CN116332785A - 一种s-氟丁酰草胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种S‑氟丁酰草胺的制备方法，属于有机化学合成领域，该方法包括，所述S‑氟丁酰草胺由关键中间体R‑1制备；
其中，关键中间体R‑1由R‑2经卤代反应得到
其中，R1是C1‑C6烷基，X是Cl或Br，所述卤代反应中，催化剂为含有吡啶的和/或包括吡啶基取代基的化合物。本发明使用天然的可大量发酵生成的手性的(S)‑2‑羟基丁酸为原料制备S‑氟丁酰草胺，成本低，路线短，污染小，安全性好，且产率高，纯度也高。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种S-氟丁酰草胺的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
氟丁酰草胺(Beflubutamid，UBH-820，CAS登记号为113614-08-7)化学名为N-苄基-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]丁酰胺，是由日本宇部产业公司(Ube)研制的苯氧酰胺类除草剂，该类除草剂作为类胡萝卜素生物合成抑制剂，主要防除大麦和小麦田中的阔叶杂草。目前氟丁酰草胺以外消旋形式的混合物在商业上销售。
S-氟丁酰草胺(Beflubutamid-M)是从商品化品种氟丁酰草胺(Beflubutamid)中分离得到的S构型异构体，其结构稳定，比外消旋混合物更具除草活性，除草活性至少是R构型异构体的1000倍。
目前合成S-氟丁酰草胺的方法有拆分法、手性源法、不对称氢化法。拆分法合成S-氟丁酰草胺的过程中需要使用手性拆分剂或生物酶进行拆分获得手性关键中间体，但手性拆分剂或生物酶相对昂贵，使用成本高。手性源法合成S-氟丁酰草胺是用碱金属亚硝酸盐和氢溴酸处理R-2-氨基丁酸得到R-2-溴丁酸，再进一步合成S-氟丁酰草胺，但R-2-氨基丁酸价格昂贵，且制备过程需要进行重氮化反应，废水量大，安全性差。不对称氢化法合成S-氟丁酰草胺的过程中需要使用价格昂贵且不易回收的贵金属手性催化剂，大大增加生产成本。因此，需要更低成本、更安全高效、更清洁的的合成S-氟丁酰草胺的新方法。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种S-氟丁酰草胺的制备方法，本发明提供的S-氟丁酰草胺的合成方法原料来源广、成本低、光学纯度高，制备的产品S-氟丁酰草胺，含量高，光学活性好。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种S-氟丁酰草胺的制备方法，所述S-氟丁酰草胺由关键中间体R-1制备；
其中，关键中间体R-1由化合物R-2经过卤代反应(构型翻转)制备；
其中，R1是C1-C6烷基，X是Cl或Br；
所述卤代反应中，添加吡啶和/或含有吡啶基取代基的化合物作为催化剂。
其中，化合物R-2是以天然的(S)-2-羟基丁酸为原料经酯化反应获得。
(S)-2-羟基丁酸可以通过微生物发酵法大规模生产。
本发明通过包括以下的方法将关键中间体R-1转化为S-氟丁酰草胺：用化合物1处理关键中间体R-1
以制备化合物R-5；
其中，R1是C1-C6烷基；
用化合物2处理化合物R-5
以制备S-氟丁酰草胺。
本发明通过包括以下的方法将关键中间体R-1转化为S-氟丁酰草胺：关键中间体R-1经水解反应得到化合物R-3
其中，X是Cl或Br；
用化合物1处理化合物R-3
以制备化合物R-6；
化合物R-6经酰卤化反应得到化合物R-7
其中，X1是Cl或Br；
用化合物2处理化合物R-7
以制备S-氟丁酰草胺。
本发明通过包括以下的方法将关键中间体R-1转化为S-氟丁酰草胺：关键中间体R-1经水解反应得到化合物R-3
其中，X是Cl或Br；
化合物R-3经酰卤化反应得到化合物R-8
其中，X是Cl或Br，X2是Cl或Br；
用化合物2处理化合物R-8
以制备化合物R-9；
其中，X是Cl或Br；
用化合物1处理化合物R-9
以制备S-氟丁酰草胺。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种S-氟丁酰草胺的制备方法，使用天然的可大量发酵生产的手性的(S)-2-羟基丁酸为原料，原料来源广，成本低。(S)-2-羟基丁酸经过酯化反应、卤代反应(构型翻转)制备关键中间体R-1。该方法成本低，路线短，污染小，安全性好，且制备的S-氟丁酰草胺产品含量高、光学活性好。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为氟丁酰草胺液相谱图；
