CN1781909A - 苯环壬酯光学异构体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备2′－苯基－2′－环戊基－2′－羟基乙酸－9α－[N－甲基－3－氮杂双环(3，3，1)壬]酯光学异构体(Ia和Ib)的方法，该方法包括以光学纯的R或S扁桃酸为手性模板原料，立体选择性合成关键中间体(R)或(S)－α－苯基－α－环戊基－α－羟基乙酸酯，再与9α－N－甲基－3－氮杂双环(3，3，1)壬醇缩合，相应得到目标化合物式Ia和Ib。目标化合物的光学纯度在98％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种立体选择性合成(R)和(S)-2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]酯(又称苯环壬酯)光学异构体的方法。
背景技术
盐酸苯环壬酯(phencynonate hydrocloride，2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐，其结构如下式I)
是一种选择性抗胆碱药物，临床用于防治晕车、晕船等各种晕动病。CN1089838A和US6028198公开了盐酸苯环壬酯作为抗晕动病(晕车、船、机等)药物的用途；CN97125424.9、GB2297255和ES549796A公开了盐酸苯环壬酯的制备方法；WO02067933公开了盐酸苯环壬酯治疗帕金森氏病/综合征的用途以及其治疗或缓解美尼尔氏病及位置性眩晕等眩晕症急性发作的用途。
在盐酸苯环壬酯的分子结构中，含有α-苯基-α-环戊基-α-羟基取代的手性碳原子，所以具有一对光学异构体，目前临床应用的是其消旋体形式。初步研究表明，盐酸苯环壬酯抗胆碱作用的活性异构体为R-构型。就对大鼠大脑M受体亲和力而言，R-异构体的作用比S-异构体高大约两个数量级；在对抗槟榔碱引起的震颤和分泌作用方面，R-异构体的作用比S-异构体分别强18倍和21倍。
申请人本人的一项中国专利申请200410029596.4涉及N-去甲苯环壬酯及其制备方法。申请人本人的另一项中国专利申请200410029597.9涉及制备光学纯的苯环壬酯光学异构体的方法，该方法包括使非光学活性的原料与格氏试剂反应，对得到的消旋中间产物进行拆分后，再经甲酯化等步骤得到光学纯的苯环壬酯光学异构体。但是尚无有关从光学纯的原料合成苯环壬酯光学异构体方法的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、反应条件相对温和、立体选择性高的合成(R)或(S)-2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]酯(下文中分别以式Ia和Ib表示)的方法，
因此，本发明的一个方面涉及立体选择性合成(R)和(S)-2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]酯光学异构体的方法，该方法包括使光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯与9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]醇进行反应。
本发明的另一方面涉及作为苯环壬酯光学异构体立体选择性合成的关键中间体光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯的制备方法。
本发明进一步的方面涉及作为苯环壬酯立体选择性合成关键中间体的光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯。
本发明的上述目的可以通过下列合成路线来实现：
以R或S扁桃酸为手性模板，用甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等作催化剂，在25～45℃下，使扁桃酸分子中的羟基先与特戊醛进行醇醛缩和，形成的半缩醛分子中的羟基再与羧基进行分子内的缩合，该反应进行5～10小时，立体选择性地得到内酯产物(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮(IIa或IIb)，可以使用的反应溶剂包括正戊烷、环己烷、正己烷、苯等；然后，在金属锂试剂如LDA、二(三甲硅基)氨基锂等存在下，使环戊酮与烯醇形式的IIa或IIb在-80～-60℃下进行立体控制性的Michael加成反应，得到的加成产物(S)或(R)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环戊基)-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮(IIIa或IIIb)经脱水、氢化、脱保护，即可得到(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VIa或VIb)；后者用硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷、溴乙烷、重氮甲烷等试剂酯化、优选甲酯化后，得到光学纯度在99％以上的合成关键中间体(R)或(S)-α-苯基-α-羟基乙酸酯，其再与9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]醇(VIII)反应，即得到目标化合物。
下面以式Ia的制备为例，给出具体的合成路线示意图：
在上述制备2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]酯光学异构体的方法中，所使用的原料之一9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]醇可以根据文献(Lowe，J.A.；Drozda，S.E.；McLean，S.；Bryce，D.K.；Crawford，R.T.；Snider，R.M.；Longo，K.P.；Nagahisa，A.；Tsuchiya，M.J.Med.Chem.1994，37，2831)所述方法制备。
因此，根据本发明，合成(R)或(S)-2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]酯光学异构体(Ia和Ib)所用到的关键性中间体光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯的制备包括以下步骤：
(a)以R或S扁桃酸为手性模板，使扁桃酸分子中的羟基先与特戊醛进行醇醛缩合再与羧基进行分子内缩合，立体选择性得到相应的内酯产物(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮；
(b)使环戊酮与步骤(a)得到的烯醇形式的(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮进行立体控制性的Michael加成反应，得到相应的加成产物(S)或(R)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环戊基)-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮；
(c)使步骤(b)得到的产物经历脱水、氢化、脱保护反应后，得到(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸；后者经酯化后，得到制备光学纯的苯环壬酯光学异构体方法中所用到的关键性中间体(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯。
进一步地，9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]醇可以任选地先经碱金属如金属钠或碱金属氢化物如氢化钠等去质子化，再于正庚烷、正己烷、苯、甲苯等溶剂中与(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯于70～100℃加热反应3～10小时，制备得到光学纯的苯环壬酯光学异构体。
具体实施方式
