WO1996020164A1

WO1996020164A1 - Procede de production de derive de 2-(2-hydroxymethylphenyl)acetamide et intermediaire utilise pour sa production

Info

Publication number: WO1996020164A1
Application number: PCT/JP1995/002621
Authority: WO
Inventors: Akira Takase; Hiroyuki Kai; Takami Murashi
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1994-12-26
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1996-07-04
Also published as: DK0801054T3; EP0801054A4; KR980700956A; CN1082046C; DE69517201D1; ATE193281T1; GR3033503T3; CN1175244A; PT801054E; EP0801054B1; AU4314596A; TW363957B; ES2148587T3; US5856573A; DE69517201T2; US6147231A; EP0801054A1

Description

明細書

2 - ( 2—ヒドロキシメチルフヱニル）ァセトアミド誘導体の製造法およびその製造用中間体技術分野

本発明は、農業用殺菌剤として有用なアルコキシィミノ酢酸アミド化合物の製造用中間体である 2— ( 2—ヒドロキシメチルフエニル）ァセトァミド誘導体、特に、 2— ( 2—ヒドロキシメチルフヱニル）一2—アルコキシ（またはヒドロキシ）イミノアセトアミドの製造法、およびその製造用中間体に関する。背景技術

2 - ( 2—ヒドロキシメチルフヱニル）一2—アルコキシ（またはヒド口キシ）イミノアセトアミドは、農業用殺菌剤として有用なアルコキシィミノァセトアミド誘導体の重要な製造用中間体である（特開平 3— 2 4 6 2 6 8号、特開平 4一 1 8 2 4 6 1号参照）。該中間体の製造法としては、 2— （2 ロメチルフヱニル）一 2—アルコキシィミノ酢酸エステルに酢酸金厲塩、ついでァミンを反応させる方法 (特開平 3— 2 4 6 2 6 8号）、 2 - ( 2 ロメチルフエニル）一 2—アルコキシイミノアセ卜アミドのハロメチル基をヒドロキシメチル基に変換することによる方法（特開平 5 一 0 9 7 7 6 8号）が知られている。

しかし、これらの製造法には未だ改良の余地がある。

本発明は、 2 - ( 2—ヒドロキシメチルフヱニル）一 2—アルコキシ（またはヒドロキシ）イミノアセトアミドの工業的に有利な製造法を提供することを目的とする。さらに本発明は、 2— （2—ヒドロキシメチルフヱニル）一2—アルコキシ（またはヒドロキシ）イミノアセトアミドの製造用中間体を提供することを目的とする。発明の開示

本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、 2— ( 2—ヒドロキシメチルフヱニル）一 2—アルコキシ（またはヒドロキシ）イミノアセトアミドが、そのヒドロキシメチル基の水酸基が保護された化合物を水酸基の脱保護反応に付すことにより得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、一般式（II) ：

( Π )

[式中、 R ¹および R ²は同一または異なって、水素またはアルキル基、 R は水素またはアルキル基、 Pは水酸基の保護基、〜は E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す]で表される化合物の水酸基の保護基（P ) を除去することを特徴とする一般式（ I ) ：

H

[式中、各記号は上記と同意義]で表される化合物の製造法に関する, さらに好ましくは、本発明は、一般式（Π— 1)' ：

(Π-1 )

[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物の水酸基の保護基（P) を除去して一般式（1— 1) ：

(1-1 )

[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物を得、ついでこれをアルキル化することを特徴とする、一般式（ I一 2) ：

[式中、 R ³はアルキル基を示し、他の記号は前記と同意義]で表される化合物の製造法に関する。

本発明において、上記一般式（Π) で表される化合物は、一般式（IV)

( IV )

[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物に一般式（III) ：

[式中、 Rは前記と同意義]で表される化合物を反応させることにより得ることができる。

本発明はさらに、上記一般式（Π) および（IV) に含まれる、一般式 (ID ：

ΙΓ )

[式中、 R ¹および R ²は同一または異なって、水素またはアルキル基、 R は水素またはアルキル基、 Ρ ²はァラルキル基、トリアルキルシリル基、トリァラルキルシリル基、アルキルジァリールシリル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基またはァラルキルォキシアルキル基,

〜は E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す]で表される化合物、および一般式（IV ) ：

( IV )

[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物を提供する。

上記一般式中、 R、 R R ²および R ³で示されるアルキル基としては、例えば炭素数 1〜8、好ましくは炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられる c 具体的には、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソブチル、 sec—プチル、 t—ブチルなどが挙げられる。このうちメチルが好ましい。

Pおよび P ²で示される水酸基の保護基としては、例えばティー · ダブリュー · グリーン _¾'. Green) 、「プロテクティブ · グループス ·ィン刁一力ニック · シンセシス (Protective Groups in Organic Sy'nthesis)」、 P. 1〜 1 1 3、ジョン · ワイリー · アンド ·サンズ（John Willy & Sons) ( 1 9 8 1 ) ；シ一 · ビー · リーズ（C. B. Reese) 「プロテクティブ ' グループス 'イン 'オーガ二ック ' ケミストリー（Protective Groups in Organic Chemistry) 、ジヱイ ·エフ .マツクオミー（J. F. McOmie) 編、 P. 9 5 ~ 1 4 3、プレナム，プレス（Plenum Press) ( 1 9 7 3 ) などに記截のエーテル型保護基、ァセタール型保護基などの通常の水酸基の保護

- D - 基が挙げられる。

エーテル型保護基としては、例えば、アルキル'基（例、 -₆アルキル基、好ましくは Cい ₄アルキル基、例えばメチル、ェチル、プロピル、 t一ブチルなど）、アルケニル基（例、 C ₂ - 6アルケニル基、好ましくは C_2-4アルケニル基、例えばァリルなど）、ァラルキル基（例、置換または非置換 C₆-₁₀7リール一アルキル基、例えばベンジル、 p—メ卜キシベンジル、トリフヱニルメチルなど）、トリアルキルシリル基（例、トリ C_1-6アルキルシリル、例えばトリイソプロビルシリル、 t—ブチルジメチルシリルなど）、アルキルジァリールシリル基（例、 d- 6アルキルジ C ₆ -！。ァリールシリル、例えば t一ブチルジフヱニルシリルなど）、トリァラルキルシリル基（例、トリベンジルシリルなど）などが挙げられる

