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La présente invention a pour objet des alpha, alpha-diphényl- bêta-amino-propanols répondant à la formule générale 1 annexée (dans laquelle chacune des lettres R1 et R2 désigne un atome dhydrogène ou d'halogène, ou un groupe hydroxylique, un groupe alcoylique ou alcoxylique à bas poids moléculaire ou un groupe benzyloxylique et -Ne: représente un noyau hétérocyclique hydrogéné) et les sels d'addition d'acides à ces composés; elle a également pour objet un procédé de préparation de ces corps.
On a déjà proposé de préparer des gamma-tertio-amino-alpha. alpha-diphényl-propanols, qui constituent des antispasmodiques importants, en faisant réagir des esters bé'ta-tertio-amino-propio- niques avec un halogénure de phényl-magnésium ( voir le brevet
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français no. 883.539 en date du 26 mai 1942). De plus, on a déjà proposé de préparer ces composés par transformation d'esters di- alcoyl-amino-carboxyliques ( voir le brevet français no. 828.495 en date du 5 décembre 1936).
Or,la demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir des composés précieux pour la thérapeutique en faisant réagir un halogénure de phényl-magnésium, de la manière connue, avec une phényl-éthyl- cétone ou un ester propionique à substituant basique dans la posi- tion alpha, en l'espèce un radical hétérocyclique saturé, les radicaux phényliques des composés utilisés pouvant comporter des substituants tels qu'un atome d'halogène, un groupe alcoylique ou alcoxylique à bas poidsmoléculaire ou un groupe benzyloxylique, et, le cas échéant, en séparant le radical benzylique des substituants benzyloxyliques pouvant être éventuellement présents.
Les phényl-éthyl-cétones à substituant basique que l'on utilise comme matières premières dans le procédé objet de l'invention peuvent être obtenues, par exemple, par traitement de propiophénones avec du brome puis réaction des produits obtenus avec une base hétérocyclique. Les radicaux phényliques des propiophénones peu- vent comporter différents substituants dans des positions diver- ses. Comme radicaux phényliques, on mentionnera,à titre d'exemples, les radicaux phényliques, ortho, méta et para-chloro-phényliques, ortho,méta et para-hydroxy-phényliques, 3 et 4-toluyliques, 2.4-diméthoxy et 3.4-diméthoxy-phényliques, 3-éthoxy-phénylique et 4-benzyloxy-phénylique.
Comme baes hjtérocycliques, entrent en ligne de compte, par exemple la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et la 1.2.3.4.-tétra- hydro-isoquinoléine.
Ainsi qu'il a été dit plus haut,, on fait réagir les phényl-éthyl- cétones à substituants basiques avec des composés de Grard.
Un autre mode d'exécution du procédé objet de l'invention consiste à utiliser, comme matière première, un ester propionique à
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substituant basique que l'on peut obtenir, par exemple, en faisant réagir un ester alpha-bromo-propionique avec une des bases hétéro- mentionnées cycliques/ci-dessus et en soumettant cet ester à la réaction de Grignard.
Comme composés de Grignard, on peut se servir d'halogénures de phényl magnésium avec ou sans substituants, les radicaux phényli- ques de ces composés pouvant porter les substituants mentionnés ci-dessus.
Si les composés obtenus selon le procédé de l'invention sont substitués dans les radicaux phényliques par des groupes benzyloxy- liques, on peut séparer les groupes benzyliques, par exemple, par réduction catalytique avec formation des composés hydroxy-phény- liques correspondants.
Les bases obtenues sont susceptibles d'être transformées en sels correspondants par réaction avec des acides minéraux ou organiques.
Comme acides minéraux, on mentionnera, par exemple, des hydracides halogénés tels que l'acide chlorhydri que, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide amidosulfonique. Comme acides organiques,on utilisera, par exemple, les acides formique, acétique, malonique, lactique, maléique, malique, citrique, benzoïque, salicylique, para-amino salicylique, acéturique, phénol-sulfonique, hydroxy-éthane sulfo- nique et éthylène diamine tétracétique.
Les composés obtenus selon le procédé de la présente invention constituent des médicaments précieux qui se distinguent par leur excellente action calmante sur la toux. Ces composés toutefois, fait suprenant, n'exercent aucun effet analgésique, cornue on aurait dû le supposer vu les publications antérieures.
Quant à leur action calmante sur la toux, les composés obtenus selon l'invention sont supérieurs à ceux d'une structure analogue, par exemple les composés correspondants appartenant à la série des étn@@ols. C@tte efficacité particulière, en association avec une
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faible toxicité, dépend de la structure des produits obtenus selon l'invention,cornue il résulte de l'essai comparatif suivant du -2 chlorhydrate de l.l-diphénylpipéridino-éthanol-(l) et du chlorhy-
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drate de 1.1-diphényl-2"pipéridino-propanol-(1).
