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1,3,4-benzotriazèpines substituées et leur préparation.
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La présente invention est relative à une nouvelle classe de composés organiques ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. Plus particulièrement, la présente invention est
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relative à des 183,-benzotriazépines substituées en position 5 par un radical aryle ainsi qu'à un procédé pour la prépara- tion de ces composés. La présente invention est également rela- tive à des compositions pharmaceutiques contenant au moins une
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desdites i,3'benzotriazépinessubstituéessusmentionnées ainsi qu'aux intermédiaires pour la préparation de ces triazépines.
Les nouveaux composés de la présente invention peuvent se représenter par la formule générale de structure suivante :
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Cette structure a été prouvée par acétylation au cours de laquelle un triacétate (deux N-acétatesplus un 0-acétate) a été obtenu.
Dans la formule de structure susmentionné, R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène un groupe alkyle inférieur, de préférence un radical méthyle ou éthyle, un groupe halométhyle, de préfé- rence, un groupe chlorométhyle ou trifluorométhyle, un groupe alcoxy inférieur, de préférence un groupe méthoxy, un halogène, de préférence du chlore, du brome ou de l'iode, un groupe cyano ou un groupe nitro.
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Selon un des aspects préférés de la présente inven- tion , les nouveaux composés sont ceux représentés par la formule générale de structure I dans laquelle R1 est de l'hy- drogène et R2 est un halogène, de préférence du chlore, ou un groupe nitro. Dans une autre forme de réalisation de la pré- sente invention, les radicaux R1 et R2 représentent des atomes d'halogène, de préférence du chlore. les produits de la présente invention sont obtenus
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par une réaction nouvelle non décrite jusqu'à présent. A savoir, ils sont obtenus en laissant réagir une 2-(2',2'-bis-carbDal- occr-inyian,n.oanphén répondant à la formule générale
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fërance à 5 *o$*s);%'hydrato .übi.r.x la réa4lôvn"pvu# , " être effectuée dOM3 un .o3vsat inrte approprié, par -xe un alcool aliphatique inférieur et à des températures allant de la température ambiante à la température de reflux du sol- vant. Des températures inférieures à la température ambiante peuvent également être utilisées, mais les durées de réaction sont alors quelque peu plus longues et l'on ne peut tirer aucun bénéfice intéressant d'un tel mode opératoire.
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Généralement, les composés de la présente invention possèdent une toxicité relativement peu élevée lorsqu'ils sont
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administrés à des souris par des injections intragéritonéales.
Ils exercent un effet prononcé sur le système nerveux central en provoquant soit une stimulation ou une dépression, selon la nature des substituants R1 et R2.Ainsi, par exemple, le com- posé dans lequel R1 est un groupe nitro et R2 représente de l'hydrogène, provoque une'dépression sans perte de réflexes et de tonus musculaire,tandis que le composé dans lequel R1 et R2 représentent de l'hydrogène montre une activité importante de
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stimulation du système nerveux central, d'hyper-réflexa3et de relâchement musculaire. Les composés décrits sont par conséquent extrêmement intéressants en tant que produits pharmaceutiques.
Les produits de la présente invention sont inté- ressants en raison de leur activité sur le système nerveux central* Ils peuvent ,être administrés de n'importe quelle ma-' -
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n1,ère, classique et sptxs t 3tporte quelle forme pharmaceutique ' classique, par exemple,.sous forme de capsules, de comprimés ou de solutions,* en mélange aux véhicules ou exipients usuels .
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. phraee,uti,uamnt 8.ce.e1'tab1.'I3Se jli./ '.1 "' ''-" '..ea 2(','-b.s-carbvalcoxy-inylaminoben4- .. / phénones de départ sont de nouveaux composés et font également : partie de la présente invention. Ils sont formés par condensa- . tien-de la 2-aminobenzophénone appropriée avec un alcoxyméthy-,
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leene malonate de dialkyle, par exemple, un éthoxymétnylènemalonate de diéthyle. La condensation peut être effectuée par chauffage dans un solvant,, mais il est préférable d'utiliser un excès de réactif liquide comme solvant.
Les produits de la réaction sont des composés cristallins et sont obtenus avec de bons rendements. La formation
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de par réaction des 2-aminobenzophénones N-subs-
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tît-g",e ausmentlowq4" j9v$c de l'hydrete d'hydrazine est ÉouvT'Q=.j la, in*#9ér4e et M'eamte. Bien -que la présente .veutii xxe':. ¯ soit pas-limitée -à MM quelconque thëorie particulière, le même- nisae de réaction est probablement le suivant, R,# R2 et ,3c : possédant les significations susmentionnées :
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La présente invention a par conséquent pour'objet
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de nouvelles 3.,3,4-benzotriazépines. La présente invention a aussi pour objet un nouveau procède pour préparer les benzotriazépines susmentionnées.
L'invention a aussi pour objet de nouveaux inter-
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médiaires pour la préparation desdites benzotriezêdines aussi bien,qu'un nouveau procédé pour la préparation de ces composés.
Les exemples qui suivent sont donnés aux fins d'illus- trer la présente invention sans pour autant la limiter étant donné que comme le comprendront aisément les spécialistes de la
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il est possible d'y apporter de nombreuses variantes ont $*ne pour autant sortir de son cadre et de son ,, yw.."','.,^yt'!¯t'J '-,,tt. '^'g.ft *' -" . . heml 1 bzz " Un mélange -de 4,') g de 2-amïnobenzophénone et de
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4t5 , âdthaxméthyhènemalonate de diéthyle est chauffé à 110 C' tout en agitant pendant 30 minutes. Le mélange de réaction est ensuite refroidi jusqu'à 80 C, additionné de 6 ml d'éthanol et versé entièrement dans une glacière où il séjourne jusqu'au lendemain. Le produit cristallin est recueilli par filtration (5,5 g, rendement; 72 %).
