Procédé de préparation de l'ocSacétylpropionitrile
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de l'a-acétylpropionitrile. Ce composé est un produit intermédiaire utile à la préparation du sulfisoxazol, qui est un produit chimiothérapeutique de valeur.
Jusqu'à présent, on a décrit dans la littérature deux manières de préparer l'a-acétylpropionitrile.
Selon l'une de ces méthodes, l'acétonitrile est transformé en son dimère par la réaction de Claisen, puis un groupe méthyle est introduit à l'aide d'iodure de méthyle, et le groupe imino est hydrolysé, ce qui donne le composé cherché (Journal für Praktische
Chemie (2) 90, 195-198 (1914)). Dans l'autre méthode, on fait réagir de la 3-chlorobutanone-(2), que l'on obtient par chloruration de la méthyléthylelcétone, avec un cyanure de métal alcalin, tel que le cyanure de sodium ou celui de potassium, et l'on obtient le même composé. Cette réaction peut être effectuée dans l'alcool absolu (Bulletin de la Société Chimique de France (3) 6, 84 (1891)), ou en milieu aqueux (Chemisches Zentralblatt, 1900 1, 1123 ; 1901 1, 95).
La première méthode n'a qu'une faible valeur comme procédé de production industrielle du fait du prix élevé des matières premières et des. dangers que présente l'emploi de sodium métallique et de benzène. Le composé obtenu par la seconde méthode a un point d'ébullition de 1560 C ou de 145-1460 C, et diffère de l'a-acétyl- propionitrile, dont le point d'ébullition est de 1830 C.
Il est résulté clairement des recherches faites dans la suite que le composé à point d'ébullition de 1560 C était un mélange de cc,B-diméthylglycidonitrile et d'une faible quantité d'a-acétylpropionitrile, et que le composé qui avait un point d'ébullition de 1451460 C était l'a"ss-diméthylglycidonitrile.
On a découvert que l'a-acétylpropionitrile s'obtient avec un bon rendement par transposition de l'a,-diméthylglycidonitrile en présence d'un composé basique inorganique ou organique, ou d'un composé acide organique, comme catalyseur. Cette réaction de transposition peut être représentée par l'équation suivante:
EMI1.1
o,1-diméthylglyoidonitrile -acétylpropionitrile
On peut utiliser, comme catalyseur de transposition, un cyanure métallique, notamment de métal alcalin, une base inorganique telle que les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, les carbonates de métaux alcalins, etc., une base organique comme la pyridine, des alcoolates de métaux, ou un acide organique tel que l'acide acétique, etc.
Pour transposer l'a,-diméthylglycidonitrile en présence de l'un des catalyseurs mentionnés, le mélange de réaction est avantageusement chauffé en présence d'eau ou d'un solvant organique, par exemple, un alcool, ou sans solvant. La température de la réaction est de préférence, au cas où l'on a employé un solvant, égale au point d'ébullition de ce solvant, et au cas où il n'y a pas de solvant, cette température est plus élevée, par exemple de 100 à 1500 C.
L'a,B-diméthylglycidonitrile de départ peut être facilement obtenu par réaction équimoléculaire d'un cyanure avec de la 3-chlorobutanone-(2) en milieu aqueux ou alcoolique à basse température, de préférence à 10-20 C pendant environ une heure. Lors qu'on opère en présence d'un excès d'un cyanure alcalin, ce dernier peut agir également comme catalyseur de transposition, et l'a, ss-diméthylglycido- nitrile se transpose in situ au fur et à mesure de sa formation, de sorte qu'il n'est normalement pas isolé.
Sa formation peut toutefois être démontrée.
