Claims (6)
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétique, caractérisé en ce qu'on décarboxyle par chauffage un diacide ou un diester de formule1. Process for the preparation of 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid, characterized in that a diacid or a diester of formula is decarboxylated by heating
^COOR 0 —CH^COOR 0 —CH
^COOR^COOR
(I)(I)
dans laquelle formule R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et, lorsque R est un groupe alcoyle, on hydrolyse l'ester obtenu.in which formula R is a hydrogen atom or an alkyl group, and, when R is an alkyl group, the ester obtained is hydrolyzed.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alcoyle en C1-C4, notamment l'éthyle.2. Method according to claim 1, characterized in that R is a C1-C4 alkyl group, in particular ethyl.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on décarboxyle le diacide de formule I en le chauffant à une température de 70 à 130°C.3. Process according to claim 1, characterized in that the diacid of formula I is decarboxylated by heating it to a temperature of 70 to 130°C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on décarboxyle le diacide de formule I en le chauffant en suspension dans l'eau à environ 100° C pendant plusieurs heures.4. Process according to claim 1, characterized in that the diacid of formula I is decarboxylated by heating it in suspension in water at approximately 100° C. for several hours.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on décarboxyle le diacide de formule I en solution.5. Process according to claim 1, characterized in that the diacid of formula I is decarboxylated in solution.
6. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on décarboxyle le diester de formule I en solution dans le sulfoxyde de diméthyle.6. Process according to claim 1 or 2, characterized in that the diester of formula I is decarboxylated in solution in dimethyl sulfoxide.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétique (acide tiénilique), qui est un agent diurétique et uricosurique utilisé en thérapie humaine. Le présent procédé rend possible d'isoler l'acide phénoxyacétique qui est le produit à un état très pur au moyen d'une série d'opérations simples et avec d'excellents rendements.The present invention relates to a process for the preparation of 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid (tienilic acid), which is a diuretic and uricosuric agent used in human therapy. The present process makes it possible to isolate phenoxyacetic acid which is the product in a very pure state by means of a series of simple operations and with excellent yields.
Le présent procédé consiste en la décarboxylation par chauffage d'un composé de formule I:The present process consists of the decarboxylation by heating of a compound of formula I:
COORCOOR
-CHC (I)-CHC(I)
COORCOOR
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, facultativement suivie d'une hydrolyse. Dans la formule ci-dessus, R est de préférence un groupe alcoyle en C1-C4 et notamment un groupe éthyle.wherein R is hydrogen or an alkyl group, optionally followed by hydrolysis. In the formula above, R is preferably a C1-C4 alkyl group and in particular an ethyl group.
On peut préparer les dérivés phénoxymaloniques de formule I, utilisés comme matières de départ, en faisant réagir en milieu basique un ester malonique a-halogéné avec la (2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) (2-thiényl) cétone. Le diester obtenu est soit hydrolysé avant la décarboxylation soit décarboxylé d'abord, la décarboxylation étant suivie d'une hydrolyse de l'ester phénoxyacétique obtenu.The phenoxymalonic derivatives of formula I, which are used as starting materials, can be prepared by reacting an α-halomalonic ester in a basic medium with (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) (2-thienyl) ketone. The diester obtained is either hydrolyzed before the decarboxylation or decarboxylated first, the decarboxylation being followed by hydrolysis of the phenoxyacetic ester obtained.