下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为在任何意义上对本发明构成限制。
实施例1、(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa)的制备
将R-扁桃酸20g(0.13mol)溶于200mL正戊烷中，加入特戊醛21.2mL(含量80％，0.16mol，购自Fluka公司)，然后加入三氟甲磺酸0.5mL，安装分水器，回流6小时，以分水器除去水。冷却至室温，加入8％碳酸氢钠溶液100mL，减压蒸除正戊烷，过滤得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa)，产量27.1g，熔点100-102℃，产率95％，元素分析，理论值％：C70.89，H 7.32；实验值％：C70.81，H7.39。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，1.10(s，9H)，5.25(s，1H)，5.38(s，1H)，7.47(m，5H)。
实施例2、(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)的制备
参照实施例1的方法，以(S)-扁桃酸为原料，合成(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)，熔点100-102℃，产率97％，元素分析，理论值％：C70.89，H7.32；实验值％：C70.83 H7.30。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，1.12(s，9H)，5.23(s，1H)，5.36(s，1H)，7.49(m，5H)。
实施例3、(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa)的制备
将10g(45mmol)(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮溶于70mL干燥四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入60mL二(三甲硅基)氨基锂(四氢呋喃溶液，1.0M)。搅拌下滴加环戊酮65mmol，搅拌反应2小时，滴加15mL饱和磷酸氢钠溶液和200mL饱和氯化铵溶液。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸除溶剂，得到(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa)，产量10.5g，产率74％。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，0.88(s，9H)，1.52-2.06(m，8H)，5.52(s，1H)，7.31(m，3H)，7.78(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)。
实施例4、(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIb)的制备
参照实施例3的方法，使(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)与环戊酮反应，得到(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIb)，产率71％。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，0.89(s，9H)，1.51-2.07(m，8H)，5.54(s，1H)，7.30(m，3H)，7.76(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)。
实施例5、(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVa)的制备
将3.6g(10mmol)(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1，3-二噁烷-4-酮溶于70mL干燥四氢呋喃溶液中，冷却下到0℃，加入2mL氯化亚砜和3mL吡啶，搅拌反应1小时。加入60mL饱和氯化铵溶液，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，蒸除溶剂，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVa)，产量3.7g，产率95％。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，1.07(s，9H)，1.92-2.50(m，6H)，5.22(s，1H)，6.03(m，1H)，7.25(m，4H)，7.59(m，1H)。
实施例6、(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVb)的制备
参照实施例5的方法，由IIIb得到(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVb)，产率92％。1H-NMR：δ(ppm，CDCl3)，1.05(s，9H)，1.90-2.51(m，6H)，5.23(s，1H)，6.01(m，1H)，7.28(m，4H)，7.57(m，1H)。
实施例7、(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VIa)的制备
将2.8g(10mmol)(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-环戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVa)溶于50mL甲醇中，加入0.2g10％Pd/C，1个大气压下用H2还原8个小时。过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-环戊基-1，3-二噁烷-4-酮(Va)。将(Va)溶于甲醇和水混合溶液，加入KOH，搅拌回流反应3小时。冷却至室温，正庚烷萃取，干燥，蒸出溶剂得到(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VIa)，产量1.3g，产率60％，
(MeOH，c＝4)，熔点：118-120℃。
实施例8、(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VIb)的制备
参照实施例7的方法，合成(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VIb)，产率63％，
(MeOH，c＝3)，熔点：118-120℃。
实施例9、(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VIIa)的合成
将2.2g(0.01mol)(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VIa)溶解于20mL乙醚中，导入重氮甲烷至溶液呈浅黄色。蒸干乙醚。残余物减压蒸馏，收集85-87℃/35mmHg的馏分，得无色油状(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VIIa)，产量2.1g，收率89.6％。
(MeOH，c＝5)。
实施例10、(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VIIb)的合成
参照实施例9的方法，合成(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(VIIb)，收率89.6％。
(MeOH，c＝5)。
实施例11(R)-2＇-苯基-2＇-环戊基-2＇-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐(Ia)的制备