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<tb>
Préparation <SEP> : <SEP> Toxicité <SEP> pour <SEP> la <SEP> souris <SEP> en <SEP> : <SEP> Action <SEP> calmante
<tb>
<tb>
<tb> : <SEP> injection <SEP> intraveineuse, <SEP> sur <SEP> la <SEP> toux <SEP> (chez
<tb>
<tb>
<tb> : <SEP> dose <SEP> mortelle <SEP> minimum <SEP> le <SEP> chat; <SEP> injection
<tb>
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<tb> intraveineuse)
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<tb> Voir <SEP> formule: <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 3 <SEP> mgfkg
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<tb> 2 <SEP> : <SEP> suppression <SEP> à <SEP> peu
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<tb> :pres <SEP> complète <SEP> de
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<tb> l'irritation <SEP> de <SEP> la
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<tb> :toux.
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Voir <SEP> formule: <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg
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<tb> 3 <SEP> :adoucissement <SEP> de
<tb>
<tb> :1'irritation <SEP> de <SEP> la
<tb>
<tb>
<tb> :toux.
<tb>
La présence d'un groupe méthylique additionnel dans la position 2 provoque déjà une forte réduction d'activité et entraîne une toxicité plus élevée.
@ application @ remèdes, les produite nouveaux ne font @ l'invention.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans, toutefois, la limiter: EXEMPLE 1 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 14 grammes de magnésium et 94 grammes de bromobenzène dans 500cm3 d'éther,on ajoute 65 grammes d'alpha-pipéridino-propiophénone. Après chauffage à l'ébullition pendant 4 heures à reflux, on verse le mélange réaction- nel sur de l'eau glacée et on sépare la solution éthérée. On élimine l'éther en excès par distillation et on fractionne, sous une pression réduite, le résidu, dont le point d'ébullition est de 182 sous une pression de 2mm de mercure.
Par neutralisation avec de l'acide chlorhydrique alcoolique,, on obtient le chlorhydrate de l.l-diphényl-
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2-pipsriàino-propanol-(1) ayant un point de fusion de 198 .
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L'alpha-pipéridino-propiophénone a été préparée de la manière suivante:
On dissout 134 grammes de propiophénone dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et, pour permettre la bromuration, on traite la solu- tion obtenue avec 160 grammes de brome et on la mélange ensuite avec une solution de 170 grammes de pipéridine dans 100 cm3 d'eau.
Après agitation pendant plusieurs heures, on sépare la couche aqueuse on épuise la solution de chlorurde méthylène avec de l'acide chlor- hydrique dilué, on la sépare et on la rend alcaline avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium. On reprend dans de l'éther la base qui se sépare, on élimine l'éther par distillation et on distille le résidu sous une pression réduite. Le point d'ébullition est de 154 sous une pression de 10 mm de mercure.
EXEMPLE 2 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 157 grammes de bromobenzène et 24 grammes de magnésium dans 500 cm3 d'éther, on ajoute, goutte à goutte.,et tout en refroidissant, 58 grammes d'alpha-pipéridino-propionate d'éthyle. Ensuite,on chauffe le mélange à l'ébullition pendant plusieurs heures à reflux. Le chauf- fage terminé, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on avec de l'acide chlorhydrique dilué. Il se sépare du chlorhydrate isole la solution éthérée et on l'épuise/de 1.1-diphényl-2-pipéri-- dino-propanol-(l) fondant à 1980.
EXEMPLE 3 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 16 grammes de magnésium et 107 grammes de bromobenzène dans 600 cm3 d'éther)on ajoute une solution de 100 grammes de para-benzyloxy-alpha-pipéri- dino-propiophénone dans 400 cm3 d'éther.
Après chauffage à l'abul- lition pendant 4 heures à reflux, on verse le tout sur de la glace, on sépare la solution étharée et on élimine l'éther en excès par distillation. On obtient un résidu cristallin fondant à 85-86 , que l'on neutralise avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et on
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1#iydr.>zlne ensuite avec du palladium et de l'hydrogène, ,L-Dr,s ab- sor ûi:arz clé lé quantité d'hydro-4nqlcalculée, on 41inïne le ;[1.(>1; nge du
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catalyseur par filtration et on concentre la solution. On recristal- li,se le résidu dans de l'alcool et on obtient le chlorhydrate de
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1-phényl-1-(para-hyàroxy-phényl)-2-pipéridino-propanol-(1) fondant à 194-196 .
La pra-benzyloxy-alpha-pipéridino-propiophénone utilisée comme matière première s'obtient de la manière suivante : on dissout 150 grammes de para-benzyloxy-propiophénone dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on brome la solution ainsi obtenue avec 100 grammes de brome et on la fait réagir avec un mélange de 125 grammes de pipé- ridine et 100 cm3 d'eau. Après chauffage à l'ébullition pendant plusieurs heures à reflux, on isole la solution de.chlorure de méthy-
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lène et on l'évapore. On obtient la para-benzY1xy-Jpha-pipéridino- propiophénone sous la forme d'un résidu fondant à 81-82 ,après re- cristallisation dans de l'éther de pétrole.
EXEMPLE 4 : préparé préparée
A une solution de Grignard à partir de 8,4 grammes de magnésium et 56 grammes de bromobenzène dans 300 cm3 d'éther sec, on ajoute 36,4 grammesd'alpha-pyrrolidino-propiophénone tout en refroidissant et en agitant. Après chauffage à l'ébullition pendant 4 heures à ré- flux, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on sépare la solution éthérée et on la sèche. On élimine l'éther en excès par Distillation et on neutralise le résidu avec de l'acide chlorhydrique
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alcoolique, On obtient le chlorhydrate de 1.1-diphényl-2-pyrrolidina- propanol-(1) fondant à 203 @@rès avoir été recristallisé dans de l'isopropanol.
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L'alpha-pyrrolidino-propiophénone bouillant à 152-154 sous une pression de 12 mm de mercure a été préparée, comme il est indiqué dans l'exemple l,par réaction de brome et traitement subséquent avec de la pyrrolidine.
EXEMPLE 5 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 8,4 grammes de
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\11l1}'1ési1.u et 5ô,4 grammes de bromobenzène dans 300 cm3 d'éther, on
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ajoute 40 grammes d'alpha-morpholino-propiophé.none. Après chauf- fage à l'ébullition pendant 4 heures à r@flux, on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on isole la solution éthérée. On élimine l'éther en excès par distillation et on distille le résidu sous une pression réduite (point d'ébullition 210 sous une pression de 3 mm de mercure).
On neutralise la base obtenue avec de l'acide chlorhydrique alcoolique avec formation du chlorhydrate de 1.1-diphé- nyl-2-morpholino-propanol-(1), que l'on obtient sous forme de cristau#ondant à 205-206
L'alpha-morpholino-propiophénone bouillant à 171-173 sous une pression de 12 mm de mercure a été pr paréecomme il est indique dans l'exemple 1; par réaction avec du bromeet traitement subséquent de la morpholine.
EXEMPLE 6 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 60,6 grammes de
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1-chloro-4-bromobenz,ène et 7,6 grammes de magnésium aans 400 cm3 d'éther,,on ajoute, tout en-refroidissant et en agitant, 34,3 grammes d'alpha-pipéridino-propiophénone dissoute dans 100 cm3 d'éther.
Ensuite ,)on chauffe le mélange de réaction à l'ébullition pendant 4 à 5 heures à reflux. On verse le produit de réaction obtenu sur de la glace et on l'épuise à l'éther. On sèche avec du sulfate de sodium la solution éthérée et isolée et on élimine l'éther en excès par distillation. On distille le résidu restant sous une pression
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réduite. Le -phényl-1-(°'-chlorophényl)-2-pipéridino-propanol-(1) distille à 197-198 sous une pression/de 2 mm de mercure. Le chlor- hydrate correspondant fond à 210-212 après,avoir été recristallisé dans de l'alcool isopropylique.
EXEMPLE 7 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 72,5 grammes de bromobenzène et 11,1 grammes de magnésium dans 400 cm3 d'éther,
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on ajoute une solution de 64 grammes de 3.4-d-iNéthoxy-alpha-pipéridiiie propiophénone et on cnauffe le mélange à l'ébullition pendant 4
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heures à reflux. Ensuite,on verse le mélange-,,réactionnel sur de la .. et on poursuit le traitement comme il est décrit dans l'exmple
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0. Le 1-phényl-1-(3'.4r-diméthoxy-phényl)-2fpipéridino-gropanol-(1) distille à 210-214 sous une pression de 0,01 mm de mercure. Le chlorhydrate correspondant fond à 176-177 .
La 3. 4-diméthoxy-alpha- pipéridino-propiophénone utilisée-comme matière première a été prépa- rée de la manière suivante : On brome une solution de 62 grammes de
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3,°diméthoxy-propiophénone dans 100 cm3 de chlorure de méthylène avec 51 grammes de brome et on la fait réagir avec 55 grammes de pipéri- dine. La 3.4-dimétho)cy-alpha-pipéridino-propiophénone est utilisée de nouveau commeproduit brut.
