｓ　Ｏ４
）シ溶媒を留去した。残留物をトルエン６２〃〃に溶解
し６０°Ｃで３０分間加熱し、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し
、ヘキザンー酢酸エチル（５：　］　）で溶出すると題
詞化合物Ｃ４，９）　０．１．５ｇが無色結晶として得
られた。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると無色針
状晶が得られた。融点９９−　］　０　］　０Ｃ Ｔ　Ｒｖ　Ｎｕｊ０’　ｃｍ−’　＋１８１０，１７６
０，１７４０，１２６０゜ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２）δ：６．２７（Ｉｎ
、ｄｊ＝６Ｈｚ）。

６、９０（］、Ｈ，ｓ）　、　７Ｊ３（１，０１（、ｓ
）　、　７．５８（１，１１，ｄ、Ｊ　＝　６１１ｚ）
実施例５０ ２−［（４Ｓ）−４−フェニルアセトアミド−３−オキ
ソ−２−イソギザゾリジニル］−５−オキソ−３−フェ
ニルチオ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェ
ニルメチルエステル［化合物（５０）］の製造： （ａ）、（４Ｓ＞４−フェニルアセトアミド−３＝イソ
ギザゾリンノンｌｌ０ｍｇと実施例４７で得た化合物Ｃ
４７）２５２ｍｇのジクロロメタンＩ（ｈＪ、懸濁液に
ＤＣＣＩ４５ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した。析出
した結晶をろ去しジクロロメタンで洗浄した。ろ液と洗
液を合わせ、炭酸水素すトリウム水、水で洗浄、乾燥（
Ｎ　ａ２　ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトゲラフイーに付し、ヘ
キサン−酢酸エチル（３：１→３２）で溶出すると題詞
化合物（５０）６０ｍｇが無色油状物として得られた。

Ｔ　ＲシＮ０ａｔｃｍ−’：３３３０，１８］０，１７
５０，１６７０゜ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：２．
４−３Ｊ（２Ｈ，ｍ）。

３、５０（］、ｌＨ、ｓ）　、　３．５３（１，１＋、
　ｓ）　、　３．７−５．０　（４１＋、ｍ）　、　６
．２（］、ｔ（。

ｍ）、６．９（０，５１＋、ｓ）、７．０（０，５Ｈ，
ｓ）、７．．３（２０Ｈ，ｍ）。

（ｂ）、（４Ｓ）−４−フェニルアセトアミド−３−イ
ソキサゾリジノン］ｌ０ｍｇと実施例４７で得た化合物
（４７）２５２ｍｇのジクロロメタン゛１０滅懸濁液に
Ｉ−エトギンカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン＋　４−８　ｍｇを加えて室温で１４時間
攪拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いる
カラムクロマトグラフィーに付した。ヘキザンー酢酸エ
チル（３・１→３：２）で溶出すると題詞化合物（５０
）４５ｍｇが淡黄色油状物として得られた。氷晶のＩＲ
およびＮＭＲスペクトルは（ａ）で得た化合物のそれら
と一致した。

実施例５１ ２−［（４Ｓ）−４−フェニルアセトアミド−３−オキ
ソ−２−イソキザゾリジニル］−５−オキソ−２，５−
ジヒドロー２−フランカメチン酸ジフェニルメヂルエス
テル［化合物（５１）］の製造： （ａ）、（４Ｓ）−４−フェニルアセトアミｌ’　−３
−イソキサゾリジノン３５ｍｇと実施例４つで得た２−
クロロ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−２−フランカ
ルボン酸　ジフェニルメチルエステル５０ｍｇのジクロ
ロメタン２．５ＴｎＱ＠濁液に、水冷攪拌下、）・リエ
チルアミン０．０２５ｍｕを加えた。反応液を室温で３
０分間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥（Ｎ　
ａ、ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキザン
ー酢酸エチル（１１）で溶出すると題詞化合物（５１）
５６ｍｇが無色結晶として得られた。ジクロロメタン−
エチルエーテルから再結晶すると無色プリズム晶が得ら
れた。融点＋６８−１６９°Ｃ（分解） Ｔ　Ｒｖ　Ｎｕ”　ｃｍ−’：３３００，１８００．＋
７５０．１６７０．１２５（１゜ｍａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）δ：３．
５７（２Ｈ，ｓ）、３．９（］ＩＨｍ）　、４．７（２
Ｈ，ｍ）、　６．０（１，Ｈ，ｍ）　、　６．２７（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６１１Ｚ）　。

６．９０（１，１＋、　ｂｓ）　、７．３（］、５Ｈ，
ｓ）　、　７．５７（ＩＨｌｄ　、　Ｊ　＝　６）！ｚ
）（ｂ）、実施例５０で得た化合物（５０）６０ｍｇの
ジクロロメタン３黛溶液に３−クロロ過安息香酸２０ｍ
ｇを加えて室温で３０分間攪拌した。反応液を炭酸水素
ナトリウム水、水で順次洗浄後、乾燥（Ｎ　ａ２　ｓ　
０４）シ溶媒を留去した。残留物をトルエン１厳に溶解
し、８０℃で３０分間加熱後、溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに何し
、ヘキザンー酢酸エチル（１：Ｉ）で溶出すると題詞化
合物（５］）２１ｍｇが無色結晶として得られた。氷晶
のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは（ａ）で得た化合物の
それらと一致した。

実施例５２ ２−［（４Ｓ”　、５Ｒｘ）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−５−メトキシカルボニル−３−オキソ−
２−イソギザゾリジニル］−５−オキソ−２−テＩ・ラ
ヒドロフランカルポン酸　４−ニトロｌ＼、ンノルエス
テル［化合物（５２）］の製造−参考例７で得たｃ４　
Ｓｘ、５Ｒ”　）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−５−メトキノカルボニル−３−イソキザゾリジノン
８９ｍｇと２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロベ
ンジル）エステル９３ｍｇをジクロロメタン６Ｔｎ１．
に溶がしＤＣ０６８Ｂを加えて室温で３０分間かきまぜ
た。析出した不溶物をろ去しジクロロメタンで洗い、ろ
液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２３）で溶出して
、題詞化合物（５２）１０４ｍｇを白色泡状物として得
た。

Ｉ　ＲシＮ０ａＬｃｍ−’：３３２０．１８０５．１７
７０−１７１０，１５２５゜ｍａＸ １３５０、１２４０．１１８０．１．Ｑ５１）。

ＮＭＲ（９０ＭＴ−Ｔｚ、ＣＤＣＬ）δ：２．３−３．
３（４ｔＬｍ）。

３、７５（３Ｈ，ｓ）　、　４．５−５．１．（２１１
，ｍ）　、　５．１０（２Ｈ９ｓ）　、　５．３３（２
１１、ｓ）　、　５．９４（］ＩｉＪ、　Ｊ　＝　７Ｈ
ｚ）　、　７．３］、（５Ｈ，ｓ）　、　７．４９゜７
、５２（ｅａｃｈ　ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、８
．１７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）　。

実施例５３ １−（（４８ゞ、５ＲＸｌ−４−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−５−メトキソカルボニル−３−オキソ−
２−イソキザゾリジニル）−５−ネギソー２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（５３）
］の製造： 実施例５２で得た化合物（５２）１０４．ｍｇを酢酸エ
チル３２〃ａと水３旋に溶かし、５％パラジウム炭素１
００ｍｇを加え、水素気流中室温で４５分間かきまぜた
。触媒をろ去し水洗し、ろ液および洗液を合わせて水層
を取り、テトラヒドロフランｌＯ厳を加え、水冷攪拌下
に２−（２−クロロアセトアミド−４−チアゾリル）−
（Ｚ）−２−メトキノイミノ酢酸クロリド　塩酸塩８１
ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム水を加えてｐｌ−１７，
０例近に保ち３０分間反応した。ついでＮ−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム６２ｍｇを加え室温で１時間
かきまぜた。減圧下にテトラヒドロフランを留去し、濃
縮液を酢酸エチルで洗浄後、ＸＡＤ〜２カラムで精製し
た。水および５％エタノールで溶出される両分を凍結乾
燥して、題詞化合物（５３）２４．ｍｇを得た。

Ｉ　Ｒνに３＋ｃｍ−’　：１７８０．１７６０−１７
３０．］６６５．］５３０゜ｍａＸ １０４０゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　２０　）δ；２，３
−３．３（４１１，ｍ）、３．７９゜３．８２（ｅａｃ
ｈ　１．．５Ｈ，ｓ）、３．９］、（３１１，ｓ）、４
．９−５．６（２１ｉ、ｍ）。

６．９０（Ｉｌｌ、ｓ）。

実施例５４ ２−［（４Ｓ”　、５　Ｓ’　）〜４−ペンジルオキン
力ルポニルアミノ−５−メトキシカルボニル−３−オキ
ソ−２−イソキザゾリジニル］−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　４−二トロベンジルエステ
ル［化合物（５４，）］の製造。

参考例８で得た（４−３Ｘ、５Ｓ”　）−４−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボ゛ニルー
３−イソキザゾリジノン６９ａｇと２−オギソグルタル
酸　１−（４−ニトロベンジル）エステル６０ｍｇとを
ジクロロメタン６蔵に溶かし、Ｉ−エトキノカルボニル
−２−工ｌ・キシ−１，２−ンヒドロキノリン７１ｍｇ
を加えて１８時間放置した。

反応液を減圧下に濃縮して、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１
：Ｉ）で溶出して、連記化合物（５４）１１４ｍｇを白
色泡状物として得た。

Ｉ　ＲシＮ０ａｔｃｍ−’　＋３３６０．１８０５．１
７７０−１７２０．１５２５゜ａＸ １３５０、］２４０．］］８０．ｌ０６０゜ＮＭＲ（９
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：２．３−３．／１（４１＋
、ｍ）。

３．６３（３Ｈ，ｓ）　、　５．０−５．５（２Ｈ，ｍ
）　、　５．０９（２Ｈ，ｓ）　、　５．３４　（２Ｉ
ｆ、ｓ）、５．８３，６．０２（ｅａｃｈ　Ｏ，５１＋
、ｄ、Ｊ　＝６＋Ｉｚ）、７．３］、（５１１゜ｓ）、
７．５０，８．１．７（ｅａｃｈ　２１１．ｄ、Ｊ＝９
１１ｚ）実施例５５ ２−（（４，３”　、５Ｓ”）−４−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−１−（メトキシイミノ
）アセトアミドヨー５−メトギシカルポニル−３−オキ
ソ−２−イソキザゾリンニル）−５−才キソー２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（５
５）］の製造： 実施例５４て得た化合物（５４，Ｎ１４ｍｇを用いて実
施例５３と同様に反応させて連記化合物（５５）５０ｍ
ｇを得た。

Ｔ　ＲνＫＢｒｃｍ　’：１７８０．１７７５，１７５
０，１７４０，１６６０゜ａＸ １．５３０．１３８０，１２００．１０４ＯＮＭＲ（１
０４ＯＮ、Ｄ、Ｏ）δ：２．３−３Ｊ（４ｔｌ、ｍ）、
３．６８゜３．７１（ｅａｃｈ　］、、５Ｈ，ｓ）、３
．９３（３１１，ｓ）、４．９−５．６（２１＋１ｍ）
。

６．９２（］ｌ］、ｓ）。

実施例５６ ２−（４−ペンジルオキシカルボニル−５−カルバモイ
ル−３−オキソ−２−イソキサゾリンニル）−５−オキ
ソ−２−テトラヒＦロフランカルホン酸　４−ニトロベ
ンジルエステル［化合物（５６）］の製造。

参考例６および７により得た４−ペンンルオキン力ルポ
ニルアミノ−５−メトキノカルボニル−３−イソキサゾ
リジノン（４，，５−シス体およびトランス休の混合物
）１５０ｍｇを濃アンモニア水２７Ｉ厳に溶解し室温で
２０分間放置した。減圧下濃縮乾固し、残留物にエーテ
ルを加えると４＝ペンジルオギンカルボニルアミノ−５
−カルバモイル−３−イソキサゾリジノン１３８ｍｇが
結晶として得られた。

ＩＲシＫＢｒｃｍ−’：３３２５．１７３０−１６７０
，１５３０，１２６０ａＸ ついで、氷晶１３０ｍｇおよび２−オキソグルタル酸　
１−（４−ニトロベンジル）エステル１３１ｍｇをジク
ロロメタン６蔵滅に懸詞し、１−工ｌ・キシカルボニル
−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシリン］　４．　
Ｉ　ｍｇを加えて室温で２．５時間激しく攪拌した。つ
いで減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いる
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出す
ると連記化合物（５６）＋　６６ｍｇが無色油状物とし
て得られた。

Ｉ　Ｒν”’ｃｍ−’：３３３０，１８００．１７５０
（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）。

ａＸ １７３Ｑ−１６８０，１，５２５，ｌａ５ＧＮＭＲ（９
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：２．３−３．４（４Ｈ，ｍ
）、４．５−５．２（２１１，ｍ）、　５．０５（２１
＋、　ｓ）　、　５．３４（２Ｈ，ｓ）　、　６．４４
．１（３１１、ｂｓ）、７．２８（５Ｈ１ｓ）、７Ｊ−
８，３（４１１，ｍ）実施例５７ ２−（４，−［２−Ｃ２−アミノ−４−デアゾリル）−
（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−５−
カルバモイル−３−オキソ−２−イソキサゾリンニル）
−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　す
ｌ・リウム塩［化合物（５７）］の製造・ 化合物（５６）１６６ｍｇを用い、実施例５３と同様に
して連記化合物（５７）６４ｍｇを淡褐色粉末として得
ノニ。

ＩＲν■（Ｂｒｃｍ−’：１７８０．１６９０，１６５
０．１４９０゜ａＸ １２００．１０４Ｏ ＮＭＲ（１０４ＯＮ、Ｄ２０）δ：２．３−３．４（４
１＋、ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．９−５．５（
２Ｂ、ｍ１６．９５，７．［）０（各０．５ｔｌ、ｓ）
実施例５８ ２−オキソグルタル酸　１−ピバロイルオギンメチルエ
ステル［化合物（５８）］の製造２−オキソグルタル酸
２．９３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
３４８滅のジメチルポルムアミド２０滅溶液にヨウ化ナ
トリウム３、＋３ｇおよびピバリン酸りロロメチル３．
０２滅を加え室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈
し、析出した結晶をろ去した。ろ液を減圧下濃縮乾固し
、残留物に酢酸エチルを加え、水洗後乾燥（ＭｇＳＯ４
）した。ついで溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィーにイ１し、ジクロロメタ
ン−酢酸エチル（］：Ｉ）で溶出すると、連記化合物（
５８）！　、５２ｇが無色油状物として得られた。