ァセタール型保護基としては、例えば、アルコキシアルキル基（例、 c_1-4アルコキシ一 C_1-4アルキル、例えばメトキシメチル、 1一エトキンェチル、 1ーメチルー 1ーメトキシェチルなど）、アルコキシアルコキシアルキル基（例、 Cい ₄アルコキシ一 Cい ₄アルコキシ一 Cい ₄アルキル、例えばメ卜キシエトキンメチルなど）、アルキルチオアルキル基（例、 d アルキルチオ一 c_1-4アルキル、例えばメチルチオメチルなど）、テトラヒドロビラニル基（例、テトラヒドロピラン一 2—ィル、 4—メトキシテトラヒドロピラン一 4ーィルなど）、テトラヒドロチォピラニル基 (例、テトラヒドロチォビランー 2—ィルなど）、テトラヒドロフラニル基（例、テ卜ラヒドロフラン一 2—ィルなど）、テトラヒドロチオフラニル基（例、テトラヒドロチォフラン一 2—ィルなど）、ァラルキルォキシアルキル基（例、ベンジルォキシメチルなど）などが挙げられる。

このうち、酸処理により除去できる保護基が好ましく、特に、酸処理により除去でき、かつ、グリニャール試薬（例、後述の化合物（ππ) ) 合成反応条件下または塩基性条件下で安定な保護基が好ましい。好ましい保護基の具体例としては、ァラルキル基（例、トリフエニルメチルなど）、トリアルキルシリル基（例、 tーブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなど）、トリァラルキルシリル基（例、トリベンジルシリルなど）、アルコキシアルキル基（例、メ卜キシメチル、 1一エトキシェチル、 1一メチルー 1ーメトキシェチルなど）、テトラヒドロビラニル基（例、テ卜ラヒドロピラン一 2—ィルなど）、テトラヒドロチォピラニル基（例、テトラヒドロチォピラン一 2—ィルなど）、テトラヒドロフラニル基（例、テトラヒドロフラン一 2—ィルなど）、テ卜ラヒドロチオフラニル基（例、テトラヒドロチォフラン一 2—ィルなど）などが好ましい。特に、テトラヒドロビラン一 2—ィル、 1ーェ卜キシェチル、テトラヒドロフラン一 2 一ィルが好ましい。

—般式（II) 、 (II- 1 ) および後述の一般式（II一 2 ) で表される化合物には E体および Z体の異性体が存在するが、本発明においては、これらの化合物は特記する以外、その E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれであってもよい。上記一般式ではこれを波線（~) を用いて示す。

一般式 U ) 、（ I一 1 ) 、（ I一 2 ) および（II一 1 ) で表される化合物は塩を形成していてもよく、かかる塩の具体例としては、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）などが挙げられる。

—般式（ I ) で表される化合物の好ましい具体例としては、 Rが水素原子またはメチル基、および R ¹および R ²が水素原子である化合物；および Rが水素原子またはメチル基、 R】および R ²の一方が水素原子で他方がメチル基である化合物が挙げられる。本発明の製造法の好ましい具体例を以下に説明する。

所望の一般式（ I ) で表される化合物（以下、合物（I ) と称することがある。他の化合物についても同様）は、その Rが水素原子である化合物（I一 1) 、および Rがアルキル基である化合物（ I一 2) よりなり、化合物（ I一 1) は以下のスキーム 1に従い、化合物（ I一 2) はスキー厶 3または 4に従い製造することができる。

スキーム 1

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（I一 1) は、化合物（Π— 1) の水酸基の保護基 (P) を除去することにより得ることができる。

本反応によれば、水酸基の保護基の除去と同時に E体への異性化が進行するため独立した E体への異性化工程を必要とせず、高純度な化合物 ( 1 - 1) を高収率で得ることができる。

本反応は、例えばティ一 · ダブリュー ' グリーン（T. W. Green)、「プロテクティブ. グループス ' イン 'オーガニック · シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis) 」、 p. 1〜1 13、ンヨン * ヮっリー · アンド ·サンズ（John Willy & Sons) (1981) ；シー ' ビー ' リーズ（C. B. Reese) 「プロテクティブ · グループス ' イン 'オーガ二ック · ケミス卜リ一 (Protective Groups in Organic Chemistry; ヽジエイ，ェフ 'マツクオミー（J.F. cOmie) 編、 p.95〜 143、プレナム ·プレス（Plenum Press) ( 1 9 7 3 ) に記載の通常の水酸基の脱保護法を用いることにより行うことができる。

具体的には、例えば水酸基の保護基がアルキル基（例、 t一ブチルなど）、アルケニル基（例、ァリルなど）、ァラルキル基（例、トリフ X二ルメチルなど）、トリァルキルシリル基（例、 t一ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなど）、ァルキルジァリールシリル基（例、 tーブチルジフヱニルシリルなど）、トリァラルキルシリル基（例、卜リベンジルシリルなど）、アルコキシアルキル（例、メトキシメチル、 1一エトキシェチル、 1一メチル一 1ーメトキシェチルなど）、アルコキシアルコキシアルキル（例、メトキシエトキンメチルなど）、アルキルチオアルキル（例、メチルチオメチルなど）、テトラヒドロビラニル（例、テトラヒドロビランー 2—ィル、 4ーメトキシテトラヒドロピラン一 4ーィルなど）、テ卜ラヒドロチォピラニル（例、テトラヒドロチォピラン一 2—ィルなど）、テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン一 2—ィルなど）、テトラヒドロチオフラニル（例、テ卜ラヒドロチォフラン一 2—ィルなど）、ァラルキルォキシアルキル（例、ベンジルォキシメチルなど）の場合、化台物（Π— 1 ) を酸で処理することにより脱保護を行うことができる。

