WO2009071799A1 - Procede de synthese de l'acide 4-benzofurane carboxylique - Google Patents

Procede de synthese de l'acide 4-benzofurane carboxylique Download PDF

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WO2009071799A1
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formula
acid
reaction
iii
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Alain Burgos
Martine Maruani
Florence Perrin
Stéphane FREIN
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Zach System
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    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans

Definitions

  • the invention relates to a process for the synthesis of the alkyl 4-benzofurancarboxylate compound of formula (I) for the preparation of 4-benzofuran carboxylic acid.
  • the process for synthesizing the compound of formula (I) is carried out in 5 steps, the first 4 of which are carried out without isolation of the reaction medium, from 4-hydroxyindanone.
  • This process successively implements a silylation reaction of a ketone, an ozonolysis reaction on the silyl enol ether compound, an oxidation reaction, an esterification reaction and finally an aromatization reaction for obtaining the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) is used in a saponification reaction to obtain 4-benzofuran carboxylic acid.
  • This method has the drawbacks of implementing a Claisen rearrangement reaction requiring high temperatures (> 200 ° C.), obtaining a by-product corresponding to a positional isomer of the allyl group in para to the ester function, the latter leads, according to the process, to the isomer of position 6 corresponding to 6-benzofuran carboxylic acid, which is very difficult to remove from the final product, 4-benzofuran carboxylic acid.
  • silylated compounds are used for the synthesis of metal complexes, the latter being olefin polymerization catalysts;
  • R represents a hydroxyl (OH).
  • the main object of the present invention is to solve the new technical problem consisting in the provision of 4-benzofuran carboxylic acid as synthesis intermediate for the pharmaceutical industry according to an industrially cost-effective process.
  • Another object of the present invention is to solve this new technical problem by implementing a new synthesis process, advantageously without isolation of the intermediates, thus improving the manufacturing productivity of the product of formula (I), a key intermediate. for obtaining 4-benzofuran carboxylic acid.
  • the main purpose of the present invention is also to solve this new technical problem according to a solution which makes it possible to obtain 4-benzofuran carboxylic acid with a total chemical yield which is definitely higher than the state of the art, ie 62%. and a very high grade of chemical purity, higher than 99%, essentially free of contamination by synthetic residues incompatible with pharmaceutical use, in particular 6-benzofuran carboxylic acid.
  • the present invention has solved for the first time all of the above-mentioned technical problems in a simple and transposable manner on an industrial scale, in particular in the pharmaceutical industry.
  • the present invention provides a process for the synthesis of the 4-benzofurancarboxylic acid or alkyl ester, characterized in that an aromatization reaction of a compound of formula (II) is carried out in order to the synthesis of the compound of formula (I), according to scheme A2 below:
  • Diagram A2 Diagram A2
  • R is independently hydrogen or a linear or branched CMS alkyl group.
  • this process is characterized in that the compound of formula (II) is prepared by an esterification reaction of a compound of formula (III) or a mixture of compounds of formulas (III) , (IV) and (II), resulting from an earlier reaction, by adding an acid to the reaction medium, according to scheme AId below:
  • this process is characterized in that the compound of formula (III) or the mixture of compounds of formulas (III), (IV) and (II) is obtained from a compound of formula (V) by an oxidation reaction, or a mixture of a compound of formula (V) with a compound of formula (VI) and / or (VI) 'by said oxidation reaction, a reaction of acetalization and partial esterification of the compounds of formulas (VI) and (VI) ', carried out by adding a oxidizing agent in the reaction medium resulting from the preceding step, according to the scheme Ae below:
  • this process is characterized in that the preparation of the compound of formula (V) or of the mixture of the compound of formula (V) with a compound of formula (VI) and / or (V ⁇ ) 'is obtained by the ozonolysis reaction of a compound of formula (VII), carried out in a suitable solvent and at a temperature suitable for obtaining ozonides, the latter being directly reduced by the addition of a reducing agent for the obtaining compounds of formulas (V), (VI) and / or (VI) 'according to scheme AIb below:
  • this process is characterized in that the compound of formula (VII) is obtained by silylation of the 4-hydroxy-indanone compound in the presence of a silylating agent, and a catalyst, according to diagram AIa below: Ala scheme
  • the process of the invention makes it possible to synthesize, in 2 isolated steps, the compound of formula (I) starting from the commercially available 4-hydroxy-indanone compound, characterized in a first step isolated, by a process "in situ" of the following four reactions, namely a ketone silylation reaction, ozonolysis-reduction, oxidation and esterification and in a second isolated step, by a process aromatization.
  • R represents a linear or branched alkyl group in CMS and Ra, Rb, Rc represent a linear or branched CMO alkyl group.
  • the invention carries out a three-step process, starting from the commercially available 4-hydroxy-indanone compound, characterized in a first step, by an "in situ" process of the reactions of silylation of a ketone, ozonolysis-reduction, oxidation and esterification for the synthesis of the compound of formula (II), according to scheme A1 below:
  • the silylation agent used is represented by compounds such as N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (BSA); N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide (BSTFA), preferentially the silylating agent is BSA.
  • the catalyst used is represented by a quaternary ammonium halide (R'1R'2R'3R'4N +
  • X a phosphonium halide, an imidazolium halide, preferably the catalyst used is tetrabutylammonium bromide (TBAB).
  • TBAB tetrabutylammonium bromide
  • R 1, R '2, R' 3 and R '4 represent a C 1-4 alkyl group ; linear or branched.
  • the catalyst is used in an amount of between 10 and 0.1 mol% relative to the 4-hydroxyindanone compound, preferably the amount of catalyst is approximately 5%.
  • the process may be carried out in the presence or in the absence of an appropriate solvent and at a temperature of between 30 ° C. and 80 ° C., preferably the process is carried out in the absence of a solvent at a temperature of approximately 50 ° C.
  • step b The product of formula (VII), obtained quantitatively, can be isolated or not, preferentially the compound of formula (VII) is used as such in step b).
  • step a) The compound of formula (VII) obtained previously in step a) is dissolved in a suitable solvent, the solution obtained is cooled to a temperature below -40 ° C. and is then bubbled with ozone.
  • the intermediate ozonides formed are directly reduced by the addition of a reducing agent for the formation of the compound of formula (V), (VI) and (VI) '.
  • the duration of the ozonolysis reaction is directly related to the performance of the equipment or to the industrial time constraints of the ozonizer. Depending on these constraints, the duration of the reaction will be longer or shorter.