ＩＲシＮ０ａｔｃｍ−’：２９７０．１７５０．１７Ｉ
ＯａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ、）δ：１．
２４（９１（、ｓ）、２．６７−３．１９（４１１９ｍ
）、５．８９（２Ｈ，ｓ）実施例５９ ２−　［５−フェニル−４−（２−チェニルアセトアミ
ド）−３〜オキソ−２−イソキザゾリジニル］−５−オ
ギソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ピバロイル
オキツメチルエステル「化合物（５９）］の製造。

参考例９で得た５−フェニル−４−（２−ヂエニルアセ
トアミド）−３−イソギザシリジノン１００ｍｇおよび
化合物（５８）１２７ｍｇを用いて、実施例２と同様に
して連記化合物（５９）Ｉ　２９ｍｇを無色泡状物とし
て得た。

Ｉ　Ｒｖ　Ｋ”ｒｃｍ−’：３３００，１８００，１７
８０．１７５０，１６５５ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：１．
２０（９１１，ｓ）、２．３３−３、２０（４Ｈ，ｍ）
　、　３．２０（Ｉｌｌ　、ｓ）　、　３．２３（］ｔ
Ｌ　ｓ）　、　５．６６−５．９６（３１１，ｍ）、６
．５０−６．６３（１，１１，ｍ）、６．７３−７．０
０（Ｉ）Ｉ、ｍ）。

７．０３−７．４３（６）１．ｍ） マススペクトル　ｍ／ｅ：　５４５　（Ｍ”＋　］　）
実施例６０ ２−［５−フェニル−４−（２−フェニルアセトアミド
）−３−オキソ−２−イソキザゾリジニル］−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ピバロイルオ
キツメチルエステル［化合物（６０）］の製造： 参考例１０で得た５−フェニル−４，−（２−−フェニ
ルアセトアミド）−３−イソギザシリジノン３３０ｍｇ
および化合物（５８）４３５ｍｇを用いて、実施例２と
同様にして連記化合物（６０）３２０ｍｇを淡褐色泡状
物として得た。

Ｔ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：１８００，１７４０．１６５
０−１６６０ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：１．１５（９Ｈ
，ｓ）、２．３０−３．００（４１１，ｍ）、３．２７
，３．３０：３．４５，３．５１（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ
）。

５、２１−５．３９（ＩＨ，ｍ）　、　５．６９−５．
８１（２Ｈ，ｍ）　、　６．６９−７．００（ＩＩｆ、
ｍ）、７．０３−７．３６（］、ＯＨ，ｍ）マススペク
トル　ｍ／ｅ：　５３９　（Ｍ”　＋　１　）実施例６
１ ２−（４−［２−（２−クロロアセトアミド−４−デア
ゾリル）−（Ｚ）−２−（メトギシイミノ）アセトアミ
ドヨー５−フェニル−３−オキソ−２−イソギザシリジ
ノン）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン
酸　ジフェニルメチルエステル［化合物（６１）］の製
造 参考例１１で得たｉ［２−（２−クロロアセトアミド−
４−デアゾリル）−（Ｚ）−２−（メトギシイミノ）ア
セトアミドヨー５−フェニル−３−イソギザシリジノン
２２０ｍｇおよび化合物（４２）２１５ｍｇを用い、実
施例２と同様にして連記化合物（６１）１７０ｍｇを無
色泡状物として得た。

Ｔ　ＲνＫ”ｒｃｍ−’：３３００，２９３０，１８０
０．＋７３０．１６９０゜ａＸ １６２０．１４５０．６９５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：２．
３３−２．８３（４１１，ｍ）。

４．００（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｂｓ）、６．
９６，７．００（ＩＨ，ｅａｃｈｓ）、７．２１−７．
３３（］、５Ｈ，ｍ）、７．７３（ＩＨ，ｓ）実施例６
２ ４−フェニル−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニト
ロベンジル）エステル［化合物（６２）］の製造： ４−フェニル−２−オキソグルタル酸４．２６ｇのジメ
チルホルムアミド３０滅溶液にジシクロヘキシルアミン
２．６７ｄ−と４−ニトロベンジルプロミド２．９ｇを
加え、室温で２０時間攪拌した。

反応液を酢酸エチルで希釈し、析出結晶をろ去した。ろ
液を水洗、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）後、溶媒を留去し
、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトクラフィ
ーに付した。ヘキザンー酢酸エチル（２゜１−”Ｉ：Ｉ
）て溶出すると連記化合物（６２）２．８９ｇが淡黄色
結晶として得られた。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
すると淡黄色プリズム品が得られた。融点　　１４９−
１５０℃。

Ｉ　ＲνＫＢｒｃｍ　’：］７６０，１７４０，１７］
０，１６００ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＬ）δ：２．５−４．５（
３１１，ｍ）。

５、４０（２Ｈ，ｓ）　、　７．３０（５８，ｓ）　、
　７．６８（２Ｈ１ｄ　、　Ｊ　＝　９１１ｚ）　。

８．２４（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）実施例６３ ２−クロロ−４−フェニル−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸　４−ニトロベンジルエステル［
化合物（６３）］の製造・実施例６２で得られた化合物
（６２）Ｉ　００ｍｇの１．２−ジクロロエタン４滅溶
液にチオニルクロリド０１旋を加えて４時間加熱還流し
た。溶媒を留去し残留物をフロリシールを用いろカラム
クロマトグラフィーにイ」シ、ヘキザンー酢酸エチル（
２Ｉ）で溶出すると連記化合物（６３）６３ｍｇが淡黄
色結晶として得られた。

Ｉ　ＲνＮ０ａ’　ｃｍ　’：］８２０，１７６０．１
６１０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：３．
０８（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝　１４゜２２１１ｚ）　、　
３．２０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　８，２２１１ｚ）、
　４．３３（１，Ｈｌｄｄ、　Ｊ　＝８、１４Ｈｚ）　
、　５．４／１（２Ｈ，ｓ）　、　７．３４（５Ｈ，ｍ
）　、　７　、５７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、８．
２５（２１１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）実施例６４ ２−［（４，９）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−オキソ−２−イソギザゾリジニル］−４−フェ
ニル−５−オキソ−２−テＩ・ラヒドロフランカルボン
酸　４−ニトロベンジルエステル［化合物（６４）］の
製造。

（／ｌ５）＝／Ｉ−ベンンルオギンカルボニルアミノ−
３−イソキザゾリジノン２２０ｍｇと実施例６２で得た
化合物（６２Ｎ　００ｍｇのジクロロメタン２０滅溶液
にＤＣＣ２５０ｍｇのジクロロメタン５滅溶液を加え、
室温で２５時間攪拌した。析出した結晶をろ去し、炭酸
水素ナトリウム水、水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（３・１
→２１）で溶出すると連記化合物（６４）３２５ｍｇが
淡黄色油状物として得られた。

Ｉ　ＲνＮ０”１ｃｍ−’：１７９０．１７００−１７
８０．１６００ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：２．
３−５．１（４Ｈ，ｍ）。

５Ｊ７（２１＋、　ｍ）　、　？Ｊ３（１，Ｏｆ（、ｓ
）　、　７．５２（２Ｈ，ｂｄ、　ｊ　＝　１．０Ｈｚ
）、８．１８．８．２０（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ）マススペクトル　ｍ／　ｅ：　５７５　（Ｍ＋
）実施例６５ 化合物（６４）の製造： （４Ｓ）−／Ｉ−ベンジルオキシカルボニルアミノ＝３
−イソキザゾリジノン２８０ｍｇをジクロロメタン６滅
に懸濁し、水冷、攪拌下トリエチルアミン０．３６ｄと
実施例６３で得た化合物（６３）４９０ｍｇのジクロロ
メタン１藏溶液を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌
後、水洗、乾燥（Ｍｇ３Ｏ，）Ｌ、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘギザンー酢酸エチル（３：Ｉ）で溶出すると連
記化合物（６４）４．７０ｍｇが無色油状物として得ら
れた。

氷晶のＴＩ’（およびＮＭＲスペクトルは実施例６４で
得た化合物（６４）のそれらと一致した。

実施例６６ ２−（（４５）−４−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
ヨー３−オギソー２−イソキザゾリジニル）−４−フェ
ニル−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ナトリウム塩［化合物（６６）］の製造 実施例６５て得た化合物（６４）４３２ｍｇを酢酸エチ
ルｌｏ＋ＪとｐＴ（７、０リン酸緩衝液１５ａに溶解ｊ
７．１０％パラジウム−炭素４３０ｍｇを加え、水素気
流中、水冷下１５時間攪拌した。触媒をろ去し、水洗後
、ろ液と洗液を合わせ水層を分取した。水層にテトラヒ
ドロフランＩＯ蔵と炭酸水素ナトリウム１７９ｍｇを加
えて、水冷上攪拌しなから２−（２−クロロアセトアミ
ド−４−チアゾリル）−（Ｚ＞２−メトキシイミノ酢酸
クロリド塩酸塩２６６ｍｇを加えた。水冷下３０分間攪
拌後、テトラヒドロフランを留去し、水層を酢酸エチル
で洗浄した。水層にテトラヒドロフラン］、ＯｙＪを加
え、Ｎ−メチルノチオカルバミン酸す）・リウム１７３
ｍｇを加えて室温で３０分間攪拌した。減圧下にテトラ
ヒドロフランを留去し、濃縮液を酢酸エチルて洗浄後、
ｒ（Ｐ−２０カラムで精製した。

水−エタノール（５：Ｉ）で溶出される両分を凍結乾燥
し、連記化合物（６６）２２０ｍｇを白色粉末として得
た。

Ｔ　ＲシＫＢｒＣｍ−’：１．７８０，１７２０．１６
５０ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，Ｄ、０）δ：２．３−４．０（３
１１，ｍ）、４．２３（３Ｈ，ｓ）　、　４．５−５．
５（３１１，ｍ）　、　７　、２６（ＩＨｌｓ）　、７
．６４（５Ｈ，ｓ）実施例６７ ３．３−ツメチル−２−オキソグルタル酸　１−（４−
ニトロベンジル）エステル［化合物（６７）］の製造： ３．３−ジメチル−４−オキソペンクン酸１５７ｇを０
．／１３Ｍ水酸化ナトリウム水７０ｍｆｆに溶解し、水
冷、攪拌下１１５Ｍ過マンガン酸カリウム水溶液２０滅
を加えた。水冷下４時間儂拌後、亜硫酸水素ナトリウム
水を加え、生じた沈殿をろ去した。ろ液を６　Ｎ　−Ｈ
Ｃｌで叶ｆ１とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去すると３．３−ジ
メチル−２−オギソクルクル酸！　、７３ｇが無色油状
物として得られた。本浦状物をジメチルホルムアミド１
５滅に溶解し、ノンクロヘギシルアミン］、０８ｄと４
−二）・ロベンンルブロミド１．１８ｇを加え、室温で
２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、析出
結晶をろ去した。ろ液を水洗、乾燥（ＭｇＳ０４）後、
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラフィーにイー」シた。ヘギザンー酢酸エチル（
２：］）で溶出すると連記化合物（６７）！　、３０ｇ
が無色結晶として得られた。酢酸エチルから再結晶する
と無色柱状晶が得られた。

融点　　１３４〜１３５℃。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：１７５０．１６００ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＩ（ｚ、ｄｅ　　ＤＭＳＯ）δ：］、１
０（６Ｈ，ｓ）。

２．４−２．６（２Ｈ，ｂ）　、　５．３７（２１１，
ｓ）　、７．６８（２Ｈ９ｄ、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）　。

８．２５（２，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例６８ ２−［（４，３）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−オキソ−２−イソキザゾリジニル］−３，３−
ンメヂル−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸　４−二ｌ・ロベンジルエステル［化合物（６８）
］の製造： （４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ＝３−
イソキザゾリジノン４３６ｍｇと実施例６７で得た化合
物（６７）６００ｍｇのジクロロメタン４０旋溶液にＤ
Ｃ０４９５ｍｇのジクロロメタン５蔵溶液を加え、室温
で３時間攪拌した。析出した結晶をろ去し、ろ液を濃縮
し、再び析出した結晶をろ去した後、酢酸エチルで希釈
した。この溶液を水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（２ｌ）で
溶出すると連記化合物（６８）１３３ｍｇが無色油状物
として得られた。

Ｔ　ＲＬＪ　Ｎ０ａ［ｃｍ−’：１８２０，１７２０．
１６２０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：Ｉ、
０６（３Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｉｆ、　ｓ）　、　２
．４６（１１（、ｄ　、　Ｊ　＝　１８Ｈｚ）　、　２
．６４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ二１８Ｈｚ）　。

５、１４（２Ｈ，ｓ）　、　５．２９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　＝　１４Ｈｚ）　、　５．３６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１
４Ｈｚ）、？Ｊ７（５８，ｓ）、７．５４（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝　９Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　９１
１ｚ） マススペクトル　ｒｎ／　ｅ：　５２７　（Ｍ”　）実
施例６９ ２１（４５）−１−［２−（２−アミノ−４−デアゾリ
ル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−オキソー２−イソキザゾリジニル）−３，３−ジ
メチル−５−才キソー２−テトラヒドロフランカルボン
酸　ナトリウム塩［化合物（６９）］の製造・ 実施例６８で得た化合物（６８）１８７ｍｇを酢酸エチ
ル４５滅とｐＴ（７，０リン酸緩衝液６．５旋に溶解し
、１０％パラジウム−炭素１９０ｍｇを加えて水素気流
中１．５時間攪拌した。触媒をろ去し、水洗後、ろ液と
洗液を合わせ、水層を分取した。

水層にテトラヒドロフラン６．５藏と炭酸水素すトリウ
ム８５ｍｇを加えて、水冷下攪拌しなから２−（２−ク
ロロアセトアミド−４−デアゾリル）−（Ｚ）−２−メ
トキンイミノ酢酸クロリド　塩酸塩１２６ｍｇを加えた
。水冷下３０分間攪拌後、テトラヒドロフランを留去し
、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層にテトラヒドロフ
ラン６　、５　ｒａを加え、Ｎ−メチルジチオカルバミ
ン酸ナトリウム８２ｍｇを加えて室温で３０分間攪拌し
た。テトラヒドロフランを留去し、濃縮液を酢酸エチル
で洗浄後、Ｉ（Ｐ−２０カラムで精製した。水−エタノ
ール（２０：ｌ）で溶出される両分を凍結乾燥し、連記
化合物（６９）　Ｉ　６　ｍｇを白色粉末として得た。

Ｉ　ＲνＫＢｒｃｍ　’：１７７０（ｂ）、１６５０ａ
ｘ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，Ｄ２０）δ：１．４０（３Ｈ，ｓ
）、］、、６４（３Ｈ。

