WO2020193650A1 - Procédé de préparation de composés 1,2-endoperoxyde - Google Patents
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- WO2020193650A1 WO2020193650A1 PCT/EP2020/058413 EP2020058413W WO2020193650A1 WO 2020193650 A1 WO2020193650 A1 WO 2020193650A1 EP 2020058413 W EP2020058413 W EP 2020058413W WO 2020193650 A1 WO2020193650 A1 WO 2020193650A1
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- 0 CC*C(C)CC1(NCC)OOC(*CC)(C(C)*)C(C)(C)CC1(C)C Chemical compound CC*C(C)CC1(NCC)OOC(*CC)(C(C)*)C(C)(C)CC1(C)C 0.000 description 5
- JVYMHOMYKKECLZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(C1)OOC1OC(C)=O Chemical compound CC(C)(C)C(C1)OOC1OC(C)=O JVYMHOMYKKECLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
- C07D317/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/02—1,2-Dioxanes; Hydrogenated 1,2-dioxanes
Definitions
- the present invention relates to a novel process for preparing 1,2-endoperoxide compounds, and novel 1,2-endoperoxide products.
- 1,2-endoperoxides are heterocycles comprising a peroxide residue in their ring.
- These motifs are present in many natural products, including, for example, artemisinin or mycangimycin, and may exhibit interesting biological properties, for example in the treatment of cancer, fungal infections or antimalarial treatment. They constitute a family of molecules whose synthesis represents an important stake.
- Kulinkovich et al. described the synthesis of 1,2-dioxolane derivatives by molecular oxygen oxidation of a cyclopropanol derivative in the presence of a manganese (II) -based catalyst (Oleg G. Kulinkovich, Dmitry A. Astashko, Vladimir I. Tyvorskii, Natalya A, Synthesis, 2001, 1453-1455). The reaction was used for the synthesis of 1,2-dioxolan-3-ol derivatives.
- 1,2-dioxolan-3-ol derivatives can give rise to other derivatives by an acylation sequence of the hydroxyl function, followed by a nucleophilic substitution reaction (doctoral thesis of Paris-Saclay University, supported in 2016 by Nguyen, TL, entitled “towards the total synthesis of mycangimycin, a peroxidized polyene fatty acid, and synthesis of more stable and simplified analogues).
- Said nucleophilic substitution reaction is however carried out at low temperature ( ⁇ 0 ° C.) in the presence of a titanium or tin salt.
- the reaction sequence has only been described in the particular case of 1,2-dioxolane-disubstituted compounds.
- the various synthesis methods described in the prior art have several drawbacks such as low yields or the need for restrictive operating conditions, such as a low reaction temperature, due to the relative instability of the products.
- One of the aims of the invention is to provide a new process for the synthesis of 1,2-endoperoxide compounds.
- One of the other aims of the invention is the possibility of obtaining diastereomerically and enantiomerically pure 1,2-endoperoxide compounds.
- One of the other objects of the invention is the possibility of accessing a wide variety of 1,2-endoperoxide compounds.
- a first object of the present invention is a process for the preparation of a 1,2-endoperoxide compound of Formula I
- n 1 or 2
- R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from
- aryl in particular a phenyl group
- alkylaryl in particular a benzyl group
- alkyl, alkenyl, allyl and aryl groups possibly being substituted by one or more groups chosen from,
- X being a group chosen from O or NH
- R a being a (C1-C20) - linear or branched alkyl group, an aryl group, a tosyl group or a silyl group, preferably a tert-butyldiphenylsilyl or nitrile group ,
- allyl optionally substituted by a halogen chosen from F, Cl, Br, I or by one or more (Cl-C20) -linear or branched alkyl groups,
- R b is chosen from H, a (C1-C20) -linear or branched alkyl or aryl group, X is chosen from a heteroatom, in particular O or S,
- R c is a linear or branched (C1-C20) -alkyl group
- R b is X are as defined above
- R c , R b and X are as defined above,
- R 1 and R 2 being capable of forming a ring, in which the configuration of the asymmetric centers is S or R or a mixture of these configurations, said method comprising:
- the catalyst is a metal salt chosen from
- linear (C1-C20) alkyl group is meant: a methyl group, an ethyl, a propyl, a butyl, a pentyl, a hexyl, a heptyl, an octyl, a nonyl, a decyl, an undecyl, a dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl and eicosyl.
- branched alkyl group should be understood to mean an alkyl group as defined above comprising substituents chosen from the list of linear alkyl groups defined above, said linear alkyl groups also being capable of being branched.
- linear (C3-C20) alkenyl group should be understood to mean: a linear alkyl chain of 3 to 20 carbon atoms, comprising one or more carbon-carbon double bond (s), in particular a linear alkyl chain of 3 to 15 carbon atoms carbon, 3 to 10 carbon atoms, 5 to 20 carbon atoms, 10 to 20 carbon atoms, or 5 to 15 carbon atoms.
- branched alkenyl group should be understood to mean an alkenyl group as defined above comprising substituents chosen from the list of linear alkyl groups defined above, said linear alkyl groups also being capable of being branched.
- aryl denotes an aromatic group comprising 5 to 16 atoms, in particular 5 or 6 atoms. Said aromatic group possibly comprising atoms other than carbon atoms, in particular N, O or S.
- Phenyl, naphthyl, pyridyl or furanyl, thiophenyl are examples of aryl groups according to the present invention.
- An aryl group therefore also encompasses heteroaryl compounds.
- alkylaryl denotes an alkyl group substituted with an aryl group as defined above.
- the alkylaryl group is in particular a (C1-C20) -alkylaryl group, in which the (C1-C20) -alkyl radical is as defined above, and can be linear or branched.
- cycloalkyl group should be understood a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl group
- R 1 and R 2 capable of forming a ring denotes spirocyclic compounds, preferably from 3 to 10 carbon atoms, and in particular from 5 or 6 carbon atoms.
- the structures below are, in a non-limiting manner, examples of spirocyclic compounds according to the present invention:
- Said compounds can be in a "c / s" form, in which the relative configuration of the asymmetric centers 3 and 5 or 3 and 6 is c / s, or in the "trans” form, in which the relative configuration of the asymmetric centers 3 and 5 or 3 and 6 is trans.
- enantiomers of each form are possible.
- the process of the present invention comprises a nucleophilic substitution step c) in which the acetate group in Formula IV serves as a leaving group.
- the nucleophile is preferably a neutral nucleophile, especially a trimethylsilane derivative.
- the introduction of an allyl group, for example, is preferably carried out with the “allyltrimethylsilane” reagent.
- the nucleophile can also be in the form of a silylated enol ether, in particular a trimethylsilane enol ether.
- the inventors have found that the catalysts used in the process of the present invention make it possible to carry out said reaction at room temperature with a suitable yield, in particular a yield greater than 50% in the case of the use of a catalyst chosen from rare earth salts.
- the use of TiCl 4 or SnCl 4 requires lower temperatures, preferably less than 0 ° C.
- the 1,2-endoperoxide compounds are degraded by using said Lewis acids at room temperature.
- a stoichiometric amount of these reagents is necessary.
- the present invention relates to a method as defined above, comprising:
- the catalyst is a metal salt chosen from
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
- the nucleophilic substitution step c) is preceded by an acylation step b).
- the hydroxyl group present in the molecule of Formula III is acylated using acetic anhydride.
- the present invention relates to a method as defined above, comprising:
- the catalyst is a metal salt, chosen in particular from the salts of Fe 2+ , Fe 3+ , Ru 2+ , Ru 3+ , Rh 3+ , Mn 2+ , Mn 3+ , Co 2+ or Co 3 + , b) a step of acylating the compound of Formula III in the presence of acetic anhydride and of a catalyst, to obtain the compound of formula IV according to the following reaction scheme:
- the catalyst is a metal salt chosen from
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
- the nucleophilic substitution steps c) and acylation b) are preceded by an oxidation step a).
- the oxidation step according to the present invention makes it possible to transform a derivative of Formula II whose ring consists exclusively of carbon atoms into a 1,2-endoperoxide-3-ol derivative of Formula III comprising 2 oxygen atoms in its cycle.
- the starting materials of Formula II used in step a) of the present invention can be synthesized according to reactions known to those skilled in the art.
- the use of ethyl formate makes it possible to obtain a cyclopropanol compound in which R 3 is a hydrogen atom. .
- a hydride such as NaBH 4
- Cyclobutanones can be obtained by several synthetic methods; it is particularly advantageous to use the rearrangement of epoxides originating from vinylcyclopropanes to prepare these compounds.
- an aldehyde or a ketone is first engaged in a Wittig olefination reaction with a cyclopropylphosphonium ylide (prepared from a cyclopropylphosphonium salt or in situ from 3-bromopropylphosphonium bromide) which allows to produce functionalized vinylcyclopropanes, according to Scheme 4.
- Epoxide is an unstable intermediate which undergoes a rearrangement with ring extension producing a cyclobutanone, according to Scheme 5 Scheme 5 Synthesis of cyclobutanones from vinylcyclopropanes by oxidation of the olefin followed by rearrangement.
- the present invention relates to a process for the preparation as defined above, of a 1,2-endoperoxide compound of Formula I
- n 1 or 2
- R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from
- aryl in particular a phenyl group
- alkylaryl in particular a benzyl group
- R 1 and R 2 possibly forming a ring, in which the configuration of the asymmetric centers is S or R or a mixture of these configurations.
- the present invention relates to a process for the preparation as defined above, of a 1,2-endoperoxide compound of Formula I
- n 1 or 2
- R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from a hydrogen atom, or
- R 1 and R 2 possibly forming a ring, in which the configuration of the asymmetric centers is S or R or a mixture of these configurations.
- the present invention relates to a process for preparing, as defined above, a 1,2-endoperoxide compound of Formula I in which n is equal to 1.
- the compound of Formula I is a 1,2-dioxolane of Formula IA having a ring consisting of 3 carbon atoms and 2 oxygen atoms.
- the present invention relates to a process for the preparation as defined above of a 1,2-endoperoxide compound of Formula IA.
- R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from
- aryl in particular a phenyl group
- alkylaryl in particular a benzyl group, (C3-C10) -cycloalkyl,
- alkyl, alkenyl, allyl and aryl groups possibly being substituted by one or more groups chosen from,
- X being a group chosen from O or NH
- R a being a (C1-C20) - linear or branched alkyl group, an aryl group, a tosyl group or a silyl group, preferably a tert-butyldiphenylsilyl or nitrile group ,
- allyl optionally substituted by a halogen chosen from F, Cl, Br, I or by one or more (Cl-C20) -linear or branched alkyl groups,
- R b is chosen from H, a (C1-C20) -linear or branched alkyl or aryl group, X is chosen from a heteroatom, in particular O or S,
- R c is a linear or branched (C1-C20) -alkyl group
- R b is X are as defined above
- R c , R b and X are as defined above,
- R 1 and R 2 being capable of forming a ring, in which the configuration of the asymmetric centers is S or R or a mixture of these configurations, said method comprising:
- the catalyst is a metal salt chosen from
- the present invention relates to a method as defined above, comprising:
- the catalyst is a metal salt chosen from
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
- the present invention relates to a method as defined above, comprising: a) a step of oxidizing the compound of formula II-A in the presence of oxygen and a catalyst to enlarge the ring of the compound of formula II-A by 2 oxygen atoms to obtain the compound of formula III according to the following reaction scheme:
- the catalyst is a metal salt, chosen in particular from the salts of Fe 2+ , Fe 3+ , Ru 2+ , Ru 3+ , Rh 3+ , Mn 2+ , Mn 3+ , Co 2+ or Co 3 + , b) a step of acylating the compound of Formula III-A in the presence of acetic anhydride and a catalyst, to obtain the compound of formula IV-A according to the following reaction scheme:
- the catalyst is a metal salt chosen from
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
- the present invention relates to a process for the preparation as defined above, of a 1,2-endoperoxide compound of Formula lA.
- R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from
- aryl in particular a phenyl group
- alkylaryl in particular a benzyl group
- R 1 and R 2 possibly forming a ring, in which the configuration of the asymmetric centers is S or R or a mixture of these configurations.
- the present invention relates to a process for the preparation as defined above, of a 1,2-endoperoxide compound of Formula lA.
- R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from
- aryl in particular a phenyl group
- alkylaryl in particular a benzyl group
- R 1 and R 2 can form a cycle, wherein the configuration of the asymmetric centers is S or R or a mixture of these configurations.
- the present invention relates to a process for preparing, as defined above, a 1,2-endoperoxide compound of Formula I, in which n is equal to 2.
- the product of Formula I is a 1,2-endoperoxide according to Formula IB, the ring of which consists of 4 carbon atoms and 2 oxygen atoms.
- the present invention relates to a process for the preparation as defined above of a 1,2-endoperoxide compound of Formula IB
- R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from
- aryl in particular a phenyl group
- alkylaryl in particular a benzyl group
- alkyl, alkenyl, allyl and aryl groups possibly being substituted by one or more groups chosen from,
- X being a group chosen from O or NH
- R a being a (C1-C20) - linear or branched alkyl group, an aryl group, a tosyl group or a silyl group, preferably a tert-butyldiphenylsilyl or nitrile group ,
- R 4 represents a hydrogen atom
- allyl optionally substituted by a halogen chosen from F, Cl, Br, I or by one or more (Cl-C20) -linear or branched alkyl groups,
- R b is chosen from H, a (Cl-C20) -linear or branched alkyl or aryl group
- X is chosen from a heteroatom, in particular O or S
- R c is a linear or branched (C1-C20) -alkyl group
- R b is X are as defined above,
- R c , R b and X are as defined above,
- R 1 and R 2 can form a cycle
- the catalyst is a metal salt chosen from
- the present invention relates to a method as defined above, comprising: b) a step of acylating the compound of Formula III-B in the presence of acetic anhydride and a catalyst, to obtain the compound of formula IV-B according to the following reaction scheme:
- the catalyst is a metal salt chosen from
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
- the present invention relates to a method as defined above, comprising:
- the catalyst is a metal salt, chosen in particular from the salts of Fe 2+ , Fe 3+ , Ru 2+ , Ru 3+ , Rh 3+ , Mn 2+ , Mn 3+ , Co 2+ or Co 3 + , b) a step of acylating the compound of Formula III-B in the presence of acetic anhydride and of a catalyst, to obtain the compound of formula IV-B according to the following reaction scheme: Formula III-B Formula IV-B
- the catalyst is a metal salt chosen from
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above,
- the present invention relates to a process for the preparation as defined above, of a 1,2-endoperoxide compound of Formula IB
- R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from
- aryl in particular a phenyl group
- alkylaryl in particular a benzyl group
- R 1 and R 2 can form a cycle, wherein the configuration of the asymmetric centers is S or R or a mixture of these configurations.
- the present invention relates to a process for the preparation as defined above, of a 1,2-endoperoxide compound of Formula IB
- R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from
- aryl in particular a phenyl group
- alkylaryl in particular a benzyl group
- R 1 and R 2 possibly forming a ring, in which the configuration of the asymmetric centers is S or R or a mixture of these configurations.
