FR2468591A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,5-BIS (2,2,2-TRIFLUORETHOXY) -N- (2-PIPERIDYLMETHYL) BENZAMIDE FROM 2,5-BIS (2,2,2-TRIFLUORETHOXY) BENZOIC ACID CHLORIDE - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,5-BIS (2,2,2-TRIFLUORETHOXY) -N- (2-PIPERIDYLMETHYL) BENZAMIDE FROM 2,5-BIS (2,2,2-TRIFLUORETHOXY) BENZOIC ACID CHLORIDE Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention concerne la préparation du 2,5-bis (2,2,2-trifluoréthoxy)-N-(2-pipéridyméthyl) benzamide. Ce procédé de préparation comprend la réaction du chlorure de l'acide 2,5-bis (2,2,2-trifluoréthoxy) benzoïque avec de la 2-(aminométhyl) pyridine. Ce procédé permet la préparation de cet agent antiarythmique avec un meilleur rendement et à un coût plus bas.The present invention relates to the preparation of 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy) -N- (2-piperidymethyl) benzamide. This preparation process comprises reacting 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy) benzoic acid chloride with 2- (aminomethyl) pyridine. This process allows the preparation of this antiarrhythmic agent in a better yield and at a lower cost.
Description
La présente invention est relative à un procé-The present invention relates to a method of
dé amélioré de préparation de l'agent antiarythmique improved preparation of the antiarrhythmic agent
constitué par le 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-B-(2-pi- consisting of 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) -B- (2-p-
péridylméthyl)benzamide (flecainide) et de ses sels au départ de benzènes bromo- ou hydroxy-substitués. L'inven- tion se rapporte également à des composés intermédiaires peridylmethyl) benzamide (flecainide) and its salts from bromo- or hydroxy-substituted benzenes. The invention also relates to intermediate compounds
obtenus au cours de ce procédé.obtained during this process.
Le composé antiarythmique, flecainide, et ses sels et un procédé de préparation ont été décrits The antiarrhythmic compound, flecainide, and its salts and a method of preparation have been described
dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.900.481. in U.S. Patent No. 3,900,481.
La structure de ce composé est la suivante: OH The structure of this compound is as follows: OH
CFCHO0 ili K> -CFCHO0 ili K> -
C3 2 C-NC-N-CH2 VIIIC3 2 C-NC-N-CH2 VIII
HH
OCIIO0FOCIIO0F
2 3 Le procédé suivant la présente invention est préférable à celui présenté par ce brevet antérieur du fait de divers avantages pratiques, par exemple le colt relativement faible des matières de départ, la facilité de mise en oeuvre des phases opératoires de ce procédé The process according to the present invention is preferable to that presented by this prior patent because of various practical advantages, for example the relatively low colt of the starting materials, the ease of implementation of the operating phases of this process.
et les rendements relativement élevés du produit désiré. and the relatively high yields of the desired product.
Le procédé suivant la présente invention com- The process according to the present invention
prend les phases suivantes: (1) la réaction d'un composé répondant à la formule: takes the following steps: (1) the reaction of a compound of the formula:
XX
XX
dans laquelle les symboles X sont identiques et sont choi- in which the symbols X are identical and are chosen
sis parmi les radicaux OH et Br, avec un agent d'alkyla- among the OH and Br radicals, with an alkylating agent
tion approprié répondant à la formule: appropriate formula corresponding to the formula:
CF3CH2O-ACF3CH2O-A
dans laquelle A représente le groupement -SO2CF ou un 2 3 métal alcalin pour former un.composé répondant à la for- mule: wherein A represents the -SO2CF group or an alkali metal to form a compound corresponding to the formula:
CF3CH2O0CF3CH2O0
CH23CH23
OCH2cF3 (2) l'acétylation en présence d'un catalyseur formé par tun.acide d Lewis pour préparer une acétophénone substituée répondant à la formule: OCH2cF3 (2) acetylation in the presence of a Lewis acid tuned catalyst to prepare a substituted acetophenone of the formula:
CF3CH20CF3CH20
(3) l'une ou l'autre des phases opératoires suivantes: tituée pour dante de la (3) any of the following operating phases:
(a), la chloration de l'acétophénone subs- (a), the chlorination of acetophenone
former la a,Cta-dichloracétophénone correspon- to form the corresponding α, ta-dichloroacetophenone
formule:formula:
CF3CH OCF3CH O
3 23 2
OCII2CF3OCII2CF3
(b) l'addition d'une base de tamponnage et (b) the addition of a buffering base and
ensuite la chloration pour obtenir la c,a,a-trichlora- then chlorination to obtain the α,,-trichloride
cétophénone de la formule: o Ilketophenone of the formula:
CF3CH20 C 3CF3CH20 C 3
OCH CFOCH CF
2 3 ou2 3 or
(c) la réaction de l'acétophénone substi- (c) the reaction of the substituted acetophenone
tuée avec un hypochlorite pour former l'acide benzoique correspondant: o O il CF3CH20 COH et' CHcF3ó co killed with a hypochlorite to form the corresponding benzoic acid: o Where it CF3CH20 COH and 'CHcF3o co
(d) la réaction de l'acide avec un chloru- (d) the reaction of the acid with a chlorine
re d'acide minéral pour former le chlorure d'acide: , CF3CH20 Ccl re of mineral acid to form the acid chloride:, CF3CH20 Ccl
OCH CFOCH CF
--
et ensuite (4) la réaction du produit de la phase 3(b) and then (4) the reaction of the product of phase 3 (b)
ou de la phase 3(d) soit avec de la 2-(aminométhyl)pipé- or phase 3 (d) with either 2- (aminomethyl) piperine
ridine pour former le produit désiré en une seule éta- to form the desired product in a single step.
pe, soit avec de la 2-(aminométhyl)pyridine, et ensuite eg with 2- (aminomethyl) pyridine, and then
la réduction pour former le produit désiré, éventuelle- reduction to form the desired product, possibly
ment la base libre de celui-ci.the free base of it.
Les procédés comprenant les phases opératoires: (1); (1)-(2); (3) (a); (3) (c); (1), (2) et (3) (c); Processes comprising the operating phases: (1); (1) - (2); (3) (a); (3) (c); (1), (2) and (3) (c);
(3) (b); (3) (a) et (3) (b); et (4) constituent des as- (3) (b); (3) (a) and (3) (b); and (4) constitute
pects distincts de l'invention dans son ensemble, de mê- distinct aspects of the invention as a whole, from
me que le sont les composés intermédiaires répondant à la formule: o iI as are the intermediate compounds corresponding to the formula:
CF3CH20 CBCF3CH20 CB
- OCH2CF3- OCH2CF3
dans laquelle B est un groupe -CH3, -CItC12 ou CCl3. wherein B is -CH3, -CItC12 or CCl3.
Le procédé d'ensemble suivant l'invention suit o la séquence de réactions ci-après; The overall process according to the invention follows the following sequence of reactions;
A OC,2C3 CF3CH20: CCH3A OC, 2C3 CF3CH20: CCH3
X (1) {(2)X (1) {(2)
X 2 CF3 OCH2CF3X 2 CF3 OCH2CF3
(3)(a) o 1 O (3)(c) CF3CH20 CCC1 3 CF3Cl20s CCHC12 3-2s CFC (b) HO (3) (a) o 1 O (3) (c) CF3CH20 CCC1 3 CF3Cl20s CCHC12 3-2s CFC (b) HO
VO" CF3 IV OCH2CF3VO "CF3 IV OCH2CF3
(4)(4)
O OO O
il il CF3CH20 CCl CF3Ci20OHhe he CF3CH20 CCl CF3Ci20OH
4) VII OCX I C2CF34) VII OCX I C2CF3
VII2 OCH2CF 3VII2 OCH2CF 3
L--". i Au cours de la première phase opératoire du During the first operational phase of the
procédé, lorsque X représente le radical OH, A est de fa- process, when X represents the OH radical, A is
çon appropriée le groupe -S02CF3 et les réactifs sont chauffés dans un solvant, tel que l'acétone ou le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base, de préfé- the group -S02CF3 and the reactants are heated in a solvent, such as acetone or N, N-dimethylformamide, in the presence of a base, preferably
rence une base faible, telle qu'un carbonate de métal al- a weak base, such as an aluminum metal carbonate
calin, par exemple du carbonate de potassium ou de sodium. hull, for example potassium or sodium carbonate.
Lorsque X représente le brome, on fait réagir When X represents bromine, reacts
le 1,4-dibromobenzène I avec l'ion 2,2,2-trifluoréthy- 1,4-dibromobenzene I with 2,2,2-trifluoroethyl-
late dans un mélange dissolvant fortement polaire à une température allant jusqu'à la température de reflux de late in a strongly polar solvent mixture at a temperature up to the reflux temperature of
la solution en présence de l'ion cuivreux ou cuivri- the solution in the presence of the cuprous or copper ion
que pour donner avec un bon rendement le produit désiré II. On obtient l'ion 2,2,2-trifluoréthylate au départ de l'alcool correspondant par réaction avec une base forte, telle que de l'hydroxyde de sodium ou de préférence de only to give with a good yield the desired product II. The 2,2,2-trifluoroethylate ion is obtained from the corresponding alcohol by reaction with a strong base, such as sodium hydroxide or preferably sodium hydroxide.
l'hydrure de sodium. Des mélanges dissolvants appro- sodium hydride. Appropriate solvent mixtures
priés comprennent du sulfoxyde de diméthyle, du N,N- include dimethylsulfoxide, N, N-
diméthylacétamide et de préférence du N,N-diméthylforma- dimethylacetamide and preferably N, N-dimethylformate
mide, chacun avec environ 10 à 50%, de préférence envi- mide, each with about 10 to 50%, preferably about
ron 20%, de 2,2,2-trifluoréthanol. L'ion cuivreux est fourni par exemple par un halogénure cuivreux, tel que 20%, 2,2,2-trifluoroethanol. The cuprous ion is provided for example by a cuprous halide, such as
l':iodure cuivreux ou le bromure cuivreux. L'ion cuivri- cuprous iodide or cuprous bromide. The copper ion
que est fourni par exemple par le bromure cuivrique, le that is provided for example by cupric bromide, the
sulfate cuivrique ou l'acétate cuivrique. cupric sulfate or cupric acetate.
Dans la phase (2),le 1,4-bis(2,2,2-trifluoré- In phase (2), 1,4-bis (2,2,2-trifluorene)
thoxy)benzène II produit dans la première phase est acé- thoxy) benzene II produced in the first phase is
tylé par réaction, sous des conditions modérées, avec un agent d'acétylation quelconque, tel que du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique, en présence d'un tyled by reaction, under mild conditions, with any acetylating agent, such as acetyl chloride or acetic anhydride, in the presence of a
catalyseur formé par un acide b Lewis, tel que du chlo- a catalyst formed by a Lewis acid, such as chlorine
rure d'étain, du chlorure ferrique ou de préférence du chlorure d'aluminium. L'acétylation est réalisée dans un solvant non réactif approprié, tel qu'un hydrocarbure chloré, comme le dichlorométhane, le trichloréthylène ou tin chloride, ferric chloride or preferably aluminum chloride. The acetylation is carried out in a suitable non-reactive solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, such as dichloromethane, trichlorethylene or
1,2-dichloréthane, l'éther diéthylique, le tétrahydrofu- 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran
ranne, etc. Cette réaction donne, de façon inattendue, ranne, etc. This reaction gives, unexpectedly,
des rendements élevés de l'acétophénone désirée III. high yields of the desired acetophenone III.
La réaction de la phase (3) (a) est une sim- ple clloration de l'intermédiaire III dans un solvant The reaction of phase (3) (a) is a simple clloration of intermediate III in a solvent
approprié, tel que de l'acétate d'éthyle, un hydrocarbu- appropriate, such as ethyl acetate, a hydrocarbon
re chloré ou de préférence une solution d'acide acétique. chlorinated or preferably a solution of acetic acid.
Cette réaction est réalisée à une température modérée, This reaction is carried out at a moderate temperature,
de préférence de 50 à 601C.preferably from 50 to 601C.
On peut isoler le produit IV si on le désire ou bien on réalise une chloration suivant la phase (3) (b) pour obtenir l'intermédiaire V par addition d'un agent de tamponnage, par exemple un sel acétate, tel que l'acétate de sodium, et élévation de la température de manière légère, par exemple jusqu'à 80-100C, tout en The product IV can be isolated if desired or chlorination is carried out according to the phase (3) (b) to obtain the intermediate V by the addition of a buffering agent, for example an acetate salt, such as sodium acetate, and raising the temperature slightly, for example up to 80-100C, while
poursuivant la chloration.continuing chlorination.
La réaction de la phase (3) (c) est réalisée The reaction of phase (3) (c) is carried out
de la manière la plus commode par addition de l'acétophé- most conveniently by adding acetophenic
none III à une solution froide d'un hydroxyde de métal none III to a cold solution of a metal hydroxide
alcalin ou de métal alcalino-terreux (par exemple d'hy- alkaline or alkaline-earth metal (for example hy-
droxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxy- sodium hydroxide, potassium hydroxide or hydroxide
de de calcium), qui a été saturée avec du chlore jusqu'au pH 7 (en formant l'hypochlorite correspondant). Cette of calcium), which has been saturated with chlorine to pH 7 (forming the corresponding hypochlorite). This
réaction est facilitée par chauffage du mélange de réac- reaction is facilitated by heating the reaction mixture
tion. On obtient un rendement très élevé de l'acide tion. A very high yield of the acid is obtained
2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzoîque désiré VI. Desired 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoic VI.
Dans la phase (3) (d), on convertit l'acide en le chlorure d'acyle correspondant par réaction avec In step (3) (d), the acid is converted to the corresponding acyl chloride by reaction with
un chlorure d'acide minéral, tel que du chlorure de thio- a mineral acid chloride, such as thio
nyle, du trichlorure de phosphore ou du pentachlorure de phosphore (de préférence du trichlorure de phosphore) au nitrogen, phosphorus trichloride or phosphorus pentachloride (preferably phosphorus trichloride)
reflux en prévoyant ou non un solvant non réactif appro- reflux, with or without an appropriate non-reactive solvent
prié, tel que du benzène ou du toluène, ou encore un hy- such as benzene or toluene, or a hy-
drocarbure halogéné.halocarbon.
La phase (4) du procédé-peut être réalisée di- Phase (4) of the process can be carried out
rectement au départ de la diamine saturée, 2-(amino- right from the saturated diamine, 2- (amino-
méthyl)pipéridine, ou indirectement au départ de la dia- methyl) piperidine, or indirectly from the dia-
mine non réduite, 2-(aminométhyl)pyridine. C'est ainsi que l'on peut faire réagir la 2-aminométhylpipéridine avec la trichloracétophénone produite suivant la phase unreduced mine, 2- (aminomethyl) pyridine. Thus, 2-aminomethylpiperidine can be reacted with the trichloroacetophenone produced according to the phase
(3) (b) ou qu'on peut faire réagir le composé 2-amino- (3) (b) or that the 2-amino compound can be reacted
méthylpyridine avec la trichloracétophénone formant le produit V de la phase (3) (b). Dans l'un et l'autre cas, methylpyridine with trichloroacetophenone forming product V of phase (3) (b). In both cases,
la réaction se développe facilement sans chauffage exté- the reaction develops easily without external heating
rieur dans un solvant inerte, tel-que du toluène, du benzène, de l'alcool isopropylique, du cyclohexane, etc. La réaction se développe particulièrement facilement inert solvent, such as toluene, benzene, isopropyl alcohol, cyclohexane, etc. The reaction develops particularly easily
et avec un rendement élevé lorsque la diamine non rédui- and with a high yield when the non-reducing diamine
te est mise en réaction dans un mélange de toluène et de cyclohexane. Lorsqu'on réalise la phase finale du procédé, en partant du chlorure d'acide formant le produit VII de It is reacted in a mixture of toluene and cyclohexane. When the final phase of the process is carried out, starting from the acid chloride forming the product VII of
la phase (3) (d), on procède également directement au dé- phase (3) (d), we also proceed directly to the de-
part de la 2-(aminométhyl)pipéridine ou indirectement au 2- (aminomethyl) piperidine or indirectly
départ de la 2-(aminométhyl)pyridine. Le chlorure d'aci- starting from 2- (aminomethyl) pyridine. Acid chloride
de obtenu comme produit de la phase (3) (d) est amené à réagir par chauffage dans un solvant non réactif, tel obtained as the product of step (3) (d) is reacted by heating in a non-reactive solvent, such as
que du glyme, du benzène, du toluène ou de l'éther dié- glyme, benzene, toluene or diethyl ether
thylique (de préférence du glyme). A titre de variante, on peut faire réagir la 2-aminométhylpyridine avec le chlorure d'acide produit suivant la phase (3) (d) en présence d'un solvant non réactif, tel que du toluène ou thyline (preferably glyme). Alternatively, the 2-aminomethylpyridine can be reacted with the acid chloride produced according to step (3) (d) in the presence of a non-reactive solvent, such as toluene or
du benzène. Ce mélange est chauffé au reflux en présen- benzene. This mixture is heated to reflux
ce d'un accepteur d'acide (par exemple une amine tertiai- it is an acid acceptor (for example a tertiary amine
re, telle que la triéthylamine). Le produit d'addition obtenu de la réaction d'une 2-(aminométhyl)pyridine avec le composé V ou le composé VII est réduit en le produit re, such as triethylamine). The addition product obtained from the reaction of a 2- (aminomethyl) pyridine with the compound V or the compound VII is reduced in the product
désiré VIII par une hydrogénation catalytique en présen- desired by catalytic hydrogenation in the form of
ce d'un oxyde de platine ou, de préférence, de platine sur charbon. Le solvant utilisé pour cette réaction est le méthanol ou un acide alkanoique inférieur, tel que de l'acide acétique glacial que l'on préfère, et l'inter- it is a platinum oxide or, preferably, platinum on charcoal. The solvent used for this reaction is methanol or a lower alkanoic acid, such as glacial acetic acid, which is preferred.
valle préféré de températures va de 15 à 301C. Lors- Preferred temperature range is from 15 to 301C. Lors-
qu'on utilise l'acide acétique, le produit obtenu est that acetic acid is used, the product obtained is
l'acétate de flecainide.flecainide acetate.