ｓ）　、２．５−３．５（２１１，ｍ）　、　４．２０
（３Ｈ，ｓ）　、４．５−５．５（３Ｈ，ｍ）　。

７．２３（］、Ｈ１ｓ） マススペクトル　ｍ／ｅ：　４６４　（Ｍ”＋Ｉ　）（
ＳＩＭＳ） 実施例７０ ３−（２−アセトアミドエチルチオ）−２−オキソクル
タル酸　Ｉ−（４−二トロベンジル）エステル［化合物
（７０）］の製造 ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸１．０ｇのジクロロ
メタン２０減懸濁液に水冷、攪拌下２−アセトアミドエ
チルチオール０５ｇを加え、次いでトリエチルアミン１
８３戚を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、溶媒を
留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えた。水層を分取
し、ＩＮ−塩酸でｐｒ−ｒ＋ないし２とし、酢酸エチル
抽出した。

抽出液を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去する
と３−、−　（２−アセトアミドエチルチオ）−２−オ
キソグルタル酸０６７ｇが淡黄色油状物どして得られた
。氷晶をジメチルポルムアミト３滅に溶解し、水冷、攪
拌下ジシクロヘキノルアミン０３２７辺と４−ニトロベ
ンジルプロミド０．３／Ｉｇを加えた。反応液を室温で
１５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。析出した結晶
をろ去し、ろ液を水洗。

乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにイ」し、酢
酸エチルついで酢酸エチル−酢酸（１００：３）で溶出
すると連記化合物（７０）０．４ｇが淡黄色油状物とし
て得られた。

Ｔ　ＲＩ７Ｎ０ａｊｃｍ−’：３３５０．１７３０（ｂ
）、１６４０（ｂ）。

ａＸ １５２５、ｌ３７５．］３５０，１２５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：１．９５（３１１
，ｓ）、２．６７（２ｔＬｔ、Ｊ＝６１１ｚ）、２．９
（２＋１．ｂ）、３．４３（２１１，ｄｄ、Ｊ＝６，１
２１ｉｚ）　、　４．３（ＩＨ，ｂ）　、　５．４３（
２１１，ｓ）　、　６．２（ＬＨ，ｂ）　、　７．５８
（２１＋。

ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）、８．２７（２１１，ｄ、　Ｊ＝　
９１１ｚ）実施例７Ｉ ２−［（４Ｓ）−４−フェニルアセトアミド−３−オキ
ソ−２−イソギザシリジノン］−３−（２−アセトアミ
ドエチルチオ）−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸　４−ニトロベンツルエステル［化合物（７
１）］の製造８（４Ｓ）−１−フェニルアセトアミド−
３−イソギザシリジノン４８Ｂと実施例　７ｏで得た化
合物（７０）９５ｍｇのジクロロメタン５滅懸濁液に１
−工トギンカルボニル−２−エトギン−１，２−ジヒド
ロキノリン７１ｍｇを加え室温で５５時間攪拌した。溶
媒を留去し、残留物をシリカケルを、−用いるカラムク
ロマトグラフィーにイＮｊシ、酢酸エチルで溶出すると
連記化合物（７１）７５ｍｇが無色曲状物として得られ
た。

Ｉ　Ｒν”Ｌｃｍ−’：３３００，１８００，１７５０
，１６５０，１６００ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：］、
９３（３１１，ｓ）、３．０４（２ＩＩ、ｔ、Ｊ　＝　
７Ｈｚ）、３．４０（２ｔ１．ｔｊ　＝　７ｔｌｚ）、
３．５−５．４（１０１１゜ｍ）　、　６．４（ＩＩＩ
、　ｂ）、７．２８（５１１，ｓ）　、　７．５０（２
Ｈ，（１，Ｊ　＝　９Ｈｚ）。

８、０−８．３（２１＋、　ｍ） マススペク）・ル　ｍ／ｅ：　６００　（Ｍ”）実施例
７２ ２−［（／ｌ５）−／Ｉ−フェニルアセＩ・アミド−３
−オキソ−２−イソギザゾリジニルｌ−、３−（２アセ
トアミドエチルヂオ）−５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　すトリウム塩［化合物（７２）］の
製造： 実施例７１で得た化合物（７１）１６８ｍｇの酢酸エチ
ル６滅とｐｒ−１７，０リン酸緩衝液４　＋Ｊ溶液に１
０％パラジウム−炭素１７０ｍｇを加えて水素気流中５
水冷下１５時間９次いで室温で０５時間擾拌した。触媒
をろ去し、水洗後、ろ液と洗液を合わせて水層を分取し
た。水層を減圧下に濃縮し、濃縮液をＩ−Ｉ　Ｐ−２０
を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、水−エタノ
ール（１０：Ｉ）で溶出される両分を凍結乾燥すると連
記化合物（７２）４０ｍｇが白色粉末として得られた。

Ｉ　　Ｒν　ＫＢｒ　ｃｍ−’：１７８０．１７２０．
１６５０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｉ（ｚ　、　Ｉ）　２０　）δ：
２．２３（３Ｈ２ｓ）、２．８−３．８（６Ｈ、ｍ）　
、　３．９］、（２Ｈ，ｓ）　、　４．０−５．４（４
Ｈ，ｍ）　、　７　、６０（５Ｈ，ｓ）実施例７３ ４−ヘンシル−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニト
ロベンジル）エステル［化合物（７３）］の製造： 窒素雰囲気下ンイソプロピルアミン０．９８７ｎＩｌの
無水テトラヒドロフラン１３２種溶液に１．５Ｍｎ−プ
チルリヂウム（ヘギザン溶液）４．　、２９　ｒｎｉを
一７８°Ｃて攪拌下加えた。１５分間攪拌後、２−オキ
ソクルクル酸　ンメチルエスデル　ジメチルアセクール
１１８ｇの無水テトラヒドロフラン７滅溶液を５分間を
要して加え、１５分間攪拌した。

次いで臭化ベンジル０．７６ｄとへキザメチルポスホル
アミド０．２ＬＪの無水テトラヒＩ・ロフラン７　ｒｎ
ｎ溶液を５分間を要して加え、３０分間。

−７８°Ｃで攪拌１．た。反応液を攪拌下２時間を要し
て一２０℃まで昇温後、飽和塩化アンモニウム水を加え
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗。

乾燥（ＭｇＳ０４）後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトクラフィーに付し、ヘギ
ザンー酢酸エチル（５：Ｉ→２：１）で溶出オろと４−
ベンジル−２−オキソグルタル酸　ジメチルエステル　
ンメチルアセタール１６４ｇが淡黄色曲状物として得ら
れた。

Ｔ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｃｍ　’：ｌ７４０，１．６００ａ
Ｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：２．
２−３．０（５Ｈ，ｍ）。

３、０７（３８，Ｓ）　、　３．１７（３Ｈ，Ｓ）　、
　３．５７（３Ｈ，ｓ）　、　３．６８（３Ｈ。

ｓ）、７．０−７．４（５Ｈ，ｍ） 不易をメタノール１０ｇ？こ溶解し、３．５Ｍ水酸化カ
リウム水溶液１５滅を加え、室温で３．５時間攪拌後、
メタノールを留去した。反応液に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ
Ｉとし、食塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏ４）後、溶媒
を留去すると４−ペンシル−２−オキソクルクル酸　ジ
メチルアセタール１．４３ｇが黄色油状物とし得られた
。

水油状物をテトラヒドロフラン４０滅に溶解し、ＩＮ塩
酸４０滅を加えて室温で３０分間攪拌した。

テトラヒドロフランを留去し、水層を食塩で飽和させ酢
酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）後、溶媒を留去すると４−ヘンシル−２−
才キソグルタル酸１．４．０ｇが黄魚油状物として得ら
れた。

水油状物をジメチルポルムアｌ’ｌＯ旋に溶解し、ジシ
クロヘキシルアミン０　、８３　ｒＪと４−ニトロベン
ジルプロミド０９０ｇを加えて室温で１５時間攪拌した
。反応液に酢酸エチルを加え、析出結晶をろ去し、ろ液
を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ３）後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトクラフィーにイ
リし、ヘキザンー酢酸エチル（２・Ｉ）で溶出すると連
記化合物（７３）１３５ｇが無色油状物として得られた
。

Ｔ　ＲシＮ０ａｔｃｍ−’：３７００−３２００．３１
５０−３０００゜ａｘ ＋７６０（ｂ）、　１６０Ｏ ＮｌｖｌＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣＬ）δ２．５−３．４
（５Ｈ，ｍ）。

５．３０（２Ｈ，ｓ）　、　７．０−７．４（５Ｈ，ｍ
）　、７．４５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　９Ｈｚ）　。

８．１８（２１＋、ｄ、Ｊ−９１１ｚ）マススペクＩ・
ル　ｍ／　ｅ：　３７１　（Ｍ”）実施例７／１ ４−ベンジル−２−クロロ−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸　４−ニトロベンジルエステル［
化合物（７４，）］の製造・実施例７３て得た化合物（
７３）４７５ｍｇの１゜２−ジクロロエタン１８ｍｌ１
溶液にチオニルクロリド０．／１８滅を加えて５時間加
熱還流した。溶媒を留去し残留物をフロリシールを用い
るカラムクロマトグラフィーにイ」シ、ヘキザンー酢酸
エチル（５Ｉ）で溶出オろと題記化合物（７４）３７０
ｍｇが淡黄色油状物として得られた。

Ｉ　ＲνＮ””１ｃｍ−’：１８１０．１７６０．１６
００ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｉ（ｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：２
．３．−３．６（５１１，ｍ）。

５、３７（２１１，ｓ）　、　７．０−７．５（５１１
，ｍ）、　７．５２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９１１ｚ）　
。

８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） マススペクＩ・ル　ｍ／ｅ：３８９．３９　］　（Ｍ＋
）実施例７５ ２−［（４，５）−４−ペンジルオギンカルポニルアミ
ノ−３−オキソ−２−イソギザシリノニル」−４−ベン
ジル−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　４−ニトロベンジルエステルＬ化合物（７５）］の製
造。

（４ｓ）、、ｉ−ペンジルオキンカルボニルアミノ−３
−イソギザシリジノン２８６ｍｇと実施例７３で得た化
合物（７３）５４０ｍｇのジクロロメタン６滅溶液にＩ
）ＣＣ３２５ｍｇのジクロロメタン２滅溶液を加え、室
温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出
結晶をろ去した。ろ液を水洗。

乾燥（Ｎ　ａ２　ｓ　０４）後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにイ
ゴシ、ヘギザンー酢酸エチル（２：Ｉ）で溶出すると連
記化合物（７５）５５３ｍｇが淡黄色油状物として得ら
れた。

Ｉ　Ｒｖ　”Ｌｃｍ−’：１７９０．１７８０−１７０
０．１６００ａｙ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｉ（ｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：２
．６−３．５（５Ｈ，ｍ）、３．９−／１．３（Ｉｌｌ
、ｍ）　、４４−４　、９（２１１，ｍ）、５．１．０
（２１１，ｓ）　、　５．２７（２Ｈ，ｓ）、５．３６
（１，１＋、ｂ）、７．０−７．６（１，２１１，ｍ）
マススペクトル　ｍ／ｅ：　５８９　（Ｍ＋）実施例７
６ 化合物（７５）の製造。

（／１．５）−４，−−ヘンジルオギン力ルポニルアミ
ノ−３−イソギザシリジノン５５ｍｇとトリエチルアミ
ン００７滅のジクロロメタン１ｍｌ溶液に、水冷、攪拌
下、実施例７４で得た化合物（７７Ｉ）１００ｍｇのジ
クロロメタン０．４旋溶液を加えた。

反応液を室温で３０分間攪拌後、酢酸エチル２５滅を加
えて水、炭酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄、乾燥（
ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキザンー
酢酸エチル（２１）で溶出すると連記化合物（７５）７
０ｍｇが淡黄色１ｌ１１１状物として得られた。氷晶の
ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは実施例７５で得た化合物
（７５）のそれらと一致した。

実施例７７ ２−（（４５）−１［２−（２−アミノ−４−デアゾリ
ル）−（Ｚ）−２−（メトギシイミノ）アセトアミドヨ
ー３−オキソ−２−イソキザゾリンニル）−４−ベンジ
ル−５−オギソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ナトリウム塩し化合物（７７）］の製造： ２４８一 実施例７５で得た化合物（７５）３１８ｍｇを酢酸エチ
ル８減とｐｌ（７，０リン酸緩衝液１２＋Ｊに溶解し、
１０％パラジウム−炭素３１８ｍｇを加えて水素気流中
、水冷下１５時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を酢酸
エチルで洗浄した。水層にテトラヒドロフラン１２滅と
炭酸水素ナトリウム１３０ｍｇを加え、水冷上攪拌しな
がら２−（２−クロロアセ）・アミド−４−デアゾリル
）−（Ｚ）−２−メトキンイミノ酢酸クロリド　塩酸塩
１９１ｍｇを加えた。水冷下３０分間攪拌後テトラヒト
１Ｊフランを留去し、水層を酢酸エチルで洗浄した。

水層にテトラヒドロフラン１２？Ｉを加え、Ｎ−メチル
ジチオカルバミン酸ナトリウム１２５ｍｇを加えて室温
で１時間攪拌した。減圧下にテトラ上１〜ロフランを留
去し、濃縮液を酢酸エチルで洗浄後、１−Ｔ　Ｐ−２０
カラムで精製した。水−エタノール（５，１）で溶出さ
れる両分を凍結乾燥し、連記化合物（７７）］　Ｉ　Ｏ
ｍｇを白色粉末として得た。

Ｉ　　Ｒν　Ｉ＜　Ｂ　ｒ　ｃｍ−’：１７８０．１７
３０．１６５０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　２０　）δ：２．６
−３．８（５Ｈ，ｍ）、４．ｌ８（３Ｈ，Ｓ）、４．２
−５．１（２１１，ｍ）、　５．４（ＩＨ，ｍ）、　７
．２１（Ｉｌｌ、ｓ）　。

７．５７（５１１，ｓ）。

実施例７８ ４−メトギンメチル−２−オキソクルタル酸１−（４−
ニトロベンジル）エステル［化合物（７８）］の製造 ジイソプロピルアミン２．８５滅の無水テトラヒドロフ
ラン３０轍溶液に１．５Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
ザン溶液）１２．５滅を窒素雰囲気下、−７８℃で加え
、１５分間攪拌した。この溶液に２−オキソグルタル酸
　ジメチルエステル　ツメデルアセタール３４５ｇの無
水テトラヒドロフラン１５戚溶液を１０分間を要して加
え、１５分間攪拌した。次いでクロロメチルメチルエー
テル１３２旋とへキザメチルホスポルアミド１．３６轍
の無水テトラヒドロフラン溶液を１０分間を要して加え
、３０分間を要して一２０°Ｃまで昇温後、この温度で
３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）後、溶媒を留去した。