一般に使用できる酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸類（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、ハロゲン化水素類（例、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等）、ホウ酸、リン酸、硫酸などの無機酸；スルホン酸類（例、トリフルォロメタンスルホン酸などの脂肪族スルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸等）、カルボン酸類（例、酢酸、トリフルォロ酢酸等）、シリカゲル、ルイス酸 [例、ハロゲン化アルミ二ゥム（例、塩化アルミニウム等）、塩化亜鉛、四塩化チタン等]が挙げられる。これらの中から適当な 1種または 2種以上の酸を適宜に選択して使用ことができる。

酸の使用量は、痕跡量〜 1当量である。あるいは、カルボン酸類を溶媒として用いてもよい。

使用できる溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルェン、キンレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1.2 ージクロロェタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、二トリル類 (例、ァセ卜二トリル等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、一 80〜150°C、好ましくは一 10〜80°Cである _c 反応時間は、 1分〜 3時間、好ましくは 5分〜 1時間である。

また、保護基が置換シリルの場合、例えば塩基性条件下（例、水酸化ナトリウム /含水ェタノール等）あるいはフッ素ァ二オン（例、 n— Bu₄N，F -、 C₅H₅N ⁺ HF-等）の存在下で脱保護することもできる。

このようにして得られた化合物（ 1— 1) は、より好ましい E体の含有率が高いため反応液のままか粗製物で次工程で使用することができる。必要ならば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）により精製して次工程で使用することができる。

本反応の原料として用いることができる化合物（II一 1) は、好ましくは、以下のスキーム 2に従い製造することができる。

スキーム 2

(IV ) (II-l ) [式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（Π— 1 ) は、化合物（IV) にヒドロキシルァミンおよびノまたはその塩を適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。

ヒドロキシルァミンは、化合物（IV) に対して 1〜4当量、好ましくは 1〜3当量使用する。

ヒドロキシルアミンの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩などが挙げられる。該塩を使用する場合は、水酸基の保護基が脱離しないように塩基で中和して反応させる。使用することができる塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム等）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム等）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキンド等）、ァミン類（ピリジン等）等が挙げられ、その使用量はヒドロキンルァミンの塩に対して 1〜 3当量、好ましくは 1〜2当量である。

使用出来る溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルェン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロ口ホルム、 1 , 2— ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、 0〜1 5 0 °C、好ましくは 2 0〜1 0 0 °Cである。反応時間は、通常、 1 5分〜 2 4時間程度である。

得られた化合物（II一 1 ) は、反応液のままか粗製物で、または常法 (例、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）により精製して次工程で使用することができる。

また、化合物（ I一 2 ) は、以下のスキーム 3に従い製造することができる。

スキーム 3

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（I一 2) は、適当な溶媒中、塩基の存在下、化合物 (1—1) をアルキル化剤と反応させてアルキル化することにより製造することができる。

アルキル化剤としては、例えば、ジアルキル硫酸（例、ジメチル硫酸、ジェチル硫酸などのジ。ぃ₆アルキル硫酸など）、アルキルハラィド（例、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチルなどの C_1-6アルキルハライドなど）などが挙げられる。アルキル化剤の使用量は、化合物（1— 1) 1モルに対して 1~10モル、好ましくは 1〜1.5モルである。

溶媒としては、例えば、ケ卜ン類（例、ァセトン、ェチルメチルケトンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、へキサン、シクロへキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノールなど）、水などが挙げられる _c これらの溶媒は単独または混合して使用することができる。

塩基としては、例えば、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウムなど）、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ I一 1) 1モルに対して 1〜10モル、好ましくは 1〜2モルである。

本反応は、必要に応じて、相間移動触媒の存在下で行ってもよい。相間移動触媒としては、例えば、四級アンモニゥム塩 [例、テ卜ラアルキルァンモニゥムハライド（例、塩化テトラプチルアンモニゥ厶、臭化テトラブチルアンモニゥムなど）、テトラアルキルアンモニゥ厶ハイドロサルフェート（例、テトラプチルアンモニゥ厶ハイドロサルフエ一卜など）など]、アミン類（例、トリス（3， 6-ジォキザへプチル）ァミンなど）などが挙げられる。相間移動触媒の使用量は、化合物（ 1— 1) 1モルに対して 0.01〜1モル、好ましくは 0.01〜0.2モルである。

反応温度は通常一 20〜100°C、好ましくは 0~50°C、反応時間は通常 1〜24時間である。

得られた化合物（ I一 2) は、反応液のままか粗製物で、または常法 (例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

あるいは、化合物（ 1—2) は、以下のスキーム 4に従い製造することもできる。

スキーム 4

( N-2 ) [式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（ I一 2) は、化合物（Π— 2) の水酸基の保護基 (P) を除去することにより製造することができる。

本反応によれば、水酸基の保護基（P) の除去と同時に E体への異性化が進行するため独立した E体への異性化工程を必要とせず、高純度な化合物（ I一 2) を高収率で得ることができる。

本反応は、スキーム 1の反応と同じ反応条件にて行うことができる。得られた化合物（ I一 2) は、反応液のままか粗製物で、または常法 (例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

スキーム 4の反応の原料として用いることができる化合物（II一 2) は、好ましくは、以下のスキーム 5に従い製造することができる。

スキーム 5

(IV ) ( Π-2 )

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（II一 2) は、化合物（IV) に化合物（III一 1) および/またはその塩を反応させることにより製造することができる。化合物（III一 1 ) の塩としては、スキーム 2のヒドロキシルアミンの塩と同様のものが挙げられる。

本反応は、スキーム 2の反応と同じ反応条件にて行うことができる。得られた化合物（Π— 2 ) は、反応液のままか粗製物で、または常法 (例、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）により精製して次工程で使用することができる。

スキーム 2または 5の原料として用いることができる化合物（IV) は、好ましくは、以下のスキーム 6に従い製造することができる。

スキーム 6

( VI ) ( IV )

[式中、 Lはハロゲン原子またはアルコキシ基を示し、他の記号は前記と同意義]

すなわち、化合物（ΙΌ は、化合物（VI) に化合物（V ) を反応させることにより製造することができる。

Lで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。このうち塩素または臭素が好ましい。

Lで示されるアルコキシ基としては、炭素数 1〜6、好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキン、プロポキシなどが挙げられる。