EXEMPLE 8 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 79,5 grammes de
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3-éthoxy-1-bromo-benzène et 9,5 grammes de magnésium dans 400 cm3 d'éther,on ajoute, goutte à goutte, tout en refroidissant et en agitant, 43 grammes 4'alphàépipéridino-propiophénone. Après chauffage à l'ébullition pendant 4 heures, on poursuit le traitent du mélange réactionnel comme il est décrit/dans l'exemple 6. Le 1-phényl-1-
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(3'-étho,x3r-phênyl)-2pipéridino-propanol-(1) obtenu distille à 178- 1800 sous une pression de 0,01 mmde mercure. Le chlorhydrate corres- pondant fond à 170-171 après avoir été recristallisé dans de l'isopropanol.
EXEMPLE 9 : préparée
A une solution de Grignard/à partir de 100 grammes de 2-méthoxy- 1-bromo-benzène et 12,8 grammes de magnésium dans 400 cm3 d'éther, on ajoute 58 grammes d'alpha-pipéridino-propiophénone tout en refroi- dissant et en agitant. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébulli- tion pendant 4 heures à reflux et on. le verse ensuite sur de la glace. On poursuit le traitement comme il est décrit dans l'exemple
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6. Cn obtient le 1-pÀ4nyl-1-(2'-méthoùcy-phényl)-2-pipéridino- propanol- (1) qui se solidifie pour former des cristaux fondant à 116-118 . Le chlorhydrate correspondant fond à 217-218 .
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EXEMPLE 10 :
Aune solution de Grignard préparée à partir de 70 grammes de 3-méthyl-1-bromo-benzène et 9,8 grammes de magnésium dans 300 cm3 d'éther,on ajoute 44,5 grammes d'alpha-pipéridino-propiophénone tout en refroidissant et en agitant. Après chauffage à eébullition pendant plusieurs heures,,on poursuit le traitement du mélange réactionnel comme il est décrit dans l'exemple 6. La base obtenue, le
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1-phényl1-(3-méthyl-phényl)-2-pipéridino.propanol-(1), distille à 190-193 sous une pression de 2 mm de mercure. Le chlorhydrate correspondant fond à 214-216 après avoir été recristallisé dans de l'éthanol.
EXEMPLE 11 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 100 grammes de
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°..méthoxy-bromo-benzène et 12,8 grammes de magnésium dans 500 em3 d'éther, on ajoute 58 grammes d'alpha-pipéridino-propiophénone, tout en refroidissant et en agitant, Après chauffage à l'ébullition pen- dant 5 heures, oh poursuit le traitement du mélange comme il est décrit dans l'exemple 6. On distille la base obtenue, le 1-phényl-
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1-(4'-méthoxy-phényl)-2-pipéridino-propanol-(1) sous pression réduite (point d'ébullition = 2@2- 216 sous une pression de 2 mm de mercure). Le chlorhydrate correspondant fond à 205-207 après avoir été recristallisé dans de l'isopropanol.
EXEMPLE 12 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 55 grammes de on ajoute bromobenzène et 8,5 grammes de magnésium dans 300 cm3 d'éther,/°7
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gramme s d'alpha-(1.2.3.4)-tétrahydro-i soquinoléino-propiophénone.
Après chauffage à l'ébullition pendant 4 heures on poursuit le traitement du mélange réactionnel comme il est décrit dans l'exemple
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6.On obtient le 1.1-diphényl-2-(11.,2'.3t.4t)-tétrahydro-îsoouînoléino- propanol-(l) sous la forme d'un résidu; que l'on neutralise avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. Le chlorhydrate correspondant fond à 214-215 après avoir été recristallisé dans de l'éthanol,
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L'alpha-t1.2.3.4)-tétrahydro-isoquinoléino-propiophénone utilisée comme matière première a été préparée de la manière suivante.
A une solution de 40 grammes de propiophénone dans 120 cm3 de chlorure de méthylène,on ajoute, goutte à goutte, tout en refroi- dissant, 48 grammes de brome,La bromuration terminée, on élimine le chlorure de méthylenyen excès par distillation et on mélange le
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résidu avec 80 grammes de (1.2.,3.4)-te"trahydro--isoquinol'éine et 50 cm3 d'eau, On continue l'agitation du mélange réactionnel pendant plusieurs heures, on dilue'avec de l'éther la solution de chlorure de méthylène isolée et on épuisse la solution avec de l'acide chlor- hydrique dilué, A partir de la solution chlorhydrique isolée, on
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libère l'alphaL(1.2,3.4)-Éétrahyàro-isoquinoléino-propiophénone avec du carbonate de potassium et on la distille sous pression réduite.