残留物をソリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー
にイ」シ、ヘキザンー酢酸エチル（２１）で溶出すると
４−メトキノメチル−２−オキソグルタル酸　ンメチル
エステル　ツメデルアセタール２２８ｇが淡黄色油状物
として得られた。

Ｔ　Ｒｖ　Ｎ”ａｔｃｍ−’：１７５０ａｙ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）δ：２．
０２（１１１，ｄｄｊ＝５゜］、５Ｈｚ）　、２．３５
（１，１１，ｄｄ、　Ｊ　＝　９　、１５Ｈｚ）　、　
２．７５（１，Ｈ，ｍ）　。

３、２３（６Ｈ，ｓ）　、　３．２８（３Ｈ９ｓ）　、
　３．４４．（ｉｌｌ、　ｄ　、　Ｊ＝　５１１ｚ）　
。

３、４６（Ｉｔｌ　、ｄ　、　Ｊ　＝　６Ｈｚ）　、　
３．６７（３Ｈ、ｓ）　、　３．７７（３ｔＩ、ｓ）氷
晶５６０ｍｇのメタノール４滅溶液に１．８Ｍ水酸化カ
リウム水溶液６滅を加え、室温で３時間攪拌した。メタ
ノールを留去し、水層をエーテルで洗浄後、６Ｎ塩酸を
加えてｐＪ（＋とし、食塩で飽和させ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後
、溶媒を留去すると４−メトギンメチル−２−オギソグ
ルタル酸　ツメデルアセタール４７］ｍｇが黄色油状物
として得られた。本油状物をテトラヒドロフラン１０厳
に溶解し、ＩＮ塩酸１０赦を加えて室温で４日間攪拌し
た。テトラヒドロフランを留去し、水層を食塩で飽和さ
せ酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄、乾燥
（ＭｇＳ０４）後、溶媒を留去すると４−メＩ・キノメ
チル−２−オギソグルタル酸３９７ｍｇが無色油状物と
して得られた。

本油状物３５５ｍｇをジメチルポルムアミド３滅に溶解
し、ジシクロヘキシルアミン０．３ｈＪ、と４−ニド〔
１ベンノルプロミド３２３ｍｇを加えて室温で１５時間
攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出結晶をろ去
し、ろ液を水洗１乾燥（ＭｇＳ０４）後、溶媒を留去し
た。残留物をノリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（２：］）で溶出す
ると題詞化合物（７８）２９３ｍｇが黄色油状物として
得られた。

Ｔ　Ｒｖ　Ｎ”ａＬｃｍ−’：１７５０（ｂ）、１６０
０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＩＩ　ｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：
３．０５（３Ｈ，ｍ）、３．４８（３Ｉｔ、ｓ）　、　
３．６−３．９（２ｔ１．ｍ）　、　５．３７（２１１
，ｓ）　、７．５２（２Ｈ９ｄ、　Ｊ＝９１１ｚ）、８
．２］（２１１，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）実施例７９ ２−クロロ−４−メトギンメチル−５−オギソー２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　４−二）・ロベンンルエ
ステル［化合物（７９）］の製造・実施例７８で得た化
合物（７８）３４　ｏｍｇの１゜２−ジクロロエタンＩ
　４　）ｎｌ）、溶液にチオニルクロリド０　、３４　
ｒａ、を加えて５時間加熱還流した。溶媒を留去し残留
物をフロリシールを用いるカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘギザンー酢酸エチル（５：Ｉ）で溶出すると題
詞化合物（７９）１５２ｍｇが無色油状物として得られ
た。

Ｉ　Ｒν”””　ｃｍ−’：１８１０．１７６０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　＋−（Ｚ、　ＣＤ　Ｃｌ３）６２
．８−３．４（３１１，ｍ）。

３、２８（３１Ｌ　ｓ）　、　３．７（２ｆ（、ｍ）　
、　５．４０（２１１，ｓ）　、　７．５７（２Ｈ９ｄ
。

Ｊ＝　９１１ｚ）、８．２３（２１＋、ｄ、Ｊ＝　９１
１ｚ）実施例８０ ２−［（４Ｓ）−４−ペンジルオキンカルポニルアミノ
−３−オギソ−２−イソギザシリノニル］−４−メトキ
シメチル−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸　４−ニトロヘンシルエステル［化合物（８０）］
の製造・ （４Ｓ）−／ｌ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−インキサゾリジノン１２］ｍｇと実施例７８で得た化
合物（７８）２００ｍｇのジクロロメタン２滅溶液にＤ
ＣＣＩ３７ｍｇのジクロロメタンＩｍｆ２溶液を加え、
室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析
出結晶をろ別し、ろ液を水洗。

乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマＩ・クラフィーにイ」し、
ヘキザンー酢酸エチル（２・ｌ）で溶出すると題詞化合
物（８０）２１６ｍｇが淡黄色Ｍ１状物として得られた
。

Ｉ　ＲシＮ０ａｔｃｍ−’：１７９０．１７７０−１７
００．１６００ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、ＣＤ　ＣＩ９）δ：２．４
−２．８（２１１，ｍ）、３．０−３．４（４Ｈ，ｍ）
　、　３．５−３．７（２１１，ｍ）　、３．９−４．
４（１１１９ｍ）　、　４．５−４．９（２１１，ｍ）
　、　５．１．０（２Ｈ，ｓ）　、　５．３４　（２Ｈ
，ｓ）　、　５．５（１，１１，ｂ）　。

７、３３（５Ｈ，ｓ）　、　７．５０（２１１，ｄ　、
　Ｊ　＝　９１１ｚ）　、　８．２０（２１１，ｄ、Ｊ
　＝９Ｈｚ） 実施例８１ 化合物（８０）の製造 （／Ｉｓ）！−ペンンルオキシカルボニルアミノ−３−
インキサゾリジノン９５ｍｇをジクロロメタン２滅に懸
濁し、水冷、攪拌下トリエチルアミン０１２−と実施例
７９て得た化合物（７９）１５２ｍｇのジクロロメタン
Ｉ　＋Ｊ、溶液を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌
後、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，、）Ｌ、溶媒を留去した。

残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー
にイマ］シ、ヘギザンー酢酸エチル（２・Ｉ）で溶出す
ると題詞化合物（８０）ｌ　７５ｍｇが淡黄色油状物と
して得られた。

氷晶のＩＲおよびＮ　Ｍ　Ｒスペクトルは実施例８０で
得た化合物（８０）のそれらと一致した。

実施例８２ ２−（Ｃ４８）−４−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（メトキンイミノ）アセトアミド
］−３−オギソー２−イソキザゾリンニル）−４−メト
キシメヂルー５−オキソ−２−テトラヒドロフランカル
ボン酸　ナトリウム塩［化合物（８２）］の製造 実施例８０て得た化合物（８　０）２　１　６ｍｇを酢
酸エチル５　ｒｎｌｌとｐＩ（７．０リン酸緩衝液７Ｍ
ｌに溶解し、１０％０％パランラム−２１６ｍｇを加え
て水素気流中、水冷下１．５時間攪拌した。触媒をろ去
し、水洗後、ろ液と洗液を合わせ水層を分取した。水層
にテトラヒドロフラン９　ｒｎｌｌと炭酸水素ナトリウ
ム９５旋を加えて、水冷下攪拌しなから２−（２−クロ
ロアセトアミド−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−メト
キンイミノ酢酸クロリド　塩酸塩１４１ｍｇを加えた。

水冷下３０分間攪拌後、テトラヒドロフランを留去し、
水層を酢酸エチルで洗浄した。水層にテトラヒドロフラ
ン９滅を加え、Ｎ−メチルンチオ力ルバミン酸ナトリウ
ム９３ｍｇを加えて室温で３０分間攪拌した。減圧下に
テトラヒドロフランを留去し、濃縮液を酢酸エチルで洗
浄後、Ｔ−Ｔ　Ｐ　−　２　０カラムで精製した。水−
エタノール（１００・５）で溶出される画分を凍結乾燥
し、題詞化合物（８　２Ｎ　４．　０ｍｇを白色粉末と
じて得た。

Ｔ　　Ｒ　　　ν　Ｉ＜　Ｂ　ｒ　ｃｍ−’：１７８０
．１７２０．１６６０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０Ｍ　Ｉ−ＩＺ．　Ｄ　２　０　）δ
：２．６ー３．５（３Ｈ，ｍ）、３．！Ｍ。

３、５５（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）、３．８
−４．２（２１１，ｍ）、４．１９（３１１、ｓ）、４
．４−５．６（３ｔ（、ｍ）、７．２３（Ｉｌｌ，ｓ）
実施例８３ ５−フェニルアミノ−４．５−ジオギソペンタン酸［化
合物（８３）］の製造 ２−オキソグルタル酸１　４６ｇのアセトニトリル溶液
（２０Ｔｎ！Ｑ）にＤＣＣ２．０６ｇを加え室温で１０
分間攪拌した。ついでアニリン９３０ｍｇを加え室温で
５時間攪拌した。析出した白色性でんをろ去し、ろ液に
酢酸エチル（４０滅）を加えた後、炭酸水素すトリウム
水溶液（３０＋ｎｆｌ）で抽出した。

ついで２Ｎ塩酸でｌ）Ｈを３．０に調整し、酢酸エチル
で抽出した。有機層は水洗，乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶
媒を留去し、残留物をンリカゲルクロマトグラフィ−に
付し、ヘキザンー酢酸エチル（１　：２）で溶出すると
題詞化合物（８　３）３　９　０ｍｇが無色結晶として
得られた。融点　１９２°−１９３°ＣＩ　Ｒ−＜Ｂｒ
ｃｍ　’：３３４０，１７００，１６９０，１６００゜
ａＸ １．５４０，１４５０．１３２Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩＧ　　ｄ６　ＤＭＳＯ）
δ。２．４２−２．７０（２Ｈ，ｍ）　、　２．９０−
３．３２（２１１５ｍ）　、７．　Ｏｌ　−７，９０（
５Ｈ。

ｍ） 実施例８／１ ５−ピロリジニル−４，５−ジオギソペンクン酸［化合
物（８４）］の製造 ２−オキソグルタル酸５８４　ｍｇおよびピロリノン２
８４　ｍｇを用い、実施例８３と同様に処理すると連記
化合物（８４，）４１２ｍｇが無色結晶として得られた
。融点　１０１０−１．０２°ＣＩＲνＫＢｒｃｍ　’
：２９７０．１７３０．１７］０，１６００，１３９０
ａＸ １３３０、１２１０．１．１７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｉ（ｚ、　ＣＤ　ＣＩ　３）δ：
１．８１−２．０６（４Ｈ，ｍ）。

２．６５−２．８４　（２１＋、ｍ）　、　３．０８−
３．２７（２ｔＩ９ｍ）　、３．４３−３．８０（４Ｈ
，ｍ）、８．６０−９．０１（１，１１，ｍ）実施例８
５ ５−ｎ−プロピルアミノ−４，５−ンオキソペンクン酸
［化合物（８５）］の製造・ ２−オキソグルタル酸］、４６ｇおよびｎ−プロピルア
ミン０．８２８＋Ｊを用い、実施例８３と同様に処理ず
ろと連記化合物（８５）４９６ｍｇが淡黄色結晶として
得られた。融点７９°−８１’ＣＩＲシＫＢｒｃｍ−’
：３２５０，２９６０．＋７３０．１６９０゜ａｘ １６６０、］、５３０．Ｉ４４０，１．４０ＯＮ　Ｍ　
Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：０．８］−１
．１９（３１１，ｔｊ＝　６１１ｚ）　、　１．、３６
−１．　、７５（２＋１９ｍ）　、　２．５８−２．７
２（２１＋９ｍ）　。

３．１．２−３．３４（４Ｈ，ｍ）　、　８．７９−７
．０３（１，１＋、　ｍ）　、７．９１．−８．３７（
ＩＩｔ、ｍ） 実施例８６ ２−、−　［（４，８）−４−ベンジルオキソカルボニ
ルアミノ−３−オキソ−２−イソギザゾリジニル］−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　フェニ
ルアミド［化合物（８６）］の製造参考例４で得た（／
ｌ５）−１１−ベンジルオキソカルボニルアミノ−３−
イソギサゾリンノン４００ｍｇおよび化合物（８３）３
７２ｍｇをアセトニトリル（２５ｍｆｆ）に溶解し、１
−エトギンカルボニル−２−エトキン−１，２−ジヒド
ロキノリン４］６ｍｇを加え、室温で１７時間攪拌した
。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーにイτ］し、ヘキザンー酢酸エチ
ル（１・１）で溶出ずろと、連記化合物（８６）１２４
ｍｇが無色結晶として得られた。

Ｉ　　Ｒν　Ｉ＜　Ｂ　ｒｃｍ　　　’＋３３２０．１
８００．１７３０，１６９０゜ａＸ １５３０．１２５０．Ｉ］、８０．１０１０５ＯＮ　（
９０ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＬ）δ：２Ｊ７−３．５４（４Ｈ
，ｍ）。

４、　Ｏｆ、−４，２９（１１Ｌｍ）　、　４．５２−
４．７９（２１＋、ｍ）　、　５．１０（２Ｈ，ｓ）　
。

５．５１−５．７０（］Ｈ，ｍ）、７．０９−７．６０
（１０恥ｍ）、８．３１−８．４４（１，１＋、ｍ） 実施例８７ ２−［（４，５）−４−ベンジルオキソカルボニルアミ
ノ−３−オキソ−２−イソギザゾリジニル］−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ピロリジンア
ミド［化合物（８７）］の製造（４Ｓ）−１−ベンジル
オキソカルボニルアミノ−３−イッキザゾリノノン４０
０ｍｇおよび化合物（８４）３３５ｍｇを用い、実施例
８６と同様に処理すると、連記化合物（８７）７２ｍｇ
が無色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｃｍ−’：３３２０．＋８００．１
７３０．１６４０゜ａＸ １．５３０，１，２５０，１．１８０．１０２ＯＮ　Ｍ
　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｌ　３）δ：］、６２
−２．０１（４Ｈ，ｍ）。

