Procédé de préparation de la méthyl-2 cyclopentanedione-1,3 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de la méthyl-2 cyclopentanedione-1,3, produit de valeur, im portant comme intermédiaire dans la synthèse de composés stéroïdes.
La méthyl-2 cyclopentanedione-1,3 a été isolée pour la première fois par Cornforth & Earl, J. Chem. Soc.,<I>1940,</I> 1443, à partir des produits de dégradation de la sarcostine ; elle a été préparée ultérieurement par Orchin & Butz, Am.
Soc., 65, 2296 (1943), par hydrogénation du monohydrate de méthyl-3 cyclopentanetrione-1,2,4 en solution éthano- lique en présence de platine d'Adams ; cette réaction donne un rendement de 15(1/o seu lement en méthyl-2 cyclopentanedione-1,3 qu'on obtient à côté d'une quantité beaucoup plus grande d'hydroxy-4 méthyl-2 cyclopen- tanedione-1,3.
Il a été trouvé que, si on fait agir un composé R-NH-NH2 avec la méthyl-3 cyclo- pentanetrione-1,2,4, ledit composé réagit sé lectivement avec le groupement carbonyle-1 pour y remplacer l'atome d'oxygène par le groupement =N-NHR. Le produit ainsi formé, chauffé au sein d'une solution d'un alcali caustique dans un solvant à point d'ébullition au moins égal à 17011, de préférence un glycol, donne le sel alcalin de la méthyl-2 cyclo- pentanedione-1,
3 (forme énolique) duquel il est possible d'isoler par acidification la méthyl-2 cyclopentanedione-1,3.
Le procédé objet de l'invention est donc caractérisé en ce que l'on fait réagir sur de la méthyl-3 cyclopentanetrione-1,2,4 un com posé de formule R-NH-NH2, dans laquelle R=H, -CONH2 ou -CSNH2, et en ce qu'on décompose le produit de la réaction par chauf fage au sein d'une solution d'un alcali caustique dans un solvant à point d'ébullition au moins égal à<B>1700</B> et en ce qu'on acidifie le produit de cette décomposition.
L'ensemble des opérations peut être schématisé par la suite d'équations ci-après
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La méthyl-3 cyclopentanetrione-1,2,4, uti lisée comme matière première dans cette réaction peut être préparée facilement selon O. Diels, S. Sielisch et E. Muller (Ber. dtsch. chem. Ges., 39, 1328 (1906)), par condensa tion de l'oxalate diéthylique avec la méthyl- éthylcétone en présence de sodium.
Le glyoxy- late formé intermédiairement dans la réaction est hydrolysé par un acide et donne la méthyl-3 cyclopentanetrione-1,2,4 monohydratée (voir également Orchin et Butz, loc. cit.).
Comme composé R-NH-NH2, on peut uti liser l'hydrazine (R=H) par exemple sous forme d'hydrate, la semicarbazide (R=CONH.,) ou la thiosemicarbazide <I>(R =</I> CSNH2) sous forme de leurs sels.
Le solvant au sein duquel on décompose l'hydrazone ou la semicarbazone peut être, par exemple, l'éthylène-glycol, un propanediol ou un butanediol ; on opère de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
La réaction peut se faire en un temps, en chauffant simultanément la trione, le composé R-NH-NH2, l'alcali caustique et le solvant et ce mode opératoire s'applique en particulier dans le cas où on utilise l'hydrazine. L'hydra- zone formée intermédiairement se décompose au fur et à mesure qu'elle prend naissance.
On peut encore, dans le cas où on emploie l'hydra- zine, préparer extemporanément une solution glycolique alcaline d'hydrazone et la verser dans une solution glycolique d'alcali caustique portée à l'ébullition. On obtient ainsi d'excel lents rendements.
Un autre mode opératoire avantageux con siste à utiliser comme composé R-NH-NH. la semicarbazide sous forme de chlorhydrate qui réagit à froid avec la trione pour donner une -monosemicarbazone ; celle-ci est isolée puis chauffée avec l'alcali caustique dissous dans le solvant, de préférence à l'ébullition du mélange réactionnel. Ce mode opératoire donne des rendements élevés dans chacune des deux phases successives, de sorte que le rendement global est encore excellent.
Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention. Sauf indication contraire, les parties s'entendent en poids ; les parties en volume sont aux parties en poids dans le rap port des centimètres cubes aux grammes. <I>Exemple 1</I> 280 parties de méthyl-3 cyclopentanetrione- 1,2,4 monohydratée sont dissoutes à froid dans 2000 parties en volume d'alcool à 95 % (en volume). On ajoute 2000 parties d'eau, puis une solution de 220 parties de chlorhydrate de semicarbazide et 300 parties d'acétate de sodium cristallisé dans 2000 parties d'eau.
La monosemicarbazone-1 de la méthyl-3 cyclo- pentanetrione-1,2,4 précipite. On la filtre et sèche sous vide (330 parties).
On introduit 150 parties de cette semi- carbazone dans 1500 parties en volume de glycol éthylénique dans lequel on a dissous 150 parties d'hydroxyde de potassium. On chauffe à reflux (1500 dans le bain) ; il se produit un abondant dégagement d'azote et d'ammoniac et le milieu brunit légèrement. On chauffe 14 heures entre 1700 et 2000, puis chasse la presque totalité du glycol par distil lation sous vide. On laisse refroidir, reprend par l'eau, acidifie jusqu'à<I>pH 7</I> par addition d'acide chlorhydrique concentré, puis jusqu'à <I>pH 3</I> au moyen d'acide chlorhydrique dilué.
Après filtration du précipité qui s'est formé et séchage de ce dernier, on obtient 85 parties de méthyl-2 cyclopentanedione-1,3, ce qui re présente un rendement de 86 /o sur la méthyl-3 cyclopentanetrione-1,2,4 de départ. Le produit recristallisé dans l'eau bouillante fond à 214 2150 (banc Kofler). <I>Exemple 2</I> 280 parties de méthyl-3 cyclopentanetrione- 1,2,4 monohydratée sont dissoutes à froid dans 2000 parties en volume d'alcool à 95 0/0.
On ajoute 1000 parties d'eau et verse dans cette solution une solution de 242 parties de chlor- hydrate de semicarbazide et 300 parties d'acé tate de sodium cristallisé dans 2000 parties d'eau. La semicarbazone qui précipite est filtrée et séchée à 1000 (314 parties).
On introduit 64 parties de cette semicarba- zone dans une solution de 64 parties d'hy droxyde de potassium dans 640 parties en volume d'éthylène - glycol technique et on chauffe 5 heures au reflux au bain d'huile porté à 180-1950. Vers 180 , il se produit un violent dégagement gazeux. On chasse en suite le glycol par distillation sous vide (pres sion 13 mm Hg) en élevant progressivement la température du bain de 130o à 200 . Le résidu est repris par 200 parties d'eau et amené <I>à pH 3</I> par addition d'acide chlorhydrique con centré. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché.
On obtient ainsi 31,7 parties de méthyl-2 cyclopentanedione qui, après recristallisation dans l'eau bouillante fond à 210o. <I>Exemple 3</I> 294 parties de semicarbazone obtenue comme dans l'exemple 2 sont chauffées 5 heu res à 170-1720 dans 3200 parties en volume de glycol éthylénique anhydre additionné de 294 parties d'hydroxyde de potassium. Le dé- gagement gazeux, d'abord important, cesse ra pidement. On distille le glycol sous vide, reprend le résidu par de l'eau et acidifie à <I>pH 3</I> par l'acide chlorhydrique concentré.