La décarboxylation du diacide qui conduit à l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétique est conduite selon le présent procédé en chauffant dans divers milieux, la température de décarboxylation étant essentiellement une fonction de ces milieux. Lorsqu'on conduit l'opération sur le produit brut obtenu après l'hydrolyse, la décarboxylation commence à environ 70° C et on chauffe graduellement le mélange jusqu'à environ 130°C et on le garde à cette température jusqu'à ce que le CO2 soit complètement libéré. Avantageusement, on peut aussi conduire la réaction dans l'eau; la suspension du diacide brut dans l'eau (par exemple 8 g/100 ml) étant lentement chauffée jusqu'à environ 100° C puis maintenue pendant plusieurs heures à cette température. On obtient alors l'acide phénoxyacétique qu'on recristallise à partir du dichloréthane avec un rendement supérieur à 90%. Cette décaïboxylation peut aussi avoir lieu dans un milieu homogène en s chauffant une solution de diacide brut dans un solvant tel que le benzène, le toluène ou la méthyléthylcétone ou dans la pyridine dont l'utilisation dans de telles réactions est bien connue et en présence ou en absence de cuivre comme catalyseur.The decarboxylation of the diacid which leads to 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid is carried out according to the present process by heating in various media, the decarboxylation temperature being essentially a function of these media. When the operation is carried out on the raw product obtained after the hydrolysis, the decarboxylation begins at about 70° C. and the mixture is gradually heated to about 130° C. and is kept at this temperature until the CO2 is completely released. Advantageously, the reaction can also be carried out in water; the suspension of the crude diacid in water (for example 8 g/100 ml) being slowly heated to approximately 100° C. and then maintained for several hours at this temperature. Phenoxyacetic acid is then obtained, which is recrystallized from dichloroethane with a yield greater than 90%. This decaiboxylation can also take place in a homogeneous medium by heating a solution of crude diacid in a solvent such as benzene, toluene or methyl ethyl ketone or in pyridine, the use of which in such reactions is well known and in the presence or in the absence of copper as a catalyst.
Si on conduit la décarboxylation sur le diester, de préférence 10 on le fait dans le sulfoxyde de diméthyle en présence d'un sel minéral neutre tel que NaCl et l'eau.If the decarboxylation is carried out on the diester, preferably it is done in dimethyl sulfoxide in the presence of a neutral mineral salt such as NaCl and water.
On hydrolyse le diester phénoxymalonique ou l'ester phénoxyacétique de manière connue avec un sel ou un hydroxyde alcalin dans un milieu d'eau et d'alcool. On acidifie alors le sel 15 obtenu par exemple avec l'acide chlorhydrique.The phenoxymalonic diester or the phenoxyacetic ester is hydrolyzed in a known manner with a salt or an alkaline hydroxide in a medium of water and alcohol. The resulting salt is then acidified, for example with hydrochloric acid.
Les exemples suivants illustrent l'invention.The following examples illustrate the invention.
Exemple 1:Example 1:
A) Préparation de l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) 20 phénoxymaloniqueA) Preparation of 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxymalonic acid
On dissout 10,8 g (0,2 mole) de méthylate de sodium puis 54,6 g (0,2 mole) de 2,3-dichloro-4-hydroxyphényl (2-thiényl)cé-tone dans 100 ml de méthanol anhydre. On verse alors 120 ml de diméthylformamide anhydre dans le mélange et on évapore le 25 méthanol sous pression réduite avant d'ajouter 38,92 g (0,2 mole) de chloromalonate d'éthyle. On garde le mélange à 55-60° C tout en agitant pendant environ 12 h; on évapore 3/4 du solvant sous pression réduite, on ajoute 2 volumes d'eau et on extrait la solution deux fois à l'éthyléther. Après dessiccation de la phase orga-30 nique et évaporation du solvant, on obtient 83 g d'une huile orange, c'est-à-dire le 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl)phénoxymalonate d'éthyle.10.8 g (0.2 mole) of sodium methoxide then 54.6 g (0.2 mole) of 2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl (2-thienyl) ketone are dissolved in 100 ml of methanol anhydrous. 120 ml of anhydrous dimethylformamide are then poured into the mixture and the methanol is evaporated under reduced pressure before adding 38.92 g (0.2 mole) of ethyl chloromalonate. The mixture is kept at 55-60° C. while stirring for about 12 h; 3/4 of the solvent is evaporated under reduced pressure, 2 volumes of water are added and the solution is extracted twice with ethyl ether. After drying the organic phase and evaporating the solvent, 83 g of an orange oil, that is to say ethyl 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxymalonate, are obtained.