Les Exemples suivants illustrent les procédés de l'invention et la préparation des intermédiaires mais ils ne constituent nullement une limitation quelconque The following Examples illustrate the processes of the invention and the preparation of the intermediates but they do not constitute any limitation whatsoever
du cadre de l'invention.of the scope of the invention.
Exemple 1Example 1
Phase (1) du procédé: A = SQ2CF et X = OH Phase (1) of the process: A = SQ2CF and X = OH
A un mélange de 2,42 moles (334,4 g) de carbo- To a mixture of 2.42 moles (334.4 g) of carbon
nate de potassium et de 2,2 moles (510,6 g) de trifluoro- potassium nitrate and 2.2 moles (510.6 g) of trifluoro-
méthanesulfonate de 2,2,2-trifluoréthyle dans 1,02 litre d'acétone, on ajoute une solution de 1,0 mole (110 g) d'hydroquinone dansl,l litre d'acétone, et ce lentement 2,2,2-trifluoroethyl methanesulphonate in 1.02 liters of acetone, a solution of 1.0 mol (110 g) of hydroquinone in 1 liter of acetone is added slowly
sur une période de 2 heures. On chauffe ensuite au re- over a period of 2 hours. Then heat up
flux pendant 24 heures, on évapore le mélange de réaction et on ajoute au reste 2 litres de chloroforme et 2 litres d'eau. On sépare la couche au chloroforme, la couche aqueuse est lavée deux fois avec 1 litre de chloroforme, et les solutions au chloroforme combinées sont lavées avec 1 litre d'eau. On sèche ensuite sur du sulfate de flow for 24 hours, the reaction mixture is evaporated and the remainder is added 2 liters of chloroform and 2 liters of water. The chloroform layer is separated, the aqueous layer is washed twice with 1 liter of chloroform, and the combined chloroform solutions are washed with 1 liter of water. Then dry on sulphate of
magnésium et on concentre sous vide. On ajoute de l'hexa- magnesium and concentrated in vacuo. We add hexagon
ne au reste, on recueille le produit solide par filtration the rest, the solid product is collected by filtration
et on le lave à l'hexane. On recueille une quantité sup- and washed with hexane. We collect a quantity
plémentaire de matière au départ des restes concentrés. additional material starting from the concentrated remains.
On arrive à un rendement de 88%, 241 g, de 1,4-bis(2,2,2- 88% yield, 241 g, of 1,4-bis (2,2,2
trifluoréthoxy)benzène d'un point de fusion de 75-77WC. trifluorethoxy) benzene with a melting point of 75-77WC.
Exemple 2Example 2
Phase (1): A = Na et X = Br -Phase (1): A = Na and X = Br -
A 0,20 mole (9,6 g) d'hydrure de sodium à 50% dans 40 ml de N,Ndiméthylformamide, on ajoute 40 ml de 2,2,2-trifluoréthanol, puis 0,034 mole (8,0 g) de 1,4- To 0.20 mol (9.6 g) of 50% sodium hydride in 40 ml of N, N-dimethylformamide, 40 ml of 2,2,2-trifluoroethanol and then 0.034 mol (8.0 g) of 1,4
dibromobenzène et 0,006 mole (1,0 g) d'iodure cuivreux. dibromobenzene and 0.006 mole (1.0 g) of cuprous iodide.
On chauffe le mélange à sa température de reflux pendant The mixture is heated to its reflux temperature during
4 heures, puis on refroidit à environ 25 C et on filtre. 4 hours, then cooled to about 25 ° C and filtered.
On lave le reste avec du N,N-diméthylformamide. On ver- The residue is washed with N, N-dimethylformamide. We will
se ensuite la solution dans de l'eau et on sépare le pré- then the solution in water and separate the pre-
cipité par filtration. On dissout le produit dans de filtered by filtration. The product is dissolved in
l'éther diéthylique et on filtre, puis on évapore la so- diethyl ether and filter, and then evaporate the solution.
lution de filtrat pour obtenir un reste solide qui est lavé à l'hexane et séché. Le produit est formé par 7,3 g (80%) de 1,4-bis(2,2,2trifluoréthoxy)benzène d'un point filtrate to obtain a solid residue which is washed with hexane and dried. The product is formed by 7.3 g (80%) of 1,4-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene from one point
de fusion de 77 à 79 C.melting from 77 to 79 C.
La réaction est refaite de la manière suivan- The reaction is repeated as follows
te, en modifiant les conditions et les proportions des constituants et en utilisant du bromure cuivrique comme catalyseur: à un mélange de 4,8 g d'hydrure de sodium dans 40 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 20 ml by modifying the conditions and proportions of the constituents and using cupric bromide as catalyst: to a mixture of 4.8 g of sodium hydride in 40 ml of N, N-dimethylformamide, 20 ml is added
(27,4 g) de 2,2,2-trifluoréthanol. On ajoute à ce mélan- (27.4 g) 2,2,2-trifluoroethanol. We add to this mixture
ge 0,034 mole (8,0 g) de 1,4-dibromobenzène et 1,0 g de bromure cuivrique. On chauffe le mélange de réaction à environ 100 C pendant 2 heures, puis on calme la réaction 0.034 mole (8.0 g) of 1,4-dibromobenzene and 1.0 g of cupric bromide. The reaction mixture is heated at about 100 ° C for 2 hours, then the reaction is quenched.
à l'eau glacée. Une acidification avec de l'acide chlo- with ice water. Acidification with chloroacid
rhydrique et une filtration donnent 9,2 g (99%) de 1,4- hydrogen chloride and filtration give 9.2 g (99%) of 1,4-
bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzène sous forme d'une matiè- bis (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene in the form of a
re solide blanche. Cette structure est confirmée par white solid. This structure is confirmed by
une analyse du spectre dans l'infrarouge. an infrared spectrum analysis.