Le précipité de méthyl-2 cyclopentanedione- 1,3 qui s'est formé est séparé par filtration, lavé et séché à poids constant (133 parties). Des eaux-mères et des eaux de lavage, on peut, par concentration sous vide et extraction à l'éther, retirer une quantité supplémentaire de 5 parties de dione. - <I>Exemple 4</I> 14 parties de méthyl-3 cyclopentanetrione- 1,2,
4 monohydratée sont versées dans une so lution de 19 parties d'hydroxyde de potassium et de 17 parties en volume d'hydrate d'hydra- zine à 67,% dans 150 parties d'éthylène-glycol, contenue dans un appareil surmonté d'un sépa rateur automatique d'eau et d'un réfrigérant à reflux. On chauffe le mélange au bain d'huile à 1700 ; vers 1300 (température du bain), un dégagement gazeux se produit ; il devient plus abondant à 170 .
On élève alors la tempéra ture du bain à 195-2050 et on chauffe 8 heures au total. Le glycol distille en partie, entraînant l'eau et l'excès d'hydrate d'hydrazine. On dis- tille alors le reste du glycol sous vide. On reprend le résidu par 200 parties d'eau et acidifie<I>à pH</I> 3 par l'acide chlorhydrique con centré.
On extrait en continu à l'éther la solution ainsi obtenue ; on peut isoler de l'ex trait éthéré 3 parties de méthyl-2 cyclopentane- dione-1,3. <I>Exemple S</I> On prépare extemporanément une solution glycolique alcaline d'hydrazone de la méthyl-3 cyclopentanedione-1,2,4, à partir de
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trione <SEP> monohydratée <SEP> <B>......</B> <SEP> 9 <SEP> parties
<tb> glycol <SEP> éthylénique <SEP> technique <SEP> 35 <SEP> parties <SEP> (en <SEP> volume)
<tb> solution <SEP> A
<tb> hydrate <SEP> d'hydrazine <SEP> à <SEP> 98 <SEP> 0/0 <SEP> 3,
7 <SEP> parties
<tb> hydroxyde <SEP> de <SEP> potassium <SEP> 3,5 <SEP> parties D'autre part, on porte à l'ébullition à reflux une solution de
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hydroxyde <SEP> de <SEP> potassium <SEP> - <SEP> . <SEP> 3,5 <SEP> parties <SEP> solution <SEP> B
<tb> glycol <SEP> éthylénique <SEP> technique <SEP> 70 <SEP> parties <SEP> (en <SEP> volume) On coule la solution<I>A</I> dans la solution<I>B,</I> en condensant la vapeur d'eau au fur et à mesure de sa formation, à l'aide d'un sépara teur d'eau automatique. Après la fin de la réaction, on distille le glycol sous vide.
Le résidu brun pâle, pulvérulent, est repris par l'eau (50 parties), et la solution résultante est acidifiée à l'acide chlorhydrique jusqu'à<I>pH 2.</I> La méthyl-2-cyclopentanedione-1,3 précipite immédiatement. On la filtre et on la sèche sous vide. 'On obtient 4,5 parties de produit fondant à 2140 qu'on peut purifier par simple recristallisation dans l'eau bouillante.
Process for the preparation of 2-methyl-1,3-cyclopentanedione The present invention relates to a new process for the preparation of 2-methyl-1,3-cyclopentanedione, a valuable product, important as an intermediate in the synthesis of steroid compounds.
2-methyl-1,3-cyclopentanedione was first isolated by Cornforth & Earl, J. Chem. Soc., <I> 1940, </I> 1443, from the degradation products of sarcostine; it was subsequently prepared by Orchin & Butz, Am.
Soc., 65, 2296 (1943), by hydrogenation of 3-methyl-1,2,4-cyclopentanetrione monohydrate in ethanol solution in the presence of Adams platinum; this reaction gives a yield of 15 (only 1 / o of 2-methyl-1,3-cyclopentanedione, which is obtained alongside a much larger quantity of 4-hydroxy-2-methyl-1,3-cyclopentanedione .
It has been found that, if a compound R-NH-NH2 is made to act with 3-methyl-1,2,4-cyclopentanetrione, said compound reacts selectively with the carbonyl-1 group to replace the d atom therein. oxygen by the group = N-NHR. The product thus formed, heated in a solution of a caustic alkali in a solvent with a boiling point at least equal to 17011, preferably a glycol, gives the alkali salt of 2-methyl-1-cyclopentanedione. ,
3 (enolic form) from which it is possible to isolate 2-methyl-1,3-cyclopentanedione by acidification.