On conduit l'hydrolyse de cette huile par exemple comme suit: on dissout 10,77 g (0,025 mole) du phénoxymalonate obtenu 35 précédemment dans 80 ml d'alcool éthylique et on ajoute 4,2 g (0,05 mole) de bicarbonate de sodium dissous dans 20 ml d'eau. On chauffe la solution pendant 6 h à la température du reflux; on isole par filtration le sel de sodium du diacide qui se sépare par précipitation après refroidissement du mélange réactionnel. On 40 obtient ainsi 7 g de substance solide. On dissout celle-ci dans 150 ml d'eau et on acidifie la solution en ajoutant lentement une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1,5 N. 5,5 g d'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxymalonique, qui contient une petite quantité de dérivé phénoxyacétique, se sépare par précipitation. 45 Ledit acide pur fond à 150°C avec décomposition.The hydrolysis of this oil is carried out, for example, as follows: 10.77 g (0.025 mol) of the phenoxymalonate obtained previously are dissolved in 80 ml of ethyl alcohol and 4.2 g (0.05 mol) of bicarbonate are added. of sodium dissolved in 20 ml of water. The solution is heated for 6 hours at reflux temperature; the sodium salt of the diacid is isolated by filtration, which separates out by precipitation after cooling the reaction mixture. 7 g of solid substance are thus obtained. This is dissolved in 150 ml of water and the solution is acidified by slowly adding an aqueous solution of 1.5 N hydrochloric acid. 5.5 g of 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl ) phenoxymalonic, which contains a small amount of phenoxyacetic derivative, separates by precipitation. Said pure acid melts at 150°C with decomposition.
B) Préparation de l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétiqueB) Preparation of 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid
On met en suspension 10 g d'acide 2,3-dichIoro-4-(2-thénoyl) 50 phénoxymalonique dans 250 ml d'eau distillée et on chauffe progressivement jusqu'à 100°C; pendant ce temps, l'anhydride carbonique est libéré. Lorsque le gaz est libéré (quelques heures), on refroidit la suspension et on filtre le précipité ou on l'extrait dans l'éthyléther. Ainsi on obtient 9 g d'acide 2,3-dichloro-4-(2-55 thénoyl) phénoxyacétique qu'on peut recristalliser à partir du dichloréthane.10 g of 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)50 phenoxymalonic acid are suspended in 250 ml of distilled water and gradually heated to 100° C.; during this time, carbon dioxide is released. When the gas is released (a few hours), the suspension is cooled and the precipitate is filtered or extracted into ethyl ether. Thus, 9 g of 2,3-dichloro-4-(2-55 thenoyl)phenoxyacetic acid are obtained, which can be recrystallized from dichloroethane.
Exemple 2:Example 2:
On dissout 4 g de 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxymalonate 60 d'éthyle (préparé comme dans l'exemple 1) dans 50 ml de sulfoxyde de diméthyle. On ajoute 0,5 ml d'eau et 0,6 g de chlorure de sodium et on maintient le mélange à 150° C jusqu'à ce que le gaz soit dégagé, c'est-à-dire au moins 8 h. On verse alors la solution dans 3 volumes d'eau glacée et on l'extrait à l'éthyléther. « Après les traitements usuels, on obtient 3 g de 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétate d'éthyle qu'on hydrolyse au moyen d'un hydroxyde alcalin dans un milieu d'eau et d'alcool pour obtenir l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétique.4 g of ethyl 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxymalonate 60 (prepared as in Example 1) are dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide. 0.5 ml of water and 0.6 g of sodium chloride are added and the mixture is maintained at 150° C. until the gas is released, that is to say at least 8 h. The solution is then poured into 3 volumes of ice water and extracted with ethyl ether. "After the usual treatments, 3 g of ethyl 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl) phenoxyacetate are obtained, which are hydrolyzed by means of an alkaline hydroxide in a medium of water and alcohol to obtain 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid.