BE513351A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES   4-MONOALCOYLAMINOSALICYLIQUES   ET D'ACIDES   4-MONOALCOYLOXYALCOYLAMINOSALICYLIQUES.   



   On n'a pas encore décrit les acides 4-monoalcoyl-aminosalicy- liques ni les acides   4-(monoalcoyloxyalcoyl)-   aminosalicyliques de formule générale. 
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  Dans laquelle e représente un groupe aicoyie ou alcoyloxy-alcoyle comportant 2 atomes de C au moins dans le groupe alcoyle lié à l'atome d'azote. 



   On peut obtenir ces acides aminosalicyliques alcoylés ou alcoyl- oxyalcoylés en soumettant l'acide 4-aminosalicylique ou l'acide   4-amino-2-   
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 oxybenzoïque une réaction d, 1 1 ti j,=.;l  =¯, -r .¯ ci¯ ,;. . c On peut réaliser par exemple cette alcoylation en mettant en réaction l'acide 4-aminosalicylique avec des aldéhydes ou des cétones subs- tituées ou non possédant 2 atomes de C au moins. de préférence entre 2 et 10 atomes de C, au sein de l'eau et (ou) d'un solvant organique approprié, puis en réduisant le composé N-alcoylide ainsi formé. au moyen de l'hydrogène. en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. On effectue éventuellement 1' hydrogénation à des températures élevées, avec ou sans emploi de la pres- 

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 sion.

   On a constaté qu'il n'est pas nécessaire de procéder à un isolement pré- alable du composé   4-N-alcoylide,   mais qu'on.peut soumettre directement à la réaction d'hydrogénation la solution contenant le produit de condensation'de l'acide 4-aminosalicylique et de l'aldéhyde ou de la cétone.

   Il est particu- lièrement avantageux d'ajouter à l'acide 4-aminosalicylique suspendu ou dis- sous dans l'eau ou autre solvant un catalyseur d'hydrogénation, tel que 1' oxyde de platine, le noir de palladium, ou le nickel de Raney, puis d'ajouter à ce mélange, tout en admettant de l'hydrogène, l'aldéhyde ou la cétone, de façon continue ou par intermittence et à une vitesse telle que le composé 4-N-alcoylide soit réduit directement à l'état d'un composé 4-N-alcoyle ou   4-N-alcoyloxyalcoyle.   Ce mode de mise en oeuvre présente, indépendamment de l'économie d'une phase de travail, l'avantage supplémentaire qu'on peut ob- tenir ainsi des rendements plus élevés en produit final désiré. Il convient en outre d'utiliser un excédent de l'aldéhyde ou de la cétone. 



     On   a également trouvé qu'on peut aussi obtenir les acides mono-   alcoylaminosalicyliqueset   les acides 4-monoalcoyloxyalcoyl-aminosalicyliques en mettant en réaction l'acide 4-aminosalicylique avec un alcoylhalogénure ou un alcoyl-oxyalcoylhalogénure substitué ou non, présentant 2 atomes de C au moins, et de préférence de 2 à 10 atomes, dans le groupe alcoyle qui doit être lié à l'atome d'azote. On utilise avantageusement comme halogénure le bromure ou   l'iodure.   On conduit la réaction en mettant les composants en pré- sence l'un de l'autre au sein de l'eau ou d'un solvant organique à une tempé- rature élevée appropriée. 



   Les alcools conviennent spécialement comme solvants organiques. 



  Il est essentiel de conduire la réaction en présence d'une quantité d'un com- posé alcalin ou alcalino-terreux suffisante pour que le milieu réactionnel soit toujours alcalin. On réduit ainsi considérablement la tendance d'une dé- composition de l'acide 4-aminosalicylique qui, sous l'action du chauffage en solution neutre ou acide, se décompose très facilement en   m-aminophénol   et   CO Comme composés alcalins, on peut utiliser les oxydes, hydroxydes, carbonates et bicarbonates des métaux alcalins et alcalino-terreux.   