Elle bout à 190-193 sous une pression de 3 mm de mercure, EXEMPLE 13 :
A une solution de Grignard préparée à partir de 88 grammes de bromobenzène et 13,5 grammes ' de magnésium dans 400 cm3 d'éther} on
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ajoute 65 grammes d'alpha-(alpha')-méthylpipéridino-propiophénone tout en refroidissant et,en agitant. Après chauffage à l'ébullition pendant plusieurs heures,on poursuit le traitement du mélange réactionnel comme il est décrit dans l'exemple 6. On distille le 1.1-diphé-
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nyl-2-(alpha-méthyl)-plpérldino-propanol-(l) sous . - pression ré- duite. Il bout à 188-189 sous une pression de 2 mm de mercure.
Le chlorhydrate correspondant fond à 1990 après avoir été recristal- lisé dans de l'isopropanol.
L'alpha-méthyl-pipéridino-propiophénone utilisée comme matière premiere a été préparée de la manière suivante:
On dissout 50 grammes de propiophénone dans 150 cm3 de chlorure de méthylène et on brome la solution avec 50 grammes de brome. Après réagir élimination du chlorure de méthylène par distillation, on fait/le résidu avec une solution de 80 grammes d'alpha-méthyl-pipéridine dans
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100 em3 de chlorure de méthylène. On obtient l'alpha-(alpha')-méthyl-
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pipéridino-propiophénone qui bout à 137-139 sous une pression de 2 mm de mercure,.
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The present invention relates to alpha, alpha-diphenyl-beta-amino-propanols corresponding to the appended general formula 1 (in which each of the letters R1 and R2 denotes a hydrogen or halogen atom, or a hydroxyl group, a group low molecular weight alkyl or alkoxylic or a benzyloxylic group and -Ne: represents a hydrogenated heterocyclic ring) and the acid addition salts thereof; it also relates to a process for preparing these bodies.
It has already been proposed to prepare gamma-tertio-amino-alpha. alpha-diphenyl-propanols, which are important antispasmodics, by reacting beta-tertio-amino-propionic esters with a phenyl-magnesium halide (see patent
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French no. 883,539 dated May 26, 1942). In addition, it has already been proposed to prepare these compounds by conversion of di-alkyl-amino-carboxylic esters (see French patent no. 828,495 dated December 5, 1936).
Now, the Applicant has found that it is possible to obtain compounds of value for therapy by reacting a phenyl-magnesium halide, in the known manner, with a phenyl-ethyl-ketone or a propionic ester with a basic substituent in the posi - alpha option, in this case a saturated heterocyclic radical, the phenyl radicals of the compounds used possibly comprising substituents such as a halogen atom, an alkyl or alkoxylic group at low molecular weight or a benzyloxylic group, and, where appropriate , by separating the benzyl radical from the benzyloxylic substituents which may optionally be present.
The basic-substituted phenyl-ethyl-ketones which are used as starting materials in the process which is the subject of the invention can be obtained, for example, by treatment of propiophenones with bromine then reaction of the products obtained with a heterocyclic base. The phenyl radicals of propiophenones can have different substituents in different positions. As phenyl radicals, mention will be made, by way of examples, of the phenyl, ortho, meta and para-chloro-phenyl, ortho, meta and para-hydroxy-phenyl, 3 and 4-toluyl, 2.4-dimethoxy and 3.4-dimethoxy radicals. -phenyls, 3-ethoxy-phenyl and 4-benzyloxy-phenyl.
Examples of heterocyclic compounds include, for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine and 1.2.3.4.-tetrahydro-isoquinoline.
As mentioned above, the basic substituted phenyl ethyl ketones are reacted with Grard compounds.
Another embodiment of the process which is the subject of the invention consists in using, as raw material, a propionic ester with
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basic substituent obtainable, for example, by reacting an alpha-bromo-propionic ester with one of the above-mentioned hetero-cyclic bases and subjecting this ester to the Grignard reaction.
As Grignard compounds, use may be made of phenyl magnesium halides with or without substituents, the phenyl radicals of these compounds possibly carrying the substituents mentioned above.
If the compounds obtained according to the process of the invention are substituted in the phenyl radicals by benzyloxy groups, the benzyl groups can be separated, for example, by catalytic reduction with formation of the corresponding hydroxy-phenyl compounds.
The bases obtained are capable of being transformed into corresponding salts by reaction with mineral or organic acids.
As mineral acids, there will be mentioned, for example, halogenated hydracids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydriodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid. As organic acids, use will be made, for example, of formic, acetic, malonic, lactic, maleic, malic, citric, benzoic, salicylic, para-amino salicylic, aceturic, phenol-sulfonic, hydroxy-ethanesulfonic and ethylene diamine acids. tetracetic.