  • the reducing agent used is represented by the trialkylphosphite compounds such as trimethylphosphite (MeO) 3 P (TMP), dialkyl sulphides such as dimethyl sulphide Me 2 S (DMS), hydrogen in the presence of a heterogeneous catalyst such as Pd / C, sulfites and its ethers such as dimethylsulphite (MeO.sub.2 SO.sub.4), phosphines such as triphenylphosphine ((Ph) 3 P) or BINAP (2,2'- bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene
  • TMP trimethylphosphite
  • DMS dimethyl sulphide Me 2 S
  • phosphines such as triphenylphosphine ((Ph) 3 P) or BINAP (2,2'- bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene
  • the reducing agent
  • the process is, according to an advantageous embodiment, carried out in an organic solvent, pure or in a mixture, compatible with the products used in the reaction, represented by an aromatic solvent such as toluene, a halogenated solvent such as dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), an ester such as ethyl acetate (MeCChEt), an aliphatic alcohol (ROH) such as methanol (MeOH), an aromatic alcohol.
  • an aromatic solvent such as toluene
  • a halogenated solvent such as dichloromethane (CH 2 Cl 2 )
  • an ester such as ethyl acetate (MeCChEt)
  • an aliphatic alcohol (ROH) such as methanol (MeOH)
  • MeOH methanol
  • the method according to scheme A1 b is, according to yet another advantageous embodiment, carried out at a temperature of between -75 ° C. and 0 ° C., preferably the temperature is -50 ° C.
  • the duration of the casting of the reducer is adjusted, more or less rapidly, as a function of the cold power of the equipment used.
  • reaction medium from step Ib comprising the product of formula (VI) and the products of formulas (VI) and (VI) 'is reused as such in the next step c).
  • the compound of formula (V) is isolated by extracting the preceding filtrate with an organic solvent and then by crystallization by adding water to the organic phases obtained from the extraction. The precipitate of the product is filtered and then dried.
  • the oxidant used is oxone or potassium peroxymonosulphate (KHSOs), periodic acid (H 5 IOe), calcium hypochlorite (Ca (OCI) 2 ), nickel peroxide, hydrogen peroxide, tetrabutylammonium periodate ((nC 4 H 4 ) 4 NIO 4 ), sodium bismuthate (NaBiOs), lead tetraacetate (Pb (OAc) 4 ), titanium tetrachloride (Ti (Cl) 4 ) , titanium tetrachloride (Ti (OiPr) 4 ), sodium periodate (NaIO 4 ), diacetoxy iodo benzene (PhI (OAc) 2 ), sodium hypochlorite (NaOCI).
  • KHSOs potassium peroxymonosulphate
  • periodic acid H 5 IOe
  • Ca (OCI) 2 calcium hypochlorite
  • nickel peroxide nickel peroxide
  • the oxidant used is the oxone.
  • the oxidizing agent is added at a temperature of between -20 and 50 ° C., and preferably the medium is heated to a temperature of 40 ° C.
  • the duration of the reaction is between 1 and 12 hours.
  • reaction medium from step Ic comprising the products of formula (II), (III) and (IV) is reused as such in the next step d).
  • the compounds of formula (III) and (IV) are isolated from a sample taken from the reaction medium.
  • the compound of formula (III) is isolated by chromatography on silica gel, a sample of the reaction medium, using the eluent with the following gradient, hexane / ethyl acetate (9 / 1-8/2 then 6/4).
  • the compound of formula (IV) is isolated by carrying out an extraction of the reaction medium taken and then a recrystallization of the product obtained in isopropanol according to the conventional technique of the skilled person.
  • R is as defined in the present description.
  • an organic or inorganic acid is added at room temperature.
  • the medium is heated at a temperature between 20 and 50 0 C, preferably the medium is heated to a temperature of about 40 0 C.
  • alkylsulphonic acids AlkSO 3 H
  • arylsulphonic acids ArSO 3 H
  • mineral acids halogenated acids (HI, HCl, HBr)
  • sulfuric acid H 2 SO 4
  • perchloric acid HCIO4
  • the acid used is methanesulphonic acid (NeSO 3 H).
  • the compound of formula (II) is isolated from a sample taken from the reaction medium.
  • the compound of formula (II) is isolated by carrying out an extraction of the reaction medium taken and then a dry concentration of the organic phase according to conventional techniques known to those skilled in the art.
  • the yield of obtaining the compound of formula (II) from 4-hydroxyindanone according to steps a), b), c) and d) using the reagents, the solvents and the temperatures preferentially mentioned, is 65%.
  • the invention provides a two-step process for the formation of the compound of formula (I) from the commercially available 4-hydroxyindanone compound, characterized in a second step, by an aromatization reaction of the compound of formula (II) for the synthesis of the compound of formula (I), according to scheme A2 below:
  • the aromatization reaction is carried out by the addition of an organic or inorganic acid.
  • organic acids alkylsulfonic acids (AIkSOsH) or aryl (ArSO 3 H), from mineral acids, halogen acids (HI, HCI, HBr), acid sulfuric acid (H 2 SO 4), phosphoric acid (H 3 PO 4).
  • the acid used is methanesulphonic acid (MeSO 3 H).
  • the reaction is carried out at room temperature, preferably at 20 ° C.
  • the compound of formula (I) is isolated according to conventional techniques known to those skilled in the art.
  • the product of formula (I) is isolated either in the form of a white solid or in the form of an organic solution.
  • the compound of formula (I) is isolated in the form of a toluene solution which is directly used in a saponification reaction according to scheme B below;
  • the saponification reaction is carried out according to the method described in the article J. Med. Chem, 1995, p 3094-3105.
  • the invention covers, according to a second aspect, the following new products:
  • R represents a linear or branched-chain CMS alkyl group.
  • R represents a linear or branched-chain CMS alkyl group.
  • R represents a linear or branched-chain CMS alkyl group.
  • the invention still covers the use of the compound of formula (I) as obtained by the process as defined above or as resulting from the following description with reference to the embodiments which are an integral part of the invention for carrying out the synthesis of 4-benzofuran carboxylic acid.
  • the invention still covers the use of at least one compound of formula (II), (III), (IV) or (V) defined above or in the following description, for carrying out the synthesis of 4-benzofuran carboxylic acid.
  • HPLC acid forms comprising at least two products and dihydroxyindanone in proportion of 70/20 respectively at the surface.
  • the reaction medium was extracted and then recrystallized from isopropanol.
  • the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with 3 L toluene (2x3 volumes).
  • the insolubles were kept with the organic phase which is clarified on Clarcel®.
  • the reaction medium was stirred at 20 ° C. for 2 hours. The reaction medium was then cooled to 100 ° C., 3 volumes of water were added while maintaining the temperature of the medium at 10 ° C.

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Abstract

L'invention concerne un nouveau procédé de synthèse de l'acide ou de l'ester alkylique 4-benzofuranne carboxylique. Ce procédé est caractérisé en ce qu'on réalise une réaction d'aromatisation d'un composé de formule (II) pour la synthèse du composé de formule (I), selon le schéma A2 ci-dessous, dans lequel R représente indépendamment l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-15, linéaire ou ramifié. L'invention permet de synthétiser industriellement l'acide ou l'ester alkylique 4-benzofuranne carboxylique avec un bon rendement et une très bonne pureté.