化合物（V ) は溶媒で希釈せずそのまま、または適当な溶媒で希釈して化合物（VI) に滴下するか気体として導入する _c

化合物（V ) は化合物（VI) に対して 1〜1 0当量、好ましくは 1〜5 当量、ただし、化合物（Ί) が一ケ卜酸ハライドの場合は 2 ~ 6当量が好ましい。

化合物（VI) として単離した一ケト酸エステルを使用する場合には、適当な溶媒で希釈する e 溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメ夕ン、 1、 2—ジクロロエタン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン. ジォキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、水および、それらの混合溶媒等が挙げられる。

化合物（V) の滴下または導入は、一 7 5 ~ 5 0 ° (：、好ましくは一 6 0 〜3 0 °Cにて、 5分〜 2時間、好ましくは 1 5分〜 1時間かけて行う。ついで一 5 0 ~ 1 0 0 °C、好ましくは一 3 0 ~ 6 0 °Cにて、 1分〜 5時間、好ましくは 1 0分〜 2時間反応させて化合物（IV) を得る。

得られた化合物（Π⁷) は、反応液のままか粗製物で、あるいは常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

スキーム 6の反応の原料として用いることができる化合物（VI) は、好ましくは、以下のスキーム 7に従い製造することができる。

スキーム 7

COL

( VIII ) ( VI )

[式中、 Xはハロゲン原子を示し、他の記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（VI) は、化合物 ΟΊΠ ) に化合物（VII) を反応させることにより製造することができる。 Xで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。このうち、塩素、臭素またはヨウ素が好ましい _c

通常、化合物（VIII) の溶液を、適当な溶媒に溶解した化合物（VII) の溶液中に滴下する。化合物（VII) は化合物（VIII) に対して 1〜4当量、好ましくは 1 ~ 2当量使用する。

滴下は一 1 0 0〜5 0 °C、好ましくは一 7 0〜3 0。Cにて、 5分〜 2時間、好ましくは 1 5分〜 1時間かけて行う。ついで一 1 0 0 ~ 5 0 °C、好ましくは一 8 0 ~ 3 0 °Cにて 5分〜 2時間、好ましくは 1 5分〜 1時間反応させる。

溶媒としては、 T H F、ジェチルエーテル、ジブチルエーテル等のようなエーテル系溶媒またはトルエンのような炭化水素系溶媒が挙げられる。化合物（VII) としては、ォキサリルクロリド、ォキサリルブロミド等のォキサリルハライド類、シユウ酸ジメチル、シユウ酸ジェチル等のシュゥ酸エステル類あるいはメチルォキサリルクロリド、ェチルォキサリルクロリド等のアルキルォキサリルクロリド類等が挙げられる。

また逆に、化合物（VIII) に化合物（VII) を溶媒で希釈せず、または適当な溶媒で希釈して滴下し、反応させてもよい。該溶媒および反応条件は、上記と同一とすることができる。

このようにして得られた化合物（VI) が α—ケト酸ハライドである場合は反応液のまま次工程で使用することができる。 α—ケト酸エステルの場合は、反応液のままか粗製物で、または常法（例、カラムクロマトグラフィ一、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる _c

また、化合物（VI)がひ一ケト酸エステルの場合には、別法として化合物 (VIII)の Mg Xを L iに置き換えた化合物を原料にして化合物（VII) と反応させて製造することができる。上記化合物（VI) に含まれる一般式（vr ) ：

( vr )

[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物は新規化合物であり、本発明に包含される。

Lは好ましくはアルコキシ基である。

スキーム 7の反応の原料として用いることができる化合物（VIII) は、好ましくは、以下のスキーム 8に従い製造することができる。

スキーム 8

( IX ) ( VIII )

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物 ο'πι) は、化合物（IX) に適当な溶媒中、マグネシゥムを反応させることにより製造することができる。

通常、化合物（IX) に、これに対して 1〜4当量、好ましくは 1〜2当量のマグネシゥ厶を反応させる。

用いる溶媒としては、乾燥 T H F、ジェチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらを単独で使用するかまたは炭化水素類（例、トルエンなど）、アミン類（例、トリエチルァミン等）などの他の溶媒との混合溶媒として使用してもよい。

反応温度は室温〜 1 5 0 °C、好ましくは 4 0〜1 0 0てである。反応時間は 1 0分〜 4 8時間、好ましくは 3 0分〜 6時間である。

必要ならば反応の活性化剤としてヨウ素、ジブロムエタン、ェチルプロミド等を少量用いる。その量は、 0. 0 0 1〜0. 4当量、好ましくは 0. 0 0 5〜0. 2当量である。

また、化合物（ΠΙΙ) の MgXを L iに置き換えた化合物は、化合物（IX) に金属リチウムあるいはアルキルリチウム類（例、 n—ブチルリチウム等）を反応させて製造することができる。

得られた化合物（VIII) は、反応液のままか粗製物として次工程で使用することができる。

スキーム 8の反応の原料として使用することができる化合物（IX) は、好ましくは、以下のスキーム 9に従い製造することができる。

スキーム 9

( X ) ( IX )

[式中、各記号は上記と同意義]

すなわち、化合物（Π) は、商業的に入手可能な化合物（X ) の水酸基を適当な保護基で保護することにより製造することができる。

水酸基の保護は、例えばティー ' ダブリュー ' グリーン（T. W. Green) 、「プロテクティブ · グループス ' イン 'オーガ二ック · シンセシス

(Protective Groups in Organic Synthesis) 」、 p. 1〜1 1 3、ジョンワイリー · アンド ·サンズ（John Willy & Sons) (1981) ；シー · ビー ' リーズ（C.B. Reese) 「プロテクティブ . グルーブス . イン ' ォ一ガニック ♦ ケミス卜リー (Protective Groups in Organic Chemistry) 、ジエイ 'エフ · マツクオミー（J. F. cOmie) 編、 p.95〜 143、プレナム♦プレス（Plenum Press) ( 1973) に記載の通常の水酸基の保護法を用いることにより行うことができる。

具体的には、例えば、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォビラ二ル、テトラヒドロフラニル、テ卜ラヒドロチオフラニル、 1一エトキシェチルおよび 1ーメチルー 1ーメトキシェチルで保護された化合物（IX) は、相当するォレフインと化合物（X) を酸触媒存在下、適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応して得られる。