   Les acides 4-aminosalicyliques alcoylés ou alcoyl-oxyalcoylés ser- vent de produits intermédiaires pour la préparation d'agents thérapeutiques de valeur . 



   Exemple 1. On suspend 153 g. d'acide   4-aminosalicylique   (1 mol.) dans 300 cm3 d'isopropanol, puis on y ajoute une solution de 72 g. de n-buty- raldéhyde (1 mol.) dans 100 cm3 d'isporpanol. L'acide   4-aminosalicylique   se dissout et la solution se colore en rouge. 



   On traite ensuite cette solution claire, en présence de nickel de Raney, dans un autoclave à la température ordinaire, sous une pression de 20 atm. d'hydrogène, jusqu'à la fin de l'absorption de l'hydrogène. On filtre pour séparer le catalyseur et évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. On épui- se le résidu à plusieurs reprises au moyen d'ester acétique. On évapore le sol- vant des extraits réunis et on cristallise le résidu au sein du benzol, en ob- tenant ainsi l'acide 4-N-n-butylaminsoailcylique de point de fusion   134-135    ( en se décomposant). 



   Exemple 2.On dissout à chaud 153. g d'acide 4-aminosalicylique (1/10 mol.) dans 200 cm3 d'éthanol à   96%,   et après avoir ajouté 0,5 g. d'oxy- de de platine et 7,2 g. de n-butyraldéhyde (1/10 mol.), on fait barboter de 1' hydrogène dans un ballon d'l litre, à la température ordinaire et sous une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique. La quantité cal- culée d'hydrogène est absorbée après.deux heures environ. Après avoir filtré pour enlever le catalyseur, on évapore la solution sous vide. On fait re- cristalliser l'acide4-N-n-btylaminosalicylique au sein d'une petite quantité d'ester acétique. On obtient des aiguilles qui fondent à   134-135 G   (en se   décomposant).   



   Exemple 3. On dissout à chaud 3,82 g. d'acide 4-amino-salicyli- que (1/40 mol) dans 80 cm3 d'isopropanol et on fait barboter de l'hydrogène dans une ampoule à secousses de 250 cm3 à la température ordinaire et en 

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 présence de nickel de Raney. On ajoute ensuite par portions de 1 cm3 et à intervalles d'une demi-heure, 7,2 g. de n-butyraldéhyde (1/10 mol),. 



   On traite la solution réactionnelle comme dans l'exemple 1. 



   Après recristallisation au sein d'une petite quantité d'ester acétique, on obtient l'acide 4-N-n-butylaminosalicylique sous la forme d'aiguilles fon- dant à 134-135 C (en se décomposant). 



   Exemple   4.   On dissout à chaud 15,3 g. d'acide   4-amino   salicy- lique (1/10   mol.)   dans 200 cm3   d'éthanol   à 96%, et, en présence de nickel de Raney, on ajoute goutte à goutte au cours de l'hydrogénation une solu- tion de 23,3 g. d'acétone   (4/10   mol) dans 150 cm3 d'-éthanol à   96%.   Après ab- sorption de la quantité théorique d'hydrogène, on filtre pour enlever le catalyseur et évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. On fait cris- talliser le résidu au sein du benzol. 



  L'acide   4-N-isopropylamino-salicylique   ainsi obtenu fond à   120 C   (en se décom- posant). 



   Exemple 5. On fait barboter de l'hydrogène dans une suspension de 15,3 g. d'acide 4-aminosalicylique (1/10 mol.) dans 260 cm3 d'isopropanol, en présence de nickel de Raney, à la température ordinaire et sous une pres- sion de 1,2 atmosphères environ, en ajoutant simultanément une solution de   29,6   g. de méthoxyacétaldéhyde dans 110 cm3 d'isopropanol. 



  Après la fin de l'absorption de   l'hydrogène.,   on filtre pour enlever le cata- lyseur et évapore la solution sous vide. 



  Après cristallisation du résidu au sein   d'alcool   étendu,on obtient l'acide 4-méthoxyéthyl-aminosalicylique, fondant à   143 C   (en se décomposant). 



