JPH0525113A

JPH0525113A - 新規な４−シアノ酪酸誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0525113A
Application number: JP20559091A
Authority: JP
Inventors: Hiromichi Ota; 博道太田
Original assignee: Nippon Mining Co Ltd; Nikko Kyodo Co Ltd
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 1991-07-23
Filing date: 1991-07-23
Publication date: 1993-02-02

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式化１【化１】（式中、Ｒは-CH₂Ph、-OCH₂Ph、または-OCOPhを表わす)
で示される新規な４-シアノ酪酸誘導体、特には前記化
合物において、-Ｒ基が結合している炭素に光学活性が
誘導されたことからなる光学活性体、及び下記一般式化
２【化２】（式中、Ｒは-CH₂Ph、-OCH₂Ph、または-OCOPhを表わす)
で示されるグルタロニトリル誘導体にロドコッカス属に
属するニトリル加水分解能を有する微生物を作用させ
て、上記一般式化４で示される光学活性な４-シアノ酪
酸誘導体を産生させ、これを採取することからなる光学
活性４-シアノ酪酸誘導体の製造方法。【効果】上記４-シアノ酪酸誘導体、特にはその光学活
性体は、液晶等の機能性材料或いは医薬や農薬等の生理
活性物質等の合成原料として利用でき、新しい機能性材
料或いは生理活性物質化合物を創成することができ、ま
た、本製造方法の発明により、上記４-シアノ酪酸誘導
体を極めて簡便に製造でき、従って、これにより、これ
らの化合物を原料とする生理活性物質、機能性物質等を
安価にかつ簡便に製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な４-シアノ酪酸
誘導体、特にはその光学活性体及び微生物を利用してプ
ロキラルな３-置換グルタロニトリルから光学活性４-シ
アノ酪酸誘導体を製造する方法に関する。

【０００２】４-シアノ酪酸誘導体、特にその光学活性
体は、液晶等の機能性材料或いは医薬や農薬等の生理活
性物質等の合成原料として利用できるものである。

【０００３】

【従来の技術】各種の機能性材料や生理活性物質の合成
を行う場合、新規な出発原料を用いることにより、新規
な機能や生理活性を有する化合物を創り出すことがで
き、また既知の物質であっても反応ステップを大幅に減
少でき、反応効率や収率を高めることができる。このた
め、反応性に富む官能基を有する新規な化合物の創製が
要望されている。例えば、光学活性な３-ヒドロキシグ
ルタル酸モノエステルを出発原料としてポリエンマクロ
リド抗生物質の一種であるピマリシンを合成する方法が
提案されている〔(D.W.Brooksら、Tetrahedron Lett.,2
4,3059(1983)〕。かかる合成方法において、光学活性な
３-ヒドロキシグルタル酸に代えて、光学活性な３-ベン
ジルオキシ-４-シアノ酪酸や３-ベンゾイルオキシ-４-
シアノ酪酸等の４-シアノ酪酸誘導体を出発原料として
用いることができる。また、カルバペネム骨格を有する
β-ラクタム抗生物質について、光学活性な３-アミノグ
ルタル酸を出発原料として合成する方法が提案されてい
る〔(大野雅二ら、有機合成化学協会誌、44,38(198
6)〕。この合成方法においても、同様に上記光学活性な
３-アミノグルタル酸に代えて、光学活性な４-シアノ酪
酸誘導体を用いることができる。

【０００４】一方、プロキラルなジニトリルをモノニト
リラーゼで酵素的に変換してシアノカルボン酸とする方
法は、既に提案されている(特開昭61-85194号公報参
照)。しかし、この公報にはグルタル酸ジニトリル、３,
３-ジメチルグルタル酸ジニトリルや３-メチル-３-ヒド
ロキシグルタル酸ジニトリルでの例示はあるが、フェニ
ル基を側鎖にもつグルタル酸ジニトリルを微生物と作用
させてシアノカルボン酸に変換することを予期させる開
示はなされていない。一般に、微生物の基質特異性は個
々の微生物により異なるため、ある微生物がメチル基や
ヒドロキシ基を有する化合物で特定の作用を生じるから
と云っても、その構造も物性も異なるフェニル基を有す
る化合物についても同様の作用が起こるのを予測するこ
とはできない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な現状に基づきなされたもので、本発明の目的は、液晶
等の機能性材料或いは医薬や農薬等の生理活性物質等の
合成原料として利用できる新規な４-シアノ酪酸誘導体
及びこの製造方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式化
４