- the present invention relates to a process for preparing, as defined above, a 1,2-endoperoxide compound of Formula I, in which one of the groups R 3 or R 4 is an atom of hydrogen.
- the compound of Formula VII can be obtained by two different strategies shown in Scheme 6 below.
- the first approach, route A consists of a substitution of the acetate group by a hydride nucleophile, in particular by using trimethylsilane.
- the hydrogen atom is then introduced into the structure during the nucleophilic substitution stage c).
- the second approach, route B consists of the introduction of the R 4 substituent during the nucleophilic substitution step c) on a molecule in which R 3 is a hydrogen atom.
- the compound of Formula VIII can be obtained by two different strategies shown in Scheme 7 below.
- the first approach, route A consists of a substitution of the acetate group by a hydride nucleophile, in particular by using trimethylsilane.
- the hydrogen atom is then introduced into the structure during the nucleophilic substitution stage c).
- the second approach, route B consists of the introduction of the R 4 substituent during the nucleophilic substitution step c) on a molecule in which R 3 is a hydrogen atom.
- the present invention relates to a process for the preparation as defined above, of a 1,2-endoperoxide compound of Formula IA, in which one of the groups R 3 or R 4 is an atom of hydrogen. According to a particular embodiment, the present invention relates to a process for the preparation as defined above, of a 1,2-endoperoxide compound of Formula IB, in which one of the groups R 3 or R 4 is an atom of hydrogen.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the oxidation step a) of the compound of formula II is carried out at a temperature between 0 ° C and 40 ° C, especially 10 to 30 ° C, preferably about 20 ° C.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the oxidation step a) of the compound of formula II-A is carried out at a temperature of 0 ° C and 40 ° C, especially 10 to 30 ° C, preferably about 20 ° C.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the oxidation step a) of the compound of formula II-B is carried out at a temperature of 0 ° C and 40 ° C, especially 10 to 30 ° C, preferably about 20 ° C.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the acylation step b) of the compound of formula III is carried out at a temperature between -10 ° C and 40 ° C. ° C, especially -10 ° C to 20 ° C, especially -5 ° C to 10 ° C, especially -5 ° C to 5 ° C, preferably around 0 ° C.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the acylation step b) of the compound of formula III is carried out at a temperature between -10 ° C and 40 ° C. ° C, especially -10 ° C to 20 ° C, especially -5 ° C to 10 ° C, especially -5 ° C to 5 ° C, preferably around 0 ° C.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the acylation step b) of the compound of formula III-A is carried out at a temperature of -10 ° C. and 40 ° C, in particular from -10 ° C to 20 ° C, in particular from -5 ° C to 10 ° C, in particular from -5 ° C to 5 ° C, preferably around 0 ° C.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV is carried out at a temperature of between 10 ° C. and 40 ° C. ° C, especially 15 to 30 ° C, especially 20 to 25 ° C, preferably about 20 ° C.
- the inventors have found that the catalysts used in the process of the present invention make it possible to carry out said reaction at room temperature with a suitable yield, in particular a yield greater than 50% in the case of the use of a catalyst chosen from rare earth salts.
- the use of TiCl 4 or SnCl 4 requires lower temperatures, preferably less than 0 ° C.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-A is carried out at a temperature of 10 ° C. and 40 ° C, especially 15 to 30 ° C, especially 20 to 25 ° C, preferably about 20 ° C.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-B is carried out at a temperature of 10 ° C. and 40 ° C, especially 15 to 30 ° C, especially 20 to 25 ° C, preferably about 20 ° C.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which
- the oxidation step a) of the compound of formula II is carried out at a temperature of from 0 ° C to 40 ° C, in particular from 10 to 30 ° C, preferably around 20 ° C, and / or the acylation step b) of the compound of formula III is carried out at a temperature of -10 ° C and 40 ° C, in particular from -10 ° C to 20 ° C, in particular from -5 ° C to 10 ° C, in particular from -5 ° C to 5 ° C, preferably from about 0 ° C, and / or the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV is carried out at a temperature between 10 ° C and 40 ° C, in particular from 15 to 30 ° C, in particular from 20 to 25 ° C, preferably about 20 ° C.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the oxidation step a) of the compound of formula II is carried out in an organic solvent, in particular
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the oxidation step a) of the compound of formula II-A is carried out in an organic solvent, in particular tetrahydrofuran or acetonitrile.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the oxidation step a) of the compound of formula II-B is carried out in an organic solvent, in particular tetrahydrofuran or acetonitrile.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the acylation step b) of the compound of formula III is carried out without solvent.
- acetic anhydride is both the reagent and the reaction solvent.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the acylation step b) of the compound of formula III-A is carried out without solvent.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the acylation step b) of the compound of formula III-B is carried out without solvent.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV is carried out in a halogenated solvent, in particular dichloromethane.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-A is carried out in a halogenated solvent, in particular dichloromethane.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-B is carried out in a halogenated solvent, in particular dichloromethane.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which
- the oxidation step a) of the compound of formula II is carried out in an organic solvent, in particular tetrahydrofuran or acetonitrile, and / or the acylation step b) of the compound of formula III is preferably carried out without solvent , and / or the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV is carried out in a halogenated solvent, in particular dichloromethane.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the oxidation stage a) of the compound of formula II is a salt chosen from Mn (acac ) 3 or Co (acac) 2 .
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the oxidation stage a) of the compound of formula II-A is a salt chosen from Mn (acac) 3 or Co (acac) 2 .
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the oxidation stage a) of the compound of formula II-B is a salt chosen from Mn (acac) 3 or Co (acac) 2 .
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the acylation step b) of the compound of formula III is chosen from a rare earth salt derived from trifluoromethanesulfonic acid, in particular from Sc (OTf) 3, Y (OTf) 3 , Yb (OTf) 3 , La (OTf) 3 .
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the acylation step b) of the compound of formula III-A is chosen from an earth salt.
- rare derivative of trifluoromethanesulfonic acid in particular among Sc (OTf) 3, Y (OTf) 3 , Yb (OTf) 3 , La (OTf) 3 .
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the acylation step b) of the compound of formula III-B is chosen from an earth salt.
- rare derivative of trifluoromethanesulfonic acid in particular among Sc (OTf) 3, Y (OTf) 3 , Yb (OTf) 3 , La (OTf) 3 .
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV is a rare earth salt. derivative of trifluoromethanesulfonic acid, in particular Sc (OTf) 3 .
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-A is a salt of rare earths derived from trifluoromethanesulfonic acid, in particular Sc (OTf) 3 .
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the nucleophilic substitution stage c) on the compound of formula IV-B is a salt of rare earths derived from trifluoromethanesulfonic acid, in particular Sc (OTf) 3 .
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the nucleophilic substitution stage c) on the compound of formula IV is the lnCl 3 / TMSCI couple.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-A is the lnCl 3 / couple. TMSCI.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-B is the lnCl 3 / couple. TMSCI.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the oxidation step a) of the compound of formula II is a salt chosen from Mn (acac) 3 or Co (acac) 2 , and / or the catalyst used in the acylation step b ) of the compound of formula III is chosen from a rare earth salt derived from trifluoromethanesulfonic acid, in particular from Sc (OTf) 3, Y (OTf) 3 , Yb (OTf) 3 , La (OTf) 3 , and / or
- the catalyst used in the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV is a is a rare earth salt derived from trifluoromethanesulfonic acid, in particular Sc (OTf) 3 , or the catalyst used in step of nucleophilic substitution c) on the compound of formula IV is the InCla / TMSCI couple.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the oxidation stage a) of the compound of formula II is in catalytic amounts, in particular of 0 , 1 to 10 mol%, in particular from 0.1 to 7 mol%, relative to the compound of formula II.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the oxidation stage a) of the compound of formula II-A is in catalytic amounts, in particular from 0.1 to 10 mol%, in particular from 0.1 to 2 mol% more particularly from 0.5 to 1 mol%, relative to the compound of formula II-A.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the oxidation stage a) of the compound of formula II-B is in catalytic amounts, in particular from 0.1 to 10 mol%, in particular from 1 to 10 mol% more particularly from 2 to 7 mol%, relative to the compound of formula II-B.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the acylation step b) of the compound of formula III is in catalytic amounts, in particular of 1 at 20 mol%, in particular from 5 to 15 mol%, more particularly from 10 mol%, relative to the compound of formula III.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the acylation step b) of the compound of formula III-A is in catalytic amounts, in particular from 1 to 20 mol%, in particular from 5 to 15 mol%, more particularly 10 mol%, relative to the compound of formula III-A.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the acylation step b) of the compound of formula III-B is in catalytic amounts, in particular from 1 to 20 mol%, in particular from 5 to 15 mol%, more particularly from 10 mol%, relative to the compound of formula III-B.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV is in catalytic amounts, in particular of 0.5 to 20 mol%, in particular from 0.5 to 10 mol%, in particular from 2 to 7 mol%, more particularly 5 mol%, relative to the compound of formula IV.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-A is in catalytic amounts, in in particular from 0.5 to 20 mol%, in particular from 0.5 to 10 mol%, in particular from 2 to 7 mol%, more particularly from 5 mol%, relative to the compound of formula IV-A.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the catalyst used in the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-B is in catalytic amounts, in in particular from 0.5 to 20 mol%, in particular from 0.5 to 10 mol%, in particular from 2 to 7 mol%, more particularly from 5 mol%, relative to the compound of formula IV-B.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which
- the catalyst used in the oxidation step a) of the compound of formula II is in catalytic amounts, in particular from 0.1 to 10 mol%, in particular from 0.1 to 7 mol%, relative to the compound of formula II
- / or the catalyst used in the acylation step b) of the compound of formula III is in catalytic amounts, in particular from 1 to 20 mol%, in particular from 5 to 15 mol%, more particularly 10 mol%, with respect to the compound of formula III
- / or the catalyst used in the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV is in catalytic amounts, in particular from 0.5 to 20 mol%, in particular from 0.5 to 10 mol%, in particular from 2 to 7 mol%, more particularly of 5 mol%, relative to the compound of formula IV.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV comprises a step of purification of the compound of formula I making it possible to separating the c / s and trans diastereoisomers, said purification step being preferably carried out by chromatography on silica gel.
- the nucleophilic substitution step c) of the present invention results, in general, in a mixture of cis and trans diastereomers.
- One of the two isomers can however be in the majority in the reaction crude or after an initial purification.
- An additional purification step optionally makes it possible to separate said cis and trans diastereomers, in particular by crystallization or chromatography.
- the compounds of the present invention can then be obtained with a relative cis configuration or with a relative trans configuration, the diastereomeric excess being greater than 80%.
- the term “greater than 80%”, greater than 90%, greater than 95%, greater than 98% and in particular greater than 99% is also understood.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-A comprises a step of purification of the compound of formula IA. making it possible to separate the cis and trans diastereoisomers, said purification step being preferably carried out by chromatography on silica gel.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-B comprises a step of purification of the compound of formula IB allowing to separate the c / s and trans diastereoisomers, said purification step preferably being carried out by chromatography on silica gel.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV comprises a chiral purification step making it possible to separate the enantiomers of the compound of formula I, said purification step being preferably carried out by chiral phase chromatography, preferably by chiral HPLC.
- the chiral purification step is preferably carried out on compounds which have already undergone a purification step making it possible to separate the diastereomers.
- the separation of the enantiomers is then carried out on compounds having a diastereomeric excess as defined above.
- Chiral purification makes it possible to isolate the enantiomers with an enantiomeric excess greater than 90%.
- the term “greater than 90%”, greater than 95%, greater than 98% and in particular greater than 99% is also understood.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-A comprises a chiral purification step making it possible to separate the enantiomers of the compound of formula lA, said purification step being preferably carried out by chiral phase chromatography, preferably by chiral HPLC.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV-B comprises a chiral purification step making it possible to separate the enantiomers of the compound of formula IB, said purification step being preferably carried out by chiral phase chromatography, preferably by chiral HPLC.
- the present invention relates to a preparation process as defined above, in which the nucleophilic substitution step c) on the compound of formula IV comprises
- a step of purification of the compound of formula I making it possible to separate the c / s and trans diastereoisomers, said purification step being preferably carried out by chromatography on silica gel, and optionally a chiral purification step making it possible to separate the enantiomers of the compound of formula I, said purification step being preferably carried out by chromatography on a chiral phase.
- the present invention relates to a process for preparing, as defined above, a compound corresponding to one of the following formulas:
- the present invention relates to a process for preparing, as defined above, a new compound corresponding to one of the following formulas:
- Another subject of the present invention is a 1,2-endoperoxide compound chosen from the group comprising:
- Example IB General procedure of the modified Kulinkovitch reaction using ZrCp 2 CI 2
- Example IA Prepared from octylmagnesium bromide following the general procedure of Example IA: 18.4 g, 130 mmol, 56%, colorless oil. Purified by distillation (80-85 ° C under 0.5 mmHg).
- Example IA 571.7 mg, 2.51 mmol, 36%, colorless oil; or the general procedure of Example IB: 1.15 g, 8.21 mmol, 40%.
- Example 25 Synthesis of 5 - (((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -l, 2-dioxolan-3-yl acetate
- Example 28 General procedure for the synthesis of bi-functionalized 1,2-dioxolane compounds
- Example 28A General procedure using lnCI 3 / TMSCI
- Example 40 Synthesis of 3-allyl-5-isopropyl-1,2-dioxolane Prepared from 5-isopropyl-1,2-dioxolan-3-yl acetate following either the procedure of Example 28A or the procedure of Example 28B, in the presence of allyltrimethylsilane
- the precipitate is filtered through a silica paste, the latter is extracted with pentane.
- the solution is concentrated on a rotary evaporator and the residue is then purified on a column of silica gel (pentane) to provide, after evaporation, the cyclopropylidenecyclohexane as a volatile colorless oil. (730 mg, 35%).
- Example 60 Synthesis of 3-allyl-5-hexyl-1,2-dioxolane using tin (IV) chloride as a function of temperature: demonstration of degradation at a higher temperature.
- Procedure 28 was carried out using SnCl 4 as the catalyst.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne un nouveau procédé de préparation d'un composé 1,2-endoperoxyde de formula (I) ainsi que des produits obtenus par ledit procédé.
Description
Procédé de préparation de composés 1,2-endoperoxyde
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés 1,2-endoperoxyde, et de nouveaux produits 1,2-endoperoxyde.
Les 1,2-endoperoxydes sont des hétérocycles comprenant un résidu peroxyde dans leur cycle. Ces motifs sont présents dans de nombreux produits naturels, dont par exemple l'artemisinine ou le mycangimycine, et peuvent présenter des propriétés biologiques intéressantes, par exemple dans le traitement du cancer, des infections fongiques ou le traitement antipaludique. Ils constituent une famille de molécules dont la synthèse représente un enjeu important.