２、３９−３．２６（４Ｈ２ｍ）　、　３．３８−３．
７０（４１＋　、ｍ）　、　４　、０２−４　、２９（
ＩＩｆ、ｍ）、４．５１−４．８０（２Ｈ，ｍ）　、　
５．１．０（２Ｈ，ｓ）　、　５．７９−６．２０（］
０２２ｍ、７．１５−７．４２（５１１，ｍ）実施例８
８ １−［（４３）−４−（２−ヂエニルアセトアミド）−
３−オキソ−２−イソギザゾリジニル］−５−オギソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸　ピロリジンアミＦ
’　［化合物（８８）］の製製造参考例２で得た（４．
８）−４−（２−チェニルアセトアミド）−３−イソギ
ザゾリノノン３８０ｍｇおよび化合物（８４）３６８ｍ
ｇをアセトニトリル（２５＋Ｊ）に溶解し、１−エトキ
ンカルボニル−２−工ｌ−ギノー１．２−ンヒドロギノ
リン４５８ｍｇを加え室温で２３時間攪拌した。溶媒を
減圧留去後、残留物をンリカケルを用いるカラムクロマ
トグラフィーにイ；ｊし、ヘキザンー酢酸エヂルー酢酸
（６・３０１）ついで酢酸エチル−酢酸（１００，１）
で溶出すると、題詞化合物（８８）８０ｍｇが無色油状
物として得られた。

Ｉ　Ｒν””ａｔａｍ−’：３２７０，１７９０．１？
２０，１６８０，１５４０゜ａＸ １１８０．１．０４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：１．
７３−２．０１（４Ｈ，ｍ）。

２．４］−３，］］、（４Ｈ，ｍ）、３．４０−３．７
］、（旧１２ｍ）Ｊ、７６．３．７８（２１１、ｅａｃ
ｈ　ｓ）、４．１０−４．２９（１１１，ｍ）、４．５
３−４．９９（２Ｈ，ｍ）、　−６，８８−７，２８（
３１１，ｍ） 実施例８つ ２−［（４Ｓ）−４−（２−チェニルアセトアミド）−
３−オキソ−２−イソキザゾリジニルコ−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸　ｎ−プ〔１ピルア
ミド「化合物（８９）］の製造（４５）−４−（２−チ
ェニルアセトアミド）−３イソギザゾリンノン１２０ｍ
ｇおよび化合物（８５）９９ｒｈｇを用い、実施例８６
と同様に処理すると、題詞化合物（８９）３０ｍｇが無
色ｉ＋ｂ状物として得られノこ。

Ｔ　Ｒｖ　Ｎｏ”Ｌｃｍ−’：３２７０．１８００，１
７２０．＋６８０゜ａＸ １５１１０．１１８０．１０４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：０．
８１−１．００（３１１，ｍ）。

１　、３８−１．．６８（２ｔｌ２ｍ）　、　２．２５
−３．４２（６１１，ｍ）　、　３．７０−４．０９（
１ｔｌ、ｍ）、　３．７７（２１１，ｓ）　、　４　、
５９−４．９８（２１１，ｍ）　、　８．８７−７、２
９（３Ｉｆ９ｍ） 実施例９０ ２−［（４，８）−４−（２−チェニルアセ）・アミド
）−３−オキソ−２−イソギサゾリシエル］５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルホン酸　フェニルアミド
［化合物（９０）］の製造：化合物（８６）１２４ｍｇ
を酢酸エチル（５７ｎｆ１．　）に溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素Ｉ　２４　ｍｙ、を加え、水素気流中Ｏ′
Ｃて２時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液にンメチルア
セトアミド０．２１滅および２−チェニル酢酸クロリド
４５滅を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液を水洗
後乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）Ｕ、溶媒を減圧上留去した。残
留物はノリヵゲルを用いるカラムクロでＩ・グラフィー
に付し、ヘキエチ−酢酸エチル（２３）で溶出すると、
題詞化合物（９０）２３＋ｎｇが無色油状物として得ら
れた。

Ｔ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｃｍ−’：３３００．１８００．１
７３０’、＋６９０゜ａＸ ＋５４０．１．１８０，１．０４Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＩ−ＴＺ、ＣＤ０１３）δ：２．３７−
３．４６（４Ｈ，ｍ）、　　’３．８１−４．０８（Ｉ
ＩＩ、ｍ）、３．８０（２１，ｓ）、４　、’５”７−
５．０１（２１１，ｍ）　。

６、５８−６．８３（Ｉｔｌ、ｍ）　、　６ｊ！３−７
　、６１（８１１，ｍ）　、　８．４１．−８．６２（
ＩＨ，＋ｎ） 実施例９１ ２−オキソグルタル酸　１−ｔ−ブチルエステル〔化合
物（４，１））の製造・ （ａ）２−オキソグルタル酸１．４６ｇおよびＩ・リエ
チルアミン１．２１ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＯ＋Ｊに溶解し、ｔ−ブチルブロミド１．６４ｇを加
え、７０℃で５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水中に
注１＋ｏ　ｕ、酢酸エチルで抽出（２回）した。有機層
は飽和食塩水で洗浄後乾燥（Ｎａ、ＳＯ，、）した。溶
媒を留去し、残留物をソリ力ゲルを用いるカラムクロマ
Ｉ・クラフィーにイ・ｊし、ジクロロメタン−酢酸エチ
ル（ｌ　１）で溶出するとＭ記化合物１４４ｍｇが結晶
として得られた。本島（Ｊ実施例４１で得た化合物（４
１）と融点、ＩＩＩＨＭｆｌが完全に一致した。

（ｂ）、　　２−オキソクルタル酸１．４６ｇをアセト
ニトリル 溶解し、ＤＣＣ２．０６ｇおよび４−ジメチルアミノピ
リジン５０ｍｇを加え室温で２Ｈ１間攪拌した。

反応液を上記と同様に処理すると、題詞化合物（４１）
１５０ｍｇが結晶としてｆｊＪられだ，。

実施例９２ ２−オキソクルタル酸　］　−　（２　、、、、−　１
−ジメチルシリル）エチルエステル〔化合物（９２））
の製造２−オキソクルタル酸１．４Ｅｉｉ！をアセトニ
トリル２０１．Ｉに溶解し、Ｉ）ＣＣ２．０６ｇを加え
室温で３０分間攪拌した。ついて２−トリメデルノリル
エタノール１．４２滅および４−ジメチルアミノピリジ
ン５０ｍｇを加え室温で３．５時間攪拌した。析出した
結晶をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。残留物はシリカケ
ルを用いろカラムクロマトグラフィーにイ」シ、ヘギザ
ンー酢酸エチル（１：Ｉ）で溶出すると連記化合物（９
２）６４６ｍｇが油状物として得られた。

ＩＲνＮ０Ｑｍ　’：］７３０，１４２０．Ｉ２５０．
ｌ０８０．１０３０゜ａＸ ４Ｏ ＮＭＲ（］０００Ｍ１１ｚ、ＣＤＣ］３δ：０．８０−
１．２０（２ｔ１．ｍ）、２．５０−２、８５（２Ｈ，
ｍ）　、　２．９８−３．２０（２Ｈ，ｍ）　、　４．
１．６−４　、４１１　（２１１，ｍ）実施例９３ ４−メトキン−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニト
ロヘンシル）エステル〔化合物（９３））の製造 ４−ヒドロギン−２−ノクロペンテノン］Ｏｇをジクロ
ロメタン３００厳に溶解し、ジヒドロビラン２５．７ｇ
およびパラ−トルエンスルホン酸０．５ｇを加え室温て
４５分間攪拌した。反応液を炭酸水素すトリウム水溶液
中に圧加し、有機層を分液した。水層はさらにジクロロ
メタンで抽出した。有機層を合イつせ、飽和食塩水で洗
浄後乾燥（Ｎ　ａ、Ｓ　Ｏ４）　Ｌ−た。ついで溶媒を
留去し、残留物をシリカケルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーにイ」シ、ヘキザンー酢酸エチル（７：３）で
溶出すると４．−（２−テトラヒドロピラニル）ネギシ
ー２−ノクロペンテノン１７．４ｇが油状物として得ら
れた。

ＩＲｖ　ＮｏａＬｃｍ　’：２９００．１７２０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ＊）δ：１．４０−
２．０３（６１１，ｍ）、２．２Ｌ−２、６０（２ｔ１
．ｍ）　、　３．６３−／１．００（２Ｈ，ｍ）　、４
．６３−４．７８（ＩＩＩ、ｍ）　。

４、７８−５．０６（ｉｌｌ、ｍ）　、　６．１８（Ｉ
ｔＬｄ、　Ｊ　＝　６１１ｚ）、７．６３（Ｉｌｌ。

ｄｄｊ　＝６，１．５Ｈｚ） 氷晶１５．０ｇをメタノール１７０ｍ１に溶解し、塩化
第−セリウム３．ＩＩｇを加え室温で４５分間攪拌した
。ついで水冷下に、水素化ホウ素すＩ・リウム１．１７
ｇを少量づつ加え２０分間攪拌した。反応液を減圧下約
半中に濃縮し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出（２
回）した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）シた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィーにイ」シ、ヘキザンー酢
酸エチル（２３）で溶出ずろと、４−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシ−２−シクロベンテノール１３．２
ｇが油状物として得られた。

ｅａｔ Ｉ　Ｒνｃｍ　：３５００．．２９５０．！１００ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：１．３３−１．
８７（６１１，ｍ）、２．４５−２．８４　（２Ｈ，ｍ
）　、３．３０−３．５７　（１，＋（、ｍ）　、　３
．６６−４　、０６（］ｔＩ、　ｍ）、４．４８−４．
７５（３１１１ｍ）、６．００（２１＋、ｓ）氷晶１０
３ｇのテＩ・ラヒドロフラン２０ｇ溶液を水冷アルゴン
気流中で、水素化ナトリウム３．３６ｇ（４０％’＄１
性）のテトラヒドロフラン１００滅懸詞液中に３分間か
かって滴下した。ついで室温で３０分間攪拌後ヨウ化メ
チル１６ｇを加えさらに４時間攪拌した。反応液を水に
圧加しジエチルエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗
浄後、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、た。溶媒を留去し残留物
はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し
、ヘキザンー酢酸エチル（］：４．）で溶出すると、１
−メトキシ−４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
−２−ンクロペンテン９．７ｇか油状物として得られた
。

Ｉ　Ｒｖ　Ｎ０ａ［ｃｍ　’：２９５０．１１００ａｘ ＮＭＲ（９０Ｍｔｌｚ、ＣＤＣｌ２）δ：ＩＪ９−１．
８６（８ｔＬｍ）、２．４６−２、８９（２１１，ｍ）
　、　３．３３（３Ｈ，ｓ）　、３．３３−３．６３（
Ｉｔｌ、　ｍ）　、　３．７３−４．０３（ＩＨ，ｍ）
、４．２０−４．３９（１１［、ｍ）、４．４９−４．
７９（２１１、ｍ）、６．００（２１１，ｓ） 氷晶８０ｇをジクロロメタン２５０轍に溶解し、＝７８
℃でオゾンガスを吹き込んだ。１時間後に窒素ガスを通
じ過剰のオゾンガスを除いた後にジメチルスルフィド１
２．５ｇを加え、０°Ｃで２時間攪拌した。溶媒を減圧
留去後、残留物をエタノール　１２５滅に溶解し、硝酸
銀１７ｇおよび水酸化ナトリウム１９ｇの水溶液（１２
５Δ）を加え室温で１時間攪拌した。つぎに析出した結
晶をろ去し、ろ液を３５％塩酸で中和後濃縮した。残留
物をメタノールに懸濁し、ジアゾメタンを加えメチル化
した。溶媒を留去後残留物を酢酸エチルに溶解し、何機
層は水洗後乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を留去後、残
留物（」シリカゲルを用いろカラムクロマトグラフィー
にイマｊし、ヘキザンー酢酸エチル（２１）で溶出ずろ
と、２−メトキノ−４−Ｃ２−テトラヒドロピラニル）
オキシクルクル酸　ツメチルエステル７．５ｇが油状物
として得られた。

Ｉ　ＲνＮＮＯ３１ａ　’：２９５０．１７４０．１２
００ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭｔＩｚ、ＣＤＣ１３）δ　２．２１
．（２１１，ｄｄ、Ｊ＝　１２，３ｔ１ｚ）。

３．３０，３．３６（３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）、３．６５
．３．６９，３．７０．３．７１．（６Ｉｆ、ｅａｃｈ
　ｓ）、４．４２（１１１，ｔｊ＝６Ｈｚ）、４．５９
−４．７９（ＩＨ，ｍ）水晶７５ｇをメタノール６０ノ
波に溶解し５％塩酸２５７通を加え室温で３０分間攪拌
した。炭酸水素す）・リウム水溶液で中和し、減圧濃縮
した。

濃縮液に酢酸エチルを加え抽出し、有機層を食塩水で洗
浄、乾燥（Ｎ　ａ２　ｓ　０４）後濃縮した。残留物を
アセトン５０＋Ｊ、に溶解し、ンヨーンズ試薬（８規定
溶液）を加え（橙緑色を帯びる迄）さらに１５°Ｃで１
５分間攪拌した。反応液を水に圧加後、酢酸エチルで抽
出し、食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯイ）後溶媒を減圧
留去した。残留物をシリカゲルを用いろカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘギザン酢酸エチル（３２）で溶出
すると、４−メトギシー２−オキソグルタル酸　ツメチ
ルエステル３．２ｇが油状物として得られた。

ｌ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｃｍ　’：２９５０．１７４０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ１１ｚ、ＣＤＣ１３）δ：３．２５
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、３．４３（３１１，ｓ）
、３．７６．３．８９（３１１，ｅａｃｈ　ｓ）、４．
２９（Ｉｌｌ、ｔ、Ｊ　＝６ｔｌｚ） ついて水晶１．６６ｇをメタノール３０＋Ｊおよび水６
２７辺の混液に溶解し、水酸化リヂウム８２０ｍｇを水
冷下栓々に加え２０分間攪拌した。水１０７ｎＩを加え
３５％塩酸で中和後メタノールを減圧留去した。３５％
塩酸でｐ　＋−１を約１に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去ずろと
４−メトギノー２−オギソクルタル酸１４２ｇが油状物
として得られた。

Ｔ　ＲνＮ””’　ｃｍ　’：２９５０．Ｐ７３０，１
４５０．１２６０ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ｄｏ−ＤＭＳＯ）δ・３．２８（
２ｔ１．ｄ、Ｊ＝　６１１ｚ）。

３．３３（３Ｈ，ｓ）、４．２０（ＩＨ，ｔｊ＝　６Ｈ
ｚ）水晶８４６ｍｇおよびノンクロヘギシルアミン５２
２ｍｇをＮ、Ｎ−ンメチルホルムアミド１０ノ波に溶解
し、室温で３０分間攪拌した。ついて４−ニトロベンノ
ルプロミド６２２ｍｇを加え４０°Ｃて１時間攪拌した
。析出した結晶をろ去し、ろ液に水を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層は水洗。

乾燥（Ｎ　ａ、Ｓ　Ｏ４）後濃縮すると、連記化合物（
９３）８９６ｍｇが油状物として得られた。

Ｉ　ＲνＮ０ａＬｃｍ　’：１７３５，１７０７，１５
３０．＋３４５．１２７５゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍｉｌｚ、　ＣＤＣ１３）δ：３．３
０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、４．３０（１１１，ｔ
ｌ＝６Ｈｚ）、５．３（２Ｈ，ｓ）、７．６，８．２（
２１ｉ、ｅａｃｈ　ｄ。