Description

Procédé de synthèse de l'acide 4-benzofurane carboxylique
DOMAINE DE L'INVENTION
L'invention concerne un procédé de synthèse du composé 4- benzofuranecarboxylate d'alkyle de formule (I) pour la préparation de l'acide 4-benzofuranne carboxylique.
( I ) acide 4-benzofuranecarboxylique
Figure imgf000002_0001
Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé de formule (I) est réalisé en 5 étapes, dont les 4 premières sont effectuées sans isolement du milieu réactionnel, à partir de la 4-hydroxyindanone. Ce procédé met en œuvre successivement une réaction de silylation d'une cétone, une réaction d'ozonolyse sur le composé d'éther d'énol silylé, une réaction d'oxydation, une réaction d'estérification et enfin une réaction d'aromatisation pour l'obtention du composé de formule (I).
Le composé de formule (I) est utilisé dans une réaction de saponification pour l'obtention de l'acide 4-benzofuranne carboxylique.
ETAT DE LA TECHNIQUE
On connaît de l'art antérieur l'article publié dans le Journal of Médicinal Chemistry, 1995, 38(18), p 3095 des auteurs Eissenstat Michael et coll., décrivant un procédé de synthèse en 4 étapes du composé de formule (I), à partir du 4-hydroxybenzoate de méthyle, mettant en œuvre successivement une réaction d'éthérification, un réarrangement de Claisen d'un hydroxybenzoate allylether, une réaction d'ozonolyse et une réaction de déshydratation. Le composé de formule (I) est ensuite saponifié comme décrit ci- dessous.
Figure imgf000003_0001
Ozoπolyse Réduction Déshydratation Saponification
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0004
Figure imgf000003_0003
Ce procédé présente les inconvénients de la mise en œuvre d'une réaction de réarrangement de Claisen nécessitant des températures élevées (> 2000C), l'obtention d'un sous produit correspondant à un isomère de position du groupement allylique en para de la fonction ester, ce dernier conduit, selon le procédé, à l'isomère de position 6 correspondant à l'acide 6-benzofurane carboxylique, qui est très difficile à éliminer du produit final, l'acide 4-benzofurane carboxylique.
Enfin, le composé de formule (I) est obtenu avec un rendement global de l'ordre de 21%.
Parmi les autres procédés connus de la littérature on peut citer :
- le brevet européen EP 1739103 (30/06/2005) du groupe Borealis Technology revendique un procédé d'ène-silylation sur la 4-hydroxy- indanone en présence du réactif (R'^SiY avec R' représente un groupement hydrocarboné en Cl-6, identique ou différent, et Y représente un groupe partant connu de l'homme du métier, tel qu 'un atome d'halogène, un groupement tosyle, alkoxy ou mésyle, selon le procédé ci-dessous.
Figure imgf000004_0002
ire
Figure imgf000004_0001
Ces composés silylés sont utilisés pour la synthèse de complexes métalliques, ces derniers étant des catalyseurs de polymérisation d'oléfines ;
- Ie brevet européen EP 240859 (26/03/1987) du groupe Abbott qui cite la formation d'un éther d'ènol silylé à partir d'une indanone, une réaction d'ozonolyse du composé éther d'ènol silylé selon le procédé ci-dessous.
Agent de silylat ion
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000004_0003
Et N , solvant
Sur le composé indanone, on ne connaît pas le rendement d'obtention de Péther d'ènol silylé, et le produit issu de la réaction d'ozonolyse est obtenu avec un rendement de 62%.
Ce brevet suggère au niveau de la description de l'invention, l'application de ce procédé sur le composé 4-hydroxy-indanone selon le procédé ci-dessous,
Figure imgf000004_0005
avec R représente un hydroxyle (OH).
La faisabilité de ce procédé lorsque R représente un hydroxyle n'est pas démontrée dans l'exemplarité. BUTS DE L'INVENTION
La présente invention a pour but principal de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de l'acide 4-benzofuranne carboxylique comme intermédiaire de synthèse pour l'industrie pharmaceutique selon un procédé rentable industriellement.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique par la mise en œuvre d'un nouveau procédé de synthèse, avantageusement sans isolement des intermédiaires, en améliorant ainsi la productivité de fabrication du produit de formule (I), intermédiaire clé pour l'obtention de l'acide 4-benzofuranne carboxylique.
La présente invention a encore pour but principal de résoudre ce nouveau problème technique selon une solution qui permette l'obtention de l'acide 4-benzofuranne carboxylique avec un rendement chimique global nettement supérieur à l'état de l'art, soit 62 %, et une qualité de pureté chimique en titre très élevée, supérieure à 99 %, essentiellement sans contamination par des substances résiduelles de synthèse incompatibles avec une utilisation pharmaceutique, en particulier l'acide 6- benzofuranne carboxylique.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L1NVENTION
La présente invention a résolu pour la première fois l'ensemble des problèmes techniques énoncés ci-dessus d'une façon simple et transposable à l'échelle industrielle, en particulier dans l'industrie pharmaceutique.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention fournit un procédé de synthèse de l'acide ou de l'ester alkylique 4- benzofurancarboxylique caractérisé en ce qu'on réalise une réaction d'aromatisation d'un composé de formule (II) pour la synthèse du composé de formule (I), selon le schéma A2 ci-dessous : Schéma A2
( i : ( i :
Figure imgf000006_0001
dans lequel R représente indépendamment l'hydrogène ou un groupement alkyle en CMS, linéaire ou ramifié.
Selon un mode de réalisation particulier, ce procédé est caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'estérification d'un composé de formule (III) ou d'un mélange de composés de formules (III), (IV) et (II), issu d'une réaction antérieure, par l'ajout d'un acide au milieu réactionnel, selon le schéma AId ci- dessous :
Schéma AId
: n i : ( IV) ( I I ) : ID
Estéπ f xcat ion
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0002
dans lequel R est tel que défini précédemment.
Selon un autre mode de réalisation particulier, ce procédé est caractérisé en ce que le composé de formule (III) ou le mélange de composés de formules (III), (IV) et (II) est obtenu à partir d'un composé de formule (V) par une réaction d'oxydation, ou d'un mélange d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) et/ou (VI)' par ladite réaction d'oxydation , une réaction d'acétalisation et d'estérification partielle des composés de formules (VI) et (VI)', réalisée en ajoutant un oxydant au milieu réactionnei issu de l'étape précédente, selon le schéma Aie ci-dessous :
Schéma Aie
(V) (VI ) (VI ) ( II ) ( III ) ( IV)
Figure imgf000007_0001
dans lequel R est tel que défini précédemment.