La synthèse d'un composé 1,2-endoperoxyde est en général assez complexe, notamment du fait de l'instabilité relative de la fonction peroxyde, ainsi que de son caractère ambivalent. Plusieurs voies d'obtention de composés 1,2-endoperoxyde sont toutefois décrites dans la littérature. Porter et al. ont utilisé une réaction de cycloperoxymercuration sur des dérivés hydroperoxydes homoallyliques pour obtenir plusieurs 1,2-endoperoxydes (J. R. Nixon, M. A. Cudd, N. A. Porter, J. Org. Chem, 1978, 43 (21), p.4048-4052). La réaction n'est toutefois pas sélective et conduit à la formation concomitante d'un sous-produit sous la forme d'un dérivé époxy-alcool. Plusieurs approches utilisant de l'oxygène singulet ont également été développées. Ando et al. ont étudié la formation de composés 1,2-dioxolane par l'oxygénation singulet de dérivés cyclopropane (T. Akasaka, K. Fukuoka and W. Ando, Tetrahedron Lett., 1991, 32 (52), 7695-7698). La réaction est néanmoins limitée en termes de substrat et le caractère photochimique de la réaction nécessite un matériel spécifique.
Kulinkovich et al. ont décrit la synthèse de dérivés 1,2-dioxolane par oxydation par de l'oxygène moléculaire d'un dérivé de cyclopropanol en présence d'un catalyseur à base de Manganèse (II) (Oleg G. Kulinkovich, Dmitry A. Astashko, Vladimir I. Tyvorskii, Natalya A, Synthesis, 2001, 1453-1455). La réaction a été utilisée pour la synthèse de dérivés l,2-dioxolane-3-ol. Plus récemment, il a été montré que les dérivés l,2-dioxolane-3-ol peuvent donner lieu à d'autres dérivés par une séquence d'acylation de la fonction hydroxyle, suivi d'une réaction de substitution nucléophile (thèse doctorat de l'université Paris-Saclay, soutenue en 2016 par Nguyen, T. L., intitulée « vers la synthèse totale de la mycangimycine, un acide gras polyénique peroxydé, et synthèse d'analogues plus stables et simplifiés). Ladite réaction de substitution nucléophile s'effectue toutefois à basse température (<0 °C) en présence d'un sel de titanium ou d'étain. De plus, la séquence réactionnelle n'a été décrite que dans le cas particulier des composés 1,2-dioxolanes-disubstitués.
Les différents méthodes de synthèse décrites dans l'art antérieur présentent plusieurs inconvénients comme des faibles rendements ou encore la nécessité de conditions opératoires contraignante, comme une basse température de réaction, due à la relative instabilité des produits.
L'un des buts de l'invention est la mise à disposition d'un nouveau procédé de synthèse de composés 1,2-endoperoxyde.
L'un des autres buts de l'invention est la possibilité d'obtenir des composés 1,2-endoperoxyde diastéréomériquement et énantiomériquement purs.
L'un des autres buts de l'invention est la possibilité d'accéder à une large variété de composés 1,2- endoperoxyde.
Un premier objet de la présente invention est un procédé de préparation d'un composé 1,2- endoperoxyde de Formule I
Formule I
dans laquelle :
n est 1 ou 2,
• R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
(C3-C20)-alkényle linéaire ou ramifié,
allyle,
aryle, notamment un groupement phényle,
alkylaryle, notamment un groupement benzyle,
(C3-C10)-cycloalkyle,
lesdits groupements alkyle, alkényle, allyle et aryle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi,
-X-Ra, X étant un groupement choisi parmi O ou NH, Ra étant un groupement (C1-C20)- alkyle linéaire ou ramifié, un groupement aryle, un groupement tosyle ou un groupement silyle, préférentiellement un groupement tert-butyldiphénylsilyle, nitrile,
et dans laquelle,
• R4 représente
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
allyle, éventuellement substitué par un halogène choisi parmi F, Cl, Br, I ou par un ou plusieurs groupements (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
nitrile,
azoture,
-(CH2)-CO-(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
-(CH2)-CO-aryle, notamment -(CH2)-CO-phényle,
-(CH2)-CO-X-Rb, dans lequel Rb est choisi parmi H, un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié ou aryle, X est choisi parmi un hétéroatome, en particulier O ou S,
-CH(Rc)-CO-X-Rb, dans lequel Rc est un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié, Rb est X sont tel que défini ci-dessus,
dans lequel Rc, Rb et X sont comme défini ci-dessus,
R1 et R2 pouvant former un cycle, dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, ledit procédé comprenant :
c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule I selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV Formule I
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI
Par groupement alkyle linéaire en (C1-C20) il faut entendre : un groupe méthyle, un éthyle, un propyle, un butyle, un pentyle, un héxyle, un heptyle, un octyle un nonyle, un décyle, un undécyle, un dodécyle, le tridécyle, tétradécyle, le pentadécyle, l'hexadécyle, l'heptadécyle, l'octadécyle, le nonadécyle et l'eicosyle.
Par groupement alkyle ramifié, il faut comprendre un groupe alkyle tel que défini ci-dessus comprenant des substituants choisis parmi la liste des groupes alkyles linéaires définie ci-dessus, lesdits groupes alkyles linéaires étant également susceptibles d'être ramifiés. Parmi les groupements alkyl ramifiés on peut notamment citer un groupement ferf-butyle, sec-butyle et isopropyle.
Par groupement alkényle linéaire en (C3-C20) il faut entendre : une chaîne alkyle linéaire de 3 à 20 atomes de carbone, comprennent une ou plusieurs double liaison(s) carbone-carbone, notamment une chaîne alkyle linéaire de 3 à 15 atomes de carbone, de 3 à 10 atomes de carbone, de 5 à 20 atomes de carbone, de 10 à 20 atomes de carbone, ou de 5 à 15 atomes de carbone.
Par groupement alkényle ramifié il faut comprendre un groupe alkényle tel que défini ci-dessus comprenant des substituants choisis parmi la lister des groupes alkyles linéaires définie ci-dessus, lesdits groupes alkyles linéaires étant également susceptibles d'être ramifiés.
Le terme « aryle » désigne un groupement aromatique comprenant 5 à 16 atomes, notamment de 5 ou 6 atomes. Ledit groupement aromatique pouvant comprendre des atomes autres que les atomes de carbone, en particulier N, O ou S.
Phényle, naphtyle, pyridyle ou furanyle, thiophényle sont des exemples de groupements aryles selon la présente invention. Un groupement aryle englobe donc également les composés hétéroaryle.
Le terme « alkylaryle » désigne un groupement alkyle substitué par un groupement aryle tel que défini ci-dessus. Le groupement alkylaryle est notamment un groupement (Cl-C20)-alkylaryle, dans lequel le radical (Cl-C20)-alkyl est tel que défini ci-dessus, et peut être linéaire ou ramifié.
Par groupement cycloalkyle en (C3-C10) il faut comprendre un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohéxyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodécyle
Au sens de la présente invention, l'expression « R1 et R2 pouvant former un cycle » désigne des composés spirocycliques, de préférence de 3 à 10 atomes de carbone, et notamment de 5 ou 6 atomes de carbone. Les structures ci-dessous sont, de façon non-limitante, des exemples de composés spirocycliques selon la présente invention :
Les composés 1,2-endoperoxyde comportent deux carbones asymétriques, le carbone 3 et le carbone 5 dans le cas d'un composé de Formule I dans lequel n=l, ou le carbone 3 et 6 dans le cas d'un composé de Formule I dans laquelle n=2. Lesdits composés peuvent être sous une forme « c/s », dans laquelle la configuration relative des centres asymétriques 3 et 5 ou 3 et 6 est c/s, ou sous la forme « trans », dans laquelle la configuration relative des centres asymétriques 3 et 5 ou 3 et 6 est trans. Des énantiomères de chaque forme sont, de plus possibles.
Le procédé de la présente invention comprend une étape de substitution nucléophile c) dans laquelle le groupement acétate dans la Formule IV sert de groupement partant. Le nucléophile est de préférence une nucléophile neutre, notamment un dérivé de triméthylsilane. L'introduction d'un groupement allyle par exemple, s'effectue de préférence avec le réactif « allyltriméthylsilane ». Le nucléophile peut également être sous la forme d'un éther d'énol silylé, notamment un éther d'énol de triméthylsilane.
Les inventeurs ont trouvé que les catalyseurs utilisés dans le procédé de la présente invention, permettent d'effectuer ladite réaction à température ambiante avec un rendement convenable, notamment un rendement supérieur à 50% dans le cas de l'utilisation d'un catalyseur choisi parmi les sels de terres rares. En comparaison, l'utilisation de TiCI4 ou de SnCI4 nécessite des températures plus basses, de préférence inférieure à 0 °C. En effet, les composés 1,2-endoperoxyde se dégradent en utilisant lesdits acides de Lewis à température ambiante. De plus une quantité stoechiométrique de ces réactifs est nécessaire.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, comprenant :
b) une étape d'acylation du composé de Formule III en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de formule IV selon le schéma réactionnel suivant :
Formule III Formule IV
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule I selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV Formule I
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
Dans ce mode de réalisation, l'étape de substitution nucléophile c) est précédée par une étape d'acylation b). Le groupement hydroxyle présent dans la molécule de Formule III est acylé à l'aide d'anhydride acétique.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, comprenant :
a) une étape d'oxydation du composé de formule II en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de formule II de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de formule III selon le schéma réactionnel suivant :
Formule II Formule III
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe2+, Fe3+, Ru2+, Ru3+, Rh3+, Mn2+, Mn3+, Co2+ ou Co3+, b) une étape d'acylation du composé de Formule III en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de formule IV selon le schéma réactionnel suivant :
Formule III Formule IV
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule I selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV Formule I
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
Dans ce mode de réalisation, les étapes de substitution nucléophile c) est d'acylation b) sont précédées par une étape d'oxydation a). L'étape d'oxydation selon la présente invention permet de transformer un dérivé de Formule II dont le cycle est constitué exclusivement d'atomes de carbone en dérivé l,2-endoperoxyde-3-ol de Formule III comportant 2 atomes d'oxygène dans son cycle.
Les matières premières de Formule II utilisés dans l'étape a) de la présente invention peuvent être synthétisées selon des réactions connues de l'homme de l'art. Les dérivés de cyclopropanol (n=l), peuvent par exemple être obtenus par une réaction de Kulinkovich selon le Schéma 1. L'utilisation du formiate d'éthyle permet d'obtenir un composé cyclopropanol dans lequel R3 est un atome d'hydrogène.
Schéma 1 synthèse des dérivés cyclopropanol par la réaction de Kulinkovich
Les composés substitués à la fois par un substituent Ri et R2 et R3 peuvent être préparés par un échange de ligand avec un alcène selon le Schéma 2
Schéma 2 synthèse des dérivés cyclopropanol par la réaction de Kulinkovich
Les dérivés de cyclobutanol (n=2) peuvent être préparé par synthèse de cyclobutanone suivi par exemple d'une réduction avec un hydrure tel que NaBH4, dans le cas où R3=H, ou l'ajout d'un organométallique tel qu'un réactif de Grignard dans le cas où R3¹H selon le Schéma 3.
Schéma 3 synthèse de cyclobutanols à partir de cyclobutanones par réduction ou addition de nucléophiles
Les cyclobutanones peuvent être obtenus par plusieurs méthodes de synthèse, il s'avère particulièrement intéressant d'utiliser le réarrangement d'époxydes provenant de vinylcyclopropanes pour préparer ces composés. Ainsi, un aldéhyde ou une cétone est d'abord engagé dans une réaction d'oléfination de Wittig avec un ylure de cyclopropylphosphonium (préparé à partir d'un sel de cyclopropylphosphonium ou in situ à partir de bromure de 3- bromopropylphosphonium) ce qui permet de produire des vinylcyclopropanes fonctionnalisés, selon le Schéma 4.
Schéma 4 synthèse de vinylcyclopropanes par oléfination de Wittig à partir de cétones ou d'aldéhydes
Ensuite, les dérivés de vinylcyclopropane sont transformés en époxyde correspondant par une réaction d'époxydation. L'époxyde est un intermédiaire instable qui subit un réarrangement avec extension de cycle produisant une cyclobutanone, selon le Schéma 5
Schéma 5 synthèse de cyclobutanones à partir de vinylcyclopropanes par oxydation de l'oléfine suivi d'un réarrangement.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule I
Formule I
dans laquelle :
n est 1 ou 2,
• R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
aryle, notamment un groupement phényle,
alkylaryle, notamment un groupement benzyle,
(C3-C10)-cycloalkyle,
et dans laquelle,
• R4 représente
un groupement allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements (C1-C20)- alkyle linéaire ou ramifié,
R1 et R2 pouvant former un cycle, dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule I
Formule I
dans laquelle :
n est 1 ou 2,
R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
(C3-C10)-alkyle linéaire ou ramifié,
(C3-C6)-cycloalkyle,
et dans laquelle,
• R4 représente
un groupement allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements (C1-C10)- alkyle linéaire ou ramifié,
R1 et R2 pouvant former un cycle, dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule I dans laquelle n est égal à 1.
Dans ce mode de réalisation, le composé de Formule I est un 1,2-dioxolane de Formule l-A dont le cycle est constitué de 3 atomes de carbone et de 2 atomes d'oxygène.
Formule l-A
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule l-A
Formule l-A
dans laquelle :
• R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
(C3-C20)-alkényle linéaire ou ramifié,
allyle,
aryle, notamment un groupement phényle,
alkylaryle, notamment un groupement benzyle,
(C3-C10)-cycloalkyle,
lesdits groupements alkyle, alkényle, allyle et aryle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi,
-X-Ra, X étant un groupement choisi parmi O ou NH, Ra étant un groupement (C1-C20)- alkyle linéaire ou ramifié, un groupement aryle, un groupement tosyle ou un groupement silyle, préférentiellement un groupement tert-butyldiphénylsilyle, nitrile,
et dans laquelle,
• R4 représente
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
allyle, éventuellement substitué par un halogène choisi parmi F, Cl, Br, I ou par un ou plusieurs groupements (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
-(CH2)-CO-aryle, notamment -(CH2)-CO-phényle,
nitrile,
azoture,
-(CH2)-CO-(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
-(CH2)-CO-X-Rb, dans lequel Rb est choisi parmi H, un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié ou aryle, X est choisi parmi un hétéroatome, en particulier O ou S,
-CH(Rc)-CO-X-Rb, dans lequel Rc est un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié, Rb est X sont tel que défini ci-dessus,
dans lequel Rc, Rb et X sont comme défini ci-dessus,
R1 et R2 pouvant former un cycle, dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, ledit procédé comprenant :
c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV-A en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule l-A selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV-A Formule l-A
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, comprenant :
b) une étape d'acylation du composé de Formule lll-A en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de formule IV-A selon le schéma réactionnel suivant :
Formule lll-A Formule IV-A
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV-A en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule l-A selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV-A Formule l-A
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, comprenant :
a) une étape d'oxydation du composé de formule ll-A en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de formule ll-A de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de formule III selon le schéma réactionnel suivant :
,LL„ - ,¾AAG·
Formule ll-A Formule lll-A
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe2+, Fe3+, Ru2+, Ru3+, Rh3+, Mn2+, Mn3+, Co2+ ou Co3+, b) une étape d'acylation du composé de Formule lll-A en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de formule IV-A selon le schéma réactionnel suivant :
Formule lll-A Formule IV-A
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV-A en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule l-A selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV-A Formule l-A
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule l-A
Formule l-A
dans laquelle :
R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
aryle, notamment un groupement phényle,
alkylaryle, notamment un groupement benzyle,
(C3-C10)-cycloalkyle,
et dans laquelle,
• R4 représente
un groupement allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements (C1-C20)- alkyle linéaire ou ramifié,
R1 et R2 pouvant former un cycle, dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule l-A
Formule l-A
dans laquelle :
• R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
(C3-C10)-alkyle linéaire ou ramifié,
aryle, notamment un groupement phényle,
alkylaryle, notamment un groupement benzyle,
(C3-C6)-cycloalkyle,
et dans laquelle,
• R4 représente
un groupement allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements (C1-C10)- alkyle linéaire ou ramifié,
R1 et R2 pouvant former un cycle,
dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule I, dans laquelle n est égal à 2.