La réaction de la 3-chlorobutanone-(2) avec le cyanure en excès et la transposition in situ de I'cx,B- diméthylglycidonitrile s'effectuent rapidement en solution aqueuse à environ 90-1000C (par exemple en 10 à 15 minutes). Si l'on ajoute du benzène ou autre solvant organique non miscible à l'eau, et éventuellement un agent émulsionnant, la réaction peut s'effectuer dans des conditions modérées, par exemple à environ 800 C, en environ 30 minutes; ou encore si l'on emploie un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou un autre alcool, la réaction peut être conduite sous reflux pendant environ une heure, le cyanure étant de préférence ajouté sous forme de poudre.
I1 est opportun d'employer 1,5 mol. ou plus de cyanure par mole de chlorobutanone. Lorsque la réaction est conduite en milieu alcoolique, l'addition d'un alcoolate de sodium ou autre métal alcalin comme catalyseur diminue la quantité de cyanure alcalin à employer. L'emploi, comme cyanure, de cyanure de sodium est économique.
Lorsque l'a-acétylpropionitrile est formé, le mélange de réaction peut être traité de la manière suivante: après refroidissement, il est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique, sulfurique ou autre acide minéral, et le milieu est rendu faiblement acide.
Puis, au cas où le milieu est aqueux, on l'extrait avec de l'éther, du benzène ou autre solvant organique. Dans le cas où l'on a employé de l'eau et du benzène comme milieu de réaction, la couche benzénique est séparée. Dans les deux cas, le solvant organique est chassé par distillation, puis l'a-acétylpropionitrile est isolé par distillation dans le vide (à 78-800C/20 mmHg). Au cas où le milieu est alcoolique, on le neutralise avec un acide minéral et on le filtre pour éliminer le sel inorganique qui s'est séparé; l'alcool est chassé par distillation, après quoi on effectue la distillation dans le vide de la même manière.
L'a,B-diméthylglycidonitrile de départ peut également être obtenu par réaction du 2-cyano-2-hydroxy-3-chlorobutane avec un cyanure de métal alcalin. Là encore, en opérant avec un excès de cyanure, ce dernier peut agir également comme catalyseur de transposition, et l'a, ss-diméthylglycido- nitrile se transpose in situ en -acétylpropionitrile au fur et à mesure de sa formation, bien que sa présence puisse être démontrée.
Dans les exemples qui suivent, les partiels sont indiquées en poids.
Exemple 1
A une solution aqueuse de 22 parties de cyanure de sodium dans 40 parties d'eau, on a ajouté 20 parties de 3-chlorobutanone-(2), goutte à goutte et en refroidissant avec de la glace; la réaction s'est effectuée d'abord à 10-20 C pendant une heure. Après cela, on a élevé la température et continué la réaction pendant 10 minutes à 90-1000 C. Ensuite, après addition de 40 parties d'eau froide, on a neutralisé avec de l'acide sulfurique, en refroidissant de l'extérieur.. On a ensuite extrait avec de l'éther, et après élimination de l'éther par distillation, on a obtenu par distillation dans le vide 7,5 parties d'a-acétylpropionitrile, produit par transposition d'cr,s-di- méthylglycidonitrile formé in situ.
Ce produit distille à 78-800 C/20 mm Hg. Le rendement a été de 41,1 0/o calculé sur la 3-chlorobutanone-(2).
Exemple 2
A une solution aqueuse de 22 parties de cyanure de sodium dans 40 parties d'eau, on a ajouté 20 parties de benzène et 0,4 partie d'huile de rouge turc, puis goutte à goutte, et en refroidissant avec de la glace, 20 parties de 3-chlorobutanone-(2); la réaction a été poursuivie à 1 0-20 C pendant une heure. La température a été ensuite élevée à 800 C, et la réaction a été continuée pendant environ 30 minutes. Puis on a ajouté 40 parties d'eau et neutralisé avec de l'acide sulfurique tout en refroidissant de l'extérieur. Ensuite, la couche de benzène a été séparée et le benzène distillé. Le résidu a alors été traité comme à l'exemple 1, et on a obtenu 7 parties d'a-acétylpropionitrile, produit par transposition d'a,P-diméthylglycidonitrile formé in situ.