相当するォレフインとは、各々、 3.4—ジヒドロー 2H—ピラン、 2， 3—ジヒドロー 4 H—チイン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフラン、ェチルビニルエーテル、 2—メトキシプロペンであり、それらは市販品を使用するか公知な方法で製造して使用することができる。

ォレフィンの使用量は、化合物（X) に対して 1〜3当量、好ましくは 1~2当量である。

酸触媒としては、例えば、塩化水素、ォキシ塩化リン、 p— トルエンスルホン酸、 ρ— トルエンスルホン酸ピリジン塩、モンモリナイ卜、ビストリメチル硫酸、酢酸、 p— トルエンスルホン酸ポリビニルピリジニゥム、トリフルォロ酢酸、三フッ化ホウ素エーテラート（B F₃ ·〇Et₂) および酸性ィォン交換樹脂等が挙げられる。

溶媒を使用する場合は、非アルコール性溶媒が使用できる。例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロ口ホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、エステル類（例、酢酸ェチルエステル等）、 N, N—ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、一 3 0〜1 0 0 °C、好ましくは 0〜6 0 °Cである。

反応時間は、通常、 1 5分〜 2 4時間程度である。

シリルエーテル型の化合物（Π) は、化合物（X ) を適当なシリル化剤と反応させて得られる。一般にシリル化剤としてクロルシランを用い、塩基存在下、化合物（X ) と適当な溶媒中、反応させて得られる。

クロルシランは、市販品を使用するか公知の方法で製造して使用することができる。

クロルシランは、化合物（X) に対して 1〜5当量、好ましくは 1〜2 当量使用する。使用できる塩基としては、有機塩基類（例、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、ピリジン、トリェチルァミン、イミダゾ一ル等）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム等）、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化力リウム等）、金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）等が挙げられ、 1当量またはそれ以上、好ましくは 1〜2当量使用することができる。

使用できる溶媒としては、炭化水素類（例、へキサン、ベンゼン、トルェン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロ口ホルム、ジクロ口メタン等）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリル類（例、ァセトニトリル等）、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキンドおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、一 2 0〜； 1 0 0 °C、好ましくは 0 ~ 6 0 °Cである。

反応時間は、 5分〜 3 0時間、好ましくは 3 0分〜 1 5時間である。メトキシメチルまたはトリフユニルメチルで保護された化合物（IX) および上記したテトラヒドロフラニルまたは 1—ェ卜キシェチルで保護された化合物（IX) は、相当するハライドを塩基存在下、化合物（X ) と反応して得られる。

相当するハライドとは、各々、ハロメチルメチルエーテル、トリフエ二ルメチルハライド、 2—ハロテトラヒドロフランおよび 1一ハロェチルェ一テルであり、それらは市販品を使用するか公知の方法で製造して使用することができる。

ハライドとしては、クロリドあるいはブロミドが使用できる。

使用するハライドの当量、塩基と溶媒の種類および反応条件等は、上記したクロルシランと化合物（X ) の反応の場合と同様である。

上記したメトキシメチルで保護された化合物（Π) は、化合物（X ) とジメトキシメタンを適当な触媒（例、五酸化リン等）存在下、反応しても得られる。

使用できる溶媒および反応条件は、上記したォレフィンと化合物（X ) の反応の場合と同様である。

得られた化合物（IX) は、粗製物として、あるいは常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製して次工程で使用することができる。

上記化合物（IX) に含まれる一般式（π' ) ：

( IX' ) [式中、 Xはハロゲン原子を示し、 P ¹はァラルキル基、トリァラルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、テトラヒドロビラ二ル基、テトラヒドロチォビラ二ル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基またはァラルキルォキシアルキル基を示す]で表される化合物は新規化合物であり、本発明に包含される。 P ¹で示される各基の具体例としては、 Pで例示したと同様の基が挙げられる。

スキーム 3および 4の反応で得られる化合物（ I 一 2 ) は、例えば以下のスキーム 1 0に従い、優れた殺菌活性を有し農業用殺菌剤として有用なアルコキシィミノ酢酸アミド化合物（XI) に簡便に変換することができ（特開平 3— 2 4 6 2 6 8号、特開平 4— 1 8 2 4 6 1号参照）、その製造用中間体として有用である。

スキーム 1 0

[式中、 Aは置換されていてもよいフヱニル基または置換されていてもよいへテロ環基を示し、 X'は Xと同意義であり、他の記号は上記と同意義] すなわち、特開平 3— 2 4 6 2 6 8号、特開平 4一 1 8 2 4 6 1号に従い、化合物（ I 一 2 ) に化合物（XII) を反応させると化合物（XI) を得ることができる。

Aで示されるフユ二ル基は置換または非置換フユ二ル基を含み、また、ヘテロ環基としては、例えば、窒素、酸素、硫黄から選ばれる少なくとも

1個のへテロ原子を環構成原子として含有するへテロ環基、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ォキサゾリル基、チァゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、キノリル基などが挙げられる。これらの基が置換されている場合の好ましい置換基としては、例えば、メチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、フッ素原子、塩素原子、メトキシなどが挙げられる。実施例

以下、実施例および参考例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

1—ブロモー 2— （1—エトキンェチル）ォキシメチルベンゼンの製造

2—ブロモベンジルアルコール 18.70 g (0.1モル）、ジクロロメタン 150ミリリツトルおよびェチルビニルエーテル 14.42 g (0.2 モル）の混合液にピリジニゥム p - トルエンスルホナ一卜 0.50 g (0.002モル）を氷冷化で加えて室温で 3時間攪拌した。反応後、半飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 300ミリリットルを加え、ジクロロメタン 100ミリリツトルで 2回抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、 1—プロモー 2— （1ーェ卜キシェチル）ォキシメチルベンゼン 2 δ.44 g (収率 98.2%) を無色油状物として得た _c

'H-NMR(CDC1₃) (5ppm ： 1.22(3H, t, J=7.3), 1.4K3H, t. J=5. δ), 3.49- 3.77(2H, m), 4.59C1H, d, J=12.8), 4.70(lH.d, J=12.8), 4.87(1H. q, J=5.5). 7. ll-7.55(4H,m).