【化４】（式中、Ｒは-CH₂Ph、-OCH₂Ph、または-OCOPhを表わす)
で示される新規な４-シアノ酪酸誘導体、特には前記化
合物において、-Ｒ基が結合している炭素に光学活性が
誘導されたことからなる光学活性体、及び下記一般式化
５

【化５】（式中、Ｒは-CH₂Ph、-OCH₂Ph、または-OCOPhを表わす)
で示されるグルタロニトリル誘導体にロドコッカス属に
属するニトリル加水分解能を有する微生物を作用させ
て、上記一般式化４で示される光学活性な４-シアノ酪
酸誘導体を産生させ、これを採取することからなる光学
活性４-シアノ酪酸誘導体の製造方法である。

【０００７】上記一般式化４で示される化合物は、３-
ベンジル-４-シアノ酪酸、３-ベンジルオキシ-４-シア
ノ酪酸及び３-ベンゾイルオキシ-４-シアノ酪酸のラセ
ミ体、Ｓ-体及びＲ-体である。

【０００８】この４-シアノ酪酸誘導体は、３-ベンジル
グルタロニトリル、３-ベンジルオキシグルタロニトリ
ル或いは３-ベンゾイルオキシグルタロニトリルにロド
コッカス属に属するニトリル加水分解能を有する微生物
を作用させることにより得られるが、この微生物とし
て、ロドコッカスブタニカ（Rhodococcus butanica）
ＡＴＣＣ２１１９７を例示し得る。

【０００９】本発明においては、上記グルタロニトリル
誘導体にロドコッカス属に属するニトリルの加水分解活
性を有する微生物を作用させて光学活性４-シアノ酪酸
誘導体を産生するには、例えば下記(a)乃至(c)のいずれ
かの方法を適用するとよい。

【００１０】すなわち、(a)微生物を、ε-カプロラクタ
ムやプロピオニトリル等のニトリル化合物を含む培地中
で培養して増殖して得られた菌体に、グルタロニトリル
誘導体を接触させて反応させる方法、(b)微生物を予め
培養し、増殖して得られた菌体をε-カプロラクタムや
プロピオニトリル等のニトリル化合物に接触させた後、
該菌体にグルタロニトリル誘導体を加えて反応させる方
法、及び(c)微生物を予め培養し、増殖して得られた菌
体にグルタロニトリル誘導体を直接接触させて反応させ
る方法を適用する。

【００１１】また、これらの反応方法では、増殖後の菌
体の破砕物、乾燥菌体、あるいは分離精製されたニトリ
ルの加水分解酵素などの菌体処理物、あるいは常法に従
って固定化した菌体および菌体処理物を用いることもで
きる。

【００１２】上記(a）の方法では、ε-カプロラクタム
やプロピオニトリル等のニトリル化合物のほかに、炭素
源としてグルコース、シュクロース、糖蜜、澱粉加水分
解物のような糖質、もしくは酢酸等のごとき菌体増殖作
用を有する物質を培地に添加し、更に、塩化アンモニウ
ム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アン
モニウム、尿素、アンモニア水、硝酸ナトリウム、アミ
ノ酸及びその他の資化性有機窒素化合物のような窒素
源、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、硫酸マグネシ
ウム、硫酸マンガン、硫酸第１鉄、塩化第２鉄、塩化カ
ルシウム、塩化マンガンのごとき無機塩類、及びホウ
酸、銅、亜鉛などの塩、すなわち、いわゆる微量元素、
更には必要に応じてビタミン類、酵母エキス、コーンス
テープリカーの如き成長促進物質を添加した培地に、上
記各微生物の種菌を接種し、好気的条件下で培養して菌
体を増殖させる。このようにして得られた菌体培養物、
又は該培養物から分離した菌体の懸濁液あるいは菌体処
理物に、グルタロニトリル誘導体を供給して反応させ
る。