Dans ce mode de réalisation, le produit de Formule I est un 1,2-endoperoxyde selon la Formule l-B dont le cycle est constitué de 4 atomes de carbone et 2 atomes d'oxygène.
Formule l-B
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule l-B
Formule l-B
dans laquelle :
• R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
(C3-C20)-alkényle linéaire ou ramifié,
allyle,
aryle, notamment un groupement phényle,
alkylaryle, notamment un groupement benzyle,
(C3-C10)-cycloalkyle,
lesdits groupements alkyle, alkényle, allyle et aryle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi,
-X-Ra, X étant un groupement choisi parmi O ou NH, Ra étant un groupement (C1-C20)- alkyle linéaire ou ramifié, un groupement aryle, un groupement tosyle ou un groupement silyle, préférentiellement un groupement tert-butyldiphénylsilyle, nitrile,
et dans laquelle,
• R4 représente
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
allyle, éventuellement substitué par un halogène choisi parmi F, Cl, Br, I ou par un ou plusieurs groupements (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
nitrile,
azoture,
-(CH2)-CO-(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
-(CH2)-CO-aryle, notamment -(CH2)-CO-phényle,
-(CH2)-CO-X-Rb, dans lequel Rb est choisi parmi H, un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié ou aryle, X est choisi parmi un hétéroatome, en particulier O ou S, -CH(Rc)-CO-X-Rb, dans lequel Rc est un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié, Rb est X sont tel que défini ci-dessus,
dans lequel Rc, Rb et X sont comme défini ci-dessus,
R1 et R2 pouvant former un cycle,
dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, ledit procédé comprenant :
c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV-B en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule l-B selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV-B Formule l-B
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, comprenant :
b) une étape d'acylation du composé de Formule lll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de formule IV-B selon le schéma réactionnel suivant :
Formule lll-B Formule IV-B
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV-B en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule l-B selon le schéma réactionnel suivant :
o-o
Formule IV-B Formule l-B
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci- dessus, comprenant :
a) une étape d'oxydation du composé de formule ll-B en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de formule ll-B de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de formule III selon le schéma réactionnel suivant :
Formule ll-B Formule lll-B
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe2+, Fe3+, Ru2+, Ru3+, Rh3+, Mn2+, Mn3+, Co2+ ou Co3+, b) une étape d'acylation du composé de Formule lll-B en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de formule IV-B selon le schéma réactionnel suivant :
Formule lll-B Formule IV-B
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV-B en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule l-B selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV-B Formule l-B
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI.
R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus,
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule l-B
Formule l-B
dans laquelle :
• R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
aryle, notamment un groupement phényle,
alkylaryle, notamment un groupement benzyle,
(C3-C10)-cycloalkyle,
et dans laquelle,
• R4 représente
un groupement allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements (C1-C20)- alkyle linéaire ou ramifié,
R1 et R2 pouvant former un cycle,
dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule l-B
Formule l-B
dans laquelle :
• R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
(C3-C10)-alkyle linéaire ou ramifié,
aryle, notamment un groupement phényle,
alkylaryle, notamment un groupement benzyle,
(C3-C6)-cycloalkyle,
et dans laquelle,
• R4 représente
un groupement allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements (C1-C10)- alkyle linéaire ou ramifié,
R1 et R2 pouvant former un cycle, dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule I, dans laquelle l'un des groupements R3 ou R4 est un atome d'hydrogène.
Dans ce mode de réalisation, et dans le cas d'un composé de Formule I dans laquelle n=l (composé I- A), le composé répond à la structure de la formule VII ci-dessous, R pouvant représenter R3 ou R4.
Formule VII
Selon la présente invention, le composé de Formule VII peut être obtenu par deux stratégies différentes représentées dans le Schéma 6 ci-dessous. La première approche, voie A, consiste en une substitution du groupement acétate par un nucléophile hydrure, notamment en utilisant le triméthylsilane. L'atome d'hydrogène est alors introduit dans la structure lors du stade de substitution nucléophile c). La deuxième approche, voie B, consiste en l'introduction du substituant R4 pendant l'étape de substitution nucléophile c) sur une molécule dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène.
A
B
Schéma 6 Synthèses de composés de Formule VII
Dans le cas d'un composé de Formule I dans laquelle n=2 (composé l-B), le composé répond à la structure de la formule VIII ci-dessous, R pouvant représenter R3 ou R4
Formule VIII
Selon la présente invention, le composé de Formule VIII peut être obtenu par deux stratégies différentes représentées dans le Schéma 7 ci-dessous. La première approche, voie A, consiste en une substitution du groupement acétate par un nucléophile hydrure, notamment en utilisant le triméthylsilane. L'atome d'hydrogène est alors introduit dans la structure lors du stade de substitution nucléophile c). La deuxième approche, voie B, consiste en l'introduction du substituant R4 pendant l'étape de substitution nucléophile c) sur une molécule dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène.
Schéma 7 Synthèses de composés de Formule VIII
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule l-A, dans laquelle l'un des groupements R3 ou R4 est un atome d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule l-B, dans laquelle l'un des groupements R3 ou R4 est un atome d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est effectuée à une température comprise de 0 °C et 40 °C, notamment de 10 à 30 °C, de préférence d'environ 20 °C.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'oxydation a) du composé de formule ll-A est effectuée à une température comprise de 0 °C et 40 °C, notamment de 10 à 30 °C, de préférence d'environ 20 °C.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'oxydation a) du composé de formule ll-B est effectuée à une température comprise de 0 °C et 40 °C, notamment de 10 à 30 °C, de préférence d'environ 20 °C.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'acylation b) du composé de formule III est effectuée à une température comprise de -10 °C et 40 °C, notamment de -10 °C à 20 °C, notamment de -5 °C à 10 °C, notamment de -5 °C à 5 °C de préférence d'environ 0 °C.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'acylation b) du composé de formule III est effectuée à une température comprise de -10 °C et 40 °C, notamment de -10 °C à 20 °C, notamment de -5 °C à 10 °C, notamment de -5 °C à 5 °C de préférence d'environ 0 °C.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'acylation b) du composé de formule lll-A est effectuée à une température comprise de -10 °C et 40 °C, notamment de -10 °C à 20 °C, notamment de -5 °C à 10 °C, notamment de -5 °C à 5 °C de préférence d'environ 0 °C.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est effectuée à une température comprise de 10 °C et 40 °C, notamment de 15 à 30 °C, notamment de 20 à 25 °C, de préférence d'environ 20 °C.
Les inventeurs ont trouvé que les catalyseurs utilisés dans le procédé de la présente invention, permettent d'effectuer ladite réaction à température ambiante avec un rendement convenable, notamment un rendement supérieur à 50% dans le cas de l'utilisation d'un catalyseur choisi parmi les sels de terres rares. En comparaison, l'utilisation de TiCI4 ou de SnCI4 nécessite des températures plus basses, de préférence inférieure à 0 °C.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-A est effectuée à une température comprise de 10 °C et 40 °C, notamment de 15 à 30 °C, notamment de 20 à 25 °C, de préférence d'environ 20 °C.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-B est effectuée à une température comprise de 10 °C et 40 °C, notamment de 15 à 30 °C, notamment de 20 à 25 °C, de préférence d'environ 20 °C.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel
l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est effectuée à une température comprise de 0 °C et 40 °C, notamment de 10 à 30 °C, de préférence d'environ 20 °C, et/ou l'étape d'acylation b) du composé de formule III est effectuée à une température comprise de -10 °C et 40 °C, notamment de -10 °C à 20 °C, notamment de -5 °C à 10 °C, notamment de -5 °C à 5 °C de préférence d'environ 0 °C, et/ou l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est effectuée à une température comprise de 10 °C et 40 °C, notamment de 15 à 30 °C, notamment de 20 à 25 °C, de préférence d'environ 20 °C.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est effectuée dans un solvant organique, notamment le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'oxydation a) du composé de formule ll-A est effectuée dans un solvant organique, notamment le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape d'oxydation a) du composé de formule ll-B est effectuée dans un solvant organique, notamment le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans laquelle l'étape d'acylation b) du composé de formule III est effectuée sans solvant.
Dans ce mode de réalisation particulier, l'anhydride acétique est à la fois le réactif et le solvant de réaction.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans laquelle l'étape d'acylation b) du composé de formule lll-A est effectuée sans solvant.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans laquelle l'étape d'acylation b) du composé de formule lll-B est effectuée sans solvant.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est effectuée dans un solvant halogéné, en particulier le dichlorométhane.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-A est effectuée dans un solvant halogéné, en particulier le dichlorométhane.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-B est effectuée dans un solvant halogéné, en particulier le dichlorométhane.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel
l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est effectuée dans un solvant organique, notamment le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile, et/ou l'étape d'acylation b) du composé de formule III est effectuée de préférence sans solvant, et/ou l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est effectuée dans un solvant halogéné, en particulier le dichlorométhane.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est un sel choisi parmi le Mn(acac)3 ou le Co(acac)2.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation a) du composé de formule ll-A est un sel choisi parmi le Mn(acac)3 ou le Co(acac)2.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation a) du composé de formule ll-B est un sel choisi parmi le Mn(acac)3 ou le Co(acac)2.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation b) du composé de formule III est choisi parmi un sel de terres rares dérivé de l'acide trifluoromethanesulfonique, notamment parmi le Sc(OTf)3, Y(OTf)3, Yb(OTf)3, La(OTf)3.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation b) du composé de formule lll-A est choisi parmi un sel de terres rares dérivé de l'acide trifluoromethanesulfonique, notamment parmi le Sc(OTf)3, Y(OTf)3, Yb(OTf)3, La(OTf)3.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation b) du composé de formule lll-B est choisi parmi un sel de terres rares dérivé de l'acide trifluoromethanesulfonique, notamment parmi le Sc(OTf)3, Y(OTf)3, Yb(OTf)3, La(OTf)3.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est un est un sel de terres rares dérivé de l'acide trifluoromethanesulfonique, en particulier le Sc(OTf)3.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-A est un est un sel de terres rares dérivé de l'acide trifluoromethanesulfonique, en particulier le Sc(OTf)3.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-B est un est un sel de terres rares dérivé de l'acide trifluoromethanesulfonique, en particulier le Sc(OTf)3.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est le couple lnCI3/TMSCI.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-A est le couple lnCI3/TMSCI.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-B est le couple lnCI3/TMSCI.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel
le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est un sel choisi parmi le Mn(acac)3 ou le Co(acac)2, et/ou le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation b) du composé de formule III est choisi parmi un sel de terres rares dérivé de l'acide trifluoromethanesulfonique, notamment parmi le Sc(OTf)3, Y(OTf)3, Yb(OTf)3, La(OTf)3, et/ou
le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est un est un sel de terres rares dérivé de l'acide trifluoromethanesulfonique, en particulier le Sc(OTf)3, ou le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est le couple InCla/TMSCI.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est en quantités catalytiques, en particulier de 0,1 à 10% molaire, notamment de 0,1 à 7% molaire, par rapport au composé de formule II.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation a) du composé de formule ll-A est en quantités catalytiques, en particulier de 0,1 à 10% molaire, notamment de 0,1 à 2% molaire plus particulièrement de 0,5 à 1% molaire, par rapport au composé de formule ll-A.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation a) du composé de formule ll-B est en quantités catalytiques, en particulier de 0,1 à 10% molaire, notamment de 1 à 10% molaire plus particulièrement de 2 à 7% molaire, par rapport au composé de formule ll-B.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation b) du composé de formule III est en quantités catalytiques, en particulier de 1 à 20% molaire, notamment de 5 à 15% molaire, plus particulièrement de 10% molaire, par rapport au composé de formule III.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation b) du composé de
formule lll-A est en quantités catalytiques, en particulier de 1 à 20% molaire, notamment de 5 à 15% molaire, plus particulièrement de 10% molaire, par rapport au composé de formule lll-A.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation b) du composé de formule lll-B est en quantités catalytiques, en particulier de 1 à 20% molaire, notamment de 5 à 15% molaire, plus particulièrement de 10% molaire, par rapport au composé de formule lll-B.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est en quantités catalytiques, en particulier de 0.5 à 20% molaire, notamment de 0,5 à 10% molaire, notamment de 2 à 7% molaire, plus particulièrement de 5% molaire, par rapport au composé de formule IV.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-A est en quantités catalytiques, en particulier de 0.5 à 20% molaire, notamment de 0,5 à 10% molaire, notamment de 2 à 7% molaire, plus particulièrement de 5% molaire, par rapport au composé de formule IV-A.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-B est en quantités catalytiques, en particulier de 0.5 à 20% molaire, notamment de 0,5 à 10% molaire, notamment de 2 à 7% molaire, plus particulièrement de 5% molaire, par rapport au composé de formule IV-B.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel
le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est en quantités catalytiques, en particulier de 0,1 à 10% molaire, notamment de 0,1 à 7% molaire, par rapport au composé de formule II, et/ou le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation b) du composé de formule III est en quantités catalytiques, en particulier de 1 à 20% molaire, notamment de 5 à 15% molaire, plus particulièrement de 10% molaire, par rapport au composé de formule III, et/ou
le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est en quantités catalytiques, en particulier de 0.5 à 20% molaire, notamment de 0,5 à 10% molaire, notamment de 2 à 7% molaire, plus particulièrement de 5% molaire, par rapport au composé de formule IV.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV comprend une étape de purification du composé de formule I permettant de séparer les diastéréoisomères c/s et trans, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur gel de silice.
L'étape de substitution nucléophile c) de la présente invention conduit, en général, à un mélange de diastéréoisomères cis et trans. Un des deux isomères peut toutefois être majoritaire dans le brut réactionnel ou après une purification initiale. Une étape supplémentaire de purification permet éventuellement de séparer lesdits diastéréoisomères cis et trans, notamment par cristallisation ou chromatographie. Les composés de la présente invention peuvent alors être obtenus avec une configuration relative cis ou avec une configuration relative trans, l'excès diastéréomérique étant supérieur à 80%. On entend également par « supérieur à 80% », supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.