Ｊ　＝　８１１ｚ） 実施例９４ ２−Ｃ（７ＩＳ）−４−ペンジルオギン力ルポニルアミ
ノ−３−オキソ−２−イソギサゾリンニル〕−４−メト
キシ−５−ネギソー２−テトラヒドロフランカルボン酸
　４−ニトロベンジルエステル〔化合物（９，４，））
の製造 化合物（９３）８９６ｍｇをジクロロメタン１０械に溶
解し、参考例４て得た（４　Ｓ）−４−ペンジルオギン
カルポニルアミノ−３−イソギザゾリンノン６８０ｍｇ
およびＤＣＣ５９３ｍｇを加え室温で１時間攪拌した。

析出した結晶をろ去後、溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルを用いろカラムクロマトクラフィーに付し、へＡ−
サンー酢酸エチル（３２）で溶出オろと、連記化合物（
９４）７２３ｍｇか１ｌ１１１状物として得られた。

Ｉ　ｎ　νＣ””ｃｍ　’：２９３０．ｌ８００．１７
２０．１５２０ａＸ Ｎ　Ｍ　ｎ　（９０Ｍ１１２．ＣＤＣｌ５）δ：３．２
６−３．４０（Ｉｆｆ、ｍ）、３．５１゜３．５６（３
１１，ｅａｃｈ　ｓ）、３．６６−３．８０（ＩｔＩ、
ｍ）４．ｌＬ４．３３（２１１、ｍ）　、　４　、５９
−４．８９（２ｔＩ、ｍ）　、　５．１０（２１１，ｓ
）　、　５．３３（２ｔ１．ｓ）　。

７．３３（５ｔ１．ｓ）、７．５０，８．２３（２１１
，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ　＝　７．５ｔｌｚ）実施例９５ ２−（Ｃ４８）−４−Ｃ２−（２−アミノ−４−デアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（メトギシイミノ）アセＩ・アミ
ドクー３−オキソ−２−゛イソギザゾリンニル］−４−
メトギン−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン の製造 化合物（９　４　）２　９　０ｍｇを用い、実施例４の
方法と同様にして、連記化合物（９５）７３ｍｇを白色
粉末として得た。

Ｔ　Ｒ　ν”Ｂｒｃｍ　’：１７８０，１７２０．１６
６０，１５３０．１０２０ａＸ ＮＭＲ（１００Ｍ＋１２．Ｄ２０）６　３．０２−３．
２０．３．３６−３．６４（ｔｏｔａｌ　２１！，ｍ）
、３．３８，３．５８（ｔｏｔａｌ　３８，ｅａｃｈ　
ｓ）。

４、００（３１１，ｓ）、７．０２（ＩＨ，ｓ）マスス
ペク）・ルｍ／ｅ：／Ｉ６　６　（Ｍ＋＋Ｉ　）実施例
９６ ２−［（４　Ｓ）−１−（２−−ヂエニルアセＩ・アミ
ド）−３−オキソ−２−イソキザゾリジニル〕−４−メ
トギソー５ーオキソー２ーテトラヒドロフランカルボン
酸　すトリウム塩〔化合物（９６））の製ノ告 化合物（９４）１９０ｍｇを用い、実施例３の方法と同
様にして、連記化合物（９６）３７ｍｇを白色粉末とし
て得た。

Ｉ　Ｒ　ν””’　ｃｍ　’：Ｉ７８０，１７２０，１
６５０．１５４０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０Ｍｌｌｚ，　Ｄ２０）δ　３．０６
−３．７２（２１１，ｍ）、３．６６（２１１。

ｓ）、３．４６，４．００（ｔｏｔａｌ　３１１，ｅａ
ｃｈ　ｓ）、４．］、］７ー４．５６２Ｈ。

ｍ）、４．６０−５．２６（２１１．ｍ）、７．０６−
７、２７（２１１，ｍ）、７．４３−７、５６（］１１
１．ｍ マススペクトルｍ／ｅ：４　０　７　（Ｍ＋＋　Ｉ　）
実施例９７ ２−カルポキシーαーオキソフＪニル酢酸　Ｉ−（４−
ニトロベンジル）エステル〔化合物（９７）〕の製造 ２−カルボキシ−α−オキソフェニル酢酸３８８ｍｇの
テトラヒドロフランＩＯ＋Ｊ溶液にＤＣＣ４９５ｍｇを
加えて室温で３０分間攪拌した。

折山物をろ去し、ろ液に４−ニトロベンジルアルコ１−
ル３０６ｍｇを加えて３時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残留物をノリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（２・１−）０・１
）で溶出すると連記化合物（９７）１１２ｍｇが無色結
晶として得られた。融点１６５−１６７°Ｃ Ｉ　Ｒ　ｖ　ＫＢｒｃｍ　’：３４５０，１７６０，１
７５０，１３４５，１２６０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０ＭＨｚ，　ＣＤＣ１　３）δ：５．
３０（２１１．ｓ）、８．０］．−７．４０（４Ｈ，　
ｍ）　、７４２（２Ｈ，ｄ．Ｊ　＝　９ｔｌｚ）　、８
．　１８（２１１，ｄ．　Ｊ　＝　９１１ｚ）実施例９
８ ３−クロロ−１１３−ジヒドロ−１−オキソイソベンゾ
フラン−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル
〔化合物（９８））の製造。

化合物（９　７）５　８　ｏｍｇのジクロロエタン１５
Δ溶液にヂオニルクロリド０．５８＋Ｊを加えて１時間
加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をイソプロピルエ
ーテルで処理すると連記化合物（９８）５００ｍｇが無
色結晶と１７で得られた。融点＋３２−１３４°Ｃ Ｔ　Ｒ　ｖ　ＫＢｒｃｍ　’：１７９５，１７７０，１
６２０，１５５０，１２６５。

ａＸ １、２５５．１０４０ 実施例９９ ３−−〔（４Ｓ）−４−ペンジルオキシ力ルポニルアミ
ノ−３−才キソー２−イソキザゾリジニル〕−１．３−
−ジヒドロ−１−オキソイソベンゾフラン−３−カルボ
ン酸　４−二トロヘンジルエステル〔化合物（９９））
の製造・ （４．８）−４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−３
−イソギザシリジノン２３６ｍｇと化合物（９　８）３
　４　７ｍｇのジクロロメタン５＋Ｊ溶液に，水冷下．
　ｌ−リエチルアミン０．１４＋Ｊを加えて３０分間攪
拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水
と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳ　Ｏ　＋．
）後、溶媒を留去し、残留物をフ［Ｊリジルを用いるカ
ラムクロマトグラフィーにイ寸し、ヘキザンー酢酸エチ
ル（２　ｌ→１：１）で溶出すると連記化合物（９　９
）３　５　０ｍｇが淡黄色曲状物として得　られノこ。

Ｉ　Ｒ　ｖ　Ｎｏａｌｃｍ　’：３３４０．１７８５ー
１７２０．１５２０，１３４５。

ａｘ 】２５Ｄ Ｎ　ＭＴＩ　（９ＤＡ１１Ｌｚ、ＣＤＣＩＪδ：３．９
８−４．３５（２１１９ｍ）、４．８５−４、４２（Ｉ
Ｉｌ、　ｍ）　、　５．　Ｉ（１（２１１，ｓ）、　５
．３５（２１１，ｓ）、　５．６（Ｉｆｆ、　ｂ）　。

７、３０（５Ｂ、　ｓ）　、　７，１（２１１，ｄ、　
Ｊ　＝　！１ｌｌｚ）　、　７．５５−８．００（４１
＋。

ｍ）、８．１９（２）ｉ、ＪＪ＝９Ｈｚ）マススペクト
ルｍ／ｅ：　５４７　（Ｍ”　）。

実施例１００ ３−　Ｃ（４５）−１−［２−（２−アミノ−４−デア
ゾリル）−（Ｚ）−２−（メトギシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−オギソ−２−イソキザゾリノニノ目−１３−
ジヒドロ−１−オキソイソヘンゾフランー３−カルボン
酸　ナトリウム塩〔化合物（］　００））の製造 化合物（９９）３５０ｍｇを酢酸エチル５滅とｐｌｉ７
０リン酸緩衝液５ノ、ｚβｔこ溶解し、１０％パラジウ
ム−炭素３５０ｎ＋ｇを加えて、水素気流中、水冷下２
時間攪拌した。触媒をろ去し、水洗後、ろ液上洗液を合
イっせて水層を分取した。Ａ＜層ｊこテ）・ラヒドロフ
ラン１５カ汝と炭酸水素ナトリウム１６１ｍｇを加えて
、水冷−ド攪拌しなから２−クロロアセ）・アミ）・−
４−デアゾリル−（Ｚ）−２，−メトキシイミノ酢酸ク
ロリド　塩酸塩２１３ｍｇを加えた。水冷下３０分間攪
拌後、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸すトリウム９９ｍ
ｇを加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物をエーテ
ルで洗浄後、水層を濃縮し、残留物をＸΔＤ−ｎカラム
ク〔１マドクラフイーで精製した。２０％エタノールで
溶出される両分を凍結乾燥し、連記化合物（］　ＯＯ）
６５ｍｇを白色粉末として得た。

Ｔ　ｎ　νＫＢｒｃｍ　’：ｌ７６Ｃ１，１６８０，１
５３０，１３８５ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍｔｌｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．
８５（３１１，ｓ）、４．７０−４．２０（２１１，ｍ
）　、　４．７１１−５．１０（Ｉｌｌ、ｍ）　、　７
．０２（ＩＩＩ、ｓ）　、　７．１（２ｔＬｂ）、７．
３５−７．９０（４Ｈ，ｍ）、９．１０（ＩＩＩ、ｄ、
Ｊ＝　８ｔｌｚ）実施例１０１ ２−オキソ−４−フエニルヂオグルタル酸　１（４−二
トロベンンル）エステル〔化合物（Ｉ　Ｏ＋））の製造 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン１．７１＋ｎ１の
無水テＩ・ラヒドロフラン３５旋溶液に１．６Ｍｎ−−
プチルリヂウム（ヘキザン溶液）７．４．９滅を一７８
°Ｃで攪拌下加えた。１５分間情拌後、２−オキソグル
タル酸ンメチルエステル　ジメチルアセタール２０６ｇ
の無水テトラヒドロフラン５滅溶液を５分間を要して加
え、１５分間攪拌した。次いでフェニル　ベンセンヂオ
スルホネ−）２．８１ｇどリン酸ｌ＼ギザメチルトリア
ミド０８１ＴｎＱの無水テトラヒドロフラン５　ｒａ、
溶液を１０分間を要して加え、３０分間−７８°Ｃで攪
拌した。反応液を攪拌下１時間を要して一５０°Ｃ迄昇
温後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルを用いろカラムクロマＩ
・グラフィーに付し、ヘギザンー酢酸エチル（２：］）
で溶出すると　２−オキソ−４−フェニルヂオグルタル
酸　ジメチルエステルジメチルアセタール３．０２ｇが
淡黄色油状物として得られた。

ＩＲｖ　　Ｎｅ”　ｃｍ　’：１７４０，１６００ａＸ −２８０〜 Ｎ　Ｍ　ｎ　（９０Ｍ１１Ｚ、ＣＤＣ１３）δ・２．２
６（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝　５．８１１ｚ）。

２、６３（ＩＩＩ、ｄｄ、　Ｊ　＝　５．８Ｈｚ）　、
　３．２３（６１１，ｓ）　、　３．６２（３１１，ｓ
）　。

３．７３（ＩＨ，ｍ）、３．７３（３ｔｌ、ｓ）、７．
．２−７．６（５１１，ｍ）水晶（Ｊ上記方法において
、フェニル　ヘンセンチオスルポネ−１・の代わりにフ
ェニル　ノスルフィドを用いても得られた。

水晶３０２ｇのメタノール２５滅溶液に水冷。

攪拌下１００Ｍ水酸化カリウＪ３水溶液２５　ｒｒｒρ
を反応液か均一な状態を保つような速度で加えた。添加
後、室温で３．５時間攪拌し、メタノールを留去した。

水層を６Ｎ塩酸を用いてｐｌ−ＴＩとし、食塩で飽和さ
せ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄、乾
燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去すると　２−オ
キソ−４−フェニルチオグルタル酸ジメチルアセタール
２８５ｇか黄色油状物として得られノこ。

本Ａｌｔ状物２７６ｇのテトラヒドロフラン４０ｒｒｒ
Ｑ溶液にＩＮ塩酸４０７Ｊを加えて５０°Ｃで７５５時
間攪拌た。テトラヒドロフランを留去し、水層を食塩で
飽和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗
浄、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去すると２−才キ
ソー４−フェニルヂオグルタル酸　２２５ｇが黄色油状
物として得られた。

本ＭＪ状物２０５ｇのジメチルポルムアミド２０旋溶液
にジンクロヘギシルアミン０．９６＋Ｊと４−ニトロベ
ンジルプロミド１０５ｇを加え、室温で６時間攪拌した
。反応液に酢酸エチルを加え、析出結晶をろ去し、ろ液
を水洗、乾燥 （ＭｇＳＯ４，）後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルを用いるカラムクロマ］・グラフィーにイマ１し、
ヘキザンー酢酸エチル（３・Ｉ）で溶出すると題詞化合
物（Ｉ　ＯＩ）８８３ｍｇが淡黄色４１１状物として得
られた。

Ｉ　ＲνＮ０ａｔｃｍ　’：３６００−２５００．１８
００−１７００，１６００ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ｈ１１１ｚ、ＣＤＣ１３）δ　３．０
３（２１１，ｍ）、Ｃｌ２（１，１１，ｔ、Ｊ＝　８Ｈ
ｚ）　、５．３０（ＩＩＩ、ｍ）　、　５．３３（２１
１，ｓ）　、　７　、２−７．７（５１１，ｍ）　。