图2为本发明实施例1制备的S-氟丁酰草胺液相谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于目前合成S-氟丁酰草胺的方法存在成本高、安全性差、操作繁琐等缺点，本发明提供了一种S-氟丁酰草胺的制备方法。
本发明的一种典型实施方式，一种S-氟丁酰草胺的制备方法，所述S-氟丁酰草胺由关键中间体R-1制备；
其中，关键中间体R-1由R-2经卤代反应得到
其中，R1是C1-C6烷基，X是Cl或Br；
卤代反应中，添加吡啶和/或含有吡啶基取代基的化合物作为催化剂。
所述催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶。
所述催化剂的添加量为R-2摩尔量的0.1％～5％。
该实施方式的一些实施例中，所述R1是C1-C3烷基，所述X是Cl。
该实施方式的一些实施例中，关键中间体R-1由R-2经卤代反应得到的过程中，所述卤代反应为化合物R-2与卤化剂在加热条件下反应。优选的，所述加热温度为30-90℃。所述卤代反应中卤化剂包括但不限于酰卤、磺酰卤及磷酰卤。进一步的，所述卤化剂包括氯化亚砜、磺酰氯、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、三溴化膦、三溴氧磷。
催化剂对构型有重大影响，化合物R-2与卤化剂在含有吡啶和/或含有吡啶基取代基的化合物作为催化剂下加热反应，可确保化合物R-2发生构型翻转，得到关键中间体，即关键中间体R-1。
该实施方式的一些实施例中，所述卤代反应采用氯化亚砜作为卤化剂，吡啶作为催化剂；
吡啶作为催化剂参与进行了SN2取代反应，手性中心发生构型翻转；
其中，化合物R-2是以天然的(S)-2-羟基丁酸为原料经酯化反应获得；
其中，所述(S)-2-羟基丁酸经酯化反应得到化合物R-2过程中，所述酯化反应为(S)-2-羟基丁酸、烷基醇、酸性催化剂在溶剂中加热反应；
所述烷基醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇；优选的，所述烷基醇为甲醇、乙醇中的一种或几种。所述酸性催化剂为浓硫酸、浓盐酸、磺酸型树脂，优选为浓硫酸。所述溶剂为苯、甲苯、环己烷，优选为苯；
所述加热反应，温度为65-75℃。
本发明所述的方法提供了S-氟丁酰草胺的高效且稳健的合成。
方案1
如方案1的一些实施例中，通过包括以下的方法将关键中间体R-1转化为S-氟丁酰草胺；
用化合物1处理关键中间体R-1
以制备化合物R-5；
其中，R1是C1-C6烷基；
用化合物2处理化合物R-5
以制备S-氟丁酰草胺。
该实施方式的一些实施例中，用化合物1处理关键中间体R-1的过程中，该处理包括加热具有式R-1的化合物和化合物1，加热至回流。优选的，加热反应中，所采用的溶剂包括但不限于丙酮、丁酮、乙腈、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。进一步优选的，所述溶剂为丙酮、二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，更优选的，为丙酮。
该实施方式的一些实施例中，化合物1处理关键中间体R-1时，加入碱。所述碱为包括但不限于碱金属氢化物，如氢化钠；或碱金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠；或碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠；或碱金属碳酸盐、碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；或叔胺，如三乙胺、二异丙基乙胺。进一步优选的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
该实施方式的一些实施例中，用化合物1处理关键中间体R-1过程为：在丙酮中，加入碳酸钾，关键中间体R-1与化合物1，加热至回流，进行醚化反应。
该实施方式的一些实施例中，用化合物2处理化合物R-5的过程中，该处理过程包括以化合物R-5与化合物2为原料，加热反应获得S-氟丁酰草胺。优选的，加热反应中，所采用的溶剂包括但不限于乙腈、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮。进一步优选的，所述溶剂为二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，更优选的，为甲苯。优选的，所述加热反应，反应温度为30-80℃。