実施例 2 1一ブロモ一2— （2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）ベンゼンの製造

2—ブロモベンジルアルコール 2 δ g (0.134モル）のジクロロメタン 100ミリリツトル溶液にピリジニゥム p—トルエンスルホナ一ト 0.30 g (0.0012モル）を加え室温下で攪拌した。その中に 3, 4 —ジヒドロー 2 H—ピラン 16.86 g (0.20モル）を加えた。室温下で 2時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 200ミリリツトルを加え、ジクロロメタン 200ミリリットルで抽出した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物の 1一プロモー 2— （2—テトラヒド口ビラニルォキシメチル）ベンゼン 36.00 g (収率 99.3%) を油状物として得た。

^-N RCCDCls) o pm ： 1.45-1.80(6H, m), 3.45-3.5δ(1Η, in), 3.80- 3.90C1H, πι), 4.52(1H, d, J=15.0), 4.80(1H, m), 4.90(lH,d, J=15.0), 7.16 (1H. t, J=7.3), 7.3K1H, t, J=7.3), 7.0K1H, d, J=7.3), 7.54(1H. d, J=7.3).

実施例 3

2— [2— { (1一エトキンェチル）ォキシメチル } フヱニル]一 2—才キソ酢酸ェチルの製造

窒素気流下でマグネシウム 0.44 g (0.018モル）に乾燥 THF 2 ミリリットルと臭化工チル 0.2ミリリットルを加えた溶液に 1一ブロモ — 2—（1ーェトキシェチル）ォキシメチルベンゼン 3.11 g (0.012 モル）と乾燥 THF 10ミリリツトルの混合液を 50〜60°Cで 25分間にわたつて滴下した。滴下後、 50〜60てで 1時間攪拌した後、室温まで冷却した。冷却後、シユウ酸ェチル 2.63 g (0.018モル）と乾燥 THF 30ミリリツトルの混合液に一 50°C以下で 15分間にわたって滴下した後、 —50〜一 60°Cで 1時間攪拌した。反応後、水 200ミリリツトル加え、エーテル 200ミリリツトルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧澳縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン）で精製を行い、 2— [2— { (1 —エトキンェチル）ォキシメチル } フエニル]一 2—ォキソ酢酸ェチル

2.30 g (収率 68.4%) を無色油状物として得た。

'H-NMR(CDC1₃) δρριη ： 1.19(3H, t, J=7.3), 1.36(3H. d, J=5.5). 1.41

(3H, t, J=7.3), 3.47-3.68(2H, m), 4.42C2H, q, J=7.3). 4.78-δ.0K3H, m), 7.32-7.7K4H, m).

実施例 4

2—ォキソ一 2— [2— （2—テ卜ラヒドロビラニルォキシメチル）フエニル]酢酸ェチルの製造

1ーブロモー 2— （2—テトラヒドロピラニルォキシメチル）ベンゼン 27. 11 g (0.10モル）と THF 50ミリリツトルの混合液に、窒素ガス雰囲気下でマグネシウム 2.67 g (0.11モル）、プロモェタン 0.2ミリリツトルを加え、室温下で 1時間攪拌して、グリニャール試薬を調製した。そのグリニャール試薬を、一 78°Cに冷却したシユウ酸ジェチル 29.23 g (0.20モル）の TH F 100ミリリツトルの混台液に滴下した。一 78°Cで 1時間攪拌後、水 150ミリリツトルを加え、エーテル 200ミリリットルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン）で精製を行い、 2—ォキソ一 2— [2— (2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）フヱニル]酢酸ェチル 22.60 g (収率 77.3%) を無色油状物として得た。

- NMR(CDC1₃) ( ppm ： 1.38(3H, t, J=7.0), 1.40-1.85C6H, m), 3.50-

3.60(1H, m). 3.80-3.90(lH,m), 4.32-4.40(2H, m), 4.69ClH.m), 4. δδ(1Η. d, J=14.6), δ.09(1H, d. J=14.6). 7.43C1H, t, 1=1.3), 7.58-7.70(3H,ni). 実施例 5 '

2— [2— { (1一エトキシェチル）ォキシメチル } フエ二ル]— N—メチルー 2—ォキソァセトアミドの製造

2 -[2 - { (1一エトキシェチル）ォキシメチル } フユニル]一 2—才キソ酢酸ェチル 1.96 g (0.007モル）と THF 7ミリリツトルの混合液に 40%メチルアミンメタノール溶液 1.63 g (0.021モル）を氷冷下で加えて、室温で 1時間攪拌した。反応後、水 100ミリリットル加えジクロロメタン 80ミリリツトルで 2回抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル —へキサン）で精製を行い、 2— [2— { (1—エトキシェチル）ォキシメチル } フエ二ル]— N—メチルー 2— ォキソァセトアミド 1.35 g (収率 72.1%) を無色油状物として得た。

^]H-NMR(CDC1₃) (5ppm ： 1.17C3H, t, J=7.3), 1.29(3H, d, J=4.9). 2.96 (3H, d, J=5.5). 3.41-3.63C2H, m), 4.70-4.92(3H. m), 7.04(1H, brs), 7.33 -7.84(4H,m).