Selon encore un mode de réalisation particulier, ce procédé est caractérisé en ce que la préparation du composé de formule (V) ou du mélange du composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) et/ou (VΙ)'est obtenue par la réaction d'ozonolyse d'un composé de formule (VII), effectuée dans un solvant approprié et à une température appropriée pour l'obtention d'ozonides, ces derniers étant directement réduits par l'ajout d'un réducteur pour l'obtention des composés de formules (V), (VI) et/ou (VI)' selon le schéma AIb ci-dessous :
Schéma AIb
(VI I ) (V) (VI ) (VI ) '
Figure imgf000007_0002
Selon un autre mode de réalisation particulier, ce procédé est caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est obtenu par silylation du composé 4-hydroxy-indanone en présence d'un agent de silylation, et d'un catalyseur, selon le schéma AIa ci-dessous : Schéma Ala
'I I I )
( VU )
Figure imgf000008_0001
Selon un mode de réalisation préféré, indépendamment brevetable, le procédé de l'invention permet de réaliser une synthèse, en 2 étapes isolées, du composé de formule (I) à partir du composé 4-hydroxy- indanone, commercialement disponible, caractérisé dans une première étape isolée , par un procédé « in situ » des quatre réactions suivantes, à savoir une réaction de silylation d'une cétone, d'ozonolyse-réduction, d'oxydation et d'estérification et dans une deuxième étape isolée, par un procédé d'aromatisation.
Le composé de formule (I) est ensuite saponifié, selon le schéma A ci-dessous :
Figure imgf000009_0001
( V ) ( VI ) ( VI ) '
0 zone lyse- Réduction
Figure imgf000009_0002
( I II } ( IV ) ( I I )
Figure imgf000009_0003
( II ) ( I î
Sapom f icat xon
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0005
dans lequel :
- R représente un groupement alkyle en CMS, linéaire ou ramifié et Ra, Rb, Rc représentent un groupement alkyle en CMO, linéaire ou ramifié.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'invention réalise un procédé en trois étapes, à partir du composé 4-hydroxy- indanone, commercialement disponible, caractérisé dans une première étape, par un procédé «in situ» des réactions de silylation d'une cétone, d'ozonolyse-réduction, d'oxydation et d'estérification pour la synthèse du composé de formule (II), selon le schéma Al ci-dessous : Schéma Al
\ VI I I ) O'I I :
Figure imgf000010_0001
( 11 :
Figure imgf000010_0002
Dans lequel R, Ra, Rb et Rc sont tels que définis dans la présente description et les revendications. Le procédé selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, met en œuvre une suite de réactions, sans isolement des produits formés jusqu'à l'étape d, comme indiqué ci-dessous :
a) Le procédé met en œuvre, selon un mode de réalisation avantageux, une réaction de silylation du composé 4-hydroxy-indanone, en présence d'un agent de siiylation, d'un catalyseur, selon le schéma AIa ci-dessous : Schéma Ala
/1 1 1 )
( VI I )
Figure imgf000011_0001
Selon une variante de réalisation, l'agent de silylation utilisé est représenté par les composés tels que le N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide (BSA) ; le N,O-bis(triméthylsilyl)trifluoroacétamide (BSTFA), préférentiellement l'agent de silylation est le BSA.
Selon une variante de réalisation, le catalyseur utilisé est représenté par un halogénure d'ammonium quaternaire (R'1R'2R'3R'4N+
X ); un halogénure de phosphonium, un halogénure d'imidazolium, préférentiellement le catalyseur utilisé est le bromure de tétrabutylammonium (TBAB).
Rl, R'2, R'3 et R'4 représentent un groupement alkyle en Ci-? linéaire ou ramifié.
Le catalyseur est utilisé en une quantité comprise entre 10 et 0,1 % molaire par rapport au composé 4-hydroxy-indanone, préférentiellement la quantité de catalyseur est d'environ 5 %.
Le procédé peut être effectué en présence ou en absence de solvant approprié et à une température comprise entre 3O0C et 80 0C, préférentiellement le procédé est effectué en absence de solvant à une température d'environ 500C.
Le produit de formule (VII), obtenu quantitativement, peut être isolé ou non, préférentiellement le composé de formule (VII) est utilisé tel quel dans l'étape b).
b) Le procédé met en œuvre sur le milieu réactionnel issu de a), selon un mode de réalisation avantageux, une réaction d'ozonolyse du composé de formule (VII), dans un solvant approprié et à une température appropriée pour l'obtention d'ozonides, ces derniers sont directement réduits par l'ajout d'un réducteur pour l'obtention des composés de formules (V), (VI) et (VI)', selon le schéma AIb ci-dessous : Schéma Alb
(VII ) (V) (VI ) (VI ) •
Figure imgf000012_0001
Le composé de formule (VII) obtenu précédemment dans l'étape a), est mis en solution dans un solvant approprié, la solution obtenue est refroidie à une température inférieure à -400C puis est mis sous barbotage d'ozone. Les ozonides intermédiaires formés sont directement réduits par l'ajout d'un agent réducteur pour la formation du composé de formule (V), (VI) et (VI)'.
La durée de la réaction d'ozonolyse est directement liée aux performances de l'appareillage ou aux contraintes de temps d'utilisation industrielle de l'ozoneur. En fonction de ces contraintes, la durée de la réaction sera plus ou moins longue.
Selon une variante de réalisation, l'agent réducteur utilisé est représenté par les composés trialkylphosphite tel que le triméthylphosphite (MeO)3P (TMP), les sulfures de dialkyles tel que le sulfure de diméthyle Me2S (DMS), de l'hydrogène en présence d'un catalyseur hétérogène comme le Pd/C, les sulfites et ses éthers tel que le diméthylsulfite (MeO^SO, les phosphines tel que la triphénylphosphine ((Ph)3P) ou la BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-l,l'-binaphtalene. Préférentiellement l'agent réducteur est le TMP.
Le procédé est, selon un mode de réalisation avantageux, conduit dans un solvant organique, pur ou en mélange, compatible avec les produits utilisés dans la réaction, représenté par un solvant aromatique tel que le toluène, un solvant halogène tel que le dichloromethane (CH2CI2), un ester tel que l'acétate d'éthyle (MeCChEt), un alcool aliphatique (ROH) tel que le méthanol (MeOH), un alcool aromatique.
Préférentiellement, le solvant utilisé dans le procédé du schéma AIb est un mélange de toluène et de méthanol (MeOH) (R=Me). Le procédé selon le schéma Al b est, selon encore un mode de réalisation avantageux, effectué à une température comprise entre -75 0C et O0C, préférentiellement la température est de -500C.
Afin de juguler l'exothermie de la réaction, on adapte la durée de la coulée du réducteur, plus ou moins rapidement, en fonction de la puissance du froid de l'appareillage utilisé.
Le milieu réactionnel issu de l'étape Ib comprenant le produit de formule (VI) et les produits de formules (VI) et (VI)', est réutilisé tel quel dans l'étape suivante c). Les structures du composé de formule (V), (VI) et (VI)' sont isolées à partir d'un échantillon prélevé du milieu réactionnel.