The compounds obtained according to the process of the present invention constitute valuable medicaments which are distinguished by their excellent calming action on coughs. These compounds, however, surprisingly, do not exert any analgesic effect, retort one should have assumed given the previous publications.
As to their calming action on coughs, the compounds obtained according to the invention are superior to those of a similar structure, for example the corresponding compounds belonging to the series of etn @@ ols. This particular efficiency, in association with a
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low toxicity, depends on the structure of the products obtained according to the invention, retorted it results from the following comparative test of -2 hydrochloride of l.l-diphenylpiperidino-ethanol- (l) and chlorhy-
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1.1-diphenyl-2 "piperidino-propanol- (1) drate.
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<tb>
Preparation <SEP>: <SEP> Toxicity <SEP> for <SEP> the <SEP> mouse <SEP> in <SEP>: <SEP> Calming <SEP> action
<tb>
<tb>
<tb>: <SEP> injection <SEP> intravenous, <SEP> on <SEP> the <SEP> cough <SEP> (in
<tb>
<tb>
<tb>: <SEP> dose <SEP> lethal <SEP> minimum <SEP> the <SEP> cat; <SEP> injection
<tb>
<tb>
<tb> intravenous)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> See <SEP> formula: <SEP> 50 <SEP> mg / kg <SEP> 3 <SEP> mgfkg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP>: <SEP> deletion <SEP> to <SEP> bit
<tb>
<tb>
<tb>: press complete <SEP> <SEP> of
<tb>
<tb> irritation <SEP> of <SEP> the
<tb>
<tb>: cough.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
See <SEP> formula: <SEP> 30 <SEP> mg / kg <SEP> mg / kg
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP>: softening <SEP> of
<tb>
<tb>: the <SEP> irritation of <SEP> the
<tb>
<tb>
<tb>: cough.
<tb>
The presence of an additional methyl group in position 2 already causes a strong reduction in activity and leads to higher toxicity.
@ application @ remedies, new products do not @ invent.
The examples which follow illustrate the present invention without, however, limiting it: EXAMPLE 1:
To a Grignard solution prepared from 14 grams of magnesium and 94 grams of bromobenzene in 500cm3 of ether, 65 grams of alpha-piperidino-propiophenone are added. After heating at boiling for 4 hours at reflux, the reaction mixture is poured into ice-water and the ethereal solution is separated. The excess ether is removed by distillation and the residue, the boiling point of which is 182 under a pressure of 2 mm of mercury, is fractionated under reduced pressure.
By neutralization with alcoholic hydrochloric acid, the hydrochloride of l.l-diphenyl-
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2-pipsriàino-propanol- (1) having a melting point of 198.
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Alpha-piperidino-propiophenone was prepared as follows:
134 grams of propiophenone are dissolved in 300 cc of methylene chloride and, to allow bromination, the resulting solution is treated with 160 grams of bromine and then mixed with a solution of 170 grams of piperidine in 100 cc of. water.
After stirring for several hours, the aqueous layer is separated, the methylene chloride solution is depleted with dilute hydrochloric acid, separated and made alkaline with sodium hydroxide solution. The base which separates is taken up in ether, the ether is removed by distillation and the residue is distilled off under reduced pressure. The boiling point is 154 under a pressure of 10 mm Hg.
EXAMPLE 2:
To a Grignard solution prepared from 157 grams of bromobenzene and 24 grams of magnesium in 500 cm3 of ether is added, dropwise., And while cooling, 58 grams of ethyl alpha-piperidino-propionate . Then the mixture is heated to the boil for several hours at reflux. When the heating is complete, the reaction mixture is poured onto ice, followed by dilute hydrochloric acid. It separates from the hydrochloride isolates the ethereal solution and is exhausted / of 1.1-diphenyl-2-pipéri-- dino-propanol- (1) melting in 1980.
EXAMPLE 3:
To a Grignard solution prepared from 16 grams of magnesium and 107 grams of bromobenzene in 600 cm3 of ether) is added a solution of 100 grams of para-benzyloxy-alpha-piperidino-propiophenone in 400 cm3 of ether .
After heating under abelling for 4 hours at reflux, the whole is poured onto ice, the ethereal solution is separated and the excess ether is distilled off. A crystalline residue, melting at 85-86, is obtained, which is neutralized with alcoholic hydrochloric acid and
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1 # iydr.> Zlne then with palladium and hydrogen,, L-Dr, s absorbed: arz key the quantity of hydro-4nqlcalculated, we 41inine it; [1. (> 1; nge du
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catalyst by filtration and the solution is concentrated. The residue is recrystallized from alcohol and the hydrochloride is obtained.