Le rendement a été de 38,4 0/o calculé sur la 3-chlorobutanone-(2).
Exemple 3
A une solution aqueuse de 122,5 parties de cyanure de sodium et 245 parties d'eau, on a ajouté goutte à goutte, et en refroidissant avec de la glace, 106,4 parties de 3-chlorobutanone-(2). On a ensuite élevé la température à 90-1000 C et maintenu cette température pendant 15 minutes. Puis on a ajouté 250 parties d'eau froide et neutralisé avec de l'acide sulfurique, tout en refroidissant de l'extérieur. La substance a été ensuite traitée comme à l'exemple 1, et on a obtenu 31 parties d'ct-acétyl- propionitrile, produit par transposition d'a,p - di- méthylglycidonitrile formé in situ. Le rendement a été de 32 o/o calculé sur la 3-chlorobutanone-(2).
Exemple 4
A une solution aqueuse de 10 parties de cyanure de sodium dans 20 parties d'eau, on a ajouté goutte à goutte, et en refroidissant avec de la glace, 20 parties de 3-chlorobutanone-(2). La réaction a été continuée à 10-200C pendant une heure. On a alors ajouté une solution aqueuse de 12 parties de cyanure de sodium dans 24 parties d'eau et tout en chauffant à 90-1000C, la réaction a été continuée pendant 10 minutes. On a ajouté ensuite 40 parties d'eau et neutralisé avec de l'acide sulfurique, avec refroi dissement de l'extérieur. Puis le produit a été traité comme dans l'exemple 1, et on a obtenu 7,3 parties d'a-acétylpropionitrile produit par transposition d'a, p- diméthylglycidonitrile formé in situ.
Le rendement a été de 40 O/o, calculé sur la 3-chlorobutanone-(2).
Exemple 5
A 80 parties de méthanol, on a ajouté 21 parties de cyanure de sodium pulvérisé, puis on a introduit dans le mélange 20 parties de 3-chlorobutanone-(2), en agitant et en maintenant celui-ci à 650 C. La réaction a été poursuivie pendant une heure. Le mélange de réaction a été ensuite neutralisé avec de l'acide sulfurique tout en le refroidissant. Après filtration, le méthanol a été éliminé du filtrat par distillation. Le résidu a été alors traité de la même manière qu'indiqué ci-dessus, et on a obtenu 8,9 parties d'a-acétylpropionitrile produit par transposition d'a,f3-diméthylglycidonitrile formé in situ. Le rendement a été de 48,8 /o, calculé sur la 3-chlorobutanone-(2).
Exemple 6
A 80 parties de méthanol, on a ajouté 13,8 parties de cyanure de sodium en poudre et 20 parties de 3-chlorobutanone-(2), puis on a introduit goutte à goutte dans le mélange 11,1 parties d'alcoolate de sodium, en agitant, et en le maintenant à 650 C; la réaction a été poursuivie pendant une heure. Le produit a été ensuite traité comme à l'exemple 5, et on a obtenu 8,8 parties d'a-acétylpropionitrile produit par transposition d'a, frdiméthylglycidonftrile formé in situ. Le rendement a été de 48,3 0/o, calculé sur la 3 -chlorobutanone-(2).
Exemple 7
A une solution aqueuse de 59 parties de cyanure de sodium et 118 parties d'eau, on a ajouté 97 parties d'a, 0-diméthylglycidonitrile. Le mélange a été chauffé à environ 90O C, ce qui a provoqué une réaction rapide. Après avoir continué la réaction pendant 5-10 minutes, on a ajouté 100 parties d'eau froide, et le mélange de réaction a été neutralisé avec de l'acide sulfurique, en refroidissant, puis extrait avec de l'éther. Après avoir enlevé l'éther par distillation, le résidu a été traité comme mentionné ci-dessus, et on a obtenu 50,4 parties d'a-acétylpropionitrile. Le rendement a été de 52 o/o calculé sur l'a, (3-diméthylglycidonitrile.