Les composés de formules (VI) et (VI)' sont isolés par une cristallisation des produits en ajoutant de l'eau au milieu réactionnel prélevé. Le précipité est filtré puis séché. Le composé de formule (V) est isolé en effectuant une extraction du filtrat précédent avec un solvant organique puis par une cristallisation en ajoutant de l'eau aux phases organiques obtenues de l'extraction. Le précipité du produit est filtré puis séché.
Le mélange des composés de formule (VI) et (VI)' a été isolé sous forme d'un solide blanc et identifié par une analyse RMN.
Figure imgf000013_0001
Le produit de formule (V) a été isolé sous forme d'un solide blanc et identifié par une analyse RMN. Ce produit est nouveau et est revendiqué en tant que tel.
c) Le procédé met en œuvre, selon un mode de réalisation avantageux, une réaction d'oxydation du composé de formule (V), d'acétalisation et d'estérification partielle des composés de formules (VI) et (VI)', en ajoutant un oxydant au milieu réactîonnel issu de l'étape précédente, selon le schéma Aie ci-dessous ; Schéma L Aie
(VI ' v:n r (III ) (115 ( IV)
Figure imgf000014_0001
dans lequel R est tel que défini dans la présente description et les revendications.
Selon une variante de réalisation, l'oxydant utilisé est l'oxone ou le potassium péroxymonosulfate (KHSOs), l'acide périodique (H5IOe), l'hypochlorite de calcium (Ca(OCI)2), le peroxyde de nickel, le peroxyde d'hydrogène, le tétrabutylammonium périodate ((n-C4Hç,)4NIO4), sodium bismuthate (NaBiOs), le tétraacétate de plomb (Pb(OAc)4), le tétrachlorure de titane (Ti(CI)4), le tétrachlorure de titane (Ti(OiPr)4), le périodate de sodium (NaIO4), le diacétoxy iodo benzène (PhI(OAc)2), l'hypochlorite de sodium (NaOCI).
Préférentiellement, l'oxydant utilisé est l'oxone. Au milieu réactionnel obtenu dans l'étape b), on ajoute l'oxydant à une température comprise entre -20 et 5O0C, préférentiellement le milieu est chauffé à une température de 4O0C.
La durée de la réaction est comprise entre 1 et 12 heures.
Préférentiellement, le solvant utilisé dans le procédé du schéma Aie est celui utilisé dans l'étape AIb, plus particulièrement un mélange de toluène et de méthanol (MeOH, R=Me).
Le milieu réactionnel issu de l'étape Ic comprenant les produits de formule (II), (III) et (IV) est réutilisé tel quel dans l'étape suivante d).
Les composés de formule (III) et (IV) sont isolés à partir d'un échantillon prélevé du milieu réactionnel.
Le composé de formule (III) est isolé en effectuant une chromatographie sur gel de silice, d'un prélèvement du milieu réactionnel, en utilisant l'éluant avec le gradient suivant, hexane/acétate d'éthyle (9/1- 8/2 puis 6/4). Le composé de formule (IV) est isolé en effectuant une extraction du milieu réactionnel prélevé puis une recristallisation du produit obtenu dans de l'isopropanol selon la technique classique de l'homme du métier.
Les produits de formule (III) et (IV) ont été isolés sous forme d'un solide blanc et identifiés par une analyse RMN. Ces produits sont nouveaux et revendiqués en tant que tels.
d) Le procédé met en œuvre, selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, une réaction d'estérification des composés de formule (III) et (IV) caractérisée par l'ajout d'un acide au milieu réactionnel issu de l'étape précédente, pour la synthèse du composé de formule (II), selon le schéma AId ci-dessous :
Schéma AId
(m ; ! IV) ( II ) (n ;
Estéri f ication
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0001
dans lequel R est tel que défini dans la présente description.
Au milieu réactionnel obtenu dans l'étape c), on ajoute un acide organique ou minéral à une température ambiante. On chauffe le milieu à une température comprise entre 20 et 500C, préférentiellement le milieu est chauffé à une température d'environ 400C.
A titre d'exemple mais non limitatif, on peut citer parmi les acides organiques, les acides alkylsulfonique (AIkSO3H) ou arylsulfonique (ArSθ3H), parmi les acides minéraux, les acides halogènes (HI, HCI, HBr), l'acide sulfurique (H2SO4), l'acide perchlorique (HCIO4).
Préférentiellement, l'acide utilisé est l'acide méthanesulfonique (NeSO3H).
Le composé de formule (II) est isolé à partir d'un échantillon prélevé du milieu réactionnel. Le composé de formule (II) est isolé en effectuant une extraction du milieu réactionnel prélevé puis une concentration à sec de Ia phase organique selon les techniques classiques connues de l'homme du métier.
Le produit de formule (II) est isolé sous forme d'un solide blanc. Ce produit est nouveau et revendiqué en tant que tel.
Le rendement d'obtention du composé de formule (II) à partir de la 4-hydroxy-indanone selon les étapes a), b), c) et d) en utilisant les réactifs, les solvants et les températures préférentiellement cités, est de 65 %. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'invention réalise un procédé en deux étapes pour la formation du composé de formule (I) à partir du composé 4-hydroxy-indanone, commercialement disponible, caractérisé dans une deuxième étape, par une réaction d'aromatisation du composé de formule (II) pour la synthèse du composé de formule (I), selon le schéma A2 ci-dessous :
Schéma A2
( I D ( I )
Aromat] sation
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
dans lequel R est tel que défini dans la présente description et les revendications.
La réaction d'aromatisation est effectuée par l'ajout d'un acide organique ou minéral.
A titre d'exemple mais non limitatif, on peut citer parmi les acides organiques, les acides alkylsulfonïque (AIkSOsH) ou arylsulfonique (ArSO3H), parmi les acides minéraux, les acides halogènes (HI, HCI, HBr), l'acide sulfurique (H2SO4), l'acide phosphorique (H3PO4).
Préférentiellement, l'acide utilisé est l'acide méthanesulfonique (MeSO3H). La réaction est effectuée à une température ambiante, préférentiellement à 200C.
Le composé de formule (I) est isolé selon les techniques classiques connues de l'homme du métier. Le produit de formule (I) est isolé soit sous forme d'un solide blanc soit sous forme d'une solution organique.
Préférentiellement, le composé de formule (I) est isolé sous forme d'une solution toluènique qui est directement utilisée dans une réaction de saponification selon le schéma B ci-dessous ; La réaction de saponification est effectuée selon le procédé décrit dans l'article J. Med. Chem, 1995, p 3094-3105.
Schéma B
;D
Sapon .- f i Cat i on
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
L'invention couvre, selon un second aspect, les produits nouveaux suivants :
A) le Composé de formule (V).
(V)
Figure imgf000017_0003
B) le Composé de formule (IV).