The process which is the subject of the invention is therefore characterized in that a compound of formula R-NH-NH2, in which R = H, -CONH2 is reacted with 3-methyl-1,2,4-cyclopentanetrione or -CSNH2, and in that the reaction product is decomposed by heating in a solution of a caustic alkali in a solvent with a boiling point of at least <B> 1700 </B> and in that the product of this decomposition is acidified.
All the operations can be schematized by the following equations below
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The 3-methyl-1,2,4-cyclopentanetrione, used as a starting material in this reaction can be easily prepared according to O. Diels, S. Sielisch and E. Muller (Ber. Dtsch. Chem. Ges., 39, 1328 ( 1906)), by condensing diethyl oxalate with methyl ethyl ketone in the presence of sodium.
The glyoxylate formed intermediately in the reaction is hydrolyzed with acid to give 3-methyl-1,2,4-cyclopentanetrione monohydrate (see also Orchin and Butz, loc. Cit.).
As the compound R-NH-NH2, hydrazine (R = H) can be used, for example in the form of a hydrate, semicarbazide (R = CONH.,) Or thiosemicarbazide <I> (R = </I> CSNH2) in the form of their salts.
The solvent in which the hydrazone or the semicarbazone is decomposed can be, for example, ethylene glycol, a propanediol or a butanediol; the operation is preferably carried out at the boiling point of the reaction mixture.
The reaction can be carried out in one step, by simultaneously heating the trione, the compound R-NH-NH2, the caustic alkali and the solvent and this procedure applies in particular in the case where hydrazine is used. The hydra-zone formed intermediately decomposes as it begins.
It is also possible, in the case where the hydrazine is used, to prepare an alkaline glycolic solution of hydrazone extemporaneously and to pour it into a glycolic solution of caustic alkali brought to the boil. This gives excellent slow yields.
Another advantageous procedure is to use as the compound R-NH-NH. semicarbazide as the hydrochloride which reacts cold with trione to give a -monosemicarbazone; this is isolated and then heated with the caustic alkali dissolved in the solvent, preferably at the boiling point of the reaction mixture. This procedure gives high yields in each of the two successive phases, so that the overall yield is still excellent.
The following examples illustrate the process of the invention. Unless otherwise indicated, parts are by weight; parts by volume are parts by weight in the ratio of cubic centimeters to grams. <I> Example 1 </I> 280 parts of 3-methyl cyclopentanetrione- 1,2,4 monohydrate are dissolved in the cold in 2000 parts by volume of 95% alcohol (by volume). 2000 parts of water are added, then a solution of 220 parts of semicarbazide hydrochloride and 300 parts of sodium acetate crystallized in 2000 parts of water.
The monosemicarbazone-1 of 3-methyl cyclopentanetrione-1,2,4 precipitates. It is filtered and dried under vacuum (330 parts).
150 parts of this semi-carbazone are introduced into 1500 parts by volume of ethylenic glycol in which 150 parts of potassium hydroxide have been dissolved. Heated to reflux (1500 in the bath); an abundant evolution of nitrogen and ammonia occurs and the medium turns slightly brown. The mixture is heated for 14 hours between 1700 and 2000, then almost all of the glycol is removed by vacuum distillation. Allowed to cool, taken up in water, acidified to <I> pH 7 </I> by adding concentrated hydrochloric acid, then to <I> pH 3 </I> using hydrochloric acid diluted.
After filtration of the precipitate which has formed and drying of the latter, 85 parts of 2-methyl-1,3-cyclopentanedione are obtained, which represents a yield of 86 / o on 3-methyl-1,2-cyclopentanetrione, 4 starting. The product recrystallized from boiling water melts at 214-2150 (Kofler bench). <I> Example 2 </I> 280 parts of 3-methyl cyclopentanetrione- 1,2,4 monohydrate are dissolved in the cold in 2000 parts by volume of 95% alcohol.