D'autres centres asymétriques peuvent être présent sur les substituants Ri, R2, R3 et R4, notamment sur le substituent R4. Dans ce cas particulier, plus que deux diastéréoisomères sont possibles. Lesdits isomères peuvent éventuellement être séparés de la même façon que décrites ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-A comprend une étape de purification du composé de formule l-A permettant de séparer les diastéréoisomères cis et trans, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur gel de silice.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-B comprend une étape de purification du composé de formule l-B permettant de séparer les
diastéréoisomères c/s et trans, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur gel de silice.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV comprend une étape de purification chirale permettant de séparer les énantiomères du composé de formule I, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur phase chirale, de préférence par HPLC chirale.
L'étape de purification chirale est de préférence effectuée sur des composés ayant déjà subi une étape de purification permettant de séparer les diastéréoisomères. La séparation des énantiomères est alors effectuée sur des composés ayant un excès diastéréomérique tel que défini ci-dessus
La purification chirale permet d'isoler les énantiomères avec un excès énantiomérique supérieur à 90%. On entend également par « supérieur à 90% », supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-A comprend une étape de purification chirale permettant de séparer les énantiomères du composé de formule l-A, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur phase chirale, de préférence par HPLC chirale.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV-B comprend une étape de purification chirale permettant de séparer les énantiomères du composé de formule l-B, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur phase chirale, de préférence par HPLC chirale.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV comprend
une étape de purification du composé de formule I permettant de séparer les diastéréoisomères c/s et trans, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur gel de silice, et
optionnellement une étape de purification chirale permettant de séparer les énantiomères du composé de formule I, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur phase chirale.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé correspondant à l'une des formules suivantes :
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un nouveau composé correspondant à l'une des formules suivantes :
Exemples
Exemple 1 : Procédure générale de la synthèse des composés cyclopropanol
Exemple IA : Procédure générale de la réaction de Kulinkovich
A un ballon rond contenant un barreau magnétique and du THF (1.5 mL/mmol), 1 equiv. d'ester (formate d'éthyle ou acétate d'éthyle) et 1.1 équivalents de chlorotriisopropoxytitanium sont additionnés. Le mélange réactionnel est refroidi 5 min à 0 °C pendant 5 min, puis le réactif de Grignard est ajouté lentement (2-2.5 eq.) à 0 °C en utilisant un pousse seringue sur 3 h. Après addition, le milieu réactionnel est laissé agiter à température ambiante et est agité toute la nuit, soit environ 16h, à cette température. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans un large volume de HCl 10% à 0 °Cet agité 15 min. Le milieu réactionnel est filtré sur un pad de Célite, puis ce dernier est lavé à Et20. La phase aqueuse a été par la suite extraite 3 fois à l'Et20 et les phases organiques combinées sont lavés avec de la saumure et séché sur MgS04. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice.
Exemple IB : Procédure générale de la réaction de Kulinkovitch modifiée utilisant ZrCp2CI2
A une suspension de Cp2ZrCI2 dans le toluène (1.25 eq., 0.1 mmol/mL) est ajouté du réactif de grignard (2.5 eq.) sur une période de 10-15 minutes. Après 3 h à 0-5 °C, la suspension a été traité avec du formate d'éthyle (1 eq.). Le milieu réactionnel est réchauffé à température ambiante pendant 2 h, puis hydrolysé avec un mélange 5 :1 d'éther et d'eau. Le milieu réactionnel a été filtré sur un pad de Célite qui a été ensuite lavé avec de l'éther diéthylique. La solution aqueuse est extraite 3 fois à l'éther et les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure et
séchées sur MgS04. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice.
Exemple IC : Procédure Générale de la cyclisation réductrice d'aldéhydes a-b-insaturés avec CrCI2
Du DMF sec (1.5 mL/mmol) est ajouté sur du CrCI2 fraîchement séché (4 eq.) situé dans un ballon rond. Après une solvatation exothermique de CrCI2 dans le DMF, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et l'aldéhyde a-b insaturé (1 eq.) dans le DMF (0.5 mL/mmol) est additionné goutte à goutte suivi par de l'eau (2 eq.). Le milieu réactionnel est ensuite agité 3h à température ambiante et est suivi par by CCM ou RMN 1H sur un aliquote. Une fois le produit de départ consommé, le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau. La phase aqueuse est extraite cinq fois avec un mélange 50 :50 Et20-Ether de Pétrole. Les phases organiques rassemblées ont été lavées avec de la saumure et séchées sur MgS04. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice.
Exemple 2 : Synthèse du 2-hexylcyclopropanol
Préparé à partir de bromure d'octylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple IA : 18.4 g, 130 mmol, 56%, huile incolore. Purifié par distillation (80-85°C sous 0.5 mmHg).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 3.17 (dt, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.21-2.01 (brs, 1H, OH), 1.46-1.22 (m, 8H), 1.20 (m, 1H), 1.06 (dq, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 0.93-0.85 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.66 (ddd, J = 9.0, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 0.29 (q, J = 6.0 Hz, 1H).
Exemple 3 : Synthèse du 2-cyclohexylcyclopropanol
Préparé à partir de bromure de 2-cyclohexetylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple IA : 571.7 mg, 2.51 mmol, 36%, huile incolore ; ou la procédure générale de l'exemple IB : 1.15g, 8.21 mmol, 40%.
RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.20 (dt, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.72 (brs, 1H, OH), 1.80 (m, 1H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.21-1.13 (m, 4H), 0.99 (m, 1H), 0.73 (dddd, J = 9.7, 9.0, 6.2, 2.4 Hz, 1H), 0.60 (ddd, J = 9.7, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 0.52 (m, 1H), 0.31 (q, J = 6.2 Hz, 1H).
Exemple 4 : Synthèse du 2-benzylcyclopropanol
Préparé à partir de bromure de 3-phenylpropylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple IA : 578 mg, 3.91 mmol, 56%, huile incolore.
RMN XH (300 M Hz, CDCI3) d 7.38-7.20 (m, 5H), 3.35 (ddd, J = 6.3, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz, 2H), 2.33 (brs, 1H, OH), 1.36-1.20 (m, 1H), 0.83 (ddd, J = 9.9, 5.8, 3.0, 1H), 0.52 (q, J = 6.1 Hz, 1H).
Exemple 5 : Synthèse du 2-isopropylcyclopropanol
Préparé à partir de bromure d'isopentylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple IA : 1.28g, 18.80 mmol, 23%, huile incolore.
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 3.23 (dt, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 2.02 (brs, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.95-0.82 (m, 1H),0.89 (s, 3H), 0.79-0.69 (m, 1H), 0.64 (ddd, J = 9.9, 5.5, 2.8 Hz, 1H), 0.34 (q, J = 5.5 Hz, 1H).
Exemple 6 : Synthèse du 2-(tert-butyl)cyclopropanol
Préparé à partir de 2-tertbutylacroleine en suivant la procédure générale de l'exemple IC : 1.01 g, 8.89 mmol, 85% huile incolore.
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 3.35 (ddd, J = 6.8, 2.9, 2.9 Hz, 1H), 1.82 (brs, OH), 0.87 (ddd, J = 10.5, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.48 (ddd, J = 6.8, 6.8, 5.8 Hz, 1H), 0.59 (ddd, J = 10.5, 5.8, 2.9 Hz, 1H).
Exemple 7 : Synthèse du 2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanol
Préparé à partir de 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)acrylaldehyde en suivant la procédure générale de l'exemple IC: 324 mg, 0.99 mmol, 32%, huile incolore.
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 7.77 - 7.64 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 3.69 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 1.83 (brs, 1H, OH), 1.24 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.71 (ddd, J = 9.2, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 0.44 (q, J = 6.1 Hz, 1H).
Exemple 8 : Synthèse du 2-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)cyclopropanol
Préparé à partir de bromure de 4-((tert-butyldiphenylsilyloxy)butylmagnesium en suivant la procédure générale de l'exemple IA: 850 mg, 2.5 mmol, 50%, huile incolore.
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 7.82-7.73 (m, 4H), 7.52-7.41 (m, 6H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27-3.08 (m, 1H), 1.80 (bs, 1H, OH), 1.52 (td, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.34 (td, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H), 1.03 (m, 1H), 0.68 (ddd, J = 9.8, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 0.30 (q, J = 6.2 Hz, 1H).
Exemple 9 : Synthèse du 2-hexyl-l-methylcyclopropanol
Préparé à partir de bromure d'octylmagnesium et d'acétate d'éthyle en suivant la procédure générale de l'exemple IA : 3.09 g, 20 mmol, 50%.
XH RM N (300 M Hz, CDCI3) d 2.50 (brs, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.35-1.18 (m, 10H), 1.18-0.75 (m, 5H), 0.006 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
Exemple 10 : Procédure générale de la synthèse des composés l,2-dioxolan-3-ols
A une solution de cyclopropanol (1 equiv.) dans le THF ou l'éthanol (1 mL/mmol), est ajouté Mn(acac)3 (0.5 mol%) ou Co(acac)2 (1 mol%) à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous atmosphère d'oxygène ou le cas échéant d'air. Après disparition du produit du produit de départ, visualisé par CCM, du pentane est additionné précipitant les sels de Cobalt ou de Manganèse. La solution est alors filtrée sur un bloc de silice et est lavée avec de l'éther.
Le solvant est évacué en utilisant un évaporateur rotatif. La pureté est généralement très satisfaisante pour une utilisation ultérieure.
Exemple 11 : Synthèse du 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-ol
Préparé à partir de 2-hexylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 10 : 9.20 g, 52.80 mmol, 94%, huile légèrement jaune.
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 1:1 de diastereoisomères) d 5.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.41 (tt, J = 7.0, 6.0 Hz, 0.5H c/s), 4.19 (quint, J = 7.1 Hz 0.5H trans), 3.14 (brs, 1H, OH), 2.92 (ddd, J = 12.9, 7.4, 6.0 Hz, 0.5H c/s), 2.70 (dd, J = 12.8, 6.9, 0.8 Hz, 0.5H trans), 2.41 (dt, J = 12.8, 5.5 Hz, 0.5H trans), 2.12 (ddd, J = 12.5, 8.3, 1.6 Hz, 1H c/s), 1.78-1.48 (m, 1.5H), 1.48-0.96 (m, 8.5H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
Exemple 12 : Synthèse du 5-cyclohexyl-l,2-dioxolan-3-ol
Préparé à partir de 2-cyclohexylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 10 : 915 mg, 5.35 mmol, 100%, huile légèrement jaune.
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 5.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.9Hz, 0.7H trans), 4.00 (brs, 1H, OH), 3.88 (q, J = 7.9 Hz, 0.3H c/s), 2.80 (ddd, J = 13.1, 7.5, 6.0 Hz, 0.3H, c/s), 2.58 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 0.7H, trans), 2.45 (dt, J = 12.8, 5.5 Hz, 0.7H, trans), 2.18 (ddd, J = 13.1, 8.2, 1.5 Hz, 0.3H, c/s); 1.85 (brt, J = 13.6 Hz, 1H); 1.77 - 1.48 (m, 4H); 1.47 - 1.31 (m, 0.5H); 1.30 - 0.54 (m, 5.5H).
Exemple 13 : Synthèse du 5-benzyl-l,2-dioxolan-3-ol
Préparé à partir de 2-benzylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 10 : 748 mg, 4.15 mmol, 34%, huile légèrement jaune purifié par chromatographie flash sur gel de silice (DCM : Et20, 9.6:0.4 à 8.5:1.5).
RMN (300 MHz, CDCI3, mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 5.73 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 5.66 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.69 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.49 (tt, J = 7.4, 6.3 Hz, 0.5H); 3.16 (brs, 1H, OH), 3.08 (dt, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 0.5H); 2.89 (ddd, J = 13.1, 7.6, 6.1 Hz, 0.5H), 2.75 (dd, J = 13.8, 6.2 Hz, 0.5H), 2.68 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 0.5H), 2.58 (dt, J = 13.1, 5.6 Hz, 0.5H), 2.30 (ddd, J = 13.1, 7.8, 1.0 Hz, 0.5H).
Exemple 114 : Synthèse du 5-isopropyl-l,2-dioxolan-3-ol
Préparé à partir de 2-isopropylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 10 : 462 mg, 3.50 mmol, 70%, huile légèrement jaune.
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 5.55 (dd, J = 6.0, 1.7 Hz, 0.5H), 5.52 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H) , 5.04 (brs, 1H), 4.00 (q, J = 7.0, 0.5H), 3.68 (q, J = 8.0 Hz, 0.5H), 2.51-2.31 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 1H), 1.77 (oct, J = 6.9 Hz, 0.5H) 1.55 (oct, J = 6.9 Hz, 0.5H), 0.88 (d, J = 6.7Hz, 1.5H), 0.87 (d, J = 6.7Hz, 1.5H), 0.71 (d, J = 6.8, 1.5H), 0.64 (d, J = 6.8, 1.5H).
Exemple 15 : Synthèse du 5-(tert-butyl)-l,2-dioxolan-3-ol
Préparé à partir de 2-isopropylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 10 : 545 mg, 3.72 mmol, 85%, huile légèrement jaune.
RMN XH (300 M Hz, CDCI3, mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 5.65 (dd, J = 6.4, 1.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H trans), 3.96 (t, J = 8.7 Hz, 0.5H c/s), 3.20 (brs, 1H, OH), 2.71 (ddd, J = 13.2, 8.0, 6.0 Hz, 0.5H c/s), 2.57-2.47 (m, 1H trans), 2.30 (ddd, J = 13.2, 8.7, 1.3 Hz, 0.5H c/s), 1.01 (s, 4.5H), 0.94 (s, 4.5H).
Exemple 16 : Synthèse du 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-l,2-dioxolan-3-ol
TBDPSO^ OH
Préparé à partir de 2-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 10 : 151.9 mg, 0.42 mmol, 53%, huile incolore purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM:Et20, de 9:1 à 7:3).
Préparé à partir de 2-isopropylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 10 : 545 mg, 3.72 mmol, 85%, huile légèrement jaune.
RMN XH (300 M Hz, CDCI3, mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 7.72-7.63 (m, 4H), 7.49-733 (m, 6H), 5.66 (d, J = 5.8Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 12.4, 7.4, 5.1 Hz, 0.55H), 4.42 (m, 0.45H), 3.88 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (brs, OH), 3.16 (brs, OH), 2.94 (ddd, J = 13.1, 7.8, 5.8 Hz, 0.45H), 2.76 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 0.55H), 2.51 (dt, J = 13.1, 5.1 Hz, 0.55H), 2.27 (br dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 0.45H), 2.09 - 1.86 (m, 1.5H); 1.80-1.60 (m, 0.5H); 1.09 - 1.08 (m, 9H).
Exemple 18 : Synthèse du 5-hexyl-3-methyl-l,2-dioxolan-3-ol
Préparé à partir de 2-hexyl-l-methylcyclopropanol et Mn(acac)3 dans le THF en suivant la procédure générale de l'exemple 10 : 1.03 g, 5.42 mmol, 98%, huile légèrement jaune.