７．４８（２１１，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）、８．２２（２
ｔｌ、ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）実施例１０２ ２−　（（４Ｓ）−Ｃ４−（４、−−ニトロベンジルオ
キンカルポニルアミノ）〕−〕３−オギソー２−イソギ
ザゾリジニル−５−オキソ−４−フエニルヂオー２＝テ
トラヒドロフランカルボン酸　４−二）・ロベンンルエ
ステル〔化合物（１，０２））の製造（４Ｓ）−４−（
／Ｉ−ニトロベンジルオギンカルポニルアミノ）−３−
イソキサゾリジノン１８０ｍｇと化合物（］　０１）２
６０ｍｇをジクロロメタン４旋に懸澗させ、Ｉ−エトキ
シ力ルボニルー２−工トギシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン２０６旋を加えて室温で３５時間攪拌した。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘギザンー酢酸エチル（２・Ｉ→１．１
）で溶出すると題詞化合物（］　０２）２５３ｍｆ！が
淡黄色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　　ＮｏａＬｃｍ　’：３３７０．１７９０．
１７８０−１７００．１６００ａＸ １５２０．１３４Ｏ ＮＭＲ（９０Ｍ１１ｚ、ＣＤＣＩＪδ：２．４３（］Ｉ
Ｉ、ｄｄｊ−９，１６１＋ｚ）。

３、３−３．７（１１１９ｍ）　、　４．２１（２Ｈ，
ｔ　、　Ｊ　＝　９１１ｚ）　、　４．４−５．０（２
Ｈ。

ｍ）、５．２０（２１１，ｓ）、５．２８，５．３５（
ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ、２１）　、　５．５
２（ｌｔｌ、　ｍ）　、　７．２−７．７（５Ｈ，ｍ）
　、　７．４６（４１１，ｄ、　Ｊ　＝　９１１ｚ）、
８．１８（４ｔＩ、ｄｊ＝９１１ｚ）マススペクＩ・ル
ｍ／　ｅ：　６５２　（Ｍ＋）実施例１０３ ２−（（／１．　Ｓ）−４，−Ｃ２−（２−アミノ−４
−デアゾリル）−（Ｚ）−２−（メトギンイミノ）アセ
トアミド〕−３−オキソー２−イソギザゾリジニル）−
４−フェニルチオ−５−オギソー２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　すｌ・リウム塩〔化合物（１，０３））
の製造 化合物（］　０２）２３０ｍｇを酢酸エチル６ｐ、＆と
ｐＴ−Ｔ７．Ｏリン酸緩衝液９旋に溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素２３０ｍｇを加えて、水素気流中１水冷下
１時間、ざらに室温で１時間攪拌した。触媒をろ去し、
水洗後、ろ液と洗液を合わせ、水層を分取した。水層に
テＩ・ラヒドロフランＩ］＋Ｊを加え、水冷、攪拌ドに
炭酸水素ナトリウム８９ｍｇと２−クロロアセトアミド
−４−チアゾリル−（Ｚ）−２−メトギンイミノ酢酸ク
ロリド　塩酸塩１５２ｍｇを加えた。反応液を水冷下３
０分間攪拌後、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸すｌ、リ
ウム８２ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。テトラヒ
１ζロフランを留去し、水層を酢酸エチルで洗浄後、Ｔ
−Ｊ　Ｐ　−２０カラムクロマトクラフィーで精製した
。

１０％エタノールで溶出される両分を凍結乾燥し、題詞
化合物（Ｉ　Ｏ３）２６ｍｇを淡黄色粉末として得ノこ
。

Ｔ　ＲνＫＢｒｃｍ　’：ｌ７８０．］７２０，１６６
０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＤｚＯ）　６２．７３（ＩＩ
ｌ、ｄｄ、Ｊ−９，１５ｔｌｚ）。

３．０−４．１（２１１，ｍ）、４．２０（２１＋、ｓ
）、４．３−４．８（２１１，ｍ）、５．　］−５，６
（］１１１．ｍ、７．２０，７．２２（ｔｏｔａｌ　　
ＩＩＩ、ｅａｃｂ　　ｓ）、７．５−７９（５Ｈ１ｍ） 実施例１０４ ２−［：（４Ｓ）−／Ｉ−フェニルアセトアミド−−才
ギソー２−イッキザゾリジニル〕−５−オギソ−３−フ
ェニルチオ−２−テトラヒドロフランカルホン酸　４−
二トロベンジルエステル〔化合物（＋０４．））の製造 （４Ｓ）−４．−−フェニルアセトアミド−３−イソキ
ザゾリシノン２２７ｍｇと２−オキソ−３−フェニルチ
オグルタル酸　１−（４−ニトロベンジル）エステル４
０５ｍｇのジクロロメタン５旋懸濁液にＤＣ０２７８ｍ
ｇのジクロロメタン２．５＋Ｊ溶液を加えて、室温で１
５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出結晶
をろ去した。ろ液を水洗、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）後
、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィーにイ」し、ヘキザンー酢酸エチル（
２：］−１：］）で溶出すると題詞化合物（Ｉ　Ｏ４）
２８８ｍｇが淡黄色Ａ１１状物として得られた。

ｌ　Ｒｖ　Ｎｏ”ｔｃｍ　’：３３５ＣＩ、１８１０．
１７６０，１６７０．１６００゜ｍａＸ １５２０．１３５Ｏ ＮＭＴえ（９０１１１１１ｚ、ＣＤＣｌ＊）δ・２．６
４（１，Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８，１８ｔ（ｚ）。

３、２２（ＩＩＩ、ｄｄ、　Ｊ−９、１８１１ｚ）　、
　３．６０（２１１，ｓ）　、３．８−４　、２（ＩＨ
，ｍ）　、　４．３−５．１（３１１，ｍ）　、　５．
２−５．５（２ｔ（、ｍ）　、　６．０−６．３（ＩＩ
ｆ、ｍ）、７．１−７．７（ｌｏｌＬｍ）、７．５２（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）、８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ二
９Ｈｚ） 実施例１０５ ２−［：（４，５）−４−フェニルアセトアミド−３−
オキソ−２−イソギザゾリジニル〕−５−才キソー３−
フェニルチオ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　す
トリウム塩〔化合物（＋０５））の製ｊ告： 化合物（Ｉ　Ｏ５）２８０ｍｇの酢酸エチル７旋溶液に
ｐ１４７．０リン酸緩衝液＋１２ｎｐ、と１０％パラジ
ウム−炭素２８０ｍｇを加え、水素気流中で水冷下１時
間、さらに室温で３０分間攪拌した。触媒をろ去し、水
洗後、ろ液と洗液を合わせ水層を分取した。水層を酢酸
エチルで洗浄後、ＨＰ−２０カラノ＼クロマトグラフイ
ーで精製した。３０％エタノールで溶出される両分を凍
結乾燥し、１吊記化合物（ｌ　Ｏ５）７５ｍｇを白色粉
末として得た。

ｌ　ｎ　ｖ　ＫＩ３ｒｃｍ　’：ｌ７９０，１７２０．
１６６０ａＸ ＮＭＴえ（９０Ｍ＋１２．Ｄ２０）δ＋２．９５（ＩＨ
，ｄｄ、＞　６．１９１１ｚ）。

３．５３（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝９．ｌ９１１ｚ）、３．
８８（２ｔ（、ｓ）、４．０−５．４（４Ｈ，ｍ）、７
．４−７．９（５１’ｌ、ｍ）、７．５８（５１１，ｓ
）実施例１０６ ２−クロロ−４−フェニルチオ−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル〔化合物（］　０６））の製造化合物（］　０６）３
１５ｍｇの１．２−ジクロロエタン１３＋Ｊ溶ｌ夜にチ
オニルクロリド０．３３＋Ｊを加え、２時間加熱還流１
．た。溶媒を留去し、残留物をフロリジルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付した。ヘキザンー酢酸エチル
（’２　：　Ｉ　）で溶出オろと題詞化合物（＋　０６
）＋　７０ｍｇが淡褐色油状物として得られた。

ＩＲν”ｅ”’　ｃｍ　’：］８１０．Ｉ７６．０，１
６００，１５２０．１３２０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ１１ｚ、ＣＤＣ１３）δ：２．８３
（ＩＨ，ｄｄｊ＝ｌＩ、１５１１ｚ）。

３．１．４（１，１＋、ｄｄｊ−９，１５ｔｌｚ）、４
．２３（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝９゜１、　］Ｈｚ）　、　
５．３４（２Ｈ，ｓ）　、　７．２−７．７（５１１，
ｍ）　、　７．５０（２１１，ｃｌ、　Ｊ−９１１ｚ）
、８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊご９Ｈｚ）マススペクトルｍ
／ｅ：４０９．４０７　（Ｍ”　）実施例１０７ ２−４（４，５）−４−フェニルアセトアミド−３−ネ
ギソー２−イツキサゾリジニル〕−５−オキソー４−フ
ェニルチオ−２−テトラヒトし７フランカルボン酸　４
−ニトロベンジルエステル〔化合物（１，０７））の製
造。

（ａ）、　（４，８）　−４−フェニルアセトアミド−
３＝イソギザシリジノン２６５ｔｌＩｇと２−オキソ　
４−フェニルチオグルタル酸　１（４−ニトロベンジル
）エステル１６５ｍｇのジクロロメタノ６＋Ｊ懸蜀液に
１−エトキンカルボニル−２−エトキン−１，２−ジヒ
ドロキノリン２１９ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いろカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキザン〜酢酸エチル（２：
］−”ＩＩＩ）て溶出オろと題詞化合物（ｉ　０７）２
０　Ｏｎ＋ｇが無色油状物として得られた。

Ｎｏａｔｃｍ　’：３３５０，１７９０，１７６０，１
６７０．＋６００゜ＩＲν　ｍａＸ １．５２０．１３５Ｏ ＮＭＲ（９ＤＭ１１Ｚ、ＣＤＣ１３）δ：２．４０（１
）１．ｄｄ、Ｊ　＝９，１５１ｊＺ）。

２．７−３．５（１１１，ｍ）　、　３．５５（２１１
，ｓ）　、３．６−４　、４　（２１＋、ｍ）　、　４
　、５−５．０（２１Ｌｍ）　、　５．２８（２１１，
ｂ）　、　６．２５（１，１＋、　ｍ）　、　７　、１
−７．７（］２Ｈ，ｍ）、８．１．７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９１Ｌｚ）（ｂ）、　（４Ｓ）−４−フェニルアセトア
ミド−３−イッキザゾリンノン７６ｍｇとトリエチルア
ミン０．１！、＋Ｊのンクロロメタン２５旋溶液に水冷
。

攪拌下、化合物（Ｉ　Ｏ６Ｎ　５５ｍｇのジクロロメタ
ンｌ酸溶液を加えた。反応液を室〃１て３０分間攪拌後
、酢酸エチルて希釈し、水洗、乾燥（ＭｇＳ０４）後、
溶媒を留去した。残留物をソリカゲルを用いるカラムク
ロマトクラフィーに付し、ヘキザンー酢酸エチル（２：
Ｉ−１：Ｉ）で溶出すると題詞化合物（ｌ　Ｏ７）５６
ｍｇが淡黄色油状物として得られた３゜氷晶のＪ　Ｒお
よびＮＭＲスペクトルは（ａ）で得た化合物（＋０７）
のそれらと一致した。

実施例＋０８ ２−［：（４Ｓ）−４−−フェニルアセトアミド−３−
オキソ−２−イソギザゾリジニル〕−５−オギソ−４−
フェニルチオ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　す
トリウ１、塩〔化合物（１０８））の製造 化合物（１０７）２５０ｍｇの酢酸エチル７　ｒｎｆ）
溶液にｐＴ−Ｉ７．Ｏリン酸緩衝液１０滅と１０％パラ
ジウム−炭素２５０ｍｇを加えて、水素気流中で水冷下
１時間、さらに室温で３０分間攪拌した。触媒をろ去し
、水洗後１ろ液と洗液を合わせ水層を分取した。水層を
酢酸エチルで洗浄後、ＨＰ−２０カラ１＼クロマトクラ
フィーで精製した。３０％エタノールで溶出される両分
を凍結乾燥し、題詞化合物（Ｉ　Ｏ８）８０ｍｇを白色
粉末として得た。

Ｉ　ＲνＫＢｒｃｍ　’：１７９０．，１７３０．１６
６０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ１１ｚ、Ｄ２０）δ：２．６−２．
９（Ｉｔ（、ｍ）、３．１−３．８（ＩＩＩ。

ｍ）　、　３．８６（２ｔ１．ｓ）　、　４．１−５．
３（４１１，ｍ）　、　７．５７−７　、６７（１００
９ｍ） 実施例＋０９ ２−（（４Ｓ）−５−アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ
−ブトギンカルホニルアミノー３−オギソー２−イソキ
ザゾリノニル〕−５−オギソ−２−テトラヒ）・ロフラ
ンカルポニル酸　４−ニトロベンジルエステル〔化合物
（＋０９）の製造ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　　ＣｈｅｍｉｓＬｒｙ）４５巻４８１７頁（１９８
０年）の方法で得た（２Ｓ）−２−ｔｏｒｔ−フトキン
カルポニルアミノー３−ブテン酸４３０ｇをｔｅｒｔ−
ブタノール３０＋Ｊ、水６０＋Ｊの混液に溶解し、０−
ペンシルヒドロギンルアミン塩酸塩３．７５ｇを加えた
。ついで１−エチル−３−（３−ジメヂルアミノプロピ
ル）−カルボンイミド塩酸塩４５０ｇを５回に分けｐＨ
を４．２に保ちつつ１０分間隔で加えた。室温で１時間
攪拌後ｔｅｒｔ−ブタノールを減圧留去し、エーテルで
抽出した。有機層はＩＮ硫酸水素カリウム、０．５Ｎ炭
酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧留去オろと（２Ｓ）−
〇−ベンンルー２−ｔｅｒｔ−ブＩ・キンカルボニルア
ミノ−３−ブテノヒト〔Ｊギザ１、酸５１２ｇが得られ
た。

Ｉ　Ｒν””ｒｃｍ　’：３３３０．２９８５，１６８
０，１６７０．１５２８ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ１１ｚ、ＣＤＣ１，）６１．４０（
９１１，ｓ）、４．５０−４．８（１（ＩＩｆ、ｍ）　
、４．９０（２１１，ｓ）　、５．２０−５．４５（３
１１，ｍ）　、　５．６６−６、１０（１１１、ｍ）、
７Ｊ５（５１１，ｓ）、８．８８−９．１０（ＩＨｌｍ
）氷晶２．５０ｇのトルエン２０ｍｕ溶液にｍ−クロロ
過安息香酸２．８１ｇを加え３５℃で８時間攪拌した。