実施例 6

2— [2— { (1一エトキンェチル）ォキシメチル } フヱニル]— N—メチル一 2—ォキソァセトアミドの製造

窒素気流下でマグネシウム 1.09 g (0.045モル）に乾燥 THF 3 ミリリットルと臭化工チル 0.2ミリリットルを加えた溶液に 1一ブロモ - 2 - (1一エトキシェチル）ォキシメチルベンゼン 7.77 g (0.03 モル）と乾燥 THF 27ミリリットルの混合液を 50〜60°Cで 30分間にわたつて滴下した。滴下後、 50〜60°Cで 1時間攪拌した後、室温まで冷却した- 冷却後、シユウ酸ェチル 6.58 g (0.045モル）と乾燥 THF 50ミリリツトルの混合液に一 60°C以下で 15分間にわたって滴下した後、一 60〜一 70°Cで 1時間攢拌した。その反応液に 40%メチルァミンメタノール溶液 11.65 g (0. 15モル）を加えて、さらに一 50°Cから室温まで 1時間で昇温した。反応後、水 500ミリリットル加えエーテル 300ミリリツトル、続いてジクロロメタン 300ミリリツトルで抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧澧縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（酢酸ェチル —へキサン）で精製を行い、 2— [2— { (1—エトキシェチル）ォキシメチル } フエニル]一 N—メチルー 2—ォキソァセトアミド 3.83 g (収率 48. 1%) を無色油状物として得た。

実施例 7

N—メチルー 2—ォキソ一 2— [2— （2—テトラヒドロビラ二ルォキシメチル）フユニル]ァセトアミドの製造

2—ォキソ一 2— [2— （2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）フエニル]酢酸ェチル 2.00 g (0.0068モル）とメタノール 20ミリリツトルの混合液に、 40%メチルァミンメタノール溶液 2.65 g (0.03 41モル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン）で精製を行い、 N—メチルー 2—ォキソ一 2— [2— (2—テトラヒドロピラニルォキシメチル）フユニル]ァセトアミド 1.30 g (収率 69.0%) を無色油状物として得た。

'Η-丽（CDC1₃) o pm ： 1.49- 1.80(6H, m), 2.96(3H, d, J=4.9), 3.47- 3.52C1H. m), 3.77-3.86(1H, m), 4.62(1H, t, J=3.1), .76(1H, d, J=13.4), 4.98C1H. d, J=13.4), 7.06C1H, brs), 7.34-7.80(4H, m).

実施例 8 N—メチルー 2—ォキソ一 2—〔2— （2—テトラヒドロビラ二ルォキシメチル）フエニル]ァセ卜アミドの製造

窒素気流下でマグネシウム 0.36 g (0.015モル）に乾燥 THF2 ミリリットルと臭化工チル 0.1ミリリットルを加えた溶液に 1一ブロモ一 2— （2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）ベンゼン 2.71 g

(0.01モル）と乾燥 THF 8ミリリットルの混合液を 50〜60°Cで 20分間にわたって滴下した。滴下後、 50〜60°Cで 1時間攪拌した後、室温まで冷却した。冷却後、ォキサリルクロリド 1.90 g ( 0.015モル）と乾燥 THF30ミリリットルの混合液に一 50°C以下で 15分間にわたって滴下した後、一 60〜一 70°Cで 40分間攪拌した。その反応液に 40%メチルアミンメタノール溶液 4.66 g (0.06モル）を加えて、さらに一 20〜一 10°Cで 30分間攪拌した。反応後、水 150ミリリツトル加えエーテル 150ミリリツトルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗净した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン）で精製を行い、 N—メチルー 2—ォキソ一 2 - [2 - (2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）フヱニル]ァセトアミド 1.18 g (収率 42.5%) を無色油状物として得た。

実施例 9

N—メチル一 2—ォキソ一 2— [2— （2—テトラヒドロビラ二ルォキシメチル）フヱニル〕ァセトアミドの製造

窒素気流下でマグネシウム 0.36 g (0.015モル）に乾燥丁 HF2 ミリリットルと臭化工チル 0.1ミリリットルを加えた溶液に 1一ブロモ —2— （2—テトラヒドロピラニルォキシメチル）ベンゼン 2. T i g (0.01モル）と乾燥 THF 8ミリリットルの混合液を 50〜60°Cで 20分間にわたって滴下した。滴下後、 50〜60°Cで 1時間攪拌した後、室温まで冷却した。冷却後、シユウ酸ェチル 2.19 g (0.015モル）と乾燥 THF 20ミリリットルの混合液に一 60°C以下で 10分間にわたつて滴下した後、一 60〜一 70°Cで 1時間援拌した。その反応液に 40% メチルァミンメタノール溶液 3.88 g (0.05モル）を加えて、さらに - 50°Cから室温まで 1時間で昇温した。反応後、水 200ミリリットルを加えエーテル 200ミリリツトルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗净した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル n—へキサン）で精製を行い、 N—メチルー 2—ォキソ一 2— [2— (2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）フニル]ァセトアミド 1.21 g (収率 43.6%) を無色油状物として得た。

実施例 10

2— [2— { (1一エトキシェチル）ォキシメチル 1 フヱニル]一 2—ヒドロキンイミノー N—メチルァセ卜アミドの製造

2— [2— { (1—エトキンェチル）ォキシメチル } フヱニル]一 N—メチルー 2—ォキソァセトアミド 0.53 g (0.002モル）に、メタノール 4ミリリットルと 50 %ヒドロキシルアミン水溶液 0.04 g (0.00 6モル）を加えて還流下で 5時間攪拌した。反応後、水 100ミリリッ卜ルを加え、ジクロロメタン 50ミリリツトルで 2回抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 '减圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ一（酢酸ェチル /n—へキサン）で精製を行い、 2— [2 一 { ( 1一エトキシェチル）ォキシメチル } フエニル]一 2—ヒドロキンィミノー N—メチルァセトァミドの異性体 AO.21 g (収率 37.5%) を無色油状物として. 異性体 B0.14 g (収率 25.0%) を無色結晶として得た。

異性体 A：

'H-NMBCCDCls) 5 pm ： 1.67(3H, J=7.3), 1.30(3H， d， J=5.5)，

2.82(3H, d, J=5.5), 3.42-3.63C2H, m). 4.54(1H, d, J=ll.6). 4.66(1H, d, J= 11.6)， 4.73(1H, q, J=5. δ), 6.00C1H, brs), 7.30-7.49(4H, m).

異性体 B： mp 85〜87°C

^-NMRCCDCls) ( ppm ： 1.16C3H, ΐ, J=7.3), 1.28(3H, d, 1=4.9),

2.90(3H.d， J=4.9), 3.44-3.6K2H, m), 4.44C1H, d, J=12.8), 4.58(lH'd, J= 12.8), 4.7K1H, q₍ J=5. δ). 6.72(1H, brs), 7.18-7.5K4H, m), 8.30(1H, brs).