1000 parts of water are added and a solution of 242 parts of semicarbazide hydrochloride and 300 parts of sodium acetate crystallized in 2000 parts of water are poured into this solution. The semicarbazone which precipitates is filtered and dried to 1000 (314 parts).
64 parts of this semi-carbonated zone are introduced into a solution of 64 parts of potassium hydroxide in 640 parts by volume of technical ethylene glycol and the mixture is refluxed for 5 hours in an oil bath brought to 180-1950. Around 180, there is a violent evolution of gas. The glycol is then removed by vacuum distillation (pressure 13 mm Hg) while gradually raising the temperature of the bath from 130 ° to 200. The residue is taken up in 200 parts of water and brought to <I> pH 3 </I> by addition of concentrated hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.
31.7 parts of 2-methyl cyclopentanedione are thus obtained which, after recrystallization from boiling water, melts at 210 °. <I> Example 3 </I> 294 parts of semicarbazone obtained as in Example 2 are heated for 5 hours at 170-1720 in 3200 parts by volume of anhydrous ethylenic glycol supplemented with 294 parts of potassium hydroxide. The evolution of gas, which was initially significant, ceased rapidly. The glycol is distilled off under vacuum, the residue is taken up in water and acidified to <I> pH 3 </I> with concentrated hydrochloric acid.
The precipitate of methyl-2-cyclopentanedione-1,3 which formed is filtered off, washed and dried to constant weight (133 parts). From the mother liquors and the washings it is possible, by concentration in vacuo and extraction with ether, to remove an additional 5 parts of dione. - <I> Example 4 </I> 14 parts of 3-methyl cyclopentanetrione- 1,2,
4 monohydrate are poured into a solution of 19 parts of potassium hydroxide and 17 parts by volume of 67% hydrazine hydrate in 150 parts of ethylene glycol, contained in an apparatus surmounted by ' an automatic water separator and a reflux condenser. The mixture is heated in an oil bath at 1700; around 1300 (bath temperature), gas evolution occurs; it becomes more abundant at 170.
The temperature of the bath is then raised to 195-2050 and heated for 8 hours in total. The glycol partially distils, removing water and excess hydrazine hydrate. The remainder of the glycol is then distilled in vacuo. The residue is taken up in 200 parts of water and acidified to <I> pH </I> 3 with concentrated hydrochloric acid.
The solution thus obtained is extracted continuously with ether; 3 parts of 2-methylcyclopentanedione-1,3 can be isolated from the ethereal extract. <I> Example S </I> An alkaline glycol solution of hydrazone of 3-methyl-1,2,4-cyclopentanedione is prepared extemporaneously from
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trione <SEP> monohydrate <SEP> <B> ...... </B> <SEP> 9 <SEP> parts
<tb> glycol <SEP> ethylenic <SEP> technical <SEP> 35 <SEP> parts <SEP> (in <SEP> volume)
<tb> solution <SEP> A
<tb> hydrazine hydrate <SEP> <SEP> to <SEP> 98 <SEP> 0/0 <SEP> 3,
7 <SEP> parties
<tb> hydroxide <SEP> of <SEP> potassium <SEP> 3,5 <SEP> parts On the other hand, a solution of
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<SEP> potassium hydroxide <SEP> <SEP> - <SEP>. <SEP> 3.5 <SEP> parts <SEP> solution <SEP> B
<tb> glycol <SEP> ethylenic <SEP> technical <SEP> 70 <SEP> parts <SEP> (in <SEP> volume) The solution <I> A </I> is poured into the solution <I> B, </I> by condensing the water vapor as it forms, using an automatic water separator. After the end of the reaction, the glycol is distilled off under vacuum.
The pale brown, pulverulent residue is taken up in water (50 parts), and the resulting solution is acidified with hydrochloric acid to <I> pH 2. </I> 2-methyl-cyclopentanedione-1 , 3 immediately precipitates. It is filtered and dried in vacuo. 4.5 parts of product melting at 2140 are obtained, which can be purified by simple recrystallization from boiling water.