L'échantillon analytique est préparé par cristallisation dans de l'éthanol (point de fusion 105-7 C).
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Analyse : calculé pour C1H21N05 : C 68,65, H 5s76e il 3081 % trouvé : 0 68,75, N 4,03 %, H 5,67 %
Exemple 2
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Un mélange de 1,6 g de 2-(2',2'-bis-carbéthoxy)-vinyl- aminobenzophénone (obtenuepar le procédé décrit à l'exemple 1) et de 2 ml d'hydrate d'hydrazine à 85 % dans 26 ml d'éthanol est agité à la température ambiante pendant 2 jours. La matière soli- de est recueillie par filtration, lavée avec de l'eau (0,88 g, rendemeht : 88 %) et purifiée par cristallisation dans du méthanol (point de fusion 179-81 C).
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Analyse : calculé pour C14H11N3.H0 : C 70,27, H 5,47, N 17,50 %. trouvé :C 69,99, H 5,60, N 17,82 %.
Exemple 3
Un mélange de 44 g d'éthoxyméthylènemalonate de dié- 'thyle et de 47,2 g de 2-amino-5-chlorobenzophénone est chauffé à 110 C pendant 30 minutes. Après refroidissement jusqu'à environ 80 C, on ajoute 60 ml d'éthanol et l'on conserve le mélange
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réactionnel dans une glacière jusqu'au lendemain . Le pro- duit de la réaction cristallin est recueilli par filtration (61,7 g, rendement : 77 %) et purifié par recristallisation dans du méthanol de manière à posséder un point de fusion de 135-7 0.
Analyse : calculé pour C21H20CINO5 : C62, 76, H 5,01, Cl 3,48, N 8, 82 %; trouvé : 0 62,72, H 4,75, Cl 3,82, N 8,79 %.
Exemple 4
Un mélange de 20 g de 2-(2',2'-bis-carboéthoxy)-vinyl- amino-5-chlorobenzophénone, obtenue de la manière décrite à l'exem- ple3,et de 3.5 g d'hydrazine à 85 % dans 200 ml de méthanol est agi- té jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le produit de réaction cristallin est recueilli par filtration et lavé avec de l'eau (11 g, rendement : 90 %). La purification est effectuée par dissolution de la substance dans du diméthylformamide et pré- cipitation avec de l'eau, P.F. 185-7 C.
Analyse : calculé pour C14H10Cl N3.H2O : C 61,43, H 4,42, Ci 12,95, N15,34 %; trouvé : C 61,59, H 4,73, Cl 13,16 N 15,24 %.
Exemple
Un mélange de 4,5 ml d'éthoxyméthylène malonate de diéthyle, et de 4,3 g de 2-amino-2', 5-dichlorobenzophénone est maintenu à une température de 110 C pendant 30 minutes.
Après refroidissement jusqu'à environ 80 C, on ajoute 6 ml d'éthanol et le mélange réactionnel est maintenu dans une glacière jusqu'au lendemain .Le produit de la réaction cristallin est recueilli par filtration (2,42 g, rendement
50 %) et purifié par cristallisation dans du méthanol, P.F.182-2 C.
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Analyse : calculée pour C21H19Cl2NO5 : C 57, SI, H 4,38, Cl : 16,25, N 3,20 %: trouvé :C 58,03, H 4,53, 01 16,37, N 3,43 %.
Exemple 6
Un mélange de 1,8 g du produit de la réaction de l'exemple 5 et de 2,5 ml d'hydrate d'hydrazine à 85 % dans 28 ml de méthanol est agité à la température ambiante jusqu'au lendemain. Le produit de la réaction cristallin est recueilli par filtration et lavé avec de l'eau (0,9 g, rendement : 75 %).
Le produit est purifié par dissolution dans du diméthylforma- mide et précipitation par de l'eau, et possède un point de fu- sion de 200 0.
Analyse : calculé pour C14H9Cl2N3.H2O : C 54,56, H 3,59, 01 23,03, N 13,63 %; trouvé : C 55,04, H 3,86, 01 23,33, N 13,88 %.
Exemple
Un mélange de 4,84 g de 2-amino-5-nitrobenzophéno- ne et de 5 ml d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle est maintenu à la température de 110 C pendant 5 heures. Après refroidisse- ment, on ajoute 20 ml d'éthanol et le mélange réactionnel est laissé au repos dans une glacière jusqu'au lendemain . La matière cristalline précipitée est recueillie par filtration et sé- chée.Un rendement de 7,6 g (92%)est obtenu.le produit est purifié dans du méthanol et possède ainsi un point de fusion de 172-4 C.
Analyse : calculé pour C21H20N2O7 : C 61,15, H 4,88, .
N 6,79 %; trouvé : C 61,07, H 4,87, N 7,05 %.
Exemple 8
Un mélange de 1,64 g de 2-(2', 2'-bis-c,arboétho- xy)-vinylamino-5-nitrobenzophénone, obtenuepar le procédé dé- crit à l'exemple 7, et de 2 ml d'hydrate d'hydrazine à 85 % dans
50 ml d'éthanol, est agité à la température ambiante pondant
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2 jours. Le produit de réaction cristallin est recueilli par filtration et lavé avec de l'eau ( 0,8 g, rendement de 86 %).
Il est cristallisé dans du méthanol de manière à posséder un point de fusion de 190-1 0, Analyse : calculé pour C14H10N4O2.H2O : C 59,14, H 4,25, N 19,71 %; trouvé : C 59,29, H 4,40, N 19,96
REVENDICATIONS.
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