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1-Phenyl-1- (para-hydroxy-phenyl) -2-piperidino-propanol- (1) mp 194-196.
The pra-benzyloxy-alpha-piperidino-propiophenone used as raw material is obtained as follows: 150 grams of para-benzyloxy-propiophenone are dissolved in 300 cm3 of methylene chloride, the solution thus obtained is bromined with 100 grams of bromine and reacted with a mixture of 125 grams of piperidine and 100 cc of water. After heating to the boil for several hours at reflux, the solution of methyl chloride is isolated.
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lene and evaporate. Para-benzY1xy-Jpha-piperidinopropiophenone is obtained as a residue mp 81-82, after recrystallization from petroleum ether.
EXAMPLE 4: prepared prepared
To a Grignard solution from 8.4 grams of magnesium and 56 grams of bromobenzene in 300 cm3 of dry ether is added 36.4 grams of alpha-pyrrolidino-propiophenone while cooling and stirring. After heating to boiling for 4 hours under reflux, the reaction mixture is poured onto ice, the ethereal solution is separated and dried. The excess ether is removed by distillation and the residue is neutralized with hydrochloric acid.
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alcoholic. 1.1-diphenyl-2-pyrrolidina-propanol- (1) hydrochloride is obtained, melting at 203%, after having been recrystallized from isopropanol.
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Alpha-pyrrolidino-propiophenone boiling at 152-154 under 12 mm Hg pressure was prepared, as shown in Example 1, by reacting bromine and subsequent treatment with pyrrolidine.
EXAMPLE 5:
Has a Grignard solution prepared from 8.4 grams of
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\ 11l1} '1ési1.u and 5ô, 4 grams of bromobenzene in 300 cm3 of ether, one
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adds 40 grams of alpha-morpholino-propiophé.none. After heating at the boil for 4 hours at r @ flux, the reaction mixture is poured onto ice and the ethereal solution is isolated. The excess ether was removed by distillation and the residue was distilled under reduced pressure (boiling point 210 under a pressure of 3 mm Hg).
The base obtained is neutralized with alcoholic hydrochloric acid with formation of the hydrochloride of 1.1-diphenyl-2-morpholino-propanol- (1), which is obtained in the form of a crystal undulating at 205-206.
The alpha-morpholino-propiophenone boiling at 171-173 under a pressure of 12 mm of mercury was prepared as indicated in Example 1; by reaction with bromine and subsequent processing of morpholine.
EXAMPLE 6:
Has a Grignard solution prepared from 60.6 grams of
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1-chloro-4-bromobenz, ene and 7.6 grams of magnesium in 400 cm3 of ether, are added, while cooling and stirring, 34.3 grams of alpha-piperidino-propiophenone dissolved in 100 cm3 ether.
Then,) the reaction mixture is heated to boiling for 4 to 5 hours under reflux. The resulting reaction product is poured onto ice and depleted with ether. The ethereal and isolated solution was dried with sodium sulfate and the excess ether removed by distillation. The remaining residue is distilled under a pressure
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scaled down. -Phenyl-1- (° '-chlorophenyl) -2-piperidino-propanol- (1) distils at 197-198 under a pressure of 2 mm Hg. The corresponding hydrochloride melts at 210-212 after being recrystallized from isopropyl alcohol.
EXAMPLE 7:
Has a Grignard solution prepared from 72.5 grams of bromobenzene and 11.1 grams of magnesium in 400 cm3 of ether,
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a solution of 64 grams of 3.4-d-iNethoxy-alpha-piperidiiie propiophenone is added and the mixture is boiled for 4
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hours at reflux. Then, the reaction mixture is poured onto water and the treatment is continued as described in the example.
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0. 1-Phenyl-1- (3'.4r-dimethoxy-phenyl) -2fpiperidino-gropanol- (1) distils at 210-214 under a pressure of 0.01 mm of mercury. The corresponding hydrochloride melts at 176-177.
The 3,4-dimethoxy-alpha-piperidino-propiophenone used as a raw material was prepared as follows: A solution of 62 grams of
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3. Dimethoxy-propiophenone in 100 cc of methylene chloride with 51 grams of bromine and reacted with 55 grams of piperidine. 3.4-Dimetho) cy-alpha-piperidino-propiophenone is used again as the crude product.
EXAMPLE 8:
Has a Grignard solution prepared from 79.5 grams of
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3-ethoxy-1-bromo-benzene and 9.5 grams of magnesium in 400 cm3 of ether, are added dropwise, while cooling and stirring, 43 grams 4'alphàepiperidino-propiophenone. After heating to the boil for 4 hours, the reaction mixture is continued as described in Example 6. 1-phenyl-1-
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(3'-etho, x3r-phenyl) -2piperidino-propanol- (1) obtained distilled at 178-1800 under a pressure of 0.01 mm of mercury. The corresponding hydrochloride melts at 170-171 after being recrystallized from isopropanol.