该实施方式的一些实施例中，用化合物2处理化合物R-5的过程中加入碱。所述碱包括但不限于碱金属氢化物，如氢化钠；或碱金属醇化物，如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠；或碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠；或碱金属碳酸盐、碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；或烷基碱，如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、二异丙基氨基锂；或叔胺，如三乙胺、二异丙基乙胺。进一步优选的，所述碱为乙醇钠。
该实施方式的一些实施例中，用化合物2处理化合物R-5的过程为：以化合物R-5与化合物2为原料，在甲苯中，加入乙醇钠，加热反应得到S-氟丁酰草胺。
方案2
如方案2的一些实施例中，通过包括以下的方法将关键中间体R-1转化为S-氟丁酰草胺；
关键中间体R-1经水解反应得到化合物R-3；
其中，X是Cl或Br；
用化合物1处理化合物R-3
以制备化合物R-6；
化合物R-6经酰卤化反应得到化合物R-7；
其中X1是Cl或Br
用化合物2处理化合物R-7
以制备S-氟丁酰草胺。
该实施方式的一些实施例中，X1是Cl，X是Cl。
该实施方式的一些实施例中，所述关键中间体R-1经水解反应得到化合物R-3过程中，可加入碱，任选地，所用溶剂包括的但不限于如水和乙醇、甲醇的一种或几种。优选的，所述碱包括但不限于碱金属氢化物，如氢化钠；或碱金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠和叔丁醇钾；或碱金属氢氧化物，如氢氧化钾和氢氧化钠。
该实施方式的一些实施例中，用化合物1处理化合物R-3过程中，所用溶剂包括但不限于丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷。优选的，化合物1处理化合物R-3时，加入碱，加热反应。优选的，加热升温至回流。优选的，所述碱为无机碱或有机碱。进一步优选的，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠；所述有机碱包括三乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾。
该实施方式的一些实施例中，用化合物1处理化合物R-3过程中，具体的，在丙酮中，加入碳酸钾，关键中间体R-3与化合物1，加热，进行醚化反应，得到化合物R-6。
该实施方式的一些实施例中，化合物R-6经酰卤化反应得到化合物R-7过程中，加入卤化试剂，任选地，所用溶剂包括但不限于甲苯、二氯乙烷、乙腈。进一步优选的，所述溶剂为甲苯。优选的，所述卤化试剂包括但不限于氯化亚砜、溴化亚砜、草酰氯、三光气、三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷、三溴化膦。进一步优选的，所述卤化试剂为氯化亚砜。
该实施方式的一些实施例中，用化合物2处理化合物R-7制备S-氟丁酰草胺的过程中，该处理过程包括以化合物R-7与化合物2为原料，加热反应获得S-氟丁酰草胺。优选的，加热反应中，所采用的溶剂包括但不限于乙腈、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮。进一步优选的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种，更优选的，为甲苯。优选的，所述加热反应，反应温度为10-50℃。
该实施方式的一些实施例中，用化合物2处理化合物R-7的过程中加入碱。所述碱包括但不限于碱金属氢化物，如氢化钠；或碱金属醇化物，如乙醇钠、异丙醇钠；或碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠；或碱金属碳酸盐、碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；或叔胺，如三乙胺和二异丙基乙胺。进一步优选的，所述碱为三乙胺。
该实施方式的一些实施例中，用化合物2处理化合物R-7的过程为：以化合物R-7与化合物2为原料，在甲苯中，加入三乙胺，加热反应得到S-氟丁酰草胺。
方案3
如方案3的一些实施例中，通过包括以下的方法将关键中间体R-1转化为S-氟丁酰草胺；
关键中间体R-1经水解反应得到化合物R-3；
其中，X是Cl或Br；
化合物R-3经酰卤化反应得到化合物R-8；
其中，X2为Cl或Br；
用化合物2处理化合物R-8
以制备化合物R-9；
用化合物1处理化合物R-9
以制备S-氟丁酰草胺。