Exemple 3Example 3
Phase (2) utilisant de l'anhydride acétique comme agent d'acétylation Phase (2) using acetic anhydride as an acetylating agent
A un mélange de 2,43 moles (324 g) de chloru- To a mixture of 2.43 moles (324 g) of chlorine
re d'aluminium dans 648 ml de dichlorométhane, on ajoute of aluminum in 648 ml of dichloromethane, add
une solution de 0,58 mole (274 g) de 1,4-bis(2,2,2-tri- a solution of 0.58 mole (274 g) of 1,4-bis (2,2,2-tris)
fluoréthoxy)benzènedE 0,97 mDe (92 ml) d'anhydride acé- fluorethoxy) benzene 0.97 mD (92 ml) of acetic anhydride
tique dans 880 ml de dichlorométhane sur une période de 3 heures, tout en maintenant la température au-dessus de 0 C. On chauffe ensuite le mélange de réaction jusqu'à sa température de reflux et on l'agite au reflux pendant heures. On suit le progrès de la réaction en utilisant The reaction mixture is then heated to 880 ml of dichloromethane over a period of 3 hours while maintaining the temperature above 0 C. The reaction mixture is then heated to its reflux temperature and stirred at reflux for hours. We track the progress of the reaction using
une chromatographie en couche mince. On place le mélan- thin layer chromatography. We place the mixture
ge de réaction dans un bain de glace et on ajoute lente- reaction in an ice bath and slowly add
ment de l'acide chlorhydrique à 10% pour décomposer le complexe de chlorure d'aluminium. On ne permet pas à la température du mélange de réaction de dépasser 25 C. La 10% hydrochloric acid to decompose the aluminum chloride complex. The temperature of the reaction mixture is not allowed to exceed 25 C.
phase organique est séparée et lavée une fois avec 2 li- organic phase is separated and washed once with 2
tres d'acide chlorhydrique à 10% et ensuite avec 2 li- 10% hydrochloric acid and then with 2
tres d'eau. La phase aqueuse combinée est extraite avec plusieurs litres de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, puis on évapore pour obtenir un reste humide. On ajoute de l'hexane au reste et on recueille la matière solide résultante par very water. The combined aqueous phase is extracted with several liters of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then evaporated to obtain a moist residue. Hexane is added to the residue and the resulting solid is collected by
filtration et on la lave à l'hexane. Par séchage, on ob- filtration and washed with hexane. By drying, we obtain
tient 250 g de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)acétophénone cristalline d'une couleur jaune pale. Le rendement est holds 250 g of crystalline 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) acetophenone of a pale yellow color. The yield is
de 90% et le point de fusion est de 84-86 C. 90% and the melting point is 84-86 C.
Exemple 4 Traitement de l'Exemple 3 à plus grande échelle Example 4 Treatment of Example 3 on a Larger Scale
A un mélange de 4.367 g (32,75 moles) de chlo- To a mixture of 4.367 g (32.75 moles) of chlorine
rure d'aluminium et de 8,8 litres de dichlorométhane à 0 C, on ajoute graduellement une solution de 3.267 g de 1,4-bis(2,2,2-trifluoréthoxy) benzène et de 1,399 kg aluminum chloride and 8.8 liters of dichloromethane at 0 ° C, a solution of 3.267 g of 1,4-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene and 1.399 kg
(13,7 moles) d'anhydride acétique dans 1,3 litre de di- (13.7 moles) of acetic anhydride in 1.3 liters of
chlorométhane. On maintient la température de réaction à 5-10 C, tout en agitant le mélange pendant environ 16 chloromethane. The reaction temperature is maintained at 5-10 C while stirring the mixture for about 16 hours.
heures, On chauffe ensuite ce mélange de réaction jus- hours, This reaction mixture is then heated up
qu'à sa température de reflux et on le maintient au re- at its reflux temperature and is maintained at
flux pendant 4 heures. On acidifie ensuite le mélange de réaction avec 8, 76 kg d'acide chlorhydrique à 10%. On ajoute de la glace au mélange pour maintenir la tempéra- flow for 4 hours. The reaction mixture is then acidified with 8.76 kg of 10% hydrochloric acid. Ice is added to the mixture to maintain the temperature.
ture en dessous de 20 C. La couche organique est sépa- under 20 C. The organic layer is separated
rée et les couches aqueuses sont extraites plusieurs fois au dichlorométhane. Les couches organiques sont séchées, puis évaporées pour donner un reste qui est trituré avec The aqueous layers are extracted several times with dichloromethane. The organic layers are dried and then evaporated to give a residue which is triturated with
de l'hexane pour donner un produit solide de couleur jau- hexane to give a solid product of the same color
ne. On obtient eeux récoltes de produit, ce qui donne born. We get two crops of product, which gives
une production totale de 3,088 kg de 2,5-bis(2,2,2-tri- a total production of 3,088 kg of 2,5-bis (2,2,2-tri-
fluoréthoxy)acétophénone d'un point de fusion de 84-88 C, fluorethoxy) acetophenone with a melting point of 84-88 C,
le rendement étant de 82%.the yield being 82%.
Exemple 5 Phase (2) utilisant du chlorure d'acétyle comme aqent d'acétylation Example 5 Phase (2) Using Acetyl Chloride as Acetylation Agent
A un mélange de 0,022 mole (2,8 g) de chloru- To a mixture of 0.022 mole (2.8 g) chlorine
re d'aluminium et de 100 ml de 1,2-dichloréthane, on ajoute goutte à goutte, à 25 C, une solution de 0,020 mole (5,6 g) de l,4-bis(2,2,2trifluoréthoxy)benzène et de 0,022 mole (1,7 g) de chlorure d'acétyle dans 20 ml de l,2-dichloréthane. Après agitation pendant 4 heures, on lave le mélange de réaction à l'eau glacée et avec de 1 ml of aluminum and 100 ml of 1,2-dichloroethane are added dropwise, at 25 ° C., a solution of 0.020 mol (5.6 g) of 1,4-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene. and 0.022 mole (1.7 g) of acetyl chloride in 20 ml of 1,2-dichloroethane. After stirring for 4 hours, the reaction mixture is washed with ice water and with
l'acide chlorhydrique, puis on sèche la couche organique. hydrochloric acid, and then the organic layer is dried.
Une évaporation donne un reste qui est recristallisé dans de l'hexane pour donner 4,1 g (71%) d'aiguilles de Evaporation gives a residue which is recrystallized from hexane to give 4.1 g (71%) of
couleur jaune pale de 2,5- bis(2,2,2-trifluoréthoxy)acé- pale yellow color of 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) acetone
tophénone (la structure est vérifiée par une analyse du tophenone (the structure is verified by an analysis of
spectre dans l'infrarouge).spectrum in the infrared).