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 1:1 de diastereoisomères) d 4.42 (quint , J = 6.4 Hz, 0.5H), 4.29 (quint, J = 7.2 Hz, 0.5H), 3.47 (brs, 1H, OH), 2.77 (dd , J = 12.5, 7.2 Hz, 0.5H), 2.63 (dd , J = 12.7, 7.6 Hz, 0.5H), 2.27 (dd , J = 12.7, 8.2 Hz, 0.5H), 2.16 (dd , J = 12.5, 5.9 Hz, 0.5H), 1.76-1.61 (m, 0.5H), 1.53 (s, 1.5H), 1.52 (s, 1.5H), 1.44-1.18 (m, 9.5H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
Exemple 19 : Procédure générale de la synthèse des composés acétates de l,2-dioxolan-3-yl
A une solution de 1,2-dioxolanol (1 equiv.) dans l'anhydride acétique (2 mL/mmol) à 0 °C est ajouté 10 mol% de triflate de terre rare (tel que Yb(OTf)3, Sc(OTf)3, ou La(OTf)3 par exemple). Le milieu réactionnel est suivi par CCM jusqu'à disparition complète du produit de départ (généralement lh environ). Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par une solution saturée de NaHC03 à 0 °C et le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 30 min. La phase aqueuse est extraite avec
de l'éther trois fois et les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure et séchées sur MgS04. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est utilisé tel quel pour la prochaine réaction si sa pureté est satisfaisante ou purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice le cas échéant.
Exemple 20 : Synthèse du 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl acétate
Préparé à partir de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 19 : 4.22 g, 19.52 mmol, 98%, huile incolore.
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 6.47 (m , J = 8.0, 6.3, 5.3, 1.5 Hz, 1H) 4.40 (quint, J = 6.2 Hz, 0.5H), 4.23 (quint, J = 7.1 Hz, 0.5H), 3.00 (dt, J = 13.2, 7.2 Hz, 0.5H), 2.77 (ddd, J = 13.0, 6.8, 0.8 Hz, 0.5H), 2.53 (dt , J = 13.0, 5.7 Hz, 0.5H), 2.27 (ddd , J = 13.2, 8.4, 1.7 Hz, 0.5H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H) 1.81-1.56 (m, 1.5H), 1.52-1.38 (m, 0.5H), 1.37-1.15 (m, 8H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
Exemple 21 : Synthèse du 5-cyclohexyl- l,2-dioxolan-3-yl acétate
Préparé à partir de 5-cyclohexyl-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 19: 818 mg, 3.82 mmol, 73%, huile incolore.
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 1:1 de diastéréoisomères)5 6.49 (d, J = 5.1, Hz, 0.5H), 6.47 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 0.5H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 0.5H), 3.98 (q, J = 8.0 Hz, 0.5H), 2.93 (dt, J = 13.2, 7.0 Hz, 0.5H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 13.2, 8.7, 1.6 Hz, 0.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 1.87 (t, J = 13.7 Hz, 1H); 1.72-1.59 (m, 4H); 1.35-1.10 (m, 4H); 1.12 - 0.92 (m, 2H).
Exemple 22 : Synthèse du 5-benzyl-l,2-dioxolan-3-yl acétate
Préparé à partir de 5-benzyl-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 19 : 506 mg, 2.28 mmol, 55%, huile légèrement jaune, purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (Pentane:DCM:Et20, de 8.5/0.75/0.75 à 7.5/1.25/1.25).
Préparé à partir de 5-isopropyl-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 19 : 276 mg, 1.59 mmol, 99%, huile incolore.
RMN XH (300 M Hz, CDCI3, mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 6.44 (d, J = 5.1, Hz, 0.5 H), 6.44 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 0.5H), 3.93 (q, J = 7.9 Hz, 0.5H), 2.90 (dt, J = 13.4, 7.0Hz, 0.5H), 2.67 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 0.5H), 2.57 (dt, J = 12.8, 6.0 Hz, 0.5H) 2.30 (ddd, J = 13.2, 8.6, 1.2 Hz, 0.5H), 2.03 (s, 3H), 1.86 (oct, J = 6.9 Hz, 0.5H), 1.74 (oct, J = 6.7 Hz, 0.5H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 1.5 H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 1.5 H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 1.5 H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 1.5 H).
Exemple 24 : Synthèse du 5-(tert-butyl)-l,2-dioxolan-3-yl acétate
Préparé à partir de 5-(tert-butyl)-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 19 : 563 mg, 2.99 mmol, 80%, huile incolore.
RMN XH (300 M Hz, CDCI3, mélange 1:1 de diastéréoisomères) d 6.50 (d, J = 4.8 Hz, 0.55H), 6.47 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 0.45H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 0.55H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 0.45H), 2.81 (ddd, J = 13.3, 7.7, 6.5 Hz, 0.45H), 2.68 (ddd, J = 13.2, 7.7, 5.0 Hz, 0.55H), 2.61 (ddd, J = 13.2, 7.4, 1.0 Hz, 0.55H), 2.42 (ddd, J = 13.3, 8.7, 1.2 Hz, 0.5H), 2.08 (s, 3H), 0.98 (s, 4.05H), 0.93 (s, 4.95H).
Exemple 25 : Synthèse du 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-l,2-dioxolan-3-yl acétate
Préparé à partir 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 19: 144 mg, 0.35 mmol, 99%, huile incolore.
(300 MHz, CDCI3, mélange 2:1 de diastéréoisomères) d 7.78-7.61 (m, 4H), 7.50-7.33 (m, 6H), 6.53 (d, J = 5.9 Hz, 0.33H), 6.48 (t, J = 3.1 Hz, 0.67H), 4.60 (quint, J = 5.8 Hz, 0.67H), 4.47 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 0.33H), 3.89 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 0.33H), 3.83 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 0.33H), 3.77 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 0.67H), 3.61 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 0.67H), 2.95 (ddd, J = 12.5, 8.5, 6.4 Hz, 0.33H), 2.89-2.72 (m, 3.34H), 2.72 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 0.33H), 2.11 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.09 (s, 6H), 1.08 (s, 3H).
Exemple 26 : Synthèse du 5-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-l,2-dioxolan-3-yl acétate
Préparé à partir 5-(2-((tert-buytldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-l,2-dioxolan-3-ol avec 10 mol% de Yb(OTf)3 en suivant la procédure générale de l'exemple 19: 1.11 g, 2.68 mmol, 99%, huile incolore.
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 60:40 de diastéréoisomères) d 7.74-7.62 (m, 4H), 7.52-7.35 (m, 6H), 6.57-6.44 (m, 1H), 4.83-4.71 (qd, J = 7.1, 5.0 Hz, 0.6H), 4.57-4.44 (quint, J = 7.3 Hz, 0.4H,), 3.90- 3.68 (m, 2H), 3.03 (dq, J = 13.4, 7.0 Hz, 0.6H), 2.85 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 0.6H), 2.65 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 0.6H), 2.39 (ddd, J = 13.2, 8.1, 1.8 Hz, 0.4H), 2.11 (s, 1.8H), 2.09 (s, 1.2H), 2.04 - 1.86 (m, 1.6H), 1.72 (ddt, J = 13.9, 8.3, 5.0, 5.0 Hz, 0.4H), 1.06 (s, 9H).
Exemple 27 : Synthèse du 5-hexyl-3-methyl-l,2-dioxolan-3-yl acétate
Préparé à partir 5-hexyl-3-methyl-l,2-dioxolan-3-ol en suivant une procédure générale de l'exemple 19 modifié : 5 mol% de Yb(OTf)3 sont utilisés à -10 °C. La réaction est complète en 10 min environ. Le produit étant sensiblement réactif, le brut réactionnel est utilisé tel quel pour une prochaine utilisation.
SMHR (ESI) : calculée pour C12H26N04 [M+NH4]+: 248.1862, trouvée : 248.1855
Exemple 28 : Procédure générale de la synthèse des composés 1,2-dioxolanes bi-fonctionnalisés
Example 28A : Procédure générale utilisant lnCI3/TMSCI
A une solution d'acétate de 1,2-dioxolanol (1 equiv.) et d'un nucléophile neutre (1.5-3 equiv.), dans le dichlorométhane sec (4 mL/mmol), est ajouté à température ambiante de l'lnCI3 (5 mol%), suivi de TMSCI (2.5 equiv.). La réaction est suivie par CCM, et une fois le produit de départ consommé, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution de saturée de NaHC03. La phase aqueuse est
extraite 3 fois avec de l'éther et les phases organiques rassemblés sont lavées avec de la saumure, puis séchées sur MgS04. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice.
Example 28B : Procédure générale utilisant du Sc(OTf)3
A une solution d'acétate de 1,2-dioxolanol (1 equiv.) et d'un nucléophile neutre (1.5-3 equiv.), dans le dichlorométhane sec (4 mL/mmol), est ajouté à température ambiante un triflate de terre rare, idéalement Sc(OTf)3, (5mol%). La réaction est suivie par CCM, et une fois le produit de départ consommé, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution de saturée de NaHC03. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'éther et les phases organiques rassemblés sont lavées avec de la saumure, puis séchées sur MgS04. La solution est concentrée sous vide avec un évaporateur rotatif et le résidu est purifié par colonne chromatographique flash sur gel de silice.
Exemple 29 : Synthèse du 3-allyl-5-hexyl-l,2-dioxolane
Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure générale de l'exemple 25A, soit la procédure générale de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane.
lnCI3/TMSCI : 305.3 mg, 1.54 mmol, 75%, rd(trans:cis) = 85:15
Sc(OTf)3 : 81.2 mg, 0.41 mmol, 82%, rd(trans:cis) = 70:30
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 5.76 (ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.28 (quint, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (quint, J = 6.7 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 11.9, 7.2 Hz, 0.3H c/s), 2.56-2.10 (m, 3.4H trans), 1.84 (dt, J = 12.7, 7.8 Hz, 0.3H c/s), 1.73-1.54 (m, 1H), 1.53-1.14 (m, 9H), 0.85 (t, J = 6.9, 5.9 Hz, 3H).
Exemple 30 : Synthèse du 3-hexyl-5-(2-methylallyl)-l,2-dioxolane
Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 28A en présence de trimethyl(2-methylallyl)silane.
lnCI3/TMSCI : 200.7 mg, 1.01 mmol, 99%, rd(trans:cis) = 70:30
RMN XH (300 M Hz, CDCI3, mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 4.80 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 4.29-4.12 (m, 1H), 2.75 (dt, J = 12.0, 7.2 Hz, 0.6H c/s), 2.42 (dt, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H), 2.40-
2.22 (m, 0.7H, trans), 2.22 (dt, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 11.9, 6.9 Hz, 0.7H, c/s), 1.73 (s, 3H), 1.67-1.43 (m, 1.4H), 1.51 (0.7H, c/s), 1.35-1.19 (m, 8H), 0.86 (t, J = 6.8, 6.3 Hz, 3H).
Exemple 31 : Synthèse du 2-(5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl)-l-phenylethan-l-one
Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 28A en présence de ( -styryloxy)trimethylsilane.
lnCI3/TMSCI : 77.3 mg, 0.28 mmol, 55%, rd(trans:cis) = 40:60
RMN XH (300 M Hz, CDCI3, diastéréomère trans) d 7.42 (s, 5H), 4.73 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.29 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.4, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J =12.3, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.3, 7.1, 5.7 Hz, 1H), 1.78-1.16 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
RMN XH (300 M Hz, CDCI3, diastéréomère c/s) d 7.42 (s, 5H), 4.75 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (quint, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), (m, 2H), 2.85 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.1, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.48-1.16 (m, 8H), 0.88 (t, 7 = 6.4 Hz, 3H).
Exemple 32 : Synthèse du l-(5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl)-3,3-dimethylbutan-2-one
Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 28A en présence de ((3,3-dimethylbut-l-en-2-yl)oxy)trimethylsilane.
InCla/TMSCI : 15.6 mg, 0.0609 mmol, 12% rd(trans:cis) = 67:33
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 67:33 de diastéréoisomères) d 4.72-4.57 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 17.2, 5.8 Hz, 0.33H, c/s), 2.99 (dd, J = 17.2, 5.0Hz, 0.67H, trans), 2.90 (dt, J = 12.3, 7.0, Hz, 0.33H, c/s), 2.60 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 0.33H, c/s), 2.58 (dd, J = 17.2, 5.5 Hz, 0.67H, trans), 2.44 (ddd, J = 12.0, 7.4, 5.6 Hz, 0.67H, trans), 2.23 (ddd, J = 12.0, 7.6, 5.4 Hz, 0.67H, trans), 1.72 (ddd, J = 12.3, 7.3, 5.8 Hz, 0.33H, c/s), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.34-1.19 (m, 8H), l.ll(s, 9H), 0.85 (t, J = 6.2 Hz, 3H).
Exemple 33 : Synthèse du S-ethyl 2-(5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl)ethanethioate
Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 28A en présence de -(ethylthio)vinyl)oxy)trimethylsilane.
lnCI3/TMSCI : 105 mg, 0.403 mmol, 81 % rd(trans:cis) = 50:50.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3, mélange 50:50 de diastéréoisomères) d 4.70 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.70 (quint, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.25 (quint, J = 6.2 Hz, 0.5H), 4.19 (quint, J = 6.5 Hz, 0.5H), 3.02 (dd, J = 15.2, 6.6 Hz, 1H,), 2.96-2.80 (m, 0.5H, c/s), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J= 12.1, 6.8, 5.0 Hz, 0.5H, trans), 2.37 (ddd, J= 12.1, 7.2, 6.0 Hz, 0.5H, trans), 1.90 (ddd, J = 12.5, 7.5, 5.4 Hz, 0.5H, c/s), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.44-1.14 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
Exemple 34 : Synthèse du S-phenyl 2-(5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl)ethanethioate
trans cis
Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 28A en présence de trimethyl((l-(phenylthio)vinyl)oxy)silane.
lnCI3/TMSCI : 82.1 mg, 0.266 mmol, 53%, rd(trans:cis) = 50:50.
Des échantillons analytiques de l'isomère c/s et trans ont pu être séparés par chromatographie et caractérisés.
RMN XH (300 M Hz, CDCI3, trans ) d 7.42 (s, 5H), 4.73 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.29 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.4, 6.9 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J =12.3, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.3, 7.1, 5.7 Hz, 1H), .78-1.16 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
RMN XH (300 MHz, CDCI3, cis) d 7.42 (s, 5H), 4.75 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (quint, J = 6.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), (m, 2H), 2.85 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.1, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.48-1.16 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
Exemple 35 : Synthèse du éthyle 2-(5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl)-2-methylpropanoate
Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 28A en présence de ((l-ethoxy-2-methylprop-l-en-l-yl)oxy)trimethylsilane.
lnCI3/TMSCI : 111 mg, 0.408 mmol, 82%, rd(trans:cis) = 45:55.
RMN XH (300 M Hz, CDCI3, mixture of diastéréoisomères of trans/cis : 45:55) d 4.43 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 0.55H, trans), 4.41 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 0.45H, c/s), 4.24-3.97 (m, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (dt, J = 12.1, 7.3 Hz, 0.55H, trans), 2.48 (dt, J = 12.1, 6.7 Hz, 0.45H, c/s), 2.19 (ddd, J = 12.1, 8.2, 5.9 Hz, 0.45H, c/s), 1.99 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 0.55H, trans), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 1H), 1.37-1.16 (m, 18H), 0.83 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
Exemple 36 : Synthèse du 5-hexyl-l,2-dioxolane-3-carbonitrile
Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28A en présence de cyanotrimethylsilyle.