【００１３】反応は、ｐＨ４〜１３、好ましくはｐＨ５
〜１２の範囲で１時間〜６日間行う。反応には種々の緩
衝液を用い得るが、リン酸系の緩衝液が好ましい。

【００１４】反応温度は２０〜７０℃の範囲が好まし
く、また、反応中に菌体増殖に用いた上記炭素源、窒素
源、その他の成分を適宜添加して菌体濃度や菌体のニト
リル加水分解能を維持し、かつ高めることができる。ま
た、グルタロニトリル誘導体の供給方法としては、反応
開始時に加える方法、間けつ的に加える方法、連続的に
加える方法のいずれをも採用することができる。

【００１５】上記反応により生成した４-シアノ酪酸誘
導体は、相分離、ろ過、抽出、カラムクロマトグラフィ
ー等の公知の手段を適用して分離、採取する。次に、前
記(b)の方法では、上記(a)の方法における菌体の培養増
殖時にニトリル化合物を加えずに、菌体の増殖後にニト
リル化合物を加えて該微生物菌体のニトリル加水分解能
を活性化した後、グルタロニトリル誘導体に反応させて
４-シアノ酪酸誘導体を産生させる。

【００１６】また、前記(c)の方法は、上記(b)の方法に
おける菌体の増殖後に直ちにグルタロニトリル誘導体を
加えて反応させて４-シアノ酪酸誘導体を生産させるも
のである。

【００１７】なお、上記(b)及び(c)のいずれの方法にお
いても、培養条件、反応条件及び生成した４-シアノ酪
酸誘導体の分離、採取には、前記(a）の方法におけるも
のを適用し得る。

【００１８】上述のごとくして本発明に従って得られる
４-シアノ酪酸誘導体は、光学活性体であり、特に液晶
等の機能性材料或いは医薬や農薬等の生理活性物質等の
合成原料として利用される。

【００１９】

【実施例】実施例１３-ベンジルオキシ-４-シアノ酪酸〔２-ベンジルオキシ-１,３-プロパンジオールビス(ｐ
-トルエンスルホナート)の合成〕２-ベンジルオキシ-
１,３-プロパンジオール６１０.３mg(３.３４９mmol)を
塩化メチレン６mlに溶解し、これに塩化ｐ-トルエンス
ルホニル１.６７６g(８.７９mmol)、ピリジン２.０mlお
よび触媒量の４-ジメチルアミノピリジンを加え、０℃
で、２４時間撹拌した。反応混合液に水を加えて２０分
間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和硫酸
銅水溶液、飽和硫酸ナトリウム水溶液で順次洗った後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去
し、２-ベンジルオキシ-１,３-プロパンジオールビス
(ｐ-トルエンスルホナート)の粗結晶１.７２gを得た。
この結晶をエーテル-クロロホルムから再結晶して精製
し、次に示した物性値およびスペクトルデータを有する
微細針状晶を得た。

【００２０】融点；１０９.６〜１０９.８℃ ＩＲ ν_max(cm^-1)；１６００、１３６０、１１８０、
９９０、９６０、８４０、８１５、７５０¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；２.４５(6H,s)、３.８
０(1H,tt,J=4.9,4.9Hz) ４.０２(2H,dd,J=4.9,11.0Hz)、４.０５(2H,dd,J=4.9,1
1.0Hz)、４.４８(2H,s)、７.１７〜７.３３(9H,m)、７.
７３(4H,d,J=8.3Hz) 元素分析；Ｃ５８.５８％、Ｈ５.１７％（計算値；C 5
8.76%、H 5.34%）