Exemple 6Example 6
Phase (3) (a) On chauffe à 50 C un mélange de 0,25 mole (79,1 g) de 2,5bis(2,2,2-trifluoréthoxy)acétophénone dans 150 ml d'acide acétique. On fait barboter du chlore gazeux dans la solution et on augmente la température Phase (3) (a) A mixture of 0.25 mole (79.1 g) of 2,5 bis (2,2,2-trifluoroethoxy) acetophenone in 150 ml of acetic acid is heated to 50 ° C. Chlorine gas is bubbled into the solution and the temperature is raised
graduellement jusqu'à 55 C. Le taux d'addition de chlo- gradually to 55 C. The chlo-
re est réglé pour entretenir la température entre 55 et 60 C. Après environ 75 minutes, la température commence à décroître, ce qui indique qu'il ne se produit plus de chloration. La quantité totale de chlore ajoutée est de re is set to maintain the temperature between 55 and 60 C. After about 75 minutes, the temperature begins to decrease, indicating that no more chlorination occurs. The total amount of chlorine added is
,5 g. Le produit résultant est la 2,5-bis(2,2,2-tri- , 5 g. The resulting product is 2,5-bis (2,2,2-tri-
fluoréthoxy)-a,ct-dichloracétophénone. Exemple 7 Phase (3) (b) fluoroethoxy) -a-side dichloroacetophenone. Example 7 Phase (3) (b)
Au produit de l'Exemple précédent (sans l'iso- To the product of the preceding Example (without the iso-
ler ou le purifier), on ajoute 0,35 mole (28,7 g) d'acé- or purify it), 0.35 moles (28.7 g) of
tate de sodium. La température augmente jusqu'à environ 80 C et la solution est chauffée à 85 C. On reprend l'addition de chlore et la température augmente jusqu'à C. Après environ 20 minutes, la quantité théorique de chlore a été fixée et le mélange est versé dans un mélange de glace et d'eau. Le précipité qui se forme est reàlIt par filtration, rincé à l'eau, dissous dans du sodium tate. The temperature increases to about 80 ° C. and the solution is heated to 85 ° C. The addition of chlorine is resumed and the temperature increases to C. After about 20 minutes, the theoretical amount of chlorine is fixed and the mixture is poured into a mixture of ice and water. The precipitate that forms is filtered off, rinsed with water, dissolved in
dichlorométhane et séché. Une évaporation donne un res- dichloromethane and dried. Evaporation gives a resi-
te que l'on triture avec de l'hexane pour obtenir une ma- triturated with hexane to obtain a
tière solide blanche. On obtient une production de 94 g white solid. We obtain a production of 94 g
(rendement de 90%) de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-c,a,a- (90% yield) of 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) -c, a, a-
trichloracétophénone d'un point de fusion de 45 à 48 C. trichloroacetophenone with a melting point of 45 to 48 C.
Exemple 8Example 8
Phase (3) (c)Phase (3) (c)
A une solution de 7,3 moles (292 g) d'hydroxy- To a solution of 7.3 moles (292 g) of
de de sodium dans 600 ml d'eau, on ajoute de la glace pour amener le volume total à 1,75 litre. On fait passer du chlore gazeux dans la solution tout en entretenant la température en dessous de 10 C jusqu'à ce que la réaction soit neutre au tournesol, puis on ajoute 2,19 moles of sodium in 600 ml of water, ice is added to bring the total volume to 1.75 liter. Chlorine gas is passed into the solution while maintaining the temperature below 10 C until the reaction is neutral to sunflower, then 2.19 moles are added.
(87,6 g) d'hydroxyde de sodium dissous dans 200 ml d'eau. (87.6 g) of sodium hydroxide dissolved in 200 ml of water.
La solution combinée est chauffée à 50 C, et on ajoute The combined solution is heated to 50 C, and added
lentement 0,73 mole (230 g) de 2,5-b'is(2,2,2-trifluoré- slowly 0.73 moles (230 g) of 2,5-b'is (2,2,2-trifluorene)
thoxy)acétopbénone. On agite le mélange de réaction tout en le chauffant jusqu'à ce qu'une réaction exothermique commence à environ 75 C, puis on maintient à environ C par refroidissement. Le mélange est agité pendant environ 16 heures à environ 80-90 C, tout en surveillant methoxy) acétopbénone. The reaction mixture is stirred while heating until an exothermic reaction begins at about 75 ° C and then maintained at about C by cooling. The mixture is stirred for about 16 hours at about 80-90 ° C while monitoring
le degré de la réaction par une chromatographie en cou- the degree of the reaction by chromatography
che mince. L'excès d'hypochlorite est ensuite détruit par addition de 75 g de bisulfite de sodium dans 250 ml d'eau, et le mélange est refroidi jusqu'à environ 25 C thin hair. The excess hypochlorite is then destroyed by addition of 75 g of sodium bisulfite in 250 ml of water, and the mixture is cooled to about 25 ° C.
et acidifié avec soin en utilisant de l'acide chlorhydri- and acidified with care using hydrochloric acid
que à 10%. On récolte le produit solide de couleur jau- than 10%. The solid product of yellow color is harvested
ne pale par filtration, on le lave à l'eau et on le sè- it is not filtered, washed with water and sieved.
che. On obtient un rendement de 94,5% d'acide 2,5- che. A yield of 94.5% of 2.5% acid is obtained.
bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzoïque d'un point de fusion bis (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoic acid having a melting point
*de 120-122 C.* from 120-122 C.
Exemple 9Example 9
Phase (3) (d) A une solution de 0,688 mole (219 g) d'acide Phase (3) (d) To a solution of 0.688 mole (219 g) of acid
2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzo5que dans 657 ml de ben- 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoic acid in 657 ml of benzene
zène, on ajoute 100 ml de chlorure de thionyle (1,376 M) et ce de manière lente sur une période d'une heure tout zene, 100 ml of thionyl chloride (1.376 M) is added slowly over a period of one hour while
en chauffant jusqu'à environ 60 C. Le mélange est en- heating up to about 60 C. The mixture is
suite chauffé au reflux pendant environ 8 heures, puis on l'évapore pour obtenir le produit désiré, à savoir The mixture is refluxed for about 8 hours and then evaporated to obtain the desired product, namely
le chlorure d'acide 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)ben- 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) ben-
zoique sous forme d'un reste. La structure est vérifiée zoic in the form of a remainder. The structure is verified
par une analyse du spectre dans l'infrarouge. by infrared spectrum analysis.