在250mL三口烧瓶中，加入2.28g(0.01mol)(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯和1.4g(0.01mol)9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]醇(VIII)，50ml无水正庚烷和0.1g氢化钠(含量80％)。油浴加热搅拌，使液体缓缓蒸出，不断补充正庚烷。反应3h。减压抽出大部分溶剂，冷却下滴入2N盐酸溶液5ml，搅拌，析出白色固体。将固体过滤并移置于烧杯内，加浓氨水碱化，乙醚提取。将醚层冷却，加入2N盐酸溶液5ml，搅拌析出固体。滤集固体，冰水洗涤，用95％乙醇重结晶，得2.3g标题化合物，产率65％，熔点：209-210℃。
(CH3Cl，c＝0.3)。1H-NMR：δ(ppm，CD3Cl)，10.87(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，5.00(s，1H)，3.73-3.82(m，2H)，2.97-3.01(m，4H)，2.89(s，3H)，2.27(s，1H)，2.06(s，1H)，2.00(m，2H)，1.33-1.70(m，12H)。
实施例12(S)-2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐(Ib)
参照实施例11的方法，合成(S)-2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐(Ib)。熔点：209-210℃。
(CH3Cl，c＝0.3)。1H-NMR：δ(ppm，CD3Cl)，10.99(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，4.98(s，1H)，3.75(m，2H)，2.98-3.02(m，4H)，2.88(s，3H)，2.28(s，1H)，2.07(s，1H)，1.94(m，2H)，1.29-1.62(m，12H)。
Claims (8)
1.制备2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]酯光学异构体Ia和Ib的方法，该方法包括使光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯与9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]醇进行反应，
2.权利要求1所述的方法，其中所述的光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯是按照如下方法制备的：
(a)以R或S扁桃酸为手性模板，使扁桃酸分子中的羟基先与特戊醛进行醇醛缩合再与羧基进行分子内缩合，立体选择性得到相应的内酯产物(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮；
(b)使环戊酮与步骤(a)得到的烯醇形式的(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮进行立体控制性的Michael加成反应，得到相应的加成产物(S)或(R)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环戊基)-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮；
(c)使步骤(b)得到的产物经历脱水、氢化、脱保护反应后，得到(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸；后者经酯化后，得到制备光学纯的苯环壬酯光学异构体方法中所用到的关键性中间体(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯。
3.根据权利要求1或2的方法，所述的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯为(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯。
4.权利要求1或2所述的方法，其中9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]醇先被去质子化，再与(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯反应。
5.权利要求4所述的方法，所述的去质子化是用碱金属或碱金属氢化物进行的。
6.权利要求1或2所述的方法，其中制备得到的2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]酯光学异构体的光学纯度在98％以上。
7.光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯。
8.权利要求7的化合物，其中的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯为(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhong Bohua Inventor after: Liu He Inventor after: Han Xiangyu Inventor after: Liu Keliang Inventor after: Xie Jianwei Inventor after: Shi Weiguo Inventor after: Zhang Zhenqing Inventor before: Zhong Bohua Inventor before: Liu He Inventor before: Han Xiangyu Inventor before: Liu Keliang Inventor before: Xie Jianwei |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHONG BOHUA LIU HE HAN XIANGYU LIU KELIANG XIE JIANWEI TO: ZHONG BOHUA LIUHE HAN XIANGYU LIU KELIANG XIE JIANWEI SHI WEIGUO ZHANG ZHENQING |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIJING SIHUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: INSTITUTE OF POISONOUS SUBSTANCE AND MEDICINE OF MILITARY OF MILITARY ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES OF Effective date: 20131212 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 100850 HAIDIAN, BEIJING TO: 101114 TONGZHOU, BEIJING |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20131212 Address after: 101114 Beijing city Tongzhou District three Airport Hospital Patentee after: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 100850 Taiping Road, Beijing, Haidian District, No. 27 Patentee before: Institute of Poisonous Substance and Medicine of Military of Military academy of medical sciences of |