【００２１】〔３-ベンジルオキシグルタロニトリルの
合成〕上記で得られた２-ベンジルオキシ-１,３-プロパ
ンジオールビス(ｐ-トルエンスルホナート)１.００g
(２.０４mmol)をジメチルスルホキシド５mlに溶解し、
これを室温で撹拌しながら、シアン化ナトリウム５９４
mg(１２.１mmol)を４時間かけて少量づつ加えた。さら
に、室温で６５時間反応混合物を撹拌した。この反応混
合物に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽
和塩化ナトリウムで順次洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(片山化学製 K70-WH、22
g、ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)にて精製し、次の物性値
およびスペクトルデータを有する３-ベンジルオキシグ
ルタロニトリル３２４mg(収率７９％)を油状物質として
得た。

【００２２】ＩＲ ν_max(cm^-1)；２２５０、１４９
５、１２８０、１０９０、１０２５、７４５、７００¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；２.７２(4H,d,J=5.9H
z)、４.０１(1H,quint,J=5.9Hz)、４.７０(2H,s)、７.
３３〜７.４２(5H,m) MS(m/z)；２００(M+,15%)、１６０(5%)、１３２(4%)、
１０７(36%)、９１(base peak)、７９(33%)、６４(18
%)、５１(14%)

【００２３】〔３-ベンジルオキシ-４-シアノ酪酸の産
生〕前培養先ず、グルコース１５g、リン酸二水素カリウム０.５
g、リン酸水素二カリウム０.５g、硫酸マグネシウム七
水和物０.５gおよび酵母エキス１.０gを脱イオン水１０
００mlに溶解し、ｐＨ７.２に調整した後、１２０℃の
加圧水蒸気で２０分間滅菌して、培地を調製した。

【００２４】次いで、１７０℃で６０分間乾熱滅菌した
１０個の培養フラスコに、上記で調製した培地を１００
mlづつ分注し、この各々にε-カプロラクタム０.５gを
添加した後、ロドコッカスブタニカ（Rhodococcus bu
tanica）ＡＴＣＣ２１１９７を植菌し、３０℃で、４
８時間、１８６rpmの回転数で旋回培養した。増殖した
菌体を５℃、３０００rpmの回転数で、２５分間遠心分
離して、集菌した。

【００２５】培養による産生上記で集菌した菌体８.４７gを０.１モルのリン酸緩衝
液(ｐＨ６)２００mlに懸濁し、これに上記で合成した３
-ベンジルオキシグルタロニトリル２０２mg(１.０１mmo
l)を添加し、３０℃で６時間旋回した。次いで、これに
２規定の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９とし、
セライトを用いてろ過した後、ろ液をエーテルで抽出し
た。水層に、さらに２規定の塩酸を加えて酸性とし、塩
化ナトリウムを加えて塩析した後、エーテルで抽出し
た。エーテル層を合体し、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去して、淡黄色油状物１４９mgを得た。

【００２６】産生物の同定上記で得られた淡黄色油状物５５.８mg(０.２５５mmol)
のエーテル溶液に過剰のジアゾメタンエーテル溶液を加
えた。これを減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝２/１)
にて精製し、下記の物性及びスペクトルデータを有する
油状物質５０.０mgを得た。これらのデータからこの油
状物質は３-ベンジルオキシ-４-シアノ酪酸メチルであ
ることが分かり、これから上記で産生された淡黄色油状
物が３-ベンジルオキシ-４-シアノ酪酸であることが確
認できる。

【００２７】[α]_D ²¹(c＝1.03,CHCl₃)；＋１２.０° ＩＲ ν_max(cm^-1)；２２５０、１７３５、１４９５、
１１７０、１１００、１０７０、１０２５、７４５、７
００¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；２.６５(1H,dd,J=5.4,
17.1Hz)、２.６６(1H,dd,J=6.4,16.1Hz)、２.７２(1H,d
d,J=5.4,17.1Hz)、２.７８(1H,dd,J=6.4,16.1Hz)、３.
７０(3H,s)、４.１４(1H,tt,J=5.4,6.4Hz)、４.６４(2
H,s)７.３０〜７.４０(5H,m) MS(m/z)；２３３(M+,5%)、１４９(4%)、１０７(76%)、
９１(base peak)、７９(25%)、６５(20%)