Figure imgf000017_0004
dans lequel R représente un groupement alkyle en CMS, linéaire ou ramifié.
C) Ie Composé de formule (III).
U I I )
Figure imgf000018_0001
dans lequel R représente un groupement alkyle en CMS, linéaire ou ramifié.
D) le Composé de formule (II).
( I I )
Figure imgf000018_0002
dans lequel R représente un groupement alkyle en CMS, linéaire ou ramifié.
Selon un troisième aspect, l'invention couvre encore l'utilisation du composé de formule (I) tel qu'obtenu par le procédé tel que précédemment défini ou tel que résultant de la description suivante en référence aux exemples de réalisation qui font partie intégrante de l'invention, pour réaliser la synthèse de l'acide 4-benzofuranne carboxylique.
Selon un quatrième aspect l'invention couvre encore I' utilisation d'au moins un composé de formule (II), (III) ,(IV) ou (V) défini ci- dessus ou dans la description suivante, pour réaliser la synthèse de l'acide 4-benzofuranne carboxylique.
Il est à noter que toute caractéristique technique qui apparaît être nouvelle par rapport à un EETAT DE LA TECHNIQUE quelconque est revendiquée en tant que telle, dans sa fonction technique et comme moyen technique général incluant tous moyens techniques équivalents, comme cela est bien compréhensible pour l'homme de l'art.
Dans les exemples, les pourcentages sont donnés en poids/poids, la température est donnée en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique , sauf indication contraire
DESCRIPTION DES EXEMPLES DE L'INVENTION
Pour faciliter la compréhension, la nomenclature des produits, des réactifs ou des solvants est la nomenclature internationale ou celle couramment utilisée par l'homme du métier.
Schéma Al : Exemples 1 a 4.
Exemple 1 : Silylation
(VlIl) (VII)
, cat
C
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0001
4-hydroxy-jndanone bistπmeîhylsîlylacetamide 3,7-bis(tπmethyiSily(oxy)-1H-mdene
MW=148 '6 MW=203 43 MW≈292 53
Sauf mention contraire, tous les volumes et équivalences sont calculés à partir de la 4-hydroxyindanone.
Sous azote, à 3,3 Kg de bis-triméthylsilyl acétamide (98,09%p/p; 2.38 mol/mol), 110 g de bromure de tétrabutylammonium (5% molaire) ont été ajoutés ; suivi d'un ajout fractionné de IKg de 4-hydroxy- indanone. Le milieu a été chauffé 6 heures à 500C, au cours de la réaction le triméthylsilyl-acétamide formé partiellement sublimé. Le milieu réactionnel a été refroidi à température ambiante et a été dilué dans 2 volumes de toluène. La solution a ensuite été engagée telle quelle à l'étape suivante. L'analyse CCN indiquait une conversion complète. CCM, Hex/AE 8/2 Rf =0,96 (UV)
RMN 1H (200 MHz, CDCi3) δ (ppm) : 0,1-0,5 (OSiCM); 3,05 (2H, m, CH2);
5,3 (IH, m, CH); 6,5 (IH, d, 3J= 7,8 Hz, CH); 6,9 (IH, d, 3J= 7,4 Hz, CH);
7,05 (IH, t, 3J= 7,4 Hz, CH).
RMN 13C (50 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 0,1-0,6 (OSiOH3); 105,7; 111,9;
116,5; 127,3; 132,1; 143,7; 150,4; 153,1; 175,9.
CPG/SM (IE) : [M]+=292
Exemple 2 ; Ozonolyse
Figure imgf000020_0001
3,7-bιs(tnmethyisιîyloxy)~1W"indene
MW= 164 MW = 180 20 °<. surface 70 % surface
Sauf mention contraire, tous les volumes et équivalences ont été calculés à partir de la 4-hydroxyindanone. La solution toluènique de 3,7-bis-triméthylsilyloxy-l-/f indène a été ajoutée à 8 L de méthanol refroidi à -5O0C. Un bullage d'air ozone a été appliqué à cette solution jusqu'à ce que l'analyse HPLC indiquait une conversion complète. Les ozonides ont ensuite été réduits à -500C avec 879 g de triméthylphosphite (1,05 mol/mol). La solution a ensuite été engagée telle quelle à l'étape suivante.
Deux produits majoritaires ont été identifiés par HPLC : des formes acides comprenant au moins deux produits et la dihydroxyindanone en proportion respective de 70/20 en surface.
A partir du milieu brut, on a additionné de l'eau. Le précipité formé a été filtré et séché.
On a obtenu un solide blanc correspondant aux structures ci- dessous déduites par une une analyse RMN 1H et RMN 13C : (Vl) (VI)'
Figure imgf000021_0001
RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 2,8-3,6 (2H, m, CH2), 5,8 (IH, s, CH), 6,0 (IH, s, CH), 6,9 (5H, m, CH), 7,7 (IH, s, OH), 10,1 (IH, s, OH), 12,9 (IH, s, COOH).
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 28,2 (CH2); 38,7 (CH2); 95,0; 100,3; 114,7; 115-117; 121,8; 128-129; 157,1; 177,4.
Le filtrat précédent a été extrait. Aux phases organiques on a ajouté de l'eau, le précipité formé a été filtré et séché. On a obtenu un solide blanc correspondant au composé de formule (V), la 2,4- dihydroxyindanone.
Figure imgf000021_0002
RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 3,4-3,7 (2H, 2m, CH2), 4,17 (IH, s, CH), 5,82 (IH, s, OH), 7,43-7,66 (3H, m, CH), 9,90 (IH, s, OH). RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6) δ(ppm); 32,5 (CH2); 73,7 (CH); 114,3; 120,2 et 129,5 (CAr); 135,9; 136,7 et 154,9 (CAr quaternaire); 206,5 (CO). Pf (0C) : 170,84 0C Exemple 3 : Oxydation
Figure imgf000022_0001
Âcidic forms 2.4-dîhydroxyindanone 2-methoxy-2,3- methyl-2-meîhoxy— 5-hydroxy-3-methoxy~
MW = 180 MW= 164 dihydrobenzofuran- 2,3-dihydrobenzofuran- 3,4-dihydroisochromen-
70°o surface 20°o surface 4-carboxylic acid 4-carboxylate 1-one
MW= 194 MW= 208 MW= 194 32°o surface 25% surface 15% surface
Sauf mention contraire, tous les volumes ont été calculés à partir de la 4-hydroxyindanone.
Les équivalents ont été calculés à partir de la 4-hydroxyindanone et de la TMP.
A 200C, on a chargé 1,7 Kg d'oxone (2,3 mol en KHSOs) sur la solution précédente (issue de l'exemple 2) en laissant évoluer la température. Le milieu a ensuite été agité à 400C pendant 5 heures. Les sels ont été filtrés à température ambiante et lavés 4 fois avec 2 volumes de méthanol (0,6 L). Le produit majoritaire obtenu était l'acide 2-méthoxy-
2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylique en mélange avec le 5-hydroxy-3- méthoxy-3,4-dihydroisochromen-l-one et l'ester méthylique de l'acide -2- méthoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylique.