０°Ｃに冷却し亜硫酸水素すトリウム溶液を加え過剰の
ｍ−クロロ過安息香酸を分解し、酢酸エチル５０黛およ
び０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液５０　ｒｎｌ）、を
加えて１時間攪拌した。酢酸エチル層を分取し、０．５
Ｎ炭酸水素ナトリウト溶液および飽和食塩水で順次洗浄
後、乾燥 （Ｎａ、５０４）した。溶媒を減圧留去し、残留物をノ
リカゲルを用いるフラッノコカラムクロマトグラフィー
にト］シ、ヘギザンーエーテル（２：３−’＋２）で溶
出すると（２Ｓ）−０−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブ）
・キシカルポニルアミノー３．４−エボギンブテノヒト
ロギザム酸の２種のレアステレオマ−Ａ　（／＋　７３
　ｍｇ）およびＢ（１、４３３ｇ）が分離さ　れノこ３
゜ （Δ）：　ｌ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ　’：３３３０，３２
６０．１６８０．１６７０゜ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ・］、、４
３（９Ｈ，ｓ）、２．８２（２１１，ｄ、Ｊ＝　３１１
ｚ）　、　２．９０−３．１．０（Ｉｌｌ、ｄｄ、　Ｊ
＝　３．７．５ｔ（ｚ）　、　３．７５（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝　６．６．７．５１１７）　、４．９３（２
１１，ｓ）　、５．６０（１，Ｈ，ｄ、Ｊ＝　６゜６１
１ｚ）、７４０（５１１，５） （Ｂ）：　Ｉ　Ｒν”０”Ｌｃｍ　’：３３３０．３２
５０，１６８０，１６７０゜ａＸ ５４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：１．４３（
９Ｈ，ｓ）、２．５３−２．８３（２Ｈ，ｍ）　、　３
．２３−３．５０（ＩＩＩ、　ｍ）　、　４．３０−４
．５０（ＩＨ，ｂｓ）　、４．９２（２Ｈ，ｓ）、５．
４７（＋、１１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０（５１１
，ｓ）」二足で得たジアステレオマーＢ９１４ｍｇをメ
タノール１５滅に溶解し、５％パラジウム−炭素１５０
ｍｇおよびピリジン２０ｍｇを加え水素気流中室温で３
０分間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液にナトリウムメト
キシド１８４−ｍｇを加え室温で４時間攪拌した。メタ
ノールを減圧留去し、残留物にＩＮ硫酸水素カリウム溶
液４滅を加え、酢酸エチル−ｔｅｒｔブタノール（４・
１）の混液て抽出（４回）した。有機層は飽和食塩水で
洗浄後、乾燥（Ｎ　ａ２ＳＱ、）した。溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルを用いろフラツシコカラムクロ
マトクラフイ−に付し、ｌ＼キザンー酢酸エチル−メタ
ノール（４・８１）で溶出すると、（４Ｓ　）−４，−
ｔｅｒｔ−ブトギンカルボニルアミノ−５−ヒドロキソ
メチル−３−イソキザゾリンノン５９１ｍｇが得られた
。

Ｉ　Ｒｖ　””　ｃｍ　’：３３６０，１７２０，１７
００．１５３５ａＸ ＮＭＲ（２７０Ｍ１１ｚ、ＣＤＣ１＋）δ：］、４９（
９Ｈ，ｓ）、３．９２（Ｉｌｌ、ｄｄ。

Ｊ＝］３，１６１＋ｚ）、４．２７−４．４０（ＩＨ，
ｍ）、４．６０−４．７３（ＩＩＩ、　　’ｍ）、５．
８３−５．７０（ＩＩｌ、ｍ）氷晶１１６ｍｇのンクロ
ロメタン１．５Ｍｌ溶液に０℃でＮ、Ｎ−シイソプロピ
ルエチルアミン６５　ｍｇを加え、ついでクロロメヂル
メヂルスルフィド５３ｍｇのりクロロメタン溶液１．５
＋＋ρを加え３０分間攪拌した。室温に昇温し終液攪拌
後減圧下過剰のタロロメヂルメヂルスルフィドを留去し
た。

残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水および飽和食
塩水で洗浄後乾燥（Ｎ　ａ、Ｓ　Ｏ−）　シた。溶媒を
減圧留去し、残留物をシリカゲルを用いるフランノコカ
ラムクロマトグラフィーにイ号シ、ヘギザン一酢酸エチ
ル（５：６）で溶出すると、（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキソメヂル−２
−メチルチオメヂルー３−イソギザゾリンノン５５ｍｇ
が得られた。

Ｔ　Ｒν”Ｂｒｃｍ　’：３３６０，１７１５，１６５
５．１５３０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：１．．４６
（９Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）。

３．４０−３．６５（ＩＨｌｂｓ、ｌ）、３．８５−４
．０５（２Ｈ，ｍ）、４．］］７−４．４０］ｌ（、ｍ
）　、　４　、６３（］Ｉ１．ｄｄ、Ｊ　＝　６．１２
Ｈｚ）　、　５．４３（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　＝６　Ｈｚ
　） 氷晶５５ｍｇのンクロロメタンＪ滅溶液にトリエチルア
ミンＩ　Ｏ］　ｍｇおよび無水酢酸１０２ｍｇを加え、
室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残留物をシリ
カゲルを用いる薄層クロマトグラフィーに付し、ヘキザ
ンー酢酸エチル（３：２）で展開すると、（４，５）−
５−アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボ
ニルアミノ−２−メヂルチオメヂルー３−イッキザゾリ
ジノン４３ｍｇが得られた。

ＮＭＲ（９０Ｍｔ（ｚ、ＣＤＣｌ＋）δ：１．４７（９
１１，ｓ）、２．１３（３１１，ｓ）。

２．２７（３１１，ｓ）、４．２３−４．７５Ｃ４１１
，ｍ＞、４．６７（２Ｈ，ｓ）、５．３０（Ｉｌｉ、ｄ
、Ｊ＝４Ｈｚ） 氷晶３３ｍｇのテトラヒドロフラン−水（／Ｉ・１）０
．５躍溶液に２，６−ルヂジンおよび硝酸銀８５ｍｇを
加え室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え
抽出し、有機層を飽和硫酸銅溶液（３回）ついで飽和食
塩水で洗浄後乾燥（Ｎ　ａ、ｓ　０４）シた。溶媒を減
圧上留去し、残留物をシリカゲルを用いる薄層クロマト
グラフィー〔展開、ヘキザンー酢酸エチル（２：３））
で精製すると（４Ｓ）−５−アセトキンメチル−４−１
ｅｒｔ−ブトキノカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメ
チル−３−イソギサゾリンノンおよび（イＳ’）−５−
アセトキンメチル−４−ｔｃｒｔ−ブトギンカルボニル
アミノ−３−イソキサゾリノノンの混合物（約３・Ｉ）
２０ｍｇが得られた。氷晶にエタノールＩ旋および飽和
亜硫酸水素すトリウム溶液１　ｍ、１２を加え、室温で
３時間攪拌した。沈でん物をろ去し、ろ液を酢酸エチル
−ｔｅｒｔ−ブタノール（４：１）で抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ、Ｓ　Ｏ４）後留
去した。残留物にクロロポルムを加え、生じた沈でんを
ろ去し、ろ液を減圧濃縮すると、（４，９）−５−アセ
トキンメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−イソキザゾリノノン１５ｍｇか得られた。　　
　　′ Ｉ　Ｒｌ７ＣＩＩ２”　ｃｍ　’＋３３８０．２９２０
．１？３５，１７２０，１５００ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）δ：１．４７（９Ｈ
，ｓ）、２．］、０（３Ｈ，ｓ）。

４．２０−４．７０（４Ｈ，ｍ）、５．１３−５．４５
（ＩＨ，ｂｓ）ついで氷晶１０ｍｇのジクロロメタン１
減溶液に０℃で２−オキソグルタル酸　１−（４−ニト
ロベンジル）エステル１５ｍｇおよびＤＣＣＩＩｍｇを
加え攪拌した。５分後に室温に昇温し、さらに４０分間
攪拌した後生成した沈でんをろ去し、ろ液を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルを用いる薄層クロマトグラフィ
ー〔展開・ヘキザンー酢酸エチル（２：Ｉ））で精製す
ると題詞化合物（＋０９）１０ｍｇが得られた。

ｒ　Ｒｖ　”２Ｃ１’　ｃｍ　’：３４３０，２９２０
．ｌ５（１５，１７１５，１７２０゜ａＸ １．６００，１．５２０．１．５０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ１１２．ＣＤＣｌ５）δ：１．４３
（９Ｈ，ｓ）、２．１０（３１１，ｓ）。

２．３０−３．２０（４１１，ｍ）　、　３．９５−４
．８５（４１１，ｍ：）　、　５．０５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　６Ｈｚ）　、　５．３７（２ｔ１．ｓ）、　７
．５７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　９１１ｚ）　、８．２３
（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９１１ｚ） 発明の効果 化合物（１′）またはその塩は、優れた抗菌作用を有し
ているので、抗菌剤あるいは細菌感染症治療剤として利
用される。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または窒素を介する有機残基
   を示す。Ｒ＾２はカルボキシル基またはそれから誘導さ
   れ得る基を示す。Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７およびＲ＾８は、同一または異なって、水素または
   有機残基を示し、Ｒ＾５あるいはＲ＾６とＲ＾７あるい
   はＲ＾８とが化学結合または環状基を形成している場合
   を含む。Ｘは水素、メトキシまたはホルミルアミノを示
   す。ただし、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７
   およびＲ＾８は同時に水素ではない。］で表わされる化
   合物またはその塩。
2. （２）、Ｒ＾３または（および）Ｒ＾４が、水素または
   炭素原子において結合する有機残基である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
3. （３）、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７または（および）Ｒ＾
   ８が、水素または炭素原子において結合する有機残基；
   酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して結合する有
   機残基；またはハロゲンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
4. （４）、炭素原子において結合する有機残基が置換基を
   有していてもよいアルキル、シクロアルキル、置換基を
   有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよ
   いアリール、アシル、シアノ、またはエステル化あるい
   はアミド化されていてもよいカルボキシルである特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。
5. （５）炭素原子において結合する有機残基が、置換基を
   有していてもよいアルキル、シクロアルキル、置換基を
   有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよ
   いアリール、アシル、シアノ、カルバモイル、置換基を
   有していてもよい複素環、またはエステル化もしくはア
   ミド化されていてもよいカルボキシルである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。
6. （６）、酸素原子を介して結合する有機残基が、式−Ｏ
   −Ｒ＾９［式中、Ｒ＾９は水素、アルキル、アリール、
   アシル、カルバモイルを示す。］で表わされる基、また
   はオキソ基である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
7. （７）、窒素原子を介して結合する有機残基が、▲数式
   、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ＾１＾０および
   Ｒ＾１＾１は、同一または異なって、水素、アルキル、
   アリール、アシルを示す。］で表わされる基である特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。
8. （８）、硫黄原子を介して結合する有機残基が、式−Ｓ
   （Ｏ）ｎ−Ｒ＾１＾２［式中、Ｒ＾１＾２は水素、置換
   基を有していてもよいアルキル、置換基を有していても
   よいアリール、置換基を有していてもよい複素環、また
   は置換基を有していてもよいアミノを、ｎは０、１また
   は２を示す。］で表わされる基である特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。
9. （９）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１′は窒素を介する有機残基を示す。Ｒ＾
   ３およびＲ＾４は、同一または異なって、水素または有
   機残基を示す。Ｒ＾３およびＲ＾４が同時に水素である
   場合を含む。Ｘは水素、メトキシまたはホルミルアミノ
   を示す。］で表わされる化合物と一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２′はカルボキシル基から誘導され得る基
   を示す。Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、同一
   または異なって、水素または有機残基を示し、Ｒ＾５あ
   るいはＲ＾６とＲ＾７あるいはＲ＾８とが化学結合また
   は環状基を形成している場合を含む。Ｒ＾５、Ｒ＾６、
   Ｒ＾７およびＲ＾８が同時に水素である場合を含む。］
   で表わされる化合物またはその反応性誘導体とを反応さ
   せ、さらに必要により該化合物のＲ＾１′および／また
   はＲ＾２′の変換反応に付すことを特徴とする一般式▲
   数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または窒素を介する有機残基
   を、Ｒ＾２はカルボキシル基またはそれから誘導され得
   る基をそれぞれ示す。Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６
   、Ｒ＾７およびＲ＾８は前記と同意義を有する。Ｒ＾３
   、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が同時
   に水素である場合を含む。］で表わされる化合物の製造
   法。
10. （１０）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１′は窒素を介する有機残基を示す。Ｒ＾
    ３およびＲ＾４は、同一または異なって、水素または有
    機残基を示す。Ｒ＾３およびＲ＾４が同時に水素である
    場合を含む。Ｘは水素、メトキシまたはホルミルアミノ
    を示す。］で表わされる化合物と一般式▲数式、化学式
    、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２′はカルボキシル基から誘導され得る基
    を示す。Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、同一
    または異なって、水素または有機残基を示し、Ｒ＾５あ
    るいはＲ＾６とＲ＾７あるいはＲ＾８とが化学結合また
    は環状基を形成している場合を含む。Ｒ＾５、Ｒ＾６、
    Ｒ＾７およびＲ＾８が同時に水素である場合を含む。Ｙ
    は脱離基を示す。］で表わされる化合物とを反応させ、
    さらに必要により該化合物のＲ＾１′および／またはＲ
    ＾２′の変換反応に付すことを特徴とする一般式▲数式
    、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または窒素を介する有機残基
    を、Ｒ＾２はカルボキシル基またはそれから誘導され得
    る基をそれぞれ示す。Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６
    、Ｒ＾７およびＲ＾８は前記と同意義を有する。Ｒ＾３
    、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が同時
    に水素である場合を含む。］で表わされる化合物の製造
    法。
11. （１１）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２′はカルボキシル基から誘導され得る基
    を示す。Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、同一
    または異なって、水素または有機残基を示し、Ｒ＾５あ
    るいはＲ＾６とＲ＾７あるいはＲ＾８とが化学結合また
    は環状基を形成している場合を含む。Ｒ＾５、Ｒ＾６、
    Ｒ＾７およびＲ＾８が同時に水素である場合を含む。た
    だし、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が同時に水
    素のとき、Ｒ＾２′はエトキシカルボニルではない。］
    で表わされる化合物。
12. （１２）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２′はカルボキシル基から誘導され得る基
    を示す。Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、同一
    または異なって、水素または有機残基を示し、Ｒ＾５あ
    るいはＲ＾６とＲ＾７あるいはＲ＾８とが化学結合また
    は環状基を形成している場合を含む。Ｒ＾５、Ｒ＾６、
    Ｒ＾７およびＲ＾８が同時に水素である場合を含む。Ｙ
    は脱離基を示す。］で表わされる化合物。
13. （１３）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または窒素を介する有機残基
    を示す。Ｒ＾２はカルボキシル基またはそれから誘導さ
    れ得る基を示す。Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾７およびＲ＾８は、同一または異なって、水素または
    有機残基を示し、Ｒ＾５あるいはＲ＾６とＲ＾７あるい
    はＲ＾８とが化学結合または環状基を形成している場合
    を含む。Ｘは水素、メトキシまたはホルミルアミノを示
    す。ただし、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７
    およびＲ＾８は同時に水素ではない。］で表わされる化
    合物またはその塩を含有する抗菌剤。