【００２８】光学純度の測定３-ベンジルオキシ-４-シアノ酪酸１０.５mg(０.０４８
mmol)に、塩化チオニル０.１５mlをトルエン０.５mlに
溶解した溶液を０℃で加え、この反応混合物を室温で１
時間撹拌した。これを０℃に冷却して、(Ｓ)-１-(１-ナ
フチル)エチルアミン５４.７mg(０.３１９mmol)をエー
テル５mlに溶解した溶液を加え、室温で１時間撹拌し
た。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、反
応を停止させた後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、２規定の塩酸、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗っ
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフフィ
ー(ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で２回展開)にて精製
し、３-ベンジルオキシ-４-シアノ酪酸,(Ｓ)-１-(１-ナ
フチル)エチルアミド１７.１mg(収率９６％)を得、¹H N
MRを測定した。この結果は次の通りであった。

【００２９】TLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝
１/２),Rf；０.４６¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；４.３２(0.95H,d,J=1
1.2Hz)、４.４９(0.95H,d,J=11.2Hz)、４.６０(0.05H,
d,J=11.2Hz)、４.６７(0.05H,d,J=11.2Hz) 〔ジアステレオマーがはっきり識別可能なシグナルのみ
を示した。〕

【００３０】上記と同様の方法により、(Ｒ)-１-(１-ナ
フチル)エチルアミンと反応させ、３-ベンジルオキシ-
４-シアノ酪酸,(Ｒ)-１-(１-ナフチル)エチルアミドを
得て、¹H NMRを測定した。この結果は次の通りであっ
た。 TLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝１/２),Rf；
０.５８¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；４.３２(0.05H,d,J=1
1.2Hz)、４.４９(0.05H,d,J=11.2Hz)、４.６０(0.95H,
d,J=11.2Hz)、４.６７(0.95H,d,J=11.2Hz)〔ジアステレ
オマーがはっきり識別可能なシグナルのみを示した。〕

【００３１】これらのＮＭＲスペクトルのシグナルの面
積強度の比較から、前記３-ベンジルオキシ-４-シアノ
酪酸は９０％e.e.であることが判明した。

【００３２】実施例２３-ベンゾイルオキシ-４-シアノ酪酸〔３-ベンゾイルオキシグルタロニトリルの合成〕３-ヒ
ドロキシグルタロニトリル４０７mg(３.７０mmol)をピ
リジン１mlと塩化メチレン４mlとの混合溶液に溶解し、
これに塩化ベンゾイル８８４mg(６.２９mmol)を加え、
室温で４７時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈
し、２規定の塩酸を加えて酸性とした後、エーテルで抽
出した。このエーテル層を、水、２規定の塩酸、水、飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をエー
テルから再結晶することにより、次の物性値及びスペク
トルデータを有する３-ベンゾイルオキシグルタロニト
リル７０６mg(収率８９％)を板状晶として得た。

【００３３】融点；８４.５〜８５.０℃ ＩＲ ν_max(cm^-1)；２２６０、１７２０、１６００、
１２６５、１０９０、１０７０、１０３０、７１５、７
１０¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；３.０１(4H,d,J=5.7H
z)、５.４７(1H,quint,J=5.7Hz)、７.３５〜７.７０(3
H,m)、７.９６〜８.１８(2H,m) 元素分析；Ｃ６７.２３％、Ｈ４.６７％、Ｎ１３.０２
％(計算値Ｃ６７.２８％、Ｈ４.７１％、Ｎ１３.０８
％）〔３-ベンゾイルオキシ-４-シアノ酪酸の産生〕

【００３４】上記で得られた３-ベンゾイルオキシグル
タロニトリル２００mg(０.９３５mmol)を用いて、実施
例１の３-ベンジルオキシ-４-シアノ酪酸の産生と同様
の方法により培養し、淡黄色固体１５６mgを得た。

【００３５】この淡黄色固体３８.６mgを実施例１の方
法と同様に、ジアゾメタンで処理してメチルエステルと
し、これを精製し、次の物性値およびスペクトルデータ
を有する油状物質２６.８mgを得た。この結果、３-ベン
ゾイルオキシ-４-シアノ酪酸メチルであることが同定さ
れ、前記淡黄色固体は３-ベンゾイルオキシ-４-シアノ
酪酸であることが確認された。