La solution a ensuite été engagée telle quelle à l'étape suivante. Sur un prélèvement de la solution, on a effectué une chromatographie sur une colonne de gel de silice (Eluant avec un gradient : hexa ne/acétate d'éthyle (9/1-8/2 puis 6/4)).
On a obtenu un solide blanc correspondant au composé de formule (III), l'acide 2-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylique :
Figure imgf000022_0002
RMN 1H (200 MHz, DMSO-dS) δ (ppm) : 3,41-3,25 et 3,50-3,59 (2H, m, CHi)1 5,70-5,73 (IH, m, CH), 7,05-7,45 (3H, m, CH)1 12,98 (IH, s, OH). RMN 13C (50 MHz, DMSO-£/6) δ (ppm) : 37,4 (OH3); 55,2 (Oi2); 106,9 (Oi); (113,3; 127,5; 127,7 et 127,9) (CAr); 158,2; 166,9 (OD). Pf (0C): 181,73°C.
On a extrait le milieu réactionnel puis on a effectué une recristallisation dans l'isopropanol.
On a obtenu un solide blanc correspondant au composé de formule (IV), le 5-hydroxy-3-méthoxy-3,4-dihydroisochromen-l-one.
Figure imgf000023_0001
RMN 1H (200MHz, CD3OD) δ(ppm) : 3,54-3,56 (2H, m, CH2), 3,96 (3H, s, CH3), 5,86 (IH, t, 3J= 3,89 Hz, CH), 7,45 (IH, d, 3J= 8,14 Hz, CH), 7,59 (IH, t, 3J= 7,79 Hz, CH), 7,94 (IH, d, 3J= 7,08 Hz, CH).
RMN 1 "3C (50 MHz, CD3OD) δ(ppm): 26,7 (OH2); 56,1 (OH3); 102,2 (Oi); (119,8 ; 120,2 ; 122,9 ; 124,8 ; 127,3) (Œή; 153,8 (O)). CPG/SM (IE) : [M+H]+=195 ; ions fragments : 177 ; 163 ; 134 ; 106 ; 91 ; 77 ; 63 ; 51 ; 39 ; 28.
Exemple 4: Esterification
(IV) (III)
Figure imgf000023_0002
methyl-2-methoxy-
5-hydro)(y-3-methθ)fy- 2-methoxy- methyl-2-methαxy- 2,3-dîhydrobenzofuran-
3,4-dïhydrotsochrofTien- 2,3-dihydrobenzofuran- 2,3-dihydrobenzofuran- 4-carboxylate
1-orte 4-earboxytîe acid 4-carboxylate MW= 208
MW= 194 MW= 194 MW= 208 98*O poids/poids
153o surface 32% surface 25% surface Sauf mention contraire, tous les volumes et équivalences ont été calculés à partir de la 4-hydroxyindanone,
A température ambiante, 2,58 Kg d'acide méthane sulfonîque (4 mol/mol) ont été additionnés à la solution précédente (issue de l'exemple 3) de façon à ne pas excéder 40° C. Le milieu a ensuite été chauffé à 400C pendant environ 12 heures. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à 300C et le méthoxytriméthylsilane a été distillé sous un léger vide. Le vide a ensuite été augmenté de façon à distiller totalement le méthanol jusqu'à un volume résiduel d'environ 5 L. 3 L de méthanol (3 volumes) ont été ajoutés au milieu réactionnel à 300C, suivi de 3 L de toluène (3 volumes). Le milieu a ensuite été refroidi à 2O0C puis 4 L d'eau (4 volumes) ont été ajoutés en maintenant la température du milieu à 200C. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite deux fois par 3 L de toluène (2x3 volumes). Les phases organiques réunies ont été lavées par 4x 2 L d'eau (4x2 volumes) (retour à un pH= ~5), puis 2x 2 L de soude 1 N (2x2 volumes), enfin par 3x 2 L d'eau (2 volumes) jusqu'à un retour à pH= ~8. Les insolubles ont été gardés avec la phase organique qui est clarifiée sur Clarcel®.
L'azéotrope eau/toluène a été distillé sous vide (T=85°C, 760 mm Hg), puis le toluène a été distillé sous vide à 45±5° C jusqu'à un volume résiduel d'environ 3 L. 910 g d'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-2,3- dihydrobenzofuran-4-carboxylique ont été obtenus en solution dans le toluène avec un rendement de 65% à partir de la 4-hydroxyindanone.
Sur un prélèvement de la solution, on a effectué une extraction et une concentration.
On a obtenu un solide blanc correspondant au composé de formule (II), l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-2,3- dihydrobenzofuran-4-carboxylique.
Figure imgf000024_0001
RMN 1H (200 MHz, DMSO- dâ) δ (ppm): 3,84 (3H, s, CH3); 4,24 (3H, s, CHi)) 6,15-6,18 (IH, m, CH); 7,52 (IH, d, 3J= 7,79 Hz, CH), 7,69 (IH, t, 3J= 7,79 Hz, CH)1 7,86 (IH, d, 3J= 7,79 Hz, C/τ).
CPG/SM (IE) : [M]+=208 ; ions fragments : 177 ; 165 ; 145 ; 134 ; 105; 89; 77 ; 63 ; 40.
Schéma A2.
Exemple 5: Aromatisation
(H) (D
Figure imgf000025_0001
methyl-2-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran- methyl benzofuran-4-carboxylate 4-carboxylate MW= 176
MW= 208 98% poids/poids 98°o poids/poids
Sauf mention contraire, tous les volumes ont été calculés à partir de l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuran-4- carboxylîque (II).
841 g d'acide méthane sulfonique (8,75 mol, 2 mol/mol) ont été additionnés à la solution toluénique précédente (issue de l'exemple 4) en maintenant la température à 200C.
Le milieu réactionnel a été agité à 200C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à 1O0C, 3 volumes d'eau ont été ajoutés en maintenant la température du milieu à 10° C.
Les phases ont été séparées puis la phase aqueuse inférieure a été extraite par 2 volumes de toluène. Les phases toluéniques réunies ont été lavées par 2 x 2 volumes d'eau puis par 2 x 2 volumes de soude IN. Les insolubles formés en milieu basique ont été laissés dans la phase organique, la phase toluénique a été clarifiée et engagée telle quelle dans l'étape suivante. 747 g de l'ester méthylique de l'acide 4- benzofuranne carboxylique a été obtenu en solution dans le toluène avec un rendement de 98%. On a extrait le milieu réactionnel puis on a concentré. On a obtenu un solide blanc correspondant au composé de formule (I), l'ester méthylique de l'acide 4-benzofuranne carboxylique,
RMN 1H (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,97 (3H7 s, CH3); 7,33-7,36 (IH, m, CH), 7,66-7,72 (IH, m, CH)1 7.95-7.98 (IH, m, CH). RMN 13C (50 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 51,9; 107,7; 115,8; 122,7; 123,5; 125,3; 127,8; 146,4; 155,1; 166,7.