EXAMPLE 9: prepared
To a Grignard solution / from 100 grams of 2-methoxy-1-bromo-benzene and 12.8 grams of magnesium in 400 cm3 of ether, 58 grams of alpha-piperidino-propiophenone are added while cooling. saying and waving. The reaction mixture is heated to boiling for 4 hours at reflux and the mixture is heated. then pour it over ice. Processing is continued as described in the example
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6. This yields 1-pA4nyl-1- (2'-methucy-phenyl) -2-piperidino-propanol- (1) which solidifies to form crystals melting at 116-118. The corresponding hydrochloride melts at 217-218.
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EXAMPLE 10:
To a Grignard solution prepared from 70 grams of 3-methyl-1-bromo-benzene and 9.8 grams of magnesium in 300 cm3 of ether, 44.5 grams of alpha-piperidino-propiophenone are added while cooling and waving. After heating to eboiling for several hours, the treatment of the reaction mixture is continued as described in Example 6. The base obtained,
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1-Phenyl1- (3-methyl-phenyl) -2-piperidino.propanol- (1), distilled at 190-193 under a pressure of 2 mm Hg. The corresponding hydrochloride melts at 214-216 after being recrystallized from ethanol.
EXAMPLE 11:
Has a Grignard solution prepared from 100 grams of
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° ..methoxy-bromo-benzene and 12.8 grams of magnesium in 500 em3 of ether, 58 grams of alpha-piperidino-propiophenone are added, while cooling and stirring, After heating to the boil during 5 hours, oh continue the treatment of the mixture as described in Example 6. The base obtained, 1-phenyl- is distilled off.
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1- (4'-methoxy-phenyl) -2-piperidino-propanol- (1) under reduced pressure (boiling point = 2 @ 2- 216 under a pressure of 2 mm Hg). The corresponding hydrochloride melts at 205-207 after being recrystallized from isopropanol.
EXAMPLE 12:
To a Grignard solution prepared from 55 grams of bromobenzene and 8.5 grams of magnesium in 300 cm3 of ether are added, / ° 7
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grams of alpha- (1.2.3.4) -tetrahydro-i soquinolino-propiophenone.
After heating to boiling for 4 hours, the treatment of the reaction mixture is continued as described in the example.
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6. 1.1-Diphenyl-2- (11, 2'.3t.4t) -tetrahydro-isoouînolineino-propanol- (1) is obtained as a residue; which is neutralized with alcoholic hydrochloric acid. The corresponding hydrochloride melts at 214-215 after having been recrystallized from ethanol,
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The alpha-t1.2.3.4) -tetrahydro-isoquinolinopropiophenone used as raw material was prepared as follows.
To a solution of 40 grams of propiophenone in 120 cm3 of methylene chloride is added, dropwise, while cooling, 48 grams of bromine. When the bromination is complete, the excess methylene chloride is removed by distillation and mixed. the
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residue with 80 grams of (1.2., 3.4) -te "trahydro - isoquinolein and 50 cm3 of water. Stirring of the reaction mixture is continued for several hours, the solution is diluted with ether. isolated methylene chloride and the solution is thinned out with dilute hydrochloric acid. From the isolated hydrochloric solution, the solution
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liberates the alphaL (1.2,3.4) -etrahyàro-isoquinoline-propiophenone with potassium carbonate and is distilled off under reduced pressure.
It boils at 190-193 under a pressure of 3 mm of mercury, EXAMPLE 13:
To a Grignard solution prepared from 88 grams of bromobenzene and 13.5 grams of magnesium in 400 cm3 of ether} on
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add 65 grams of alpha- (alpha ') - methylpiperidino-propiophenone while cooling and stirring. After heating to the boil for several hours, the treatment of the reaction mixture is continued as described in Example 6. The 1.1-diphé is distilled off.
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nyl-2- (alpha-methyl) -plperldino-propanol- (1) under. - reduced pressure. It boils at 188-189 under a pressure of 2 mm of mercury.
The corresponding hydrochloride melts in 1990 after having been recrystallized from isopropanol.
The alpha-methyl-piperidino-propiophenone used as raw material was prepared as follows:
50 grams of propiophenone are dissolved in 150 cm3 of methylene chloride and the solution is bromined with 50 grams of bromine. After removing the methylene chloride by distillation, the residue is made with a solution of 80 grams of alpha-methyl-piperidine in
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100 em3 of methylene chloride. We get alpha- (alpha ') - methyl-
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piperidino-propiophenone which boils at 137-139 under a pressure of 2 mm of mercury ,.