Exemple 10 Phase (4) réalisée en deux réactions au départ de l'intermédiaire V EXAMPLE 10 Phase (4) carried out in two reactions starting from intermediate V
A une solution de 0,05 mole (21,0 g) de 2,5- To a solution of 0.05 mole (21.0 g)
bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-c,a,a-trichloracétophénone dans ml de toluène, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,055 mole (6,0 g) de 2aminométhylpyridine dans 50 ml bis (2,2,2-trifluoroethoxy) -α, α, α-trichloroacetophenone in ml of toluene, a solution of 0.055 mole (6.0 g) of 2 aminomethylpyridine in 50 ml is added dropwise;
de cyclohexane et 10 ml de toluène. La réaction est exo- cyclohexane and 10 ml of toluene. The reaction is exo-
thermique et un précipité se forme immédiatement. On ajoute une quantité supplémentaire de toluène et de cy- thermal and a precipitate forms immediately. An additional amount of toluene and cyanide are added.
clohexane pour obtenir une consistance de mélange permet- clohexane to obtain a mixing consistency that allows
tant l'agitation, et celle-ci est poursuivie pendant 2 heures à environ 25 C. La matière solide est ensuite séparée par filtration, lavée avec un mélange de toluène as the stirring, and this is continued for 2 hours at about 25 C. The solid material is then separated by filtration, washed with a mixture of toluene
et de cyclohexane et séchée pour donner une matière soli- and cyclohexane and dried to give a solid material
de blanche. Le produit obtenu est le 2,5-bis(2,2,2-tri- white. The product obtained is 2,5-bis (2,2,2-tri-
fluoréthoxy)-N-(2-pyridylméthyl)benzamide d'un point de fusion de 104106 C, production de 17,8 g, rendement de 89%. fluorethoxy) -N- (2-pyridylmethyl) benzamide with a melting point of 104 ° C, yield of 17.8 g, 89% yield.
Un mélange de 0,33 mole (134,7 g) de 2,5- A mixture of 0.33 mole (134.7 g)
bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-N-(2-pyridylméthyl)benzamide, de 1,347 litre d'acide acétique glacial et de 13,7 g de platine à 5% sur charbon est réduit dans un appareil de Parr à une pression d'environ 20,6 N/cm d'hydrogène et à la température ambiante. La réaction s'achève en 6-7 bis (2,2,2-trifluoroethoxy) -N- (2-pyridylmethyl) benzamide, 1.347 liters of glacial acetic acid and 13.7 g of 5% platinum on charcoal is reduced in a Parr apparatus to a pressure of about 20.6 N / cm 2 of hydrogen and at room temperature. The reaction ends in 6-7
heures. Le mélange de réaction est filtré et le cataly- hours. The reaction mixture is filtered and the catalyst
seur est lavé avec de l'alcool isopropylique. La solution et les liquides de lavage sont évaporés pour donner un It is washed with isopropyl alcohol. The solution and the washings are evaporated to give a
reste auquel on ajoute de l'hexane. On récolte la ma- remainder to which hexane is added. We harvest the
tière solide blanche résultante et on la recristallise resulting solid white and is recrystallized
dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient un ren- in a mixture of acetone and hexane. We obtain a
dement de 71% d'acétate de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)- 71% of 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) acetate -
N-(2-pipéridylméthyl)benzamide d'un point de fusion de -152 C. Par concentration du liquide résiduaire, on obtient une quantité supplémentaire de 18% de produit à titre de seconde récolte, présentant un point de fusion de N- (2-piperidylmethyl) benzamide with a melting point of -152 C. By concentration of the residual liquid, an additional 18% of product is obtained as a second crop, having a melting point of
148-150 C.148-150C
Exemple 11Example 11
Phase (4) réalisée en une seule réaction au départ de l'intermédiaire V Phase (4) carried out in a single reaction from intermediate V
A une solution de 0,01 mole (4,19 g) de 2,5- To a solution of 0.01 mole (4.19 g)
bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-ca,c,a-trichloracétophénone dans 50 ml d'alcool isopropylique, on ajoute 0,01 mole bis (2,2,2-trifluoroethoxy) -ca, c, α-trichloroacetophenone in 50 ml of isopropyl alcohol, 0.01 mol is added
(1,2 g) de 2-aminométhylpipéridine. Le mélange se trans- (1.2 g) 2-aminomethylpiperidine. The mixture is
forme graduellement en une matière solide sur une pério- gradually forms into a solid material over a period
de de 30 minutes. On laisse reposer ce mélange pendant from 30 minutes. This mixture is allowed to stand for
environ 16 heures, puis on ajoute 0,01 M d'acide acéti- about 16 hours, then 0.01 M acetic acid is added.
que et 5 ml d'alcool isopropylique, la solution étant en- and 5 ml of isopropyl alcohol, the solution being
suité chauffée pour dissoudre la totalité de la matière heated suité to dissolve the totality of the matter
solide. Au refroidissement, on obtient 3,0 g d'une ma- solid. On cooling, 3.0 g of a
tière solide blanche. Le filtrat est évaporé et le res- white solid. The filtrate is evaporated and the resi-
te est recristallisé dans de l'alcool isopropylique pour donner une quantité supplémentaire de produit sous forme d'une matière solide blanche. D'après son spectre dans It is recrystallized from isopropyl alcohol to give an additional amount of product as a white solid. According to its spectrum in
l'infrarouge et son spectre de résonance magnétique nu- infrared and its nu-
cléaire, le produit est l'acétate de 2,5-bis(2,2,2-tri- the product is 2,5-bis (2,2,2-trihydroxyl) acetate.
fluoréthoxy)-N-(2-pipéridylméthyl)benzamide. fluoroethoxy) -N- (2-piperidylmethyl) benzamide.