Exemple 8
A une solution aqueuse de 59 parties de cyanure de sodium dans 118 parties d'eau, on a ajouté 100 parties de benzène, 2 parties d'huile de rouge turc et 97 parties d'a"ss-diméthylglycidonitrile, et on a laissé le mélange réagir à 800 C, pendant 30 minutes. On a ensuite ajouté 100 parties d'eau et neutralisé avec de l'acide sulfurique en refroidissant.
La couche de benzène a alors été séparée, et le benzène, éliminé par distillation, et par un traitement semblable à celui déjà mentionné, on a obtenu 44,6 parties d'a-acétylpropionitrile. Le rendement a été de 46 /0, calculé sur l'a, ss-diméthylglycidonitrile.
Exemple 9
A 80 parties d'alcool absolu, on a ajouté 1 1 parties de cyanure de sodium pulvérisé, puis le mélange étant agité et maintenu à 800 C, on lui a ajouté goutte à goutte 20 parties d'a, ss-diméthylglycido- nitrile. La réaction a été continuée pendant encore une heure, puis le mélange de réaction a été traité comme à l'exemple 5; on a obtenu 9,6 parties d'a-acétylpropionitrile. Le rendement a été de 48 O/o, calculé sur l'a, ss-diméthylglycidonitrile.
Exemple 10
Une solution aqueuse de 11 parties de carbonate de sodium dans 25 parties d'eau a été chauffée à environ 900 C ; on lui a ajouté 20 parties d'a, ss- diméthylglycidonitrile et on a laissé le mélange réagir à 951000 C pendant 30 minutes. On a ensuite neutralisé avec de l'acide sulfurique, en refroidissant, et extrait avec de l'éther; la couche d'éther a été séparée et l'éther en a été enlevé par distillation.
On a ensuite opéré comme dans les précédents cas, et on a obtenu 6 parties d'a-acétylpropionitrile. Dans ce cas, on a récupéré 5 parties de la matière première. Le rendement a été de 40 /o, calculé sur I'a,B-diméthylglycidonitrile (en prenant en considération la récupération de matière première).
Exemple il
On a mélangé 10 parties d'hydroxyde de calcium à 25 parties d'a,-diméthylglycidonitrile, et on a laissé le mélange réagir à 140-1500 C pendant cinq heures. On a obtenu alors 6,8 parties d'a-acétylpropionitrile par distillation dans le vide. Dans ce cas, on a récupéré 2,6 parties de matière première.
Le rendement a été de 30,3 O/o, calculé sur l'a"ss- diméthylglycidonitrile (en prenant en considération la matière première récupérée).
Exemple 12
On a mélangé, avec 30 parties d'a, ss-diméthyl- glycidonitrile, 3 parties de pyridine, et on a laissé réagir le mélange à 130-1450 C pendant une heure.
On a obtenu dans ce cas par la distillation dans le vide 4,7 parties d'a-acétylpropionitrile. Le rendement a été de 15,60/0 basé sur l'a,, 8-diméthylglycido- nitrile.
Exemple 13
A 133 parties de 2-cyano-2-hydroxy-3-chlorobutane, on a ajouté 400 parties d'éthanol. On a ajouté ensuite à ce mélange une solution aqueuse consistant en 108 parties de cyanure de sodium et 300 parties d'eau; le mélange a été laissé réagir à la température ordinaire pendant trois heures, puis à 800 C pendant 30 minutes. Après avoir éliminé l'éthanol par distillation, on a neutralisé le mélange de réaction avec de l'acide sulfurique en refroidissant, puis on a extrait avec de l'éther. Après élimination de l'éther par distillation, le résidu a été traité de la même manière que mentionné ci-dessus; on a obtenu 34 parties d'a-acétylpropionitrile produit par transposition d'a, ss-diméthylglycidonitrile formé in situ. Le rendement a été de 35 O/o, calculé sur le 2-cyano-2-hydroxy-3 -chlorobutane.