该实施方式的一些实施例中，所述关键中间体R-1经水解反应得到化合物R-3过程中，可加入碱，任选地，所用溶剂包括的但不限于如水和乙醇、甲醇的一种或几种。优选的，所述碱包括但不限于碱金属氢化物，如氢化钠；或碱金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠和叔丁醇钾；或碱金属氢氧化物，如氢氧化钾和氢氧化钠。
该实施方式的一些实施例中，化合物R-3经酰卤化反应得到化合物R-8过程中，加入卤化试剂，任选地，所用溶剂包括但不限于甲苯、二氯乙烷、乙腈。进一步优选的，所述溶剂为甲苯。
优选的，所述卤化试剂包括但不限于氯化亚砜、溴化亚砜、草酰氯、三光气、三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷、三溴化膦。进一步优选的，所述卤化试剂为氯化亚砜。
该实施方式的一些实施例中，用化合物2处理化合物R-8制备化合物R-9的过程中，该处理过程包括以化合物R-8与化合物2为原料，加热反应获得化合物R-9。优选的，加热反应中，所采用的溶剂包括但不限于乙腈、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮。进一步优选的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种，更优选的，为甲苯。优选的，所述加热反应，反应温度为10-50℃。
该实施方式的一些实施例中，用化合物2处理化合物R-8制备化合物R-9的过程中加入碱。所述碱包括但不限于碱金属氢化物，如氢化钠；或碱金属醇化物，如乙醇钠、异丙醇钠；或碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠；或碱金属碳酸盐、碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；或叔胺，如三乙胺和二异丙基乙胺。进一步优选的，所述碱为三乙胺。
该实施方式的一些实施例中，用化合物2处理化合物R-8制备化合物R-9的过程为：以化合物R-8与化合物2为原料，在甲苯中，加入三乙胺，加热反应得到化合物R-9。
该实施方式的一些实施例中，用化合物1处理化合物R-9制备S-氟丁酰草胺的过程中，该处理包括加热具有式R-9的化合物和化合物1，加热至回流。优选的，加热反应中，所采用的溶剂包括但不限于丙酮、丁酮、乙腈、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。进一步优选的，所述溶剂为丙酮、二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，更优选的，为丙酮。
该实施方式的一些实施例中，化合物1处理化合物R-9制备S-氟丁酰草胺的过程中，加入碱。所述碱为包括但不限于碱金属氢化物，如氢化钠；或碱金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠；或碱金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠；或碱金属碳酸盐、碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；或叔胺，如三乙胺、二异丙基乙胺。进一步优选的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
该实施方式的一些实施例中，用化合物1处理化合物R-9过程为：在丙酮中，加入碳酸钾，关键中间体R-1与化合物1，加热至回流，进行醚化反应制备S-氟丁酰草胺。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
一种S-氟丁酰草胺的制备方法，合成路线为：
包括以下步骤:
步骤1：(S)-2-羟基丁酸乙酯的制备
向装配有搅拌器、冷凝器、分水器和温度计的500mL圆底烧瓶中装入57.6g(1.25mol)无水乙醇，52.1g(0.5mol)(S)-2-羟基丁酸、150mL苯和2mL浓硫酸，加热反应，升温至回流，分水器分水至不再有水分出为止，停止加热，加入NaHCO3中和至pH＝7，过滤，滤液先常压精馏，蒸出苯及未反应的乙醇回收待用；然后减压蒸馏，收集馏分得无色油状液体61.7g，收率:89％，纯度:95.3％。
步骤2：(R)-2-氯丁酸乙酯的制备
向装有搅拌器、滴液漏斗、冷凝管、气体吸收装置和温度计的100mL圆底烧瓶中加入55.5g(0.4mol，纯度95.3％)(S)-2-羟基丁酸乙酯和0.32g(0.004mol)吡啶，然后升温至60℃，滴加52.4g(0.44mol)氯化亚砜，保温反应9h；冷却，用饱和NaHCO3溶液洗至中性，分下层有机相，有机相用20mL水洗涤，有机相蒸馏得黄色油状物57.3g，产率为93％，纯度为97.8％。
步骤3：(S)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁酸乙酯的制备
向装配有搅拌器、冷凝器和温度计的2L圆底烧瓶中装入800g丙酮，207.3g(1.5mol)碳酸钾，90.1g(0.5mol)4-氟-3-三氟甲基苯酚，81.6g(0.53mol，纯度97.8％)(R)-2-氯丁酸乙酯，加热至回流，反应4h，反应结束，过滤，滤液蒸馏蒸出丙酮，加入200g二氯乙烷，加入100g水，洗涤，有机相蒸馏得黄色油状物138g，收率90％，纯度96％。1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ＝7.07-7.12(m,2H),7.00-7.05(m,1H),4.53(dd,J＝6.5,5.9Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),1.97-2.05(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤4：S-氟丁酰草胺的制备
向装配有搅拌器、冷凝器和温度计的500mL圆底烧瓶中装入30.65g(0.1mol，纯度96％)(S)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁酸乙酯、11.8g(0.11mo1)苄胺和80mL甲苯，搅拌下加入10.2g(0.03mol)20％乙醇钠的乙醇溶液，加热至50℃，反应8h；反应完毕，加入50mL10％的盐酸和50mL水洗涤，有机相蒸发浓缩，加入30mL乙醇，结晶得白色晶体33.7g，收率93％，纯度98％，ee值96％。1HNMR:(CDCl3,400MHz):δ＝0.96(3H,CH3)，1.99(2H,CH2)，4.46(2H,CH2)，4.63(1H,CH)，6.75-6.94(3H,C6H3)，7.06-7.14(5H,C6H5)，8.0(1H,HN)。
色谱柱：Lux Cellulose-2column(250mm×4.6mm,5μm Phenomenex),流动相：正己烷/异丙醇＝97:3,流速:1mL/min,柱温:40℃，波长：254nm，S-氟丁酰草胺保留时间：13min。
实施例2
一种S-氟丁酰草胺的制备方法，合成路线为：
包括以下步骤:
步骤1：(R)-2-氯丁酸的制备
向装配有搅拌器、冷凝器和温度计的500mL圆底烧瓶中装入150g无水乙醇，50g水，71.1g(0.5mol，纯度96％)(R)-2-氯丁酸甲酯，慢慢滴入10％氢氧化钠溶液240g，温度恒定在30℃反应约4h，加入20％盐酸中和至pH＝7，过滤，滤液先常压精馏，蒸出含水乙醇回收待用；然后减压蒸馏，收集馏分得(R)-2-氯丁酸57.4g，收率:90％，纯度:96％。
步骤2：(S)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁酸的制备
向装配有搅拌器、冷凝器和温度计的2L圆底烧瓶中装入800g丙酮，207.3g(1.5mol)碳酸钾，90.1g(0.5mol)4-氟-3-三氟甲基苯酚，67.6g(0.53mol，纯度96％)(R)-2-氯丁酸，加热至50℃，反应4h，反应结束，过滤，滤液蒸馏蒸出丙酮，加入200g二氯乙烷，加入100g水，洗涤，有机相蒸馏得(S)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁酸127.4g，收率89％，纯度93％。
步骤3：(S)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁酰氯的制备
向装配有搅拌器、冷凝器和温度计的2L圆底烧瓶中装入800g甲苯，143.1g(0.5mol，纯度93％)(S)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁酸，室温下滴加65.4g(0.55mol)氯化亚砜，滴加完成后缓慢加热至回流，反应4h，反应结束，蒸干溶剂得(S)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁酰氯150.2g，收率95％，纯度90％。
步骤4：S-氟丁酰草胺的制备