CPG/SM (IE) : [M+H]+=177 ; ions fragments : 145 ; 133 ; 105 ; 91 ; 59. Pf (0C) : 40,1 0C.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse de l'acide ou de l'ester alkylique 4-benzofuranne carboxylique caractérisé en ce qu'on réalise une réaction d'aromatisation d'un composé de formule (II) pour la synthèse du composé de formule (I), selon le schéma A2 ci-dessous :
Schéma A2
( I I ) ( i ;
Arofrat isat: ion
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
dans lequel R représente indépendamment l'hydrogène ou un groupement alkyle en CMS, linéaire ou ramifié.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (II) est préparé par une réaction d'estérification d'un composé de formule (III) ou d'un mélange de composés de formules (III), (IV) et (II), issu d'une réaction antérieure, par l'ajout d'un acide au milieu réactionnel, selon le schéma AId ci-dessous :
Schéma AId
( I I I ) ( IV) ( I I ) ( I I )
Figure imgf000027_0003
dans lequel R est tel que défini précédemment.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé de formule (III) ou le mélange de composés de formules (III), (IV) et (II) est obtenu à partir d'un composé de formule (V) par une réaction d'oxydation, ou d'un mélange d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) et/ou (VI)1 par ladite réaction d'oxydation , une réaction d'acétalisation et d'estérification partielle des composés de formules (VI) et (VI)', réalisée en ajoutant un oxydant au milieu réactionnel issu de l'étape précédente, selon le schéma Aie ci-dessous ;
Schéma L Aie
(V) (VI ) (VI ) ' ( II ) ( III ) ( IV)
Figure imgf000028_0001
dans lequel R est tel que défini précédemment.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la préparation du composé de formule (V) ou du mélange du composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) et/ou (VΙ)'est obtenue par la réaction d'ozonolyse d'un composé de formule (VII), effectuée dans un solvant approprié et à une température appropriée pour l'obtention d'ozonides, ces derniers étant directement réduits par l'ajout d'un réducteur pour l'obtention des composés de formules (V), (VI) et/ou (VI)' selon le schéma AIb ci-dessous : Schéma Alb
Figure imgf000029_0001
5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le composé de formule (VII) est obtenu par silylation du composé 4-hydroxy-indanone en présence d'un agent de silylation, et d'un catalyseur, selon le schéma AIa ci-dessous :
Schéma AIa
(VI I I ) (vu;
Catalyseur aRbRc on
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
6. Procédé de préparation des composés de formule (I), en deux étapes, à partir du composé 4-hydroxy-indanone, caractérisé dans une première étape par un procédé « in situ » de quatre réactions successives, à savoir une réaction de silylation d'une cétone, d'ozonolyse-réduction, d'oxydation et d'estérification et dans une deuxième étape par un procédé d'aromatisation, selon le schéma ci-dessous :
Figure imgf000030_0001
Dzcπolvse - Pécuct icn
Figure imgf000030_0002
I I I ) IV ) I I
Figure imgf000030_0003
II J étape d j ion
Figure imgf000030_0004
Figure imgf000030_0005
dans lequel R représente un groupement alkyle en Q-15, linéaire ou ramifié et Ra, Rb, Rc représentent un groupement alkyle en CMQ, linéaire ou ramifié.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les étapes a), b), c) et d) sont mise en œuvre, sans isolement des produits formés jusqu'à l'étape d.
8. Procédé selon l'une des revendications 5, 6 et 7, caractérisé en ce l'agent de silylatïon utilisé est représenté par le N,0- bis(triméthylsilyl)acétamide (BSA).
9. Procédé selon l'une des revendications 5, 6 à 8, caractérisé en ce le catalyseur utilisé est représenté par un halogénure d'ammonium quaternaire, préférentîellement le catalyseur utilisé est le bromure de tétrabutylammonium (TBAB).
10. Procédé selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que l'agent réducteur utilisé le triméthylphosphite (MeO)3P (TMP).
11. Procédé selon l'une des revendications 6 à 10 caractérisé en ce que l'oxydant utilisé est le potassium péroxymonosulfate (KHSOs) communément nommé l'oxone.
12. Procédé selon l'une des revendications 6 à 11 caractérisé en ce que l'acide utilisé est un acide organique ou un acide minéral.
13. Procédé selon l'une des revendications 6 à 12 caractérisé en ce que l'acide utilisé est l'acide méthanesulfonique (MeSOsH).
14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que la réaction d'aromatisation est effectuée par l'ajout d'un acide organique ou minéral.
15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que la réaction d'aromatisation est effectuée par l'ajout d'un acide organique choisi parmi un acide alkylsulfonique (AIkSOsH) et un acide arylsulfonique (ArSOsH), un acide minéral choisi parmi un acide halogène, par exemple HI, HCI, HBr ; l'acide sulfurique (H2SO4) et l'acide phosphorique (H3PO4).
16. Composé de formule (V)
(V)
Figure imgf000031_0001
17. Composé de formule (IV)
( IV)
Figure imgf000032_0001
dans lequel R représente un groupement alkyle en C1-15, linéaire ou ramifié.
18. Composé de formule (III)
( I I I )
Figure imgf000032_0002
dans lequel R représente un groupement alkyle en Ci-1S, linéaire ou ramifié.
19. Composé de formule (II)
( I I )
Figure imgf000032_0003
dans lequel R représente un groupement alkyle en CMS, linéaire ou ramifié.
20. Utilisation du composé de formule (I) tel qu'obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour réaliser la synthèse de l'acide 4-benzofuranne carboxylique.
21. Utilisation d'au moins un composé de formule (II), (III), (IV) ou (V) défini selon l'une quelconque des revendications 16 à 19, pour réaliser la synthèse de l'acide 4-benzofuranne carboxylique.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0240859A2 (fr) * 1986-04-09 1987-10-14 Abbott Laboratories Composés pour l'inhibition de la liposygénase
EP1739103A1 (fr) * 2005-06-30 2007-01-03 Borealis Technology Oy Catalyseur

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0240859A2 (fr) * 1986-04-09 1987-10-14 Abbott Laboratories Composés pour l'inhibition de la liposygénase
EP1739103A1 (fr) * 2005-06-30 2007-01-03 Borealis Technology Oy Catalyseur

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EISSENSTAT M A ET AL: "AMINOALKYLINDOLES: STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF NOVEL CANNABINOID MIMETICS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, vol. 38, no. 16, 1 January 1995 (1995-01-01), pages 3094 - 3105, XP000651090, ISSN: 0022-2623 *

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