【００３６】〔α〕_D ²²(c=1.03,CHCl₃)；＋４６．６° ＩＲ ν_max(cm^-1)；２２５０、１７４０、１７２０、
１６００、１２６０、１１７５、１１０５、１０７０、
１０２５、７１０、６９０¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；２.８８〜３.０８(4H,
m)、３.７２(3H,s)、５.５７(1H,quint,5.8Hz)、７.３
５〜７.６７(3H,m)、７.９５〜８.１１(2H,m) MS(m/z)；２４７(M+,3%)、１４９(3%)、１２２(28%)、
１０５(base peak)、７７(28%)

【００３７】また、実施例１と同様に、(Ｓ)-１-(１-ナ
フチル)エチルアミンと反応させ、３-ベンゾイルオキシ
-４-シアノ酪酸,(Ｓ)-１-(１-ナフチル)エチルアミドを
得て、¹H NMRを測定した。この結果は次の通りであっ
た。 TLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝１/１),Rf；
０.２８¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；１.６７(3H,d,J=6.4H
z)、２.７３(1H,dd,J=6.6,14.8Hz)、２.８２(1H,dd,J=
6.4,14.8Hz)、３.０１(1H,dd,J=4.4,17.1Hz)、３.０８
(1H,dd,J=4.4,17.1Hz) 〔ジアステレオマーがはっきり識別可能なシグナルのみ
を示した〕

【００３８】さらに、同様に(Ｒ)-１-(１-ナフチル)エ
チルアミンと反応させ、３-ベンゾイルオキシ-４-シア
ノ酪酸,(Ｒ)-１-(１-ナフチル)エチルアミドを得、¹H N
MRを測定した。この結果は次の通りであった。 TLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝１/１),Rf；
０.４２¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；１.６３(3H,d,J=6.3H
z)、２.６９(1H,dd,J=5.9,15.1Hz)、２.８２(1H,dd,J=
7.1,15.1Hz)、２.９５(1H,dd,J=4.9,17.3Hz)、３.０７
(1H,dd,J=4.9,17.3Hz)

【００３９】ＴＬＣおよびＮＭＲスペクトルの比較か
ら、それぞれのアミドのジアステレオマ−には、全く相
手が含まれていないことが確認された。よって、３-ベ
ンゾイルオキシ-４-シアノ酪酸は測定誤差の範囲内で光
学的に純粋であることが判明した。

【００４０】実施例３３-ベンジル-４-シアノ酪酸〔３-ベンジルグルタロニトリルの合成〕２-ベンジル-
１,３-プロパンジオール５００mg(３.０１mmol)をピリ
ジン５mlに溶解し、これに塩化p-トルエンスルホニル
１.２５６g(６.６３mmol)および触媒量の４-ジメチルア
ミノピリジンを加え、０℃で２４時間撹拌した。この反
応混合物に水を加えて２０分間撹拌した後、ジエチルエ
ーテルで抽出した。このエーテル層を、飽和硫酸銅水溶
液、飽和硫酸ナトリウム水溶液で順次洗った後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、２-
ベンジル-１,３-プロパンジオールビス(p-トルエンスル
ホナート)１.３１６g(収率９２％)を得た。このものを
ジメチルスルホキシド１５mlに溶解し、これにシアン化
ナトリウム４４８mg(９.０４mmol)を加え、６５℃で撹
拌した。３時間後に、これにシアン化ナトリウム１３５
mg(２.７６mmol)を追加し、６５℃で２１時間撹拌を行
った。得られた反応混合物に水を加えた後、エーテルで
抽出した。エーテル層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(片山化学製 K70-WH、23g、ヘキサン/酢酸エ
チル＝5/1)にて精製し、次の物性値およびスペクトルデ
ータを有する３-ベンジルグルタロニトリル４７６mg(２
-ベンジル-１,３-プロパンジオールからの収率７３％)
を油状物質として得た。