向装配有搅拌器、冷凝器和温度计的500mL圆底烧瓶中装入31.6g(0.1mol，纯度90％)(S)-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)丁酰氯、80mL甲苯、20.2g三乙胺，搅拌下加入11.8g(0.11mo1)苄胺，加热至50℃，反应8h；反应完毕，加入50mL10％的盐酸和50mL水洗涤，有机相蒸发浓缩，加入30mL乙醇，结晶得白色晶体34.44g，收率95％，纯度98％，ee值95％。
实施例3
一种S-氟丁酰草胺的制备方法，合成路线为：
包括以下步骤:
步骤1：(R)-2-氯丁酰氯的制备
向装配有搅拌器、冷凝器和温度计的1L圆底烧瓶中装入500g甲苯，63.8g(0.5mol，纯度96％)(R)-2-氯丁酸，室温下滴加65.4g(0.55mol)氯化亚砜，滴加完成后缓慢加热至回流，反应4h，反应结束，蒸干溶剂得(R)-2-氯丁酰氯75.2g，收率96％，纯度90％。
步骤2：(R)-N-苄基-2-氯丁酰胺的制备
向装配有搅拌器、冷凝器和温度计的500mL圆底烧瓶中装入15.7g(0.1mol，纯度90％)(R)-2-氯丁酰氯、80mL甲苯、20.2g三乙胺，搅拌下加入11.8g(0.11mo1)苄胺，加热至40℃，反应8h；反应完毕，加入50mL10％的盐酸和50mL水洗涤，分层，有机相蒸发浓缩得(R)-N-苄基-2-氯丁酰胺21g，收率94.2％，纯度95％。
步骤3：S-氟丁酰草胺的制备
向装配有搅拌器、冷凝器和温度计的2L圆底烧瓶中装入800g丙酮，207.3g(1.5mol)碳酸钾，90.1g(0.5mol)4-氟-3-三氟甲基苯酚，118.1g(0.53mol，纯度95％)(R)-N-苄基-2-氯丁酰胺，加热至60℃，反应4h，反应结束，过滤，滤液蒸馏蒸出丙酮，有机相蒸发浓缩，加入200mL乙醇，结晶得白色晶体163.2g，收率90％，纯度98％，ee值96％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种S-氟丁酰草胺的制备方法，其特征在于，所述S-氟丁酰草胺由关键中间体R-1制备；
其中，关键中间体R-1由R-2经卤代反应得到；
其中，R1是C1-C6烷基，X是Cl或Br；
所述卤代反应中，添加含有吡啶和/或包括吡啶基取代基的化合物的催化剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1是C1-C3烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述X是Cl。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代反应中卤化剂包括酰卤、磺酰卤及磷酰卤。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述卤化剂包括氯化亚砜、磺酰氯、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、三溴化膦、三溴氧磷。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为吡啶，2-甲基吡啶，3-甲基吡啶，2-氯吡啶，2-溴吡啶。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过包括以下的方法将关键中间体R-1转化为S-氟丁酰草胺；
用化合物1处理关键中间体R-1
以制备化合物R-5；
其中，R1是C1-C6烷基；
用化合物2处理化合物R-5
以制备S-氟丁酰草胺。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过包括以下的方法将关键中间体R-1转化为S-氟丁酰草胺；
关键中间体R-1经水解反应得到化合物R-3；
其中，X是Cl或Br；
用化合物1处理化合物R-3
以制备化合物R-6；
化合物R-6经酰卤化反应得到化合物R-7；
其中，X1是Cl或Br；
用化合物2处理化合物R-7
以制备S-氟丁酰草胺。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，X是Cl，或X1是Cl。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过包括以下的方法将关键中间体R-1转化为S-氟丁酰草胺；
关键中间体R-1经水解反应得到化合物R-3；
其中，X是Cl或Br；
化合物R-3经酰卤化反应得到化合物R-8；
其中，X2是Cl或Br，X是Cl或Br；
用化合物2处理化合物R-8
以制备化合物R-9；
其中，X是Cl或Br；
用化合物1处理化合物R-9
以制备S-氟丁酰草胺。
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