Exemple 12Example 12
Phase (4) réalisée en deux réactions au départ de l'intermédiaire VII Phase (4) carried out in two reactions starting from intermediate VII
A un mélange de 0,77 mole (83,3 g) de 2-amino- To a mixture of 0.77 mole (83.3 g) of 2-amino
méthylpyridine, de 0,77 mole (106,7 ml) de triéthylamine et de 300 ml de benzène, on ajoute 0,70 mole (236 g) de Methylpyridine, 0.77 mole (106.7 ml) triethylamine and 300 ml benzene, 0.70 mole (236 g)
chlorure d'acide 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzoi- 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) benzoyl chloride
que dans 472 ml de benzène sur une période de 1 heure. than in 472 ml of benzene over a period of 1 hour.
On agite le mélange de réaction pendant envi- The reaction mixture is stirred for about
ron 16 heures à 25 C, on le laisse au reflux pendant 1 heure et on le lave deux fois avec 2 litres d'eau. On lave la phase aqueuse avec 2 litres de benzène et les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate After 16 hours at 25 ° C., it is refluxed for 1 hour and washed twice with 2 liters of water. The aqueous phase is washed with 2 liters of benzene and the combined organic phases are dried over sulphate.
de magnésium, puis évaporées sous vide. Une recristalli- of magnesium, then evaporated under vacuum. A recrystalli-
sation dans un mélange de benzène et d'hexane donne in a mixture of benzene and hexane gives
240 g (86%) de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-N-(2-pyri- 240 g (86%) of 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) -N- (2-pyrrolidine)
dylméthyl)benzamide d'une couleur blanche sale d'un dylmethyl) benzamide of a dirty white color of a
point de fusion de 100-1020C.melting point of 100-1020C.
Un mélange de 0,33 mole (134,7 g) de 2,5- bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-N-(2pyridylméthyl)benzamide, de 1,347 litre d'acide acétique glacial et de 13, 5 g d'un catalyseur de platine à 5% sur charbon est réduit dans un appareil de Parr à une pression d'environ6,8 N/m2 A mixture of 0.33 moles (134.7 g) of 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) -N- (2-pyridylmethyl) benzamide, 1.347 liters of glacial acetic acid and 13.5 g of a 5% platinum catalyst on charcoal is reduced in a Parr apparatus at a pressure of about 6.8 N / m 2
d'hydrgneEà a'température ambiante. La réaction s'achè- at room temperature. The reaction is completed
ve en 6-7 heures. Le mélange de réaction est filtré et in 6-7 hours. The reaction mixture is filtered and
le catalyseur est lavé avec de l'alcool isopropylique. the catalyst is washed with isopropyl alcohol.
La solution et les liquides de lavage sont évaporés pour The solution and the washings are evaporated to
donner un reste auquel on ajoute de l'hexane, la matiè- give a residue to which hexane is added, the material
re solide blanche résultante étant recueillie et recris- resultant white solid being collected and recreated
tallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane. On ob- in a mixture of acetone and hexane. We ob-
tient un rendement de 71% d'acétate de 2,5-bis(2,2,2- has a yield of 71% of 2,5-bis (2,2,2
trifluoréthoxy)-N-(2-pipéridylméthyl)benzamide d'un point trifluoroethoxy) -N- (2-piperidylmethyl) benzamide from one point
de fusion de 150-152 C. Par concentration du liquide ré- melting point of 150-152 C. By concentration of the liquid
siduaire, on obtient une seconde récolte de 18% du pro- siduary, we obtain a second harvest of 18% of the
duit, ayant un point de fusion de 148-150 C. duit, having a melting point of 148-150C.
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NZ219913A (en) * | 1986-04-25 | 1990-08-28 | Riker Laboratories Inc | Various flecainide derivatives and antibodies raised thereto |
DE3786037T2 (en) * | 1986-04-25 | 1993-11-25 | Abbott Lab | Tracer for use in immunological fluorescence polarization methods for the detection of flecainide. |
DE3644798A1 (en) * | 1986-12-31 | 1988-07-14 | Hoechst Ag | NEW NITROHALOALCOXYBENZOLS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
FR2640262B1 (en) * | 1988-12-14 | 1991-05-31 | Rhone Poulenc Chimie | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIFLUOROETHOXYLATED ARYLIC KETONES |
IL120715A (en) | 1997-04-21 | 2000-07-16 | Finetech Ltd | Process for the preparation of (2,2,2,-trifluoroethoxy)benzoic acids |
IL121288A (en) | 1997-07-11 | 2000-10-31 | Finetech Ltd | Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide |
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US7196197B2 (en) | 2003-09-17 | 2007-03-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof |
JP4894226B2 (en) * | 2005-10-31 | 2012-03-14 | Dic株式会社 | Method for producing fluorine-containing liquid crystal compound having hydroquinone skeleton |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3655728A (en) * | 1970-07-22 | 1972-04-11 | Riker Laboratories Inc | N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof |
US3900481A (en) * | 1974-04-01 | 1975-08-19 | Riker Laboratories Inc | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
US4005209A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-25 | Riker Laboratories, Inc. | Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides |
US4013670A (en) * | 1974-04-01 | 1977-03-22 | Riker Laboratories, Inc. | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
US4097481A (en) * | 1976-11-08 | 1978-06-27 | Riker Laboratories, Inc. | Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3539642A (en) * | 1967-07-19 | 1970-11-10 | Geigy Chem Corp | 2-phenyl-2-(1-naphthyl)acetamides |
US3772304A (en) * | 1969-10-30 | 1973-11-13 | Hoffmann La Roche | 4-hydroxy-isoquinolines and processes for their preparation |
US3719687A (en) * | 1970-07-22 | 1973-03-06 | Riker Laboratories Inc | N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof |
US3967949A (en) * | 1973-06-18 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | Fluoroalkoxyphenyl-substituted nitrogen heterocycles as plant stunting agents |
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IL49803A (en) * | 1975-06-28 | 1979-11-30 | Fisons Ltd | Preparation of pyrogallol |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3655728A (en) * | 1970-07-22 | 1972-04-11 | Riker Laboratories Inc | N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof |
US3900481A (en) * | 1974-04-01 | 1975-08-19 | Riker Laboratories Inc | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
US4005209A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-25 | Riker Laboratories, Inc. | Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides |
US4013670A (en) * | 1974-04-01 | 1977-03-22 | Riker Laboratories, Inc. | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
US4097481A (en) * | 1976-11-08 | 1978-06-27 | Riker Laboratories, Inc. | Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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CA1977 * |
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---|---|---|
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