【００４１】ＩＲ ν_max(cm^-1)；２３５０、１６０
０、１５００、１４５０、１４２５、７５０、７０５¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；１.５５(1H,m)、２.５
０(4H,m)、２.８５(2H,d,J=6.4Hz)、７.１〜７.５(5H,
m) MS(m/z)；１８４(M+,23%)、１１７(6%)、９１(base pea
k)

【００４２】〔３-ベンジル-４-シアノ酪酸の産生〕上
記で得られた３-ベンジルグルタロニトリル２００mg
(１.０９mmol)を用いて、実施例１の３-ベンジルオキシ
-４-シアノ酪酸の産生と同様の方法により培養し、淡黄
色固体１２９mgを得た。

【００４３】この淡黄色固体２２.８mgを実施例１の方
法と同様に、ジアゾメタンで処理してメチルエステルと
し、これを精製し、次の物性値およびスペクトルデータ
を有する油状物質２２.３mgを得た。この結果、この化
合物は３-ベンジルオキシ-４-シアノ酪酸メチルである
ことが同定され、前記淡黄色固体は３-ベンジルオキシ-
４-シアノ酪酸であることが確認された。

【００４４】〔α〕_D ²²(c=1.22,CHCl₃)；＋４.７° ＩＲ ν_max(cm^-1)；２２２０、１７３０、１６００、
１４９０、１４３０、１３７０、１１００、８８０、７
４０、７００¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；１.５５(1H,m)、２.４
５(4H,m)、２.７５(2H,m)、３.７０(3H,s)、７.１０〜
７.５０(5H,m) MS(m/z)；２１７(M+,28%)、１７６(36%)、１４３(41
%)、１１７(60%)、９１(base peak)、７４(93%)

【００４５】また、実施例１と同様に、(Ｓ)-１-(１-ナ
フチル)エチルアミンと反応させ、３-ベンジル-４-シア
ノ酪酸,(Ｓ)-１-(１-ナフチル)エチルアミドを得、この
化合物の¹H NMRを測定した。この結果は次の通りであっ
た。 TLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝１/１),Rf；
０.５０¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；１.６６(1.06H,d,J=6.
8Hz)、１.６９(1.94H,d,J=6.8Hz) 〔ジアステレオマーがはっきり識別可能なシグナルのみ
を示した〕

【００４６】さらに、同様に(Ｒ)-１-(１-ナフチル)エ
チルアミンと反応させ、３-ベンジル-４-シアノ酪酸,
(Ｒ)-１-(１-ナフチル)エチルアミドを得、この¹H NMR
を測定した。この結果は次の通りであった。 TLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝１/１),Rf；
０.５０¹ H NMR (CDCl₃,400MHz)(δppm)；１.６６(1.94H,d,J=6.
8Hz)、１.６９(1.06H,d,J=6.8Hz) ＮＭＲスペクトルのシグナルの面積強度の比較から、３
-ベンジル-４-シアノ酪酸の光学純度は、２９％e.e.で
あった。

【００４７】

【発明の効果】本発明の化合物は、液晶等の機能性材料
或いは医薬や農薬等の生理活性物質等の合成原料として
利用でき、新しい機能性材料或いは生理活性物質化合物
を創成することができるという格別の効果を有し、ま
た、本製造方法の発明は、新規な４-シアノ酪酸誘導体
を極めて簡便に製造できるという効果を有する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式化１【化１】（式中、Ｒは-CH₂Ph、-OCH₂Ph、または-OCOPhを表わす)
で示される新規な４-シアノ酪酸誘導体。
【請求項２】請求項１に記載の一般式化１の化合物にお
いて、-Ｒ基が結合している炭素に光学活性が誘導され
たことからなる光学活性４-シアノ酪酸誘導体。
【請求項３】下記一般式化２【化２】（式中、Ｒは-CH₂Ph、-OCH₂Ph、または-OCOPhを表わす)
で示されるグルタロニトリル誘導体にロドコッカス属に
属するニトリル加水分解能を有する微生物を作用させ
て、下記一般式化３【化３】（式中、Ｒは上記と同じ)で示される光学活性な４-シア
ノ酪酸誘導体を産生させ、これを採取することを特徴と
する光学活性４-シアノ酪酸誘導体の製造方法。【０００１】