   Exemple 6. On chauffe à 70 C dans 2 litres d'alcool isopropy- lique à 75% 153 g. d'acide aminosalicylique (1 mol) et 138 g. de carbonate de potassium (1 mol). On verse en agitant, en   l'espace   de 7 heures, 125 g. de n-propylbromure (1 mol.). Au bout de 5 autres heures, on évapore sous vi- de et dissout dans l'eau le résidu. Après avoir enlevé la partie insoluble dans l'eau, on acidifie la solution aqueuse jusqu'à une valeur du   pH   de 4 à 5. On cristallise d'abord au sein de benzol puis au sein de l'ester acé- tique le précipité brut d'acide 4-n-propylaminosalicylique, point de fusion 134 C (en se décomposant). 



   Exemple 7. On dissout 153 g. d'acide 4-aminosalicylique et 138 g. de carbonate de potassium dans 500 cm3 d'eau. Après addition de 103 g. de n-butylbromure, on chauffe progressivement à 80-85 C en agitant et on maintient le mélange réactionnel pendant 3 heures à cette température. Après addition de 40 g. de carbonate de potassium et de 40 g. de n-butylbromure, on agite encore une heure à 85 C, on refroidit et sépare de la couche in- férieure. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à une valeur du pH de 4 à 5. 



  Après l'avoir séché, on fait cristalliser au sein du benzol le précopité qui consiste en acide 4-n-butylaminosalicylique brut. On obtient des cristaux en lamelles, fondant à   133-134 C.   



   Exemple 8. On chauffe au reflux pendant 8 heures 15,3 g. d'aci-   de aminosalicylique, 14 g. de K2CO3 et 19 g. de bêta-mèthoxyéthyliodure dans 50 cm3 d'éthanol à 50%. Après évaporation sous vide, on dissout dans l'eau   le contenu du ballon puis on clarifie la solution au moyen de noir animal et par filtration. Après avoir acidifié à une valeur du pH de 4 à 5, on sé- pare par filtration l'acide 4-bêta-méthoxyéthyl-aminosalicylique brut obte- nu et on fait cristalliser au sein d'alcool aqueux. On obtient des aiguilles fondant à 143 C (en se décomposant).

Claims (1)

1. R E S U M E.

   Procédé de préparation d'acides 4-monoalcoyl-aminosalicyliques et d'acides 4-monoalcoyl-oxyalcoylaminosalicyliques, caractérisé par les points suivants séparément ou en combinaisons: 1) On soumet l'acide 4-aminosalicylique à une réaction d'alcoy- <Desc/Clms Page number 4> lation.

   2) On met en réaction l'acide 4-aminosalicylique avec une aldé- hyde ou une cétone substituée ou non, possédant 2 atomes de C au moins, au sein de l'eau et (ou) d'un solvant organique approprié, puis on effectue 1' hydrogénation du composé N-alcoylide ainsi formé, en présence d'un cataly- seur d'hydrogénation, éventuellement à température élevée et (ou) à pres- sion élevée.

   3) Pour effectuer l'hydrogénation du produit de condensation en même temps que la réaction de condensation, on met en réaction l'acide 4-amino-salicylique avec une aldéhyde ou une cétone au sein de l'eau et (ou) d'un solvant organique approprié, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, éventuellement à température élevée et (ou) à pression élevée, en ajoutant 1' aldéhyde ou la cétone à une vitesse telle que le composé 4-N-alcoylidé formé est réduit directement à un composé 4-N-alcoyle ou 4-N-alcoyloxyalcoyle.

   4) On met en réaction l'acide 4-aminosalicylique avec un al- coyl ou un alocyloxyacoylahalogénure substitué ou non, comprenant 2 atomes de G au moins dans le groupe alcoyle lié à l'atome d'halogène, en présence d'un composé alcalin ou alcalino-terreux, au sein de l'eau et (ou) d'un solvant organique approprié, à température élevée.