InCla/TMSCI : 197.04 mg, 1.07 mmol, 98% rd(trans:cis) = 50:50
RMN 1H (300 M Hz, C6D6, mélange 50:50 de diastéréoisomères) d 4.28 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 0.5H, c/s), 4.26 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 0.5H trans), 4.02 (tt, J = 7.7, 5.0 Hz, 0.5H, c/s), 3.73 (quint, J = 7.1 Hz, 0.5H trans), 2.31 (ddd, J = 12.5, 7.7, 2.3 Hz, 0.5H c/s), 2.24 (dt, J = 12.5, 8.0 Hz, 0.5H trans), 1.98 (ddd, J = 12.5, 7.3, 3.5 Hz, 0.5H trans), 1.74 (ddd, J = 12.5, 8.4, 5.0Hz, 0.5H, c/s), 1.42-0.93 (m, 10H), 0.96 (t, J = 7.0Hz, 1.5H), 0.95 (t, J = 7.0Hz, 1.5H).
Exemple 37 : Synthèse du 3-azido-5-hexyl-l,2-dioxolane
Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 28B, en présence d'azidotrimethylsilane
lnCI3/TMSCI : 181.8 mg, 0.91 mmol, 93% rd(trans:cis) = 50:50
RMN XH (300 MHz, C6D6, mélange 50:50 de diastéréoisomères) d 4.93 (dd, J = 6.9, 2.3, 0.5 H, c/s) 4.92 (d, J = 6.3 Hz, 1H, trans), 3.99 (tt, J = 7.5, 5.2 Hz, 0.5H, trans), 3.86 (quint, J = 7.3 Hz, 0.5H, c/s), 2.23
(dt, J = 13.1, 7.3, Hz, 0.5H, c/s), 2.18 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 0.5H, trans), 1.82 (td, J = 12.8, 5.8 Hz, 0.5H, trans), 1.75 (ddd, J = 13.1, 8.1, 2.4 Hz, 0.5H, c/s), 1.50-0.97 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.84 (t, J = 6.5 Hz, 1.5H).
Exemple 38 : Synthèse du 3-allyl-5-cyclohexyl-l,2-dioxolane
Préparé à partir d'acétate de 5-cyclohexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane
lnCI3/TMSCI : 79.6 mg, 0.406 mmol, 81% rd(trans:cis) = 70:30
Sc(OTf)3 : 70.1 mg, 0.357 mmol, 71% rd(trans:cis) = 70:30
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 5.78 (ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.16-5.04 (m, 2H), 4.30 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.65 (dt, J = 11.9, 7.3 Hz, 0.30H, c/s), 2.50-2.19 (m, 3.40H), 1.95 (dt, J = 11.9, 7.1 Hz, 0.30H, c/s), 1.86 (brd, J = 12.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 1H); 1.31 - 1.07 (m, 3H), 0.90-0.78 (m, 3H).
Exemple 39 : Synthèse du 3-allyl-5-benzyl-l,2-dioxolane
Préparé à partir d'acétate de 5-benzyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane.
lnCI3/TMSCI : 78.9 mg, 0.386 mmol, 78% rd(trans:cis) = 50:50
Sc(OTf)3 : 59 mg, 0.289 mmol, 58% rd(trans:cis) = 60:40
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 50:50 de diastéréoisomères) d 7.45 - 7.17 (m, 5H), 5.93 - 5.73 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 27.0, 17.7 Hz, 2H), 4.55 (dq, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 0.5H) 2.55 - 2.19 (m, 3.50H), 2.03 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 0.5H).
Exemple 40 : Synthèse du 3-allyl-5-isopropyl-l,2-dioxolane
Préparé à partir d'acétate de 5-isopropyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane
lnCI3/TMSCI : 32.8 mg, 0.21 mmol, 42% rd(trans:cis) = 75:25
Sc(OTf)3 : 51.8 mg, 0.332 mmol, 58% rd(trans:cis) = 75:25
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 75:25 de diastéréoisomères) d 5.78 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.11 (dm, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (dm, J = 10.2 Hz, 1H), 4.31 (quint, J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 (quint, J = 7.4 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 11.8, 7.1 Hz, 0.25H, c/s), 2.56-2.12 (m, 3.5H), 1.94 (dt, J = 11.8, 7.1 Hz, 0.25H, c/s), 1.88-1.65 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 1.2 H, c/s), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 1.8 H, trans), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Exemple 41 : Synthèse du 3-allyl-5-(tert-butyl)-l,2-dioxolane
Préparé à partir d'acétate de 5-(tert-butyl)-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane
lnCI3/TMSCI : 59.6 mg, 0.35 mmol, 70% rd(trans:cis) = 70:30
Sc(OTf)3 : 78 mg, 0.458 mmol, 80%, rd(trans:cis) = 70:30
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 5.77 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.30 (quint, J = 7.0 Hz, 0.3H, c/s), 4.25 (quint, J = 6.8 Hz, 0.7H, trans), 3.99 (t, J = 7.7 Hz, 0.7H, trans), 3.96 (t, J = 7.7 Hz, 0.3H, c/s), 2.52 (dt, J = 12.1, 7.3 Hz, 0.3H, c/s), 2.41 (dt, J = 12.2, 6.6 Hz, 0.7H, trans), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 12.2, 8.2, 6.2 Hz, 0.7H, trans), 2.02 (m, J = 12.1, 8.3, 6.9 Hz, 0.3H, c/s), 0.93 (s, 2.7H, c/s), 0.92 (s, 6.3H, trans).
Exemple 42 : Synthèse du ((5-allyl-l,2-dioxolan-3-yl)methoxy)(tert-butyl)diphenylsilane
Préparé à partir d'acétate de 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 28A en présence d'allyltrimethylsilane.
lnCI3/TMSCI : 35.2 mg, 0.092 mmol, 53% rd(trans:cis) = 70:30
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 7.70 (m, 4H), 7.43 (m, 6H), 5.79 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.15 (dm, J =10.2 Hz, 0.7H, trans), 5.13 (dm, J =17.2 Hz, 0.7H, trans),
5.11 (dm, J =17.2 Hz, 0.3H, c/s), 5.09 (dm, J =10.2 Hz, 0.3H, c/s), 4.54-4.38 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 0.3H, c/s), 3.76 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 0.7H, trans), 3.66 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 0.3H, c/s), 2.52 (ddd, J = 12.0, 7.3, 4.7 Hz, 0.7H, trans), 2.48-2.20 (m, 2.5H), 2.05 (dt, J = 12.2, 6.7, 5.8 Hz, 0.3H, c/s), 1.09 (s, 2.7 H, c/s), 1.08 (s, 6.3 H, trans).
Exemple 43 : Synthèse du ((5-allyl-l,2-dioxolan-3-yl)ethoxy)(tert-butyl)diphenylsilane
Préparé à partir d'acétate de 5-(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)-l,2-dioxolan-3-yl soit suivant la procédure générale de l'exemple 28A, soit la procédure générale de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane.
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 7.81 - 7.60 (m, 4H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 5.78 (ddt, J = 17.1, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.52 (quint, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (quint, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 2H), 2.79 (dt, J = 11.9, 7.3 Hz, 0.3H, c/s), 2.58 - 2.23 (m, 3.6H), 1.99 (m, 0.3H, c/s), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
Exemple 44 : Synthèse du 3-hexyl-l,2-dioxolane
Préparé à partir d'acétate de 5-hexyl-l,2-dioxolan-3-yl suivant soit la procédure de l'exemple 28A, soit la procédure de l'exemple 28B, en présence de triethylsilane.
lnCI3/TMSCI : 29.7 mg, 0.187 mmol, 38%
Sc(OTf)3 : 54.8 mg, 0.346 mmol, 69%
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 4.19 (quint, J = 6.6 Hz, 1H); 4.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.68 (dq, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H); 2.19 (dq, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H); 1.70 - 1.57 (m, 1H); 1.55 - 1.42 (m, 1H); 1.39 - 1.13 (m, 8H); 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Exemple 45 : Synthèse du 3-allyl-5-hexyl-3-methyl-l,2-dioxolane
Préparé à partir d'acétate de 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-l,2-dioxolan-3-yl suivant la procédure générale de l'exemple 28A en présence d'allyltrimethylsilane.
lnCI3/TMSCI : 70.4 mg, 0.331 mmol, 33%, rd (trans:cis) = 75:25 (sur 2 étapes à partir de 1 mmol of 5- hexyl-3-methyl-l,2-dioxolan-3-ol).
RMN XH (300 MHz, CDCI3, mélange 70:30 de diastéréoisomères) d 5.90-5.70 (m, 1H), 5.11 (dm, J = 10.9 Hz, 1H), 5.09 (dm, J = 15.9 Hz, 1H), 4.27 (quint, J = 6.8 Hz, 0.30H, c/s), 4.21 (quint, J = 6.8 Hz, 0.70H, trans), 2.55 (dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 0.70H, trans), 2.43 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 0.30H, c/s), 2.39-2.29 (m, 0.30H, c/s), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 1.4H, trans), 2.28 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 0.30H, c/s), 2.05 (dd, J = 11.7, 7.5 Hz, 0.30H, c/s), 1.87 (dd, J = 12.0, 7.1 Hz, 0.70H, trans), 1.76-1.57 (m, 1H), 1.57-1.00 (m, 9H), 1.31 (s, 2.10H, trans), 1.28 (s, 0.90H, c/s) 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
Exemple 46 : Synthèse du spiro[3.5]nonan-l-ol
A une solution de bromure de l-bromopropyl-3-triphenylphoshonium (8.0 g, 17.2 mmol, 1.0 equiv) dans le THF (85 mL) sous argon est ajouté du fe/T-butylate de potassium (4.8 g, 43 mmol, 2.5 equiv) en 3 portions à température ambiante, puis le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 2h puis refroidi à température ambiante. De la cyclohexanone (1.69 g, 17.2 mmol, 1.0 equiv) est ensuite ajouté au milieu réactionnel et celui-ci est agité 16 h à reflux du THF. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis versé dans un erlenmeyer contenant du pentane. Le précipité est filtré sur un pâté de silice, ce dernier est extrait au pentane. La solution est concentrée à l'évaporateur rotatif et le résidu et ensuite purifié sur colonne de gel de silice (pentane) pour fournir après évaporation le cyclopropylidenecyclohexane comme une huile incolore volatile. (730 mg, 35%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 0.99 (brs, 4H)
A une solution de cyclopropylidenecyclohexane (672 mg, 5,51 mmol) dans CHCI3 (20 mL) est ajouté du mCPBA (1.49 g, 6.06 mmol, 1.1 equiv, 70-77% dans l'eau) en 5 portions espacé de 3 min. Après 30 min d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution de thiosulfite de sodium mélangé avec une solution à 2% de Kl. Après 15 min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est extrait avec de l'éther, lavé avec une solution de K2C03 10%. La phase éthérée est séchée avec du MgS04, filtrée, puis concentrée. Le résidu est ensuite purifié sue colonne de silice (gradient 5 à 10% d'éther dans l'éther de pétrole). Une fraction contenant le produit a été isolé
comme étant le produit attendu, la spiro[3.5]nonan-l-one, sous forme de liquide incolore volatile (540 mg, 71%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 2.92 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.80-1.30 (m, 10H), 0.99 (brs, 4H).
A une solution de spiro[3.5]nonan-l-one (530 mg, 3.84 mmol) dans MeOH (10 mL) à 0°C est ajouté du NaBH4 (145 mg, 3.84 mmol 1.0 equiv) en 3 portions espacé de 3 min. Le milieu réactionnel est porté à température ambiante sous agitation, puis après lh, celui-ci est hydrolysé par une solution de NH4CI saturée, extrait 3 fois avec un mélange 50:50 éthenéther de pétrole et lavée avec de la saumure. La phase éthérée est séchée avec du MgS04, filtrée, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite purifié sur colonne de silice (gradient 10a 15 % d'éther dans l'éther de pétrole) pour fournir après concentration au spiro[3.5]nonan-l-ol (380 mg, 72%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 3.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.23 (dtd, J = 11.2, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 1.84 (brs, 1H, OH), 1.79 (m, 1H), 1.71-1.35 (m, 10H), 1.34-1.11 (m, 3H).
Exemple 46 : Synthèse du l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-ol
Suivant la procédure de l'exemple 10 modifiée, notamment les quantités de catalyseurs utilisés sont plus importantes et les temps de réactions plus long : A une solution de spiro[3.5]nonan-l-ol (90 mg, 0.64 mmol) dans le THF (6 mL) est additionné Co(acac)2 (8.3 mg, 0.032 mmol) puis le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'02 à protégé de la lumière. Après 24 h à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif, sous vide à 30 °C. Le résidu vert gazon est repris dans l'éther (précipitation partiel du catalyseur vert), puis filtré sur un petit pâté de silice. Après plusieurs lavage à l'éther, le filtrat est concentré à nouveau, puis le résidu est ensuite purifié sur colonne de silice (gradient 10% à 15% d'éther dans l'éther de pétrole) afin de fournir le l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-ol (73 mg, 66%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 5.27 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.42 (brs, 1H, OH), 2.17-1.91 (m, 4H), 1.91-1.20 (m, 10H).
Exemple 47 : Synthèse de l'acétate de l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-yl
A un ballon contenant du l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-ol (73 mg, 0.424 mmol) à 0 °C est ajouté de l'anhydride acétique (1 mL) suivi de Yb(OTf)3 hydraté (1 mg, 0.0212 mmol). Après 1 h à cette température le mélange réactionnel est hydrolysé en le versant dans une solution saturée de NaHC03 auquel est ajouté 2 mL d'éther. Le mélange réactionnel est agité 10 min à température ambiante et la phase éthérée est séparée puis la phase aqueuse extrait à l'éther 3 fois. Les phases éthérée rassemblées sont lavée avec du NaHC03 puis de la saumure, et enfin séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur colonne de silice (gradient 5% à 10% d'AcOEt dans l'éther de pétrole) afin de fournir l'acétate de l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-yl (64.9 mg, 66%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 6.18 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.11-2.95 (m, 2H), 1.85-1.15 (m, 12H).
Exemple 48 : Synthèse du 3-(prop-2-en-l-yl)-l,2-dioxaspiro[5.5]undecane
Préparé à partir de l'acétate de l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane. (36.1 mg, 0.187 mmol, 88%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 5.78 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 5.08 (brd, J = 16.9 Hz), 5.04 (brd, J = 10.1 Hz), 4.05 (m, 1H), 2.28 (dt, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.75-1.46 (s, 8H), 1.46-1.18 (m, 5H).
Exemple 49 : Synthèse du 3-(2-methylprop-2-en-l-yl)-l,2-dioxaspiro[5.5]undecane
Préparé à partir de l'acétate de l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence de trimethyl(2-methylallyl)silane. (82 mg, 0.388 mmol, 67%).
RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.80 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.17 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 6H), 1.48-1.23 (m, 5H).
Exemple 50 : Synthèse du 2-(l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-yl)-l-phenylethan-l-one
Préparé à partir de l'acétate de l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence de ( -styryloxy)trimethylsilane. (240 mg, 0.879 mmol, 95%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 7.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65-4.51 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 16.4, 5.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 16.4, 6.9 Hz, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.71-1.42 (m, 7H), 1.42-1.12 (m, 5H).
Exemple 51 : Synthèse du 5-(l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-yl)furan-2(5H)-one
Préparé à partir de l'acétate de l,2-dioxaspiro[5.5]undecan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence de 2-trimethylsilyloxyfurane. Deux diastéréoisomères ont été isolés: par ordre d'élution l'isomère anti (45 mg, 0.189 mmol, 21%), et l'isomère syn (95 mg, 0.40 mmol, 45%)
Isomère Anti :
RMN XH (300 M Hz, CDCI3) d 7.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.89 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.78 (dt, J = 13.6, 5.4 Hz, 1H), 1.73 ( m, 1H), 1.66-1.50 (m, 4H), 1.49-1.16 (m, 5H).
Isomère Syn :
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 7.49 (dd, J = 5.8, 1.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 9.7, 4.7, 3.7 Hz, 1H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.92-1.49 (m, 7H), 1.49-1.17 (m, 7H).
SMHR (ESI): calculée pour C13H1804Na [M+Na]+ : 261.1103, trouvée 261.1107.
Exemple 52 : Synthèse du S-ethyl [6-(2-phenylethyl)-l,2-dioxan-3-yl]ethanethioate
Préparé à partir de l'acétate de 6-phenethyl-l,2-dioxan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence de l-(ethylthio)vinyloxytrimethylsilane (2 diastéréoisomères cis:trans dans un mélange 85:15, 57 mg, 0.194 mmol, 39%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3 mélange 65:15 cis:trans de diastéréomères) d 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22- 7.11 (m, 3H), 4.58 (tt, J = 6.8, 4.6 Hz, 0.85H, isomère trans), 4.40 (p, J = 6.3 Hz, 0.15H, isomère c/s), 4.08 (tt, J = 8.1, 4.2 Hz, 0.85H, isomère trans), 3.96 (p, J = 6.5 Hz, 0.15H, isomère c/s), 3.13 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 0.85H, isomère trans), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84-2.59 (m, 3H), 2.53 (dd, J = 15.2, 5.7 Hz, 0.15H, isomère c/s), 2.17-1.81 (m, 2H), 1.80-1.45 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Exemple 53 : Synthèse du [6-(2-phenylethyl)-l,2-dioxan-3-yl]nitrile
Préparé à partir de l'acétate de 6-phenethyl-l,2-dioxan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence de cyanure de triméthylsilane (2 diastéréoisomères cis:trans dans un mélange 65:35, 70 mg, 0.323 mmol, 73%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3 mélange 65:35 cis:trans de diastéréomères) d 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.26-
7.15 (m, 3H), 4.98 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 0.65H), 4.92 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 0.35H), 4.31-4.11 (m, 1H), 2.89-
2.63 (m, 2H), 2.30-1.51 (m, 6H).
Exemple 54 : Synthèse du 6-(tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-6-methyl-l,2-dioxane-3- carbonitrile
RMN 1H (300 MHz, Benzene-d6, mélange 50:50 cis:trans de diastéréomères) d 7.83 - 7.59 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 6H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 0.5H), 3.71 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 0.5H), 3.66 (d, J = 10.9 Hz, 0.5H), 3.61 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.41-1.24 (m, 1.5H), 1.20-1.24 (m 2.5H), 1.14 (s, 4.5H), 1.08 (s, 4.5H), 1.05 (s, 1.5H), 1.03 (s, 1.5H).
Exemple 55 : Synthèse du [6-(tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-6-methyl-l,2-dioxane
Préparé à partir de l'acétate de 6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-6-methyl-l,2-dioxan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence de triéthylsilane (42 mg, 0.181 mmol, 42%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 7.73-7.65 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 6H), 4.13 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 12.3, 4.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.96 (dt, J = 13.2, 5.5 Hz, 1H), 1.70 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.53 (dt, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 1.34-1.24 (m, 3H), 1.16-1.02 (m, 9H).
Exemple 56 : Synthèse du 6-(tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-6-methyl-l,2-dioxane-3-allyle
Préparé à partir de l'acétate de 6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-6-methyl-l,2-dioxan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence d'allyltriméthylsilane (2 diastéréoisomères cis:trans dans un mélange 63:37, 80 mg, 0.195 mmol, 62%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3 mélange 63:37 cis:trans de diastéréomères) d 7.68 (m, 4H), 7.51-7.30 (m, 6H), 5.81 (ddt, J = 17.1, 10.3, 7.2 Hz, 0.37H), 5.69 (ddt, J = 17.2, 10.3, 7.1 Hz, 0.63H), 5.11 (d, J = 17.1 Hz, 0.37H), 5.07 (d, J = 10.1 Hz, 0.37H), 5.03 (d, J = 17.2 Hz, 0.63H), 5.00 (d, J = 10.3 Hz, 0.63H), 4.11- 3.97 (m, 1H), 3.94 (d, J = 9.9 Hz, 0.63H), 3.72 (d, J = 10.1 Hz, 0.63H), 3.52 (s, 0.74H), 2.36 (dt, J = 13.7,
7.0 Hz, 0.63H), 2.26-2.09 (m, 1.36H), 2.08-1.93 (m, 1.63H), 1.90-1.75 (m, 0.36H), 1.75-1.45 (m, 2H), 1.37 (s, 1.11H), 1.21 (s, 1.89H), 1.08 (s, 5.67H), 1.07 (s, 3.33H).
Exemple 57 : Synthèse du S-ethyl (6-tert-butyl-6-methyl-l,2-dioxan-3-yl)ethanethioate
Préparé à partir de l'acétate de 6-tert-butyl-6-methyl-l,2-dioxan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence l-(ethylthio)vinyloxytrimethylsilane (2 diastéréoisomères cis:trans dans un mélange 80:20, 21 mg, 0.185 mmol, 44%).
RMN XH (300 MHz, CDCI3 mélange 80:20 cis:trans de diastéréomères) d 4.52 (qd, J = 6.7, 1.7 Hz, 0.8H), 4.43 (p, J = 7.4, 6.5 Hz, 0.2H), 3.23 (dd, J = 14.9, 6.9 Hz, 0.8H), 2.97-2.82 (m, 3.8H), 2.75 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 0.2H), 2.56 (dd, J = 15.1, 5.9 Hz, 0.2H), 2.26-2.12 (m, 0.8H), 2.01 (td, J = 13.0, 5.1 Hz, 1.2H), 1.78-1.66 (m, 0.4H), 1.64-1.46 (m, 0.8H), 1.43 (s, 1H), 1.33-1.22 (0.8H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 7.2H), 0.93 (s, 1.8H).
Exemple 58 : Synthèse du 3-tert-butyl-3-methyl-6-(prop-2-en-l-yl)-l,2-dioxane
Préparé à partir de l'acétate de 6-tert-butyl-6-methyl-l,2-dioxan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane (2 diastéréoisomères cis:trans dans un mélange 75:25, 26 mg, 0.131 mmol, 55%).
RMN XH (300 M Hz, CDCI3 mélange 75:25 cis:trans de diastéréomères) d 5.83 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 0.75H), 2.38-2.20 (m, 1.25H), 2.21-1.85 (m, 1.75H), 1.71-1.44 (m, 1.25H), 1.29 (s, 2.25H), 1.26 (s, 0.75H), 1.35-1.15 (m, 1H), 0.95 (s, 6.25H), 0.93 (s, 2.25H).
Exemple 59 : Synthèse du 3-phenyl-6-(prop-2-en-l-yl)-l,2-dioxane
Préparé à partir de l'acétate de 6-phenyl-l,2-dioxan-3-yl suivant la procédure de l'exemple 28B, en présence d'allyltrimethylsilane (diastéréoisomère c/s, 4.2 mg, 0.0206 mmol, 5%).
RMN XH (300 M Hz, CDCI3) d 7.48-7.28 (m, 5H), 5.84 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.07 (dq, J = 10.1, 2.1, 1.1 Hz, 0H), 4.21 (ddd, J = 11.2, 7.1, 4.4 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 7.4, 3.5 Hz, 1H), 2.11- 1.90 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 1H).
Exemple 60 : Synthèse du 3-allyl-5-hexyl-l,2-dioxolane utilisant le chlorure d'étain (IV) en fonction de la température : mise en évidence d'une dégradation à plus haute température.
La procédure 28 a été mise en œuvre en utilisant du SnCI4 comme catalyseur.
Entrée Equivalent Température Rendement (%) rd (trans/cis)
1 0.95 -40 ° C 80 70/30
2 1.0 0 ° C 31% 78/22
3 1.0 19 °C 0%
Tableau 1 : essais de substitution nucléophile à différentes températures
Claims
1. Procédé de préparation d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule I
Formule I
dans laquelle :
n est 1 ou 2,
• R1, R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
(C3-C20)-alkényle linéaire ou ramifié,
allyle,
aryle, notamment un groupement phényle,
alkylaryle, notamment un groupement benzyle,
(C3-C10)-cycloalkyle,
lesdits groupements alkyle, alkényle, allyle et aryle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi,
-X-Ra, X étant un groupement choisi parmi O ou N H, Ra étant un groupement (C1-C20)- alkyle linéaire ou ramifié, un groupement aryle, un groupement tosyle ou un groupement silyle, préférentiellement un groupement tert-butyldiphénylsilyle, nitrile,
et dans laquelle,
• R4 représente
un atome d'hydrogène, ou
un groupement
allyle, éventuellement substitué par un halogène choisi parmi F, Cl, Br, I ou par un ou plusieurs groupements (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
nitrile,
azoture,
-(CFl2)-CO-(Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié,
-(CFl2)-CO-aryle, notamment -(CFl2)-CO-phényle,
-(CH2)-CO-X-Rb, dans lequel Rb est choisi parmi H, un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié ou aryle, X est choisi parmi un hétéroatome, en particulier O ou S,
-CH(Rc)-CO-X-Rb, dans lequel Rc est un groupement (Cl-C20)-alkyle linéaire ou ramifié, Rb est X sont tel que défini ci-dessus,
dans lequel Rc, Rb et X sont comme défini ci-dessus,
R1 et R2 pouvant former un cycle, dans laquelle la configuration des centres asymétriques est S ou R ou un mélange de ces configurations, ledit procédé comprenant :
c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule I selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV Formule I
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI.
2. Procédé selon la revendication 1, comprenant :
b) une étape d'acylation du composé de Formule III en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de formule IV selon le schéma réactionnel suivant :
Formule III Formule IV
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares,
c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule I selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV Formule I
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, comprenant :
a) une étape d'oxydation du composé de formule II en présence d'oxygène et d'un catalyseur pour agrandir le cycle du composé de formule II de 2 atomes d'oxygène pour obtenir le composé de formule III selon le schéma réactionnel suivant :
Formule II Formule III
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique, choisi en particulier parmi les sels de Fe2+, Fe3+, Ru2+, Ru3+, Rh3+, Mn2+, Mn3+, Co2+ ou Co3+, b) une étape d'acylation du composé de Formule III en présence d'anhydride acétique et d'un catalyseur, pour obtenir le composé de formule IV selon le schéma réactionnel suivant :
Formule III Formule IV
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi les sels de terres rares, c) une étape de substitution nucléophile sur le composé de Formule IV en présence d'un catalyseur, pour obtenir un composé de formule I selon le schéma réactionnel suivant :
Formule IV Formule I
dans laquelle le catalyseur est un sel métallique choisi parmi
les sels de terres rares, ou
- le Bi(OTf)3, l'ln(OTf)3, ou
le couple lnCI3/TMSCI,
R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, d'un composé 1,2-endoperoxyde de Formule I, dans laquelle l'un des groupements R3 ou R4 est un atome d'hydrogène.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel
l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est effectuée à une température comprise de 0 °C et 40 °C, notamment de 10 à 30 °C, de préférence d'environ 20 °C.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel
l'étape d'acylation b) du composé de formule III est effectuée à une température comprise de -10 °C et 40 °C, notamment de -10 °C à 20 °C, notamment de -5 °C à 10 °C, notamment de -5 °C à 5 °C de préférence d'environ 0 °C.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel
l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est effectuée à une température comprise de 10 °C et 40 °C, notamment de 15 à 30 °C, notamment de 20 à 25 °C, de préférence d'environ 20 °C.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel
l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est effectuée dans un solvant organique, notamment le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel
l'étape d'acylation b) du composé de formule III est effectuée sans solvant.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel
l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est effectuée dans un solvant halogéné, en particulier le dichlorométhane.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans lequel
le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est un sel choisi parmi le Mn(acac)3 ou le Co(acac)2.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel
le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation b) du composé de formule III est choisi parmi un sel de terres rares dérivé de l'acide trifluoromethanesulfonique, notamment parmi le Sc(OTf)3, Y(OTf)3, Yb(OTf)3, La(OTf)3.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel
le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est un est un sel de terres rares dérivé de l'acide trifluoromethanesulfonique, en particulier le Sc(OTf)3.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel
le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est le couple lnCI3/TMSCI.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, dans lequel
le catalyseur utilisé dans l'étape d'oxydation a) du composé de formule II est en quantités catalytiques, en particulier de 0,1 à 10% molaire, notamment de 0,1 à 7% molaire, par rapport au composé de formule II.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans lequel
le catalyseur utilisé dans l'étape d'acylation b) du composé de formule III est en quantités catalytiques, en particulier de 1 à 20% molaire, notamment de 5 à 15% molaire, plus particulièrement de 10% molaire, par rapport au composé de formule III.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans lequel
le catalyseur utilisé dans l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV est en quantités catalytiques, en particulier de 0.5 à 20% molaire, notamment de 0,5 à 10%
molaire, notamment de 2 à 7% molaire, plus particulièrement de 5% molaire, par rapport au composé de formule IV.
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV comprend
une étape de purification du composé de formule I permettant de séparer les diastéréoisomères c/s et trans, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur gel de silice.
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, dans lequel l'étape de substitution nucléophile c) sur le composé de formule IV comprend
une étape de purification chirale permettant de séparer les énantiomères du composé de formule I, ladite étape de purification étant préférentiellement effectuée par chromatographie sur phase chirale.
20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, de préparation d'un composé correspondant à l'une des formules suivantes :
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| PCT/EP2020/058413 WO2020193650A1 (fr) | 2019-03-27 | 2020-03-25 | Procédé de préparation de composés 1,2-endoperoxyde |
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|---|---|---|---|---|
| WO2009026348A2 (fr) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | President And Fellows Of Harvard College | Agents antifongiques synthétisés par un streptomycète |
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-
2020
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Patent Citations (1)
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| WO2009026348A2 (fr) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | President And Fellows Of Harvard College | Agents antifongiques synthétisés par un streptomycète |
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