実施例 11

2— [2— { (1—エトキンェチル）ォキシメチル } フエ二ル]— 2—メトキシィミノー N—メチルァセトアミドの製造

メトキシアミン塩酸塩 0.50 g (0.006モル）をメタノール 6ミリリットルに溶解した後、 28%ナ卜リウムメ卜キシドメタノール溶液 1.4 δ g (0.0075モル）を加えた懸濁液に、 2— [2— { (1ーェ卜キシェチル）ォキシメチル } フエニル]一 N—メチル一 2—ォキソァセトアミド 0.80 g (0.003モル）とメタノール 3ミリリツトルの混合液を加えて還流下で 1時間攪拌した。反応後、半飽和食塩水 150ミリリツトル加え、ジクロロメタン 100ミリリツトルで 2回抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル n—へキサン）で精製を行い、 2— [2 一 { (1一エトキシェチル）ォキシメチル } フエニル]一 2—メトキシィミノ一 N—メチルァセトァミド EZZ混合物 0.82 g (収率 92.8%) を無色油状物として得た。 ^-NMRCCDCU) 5 pm ： 1.18(1.20)(3H, t, J=7.3), 1.28(1.33)(3H, d, J= 5.5), 2.87(2.91)(3H, d, J=4.9), 3.41-6.64(2H, m), 3.95(4.00)(3H,s), 4.36-4.83(3H, m), 6.76(7.01)(1H, brs), 7.14-7.49C4H, m).

実施例 12

2—メトキシイミノー N-メチル一2— [2— （2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）フエニル]ァセトアミドの製造

メトキシアミン塩酸塩 0.33 g (0.004モル）をメタノール 4ミリリットルに溶解した後、ピリジン 0.47 g (0.006モル）を加えた混合液に、 N—メチルー 2—ォキソ一2— [2— （2—テトラヒドロビラ二ルォキシメチル）フヱニル]ァセ卜アミド 0.55 g (0.002モル）とメタノール 2ミリリットルの混合液を加えて還流下で 2時間攪拌した。反応後、半飽和食塩水 100ミリリットル加え、ジクロロメタン 80ミリリツトルで 2回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ一（酢酸ェチル /n—へキサン）で精製を行い、 2—メトキシイミノー Γ\ '—メチルー 2— [2— (2 ーテトラヒドロビラニルォキシメチル）フエニル]ァセトアミド Ε./Ζ混台物 0. 37 g (収率 60.4%) を無色油状物として得た。

)H -瞧 (CDC1₃) ( ppm ： 1. 3-1.90(6H. m), 2.87(2.91)(3H, d. J=4.9), 3.44-3.60(lH,m), 3.78-3.9K1H, m), 3.94(4.01) (3H, s), 4.36-4.94(3H. m), 6.75(7.00)(1H, brs), 7.15-7.48(4H, m).

実施例 13

2 - (2—ヒドロキシメチルフエニル）一 2—メトキシィミノー N—メチルァセトァミドの製造

ヒドロキシルァミン塩酸塩 0.28 g (0.004モル）をメタノール 4 ミリリットルで溶解した後、 28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 0.96 g (0.005モル）を加えた懸濁液に、 2 - {2-[ (1—ェトキシェチル）ォキシメチル]フエ二ル} 一 N—メチルー 2—ォキソァセトアミド 0.53 g ( 0.002モル）とメタノール 2ミリリツ卜ルの混合液を加えて還流下で 2時間擐拌した。反応後、半飽和食塩水 150ミリリツトル加えジクロロメタン 100ミリリツトルで 2回抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 2— [2— （1一エトキンェチル）ォキシメチル]フエ二ルー 2—ヒドロキシィミノー —メチルァセトアミドの粗製物を得た。得られた粗製物にメタノール 4ミリリットルとピリジニゥム p— トルエンスルホナート 0.05 g (0.0002モル）を加えて還流下で 30分間攪拌した。反応後、減圧濃縮して得られた残渣にアセトン 4ミリリットルを加え、続いて炭酸力リウ厶 0.41 g (0.0 03モル）と硫酸ジメチル 0.30 g (0.0024モル）を氷冷化で加えて室温で一夜攪拌した。反応後、不溶物を除去した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一（酢酸ェチル n—へキサン）で精製を行い、 2— (2—ヒドロキシメチルフヱニル）一 2—メトキシィミノー N—メチルァセトアミド 0.24 g (収率 54.0%, E 100%) を無色結晶として得た。一部を酢酸ェチル /n—へキサンで再結晶して融点 107〜108 °Cの結晶を得た。

'H-NMR(CDC1₃) ( ppm ： 2.95(3H, d, J=4.9), 3.13C1H, t, J=6.1). 3.96 (1H, s), 4.40(2H, d, J=6.1), 6.9δ(1Η. brs), 7.11-7.55(4H,m).

実施例 14

2 - (2—ヒドロキンメチルフエニル）一 2—メ卜キンイミノー N—メチルァセ卜ァミドの製造

2— [2— { (1一エトキシェチル）ォキシメチル } フエニル]一 2—メトキシィミノ一 N—メチルァセトアミド E/Z混合物 0.50 g (0.00 17モル）にメタノール 4ミリリットルとピリジニゥム p—トルエンスルホナ一ト 0.04 g (0.00017モル）を加えて還流下で 2時間授拌した。反応後、半飽和食塩水 100ミリリットル加え、ジクロロメタン 50ミリリツトルで 2回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧'濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル —へキサン）で精製を行い、 2— (2—ヒドロキシメチルフエ二ル）一 2—メトキシイミノー N—メチルァセトアミド 0.34 g (収率 90.0%, E/Z-96Z4) を無色結晶として得た。

実施例 15

2 - (2—ヒドロキシメチルフエニル）一2—メ卜キシィミノ一 N—メチルァセトアミドの製造

2—メトキシイミノー N—メチル一 2— [2— (2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）フヱニル]ァセ卜ァミド E/Z混合物 0.31 g (0. 001モル）にメタノール 2ミリリッ卜ノレと 36%塩酸水溶液 0.01 g (0.0001モル）を加えて室温で 30分間攪拌した。反応後、半飽和食塩水 80ミリリットル加えジクロロメタン 50ミリリットルで 2回抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、减圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル /n—へキサン）で精製を行い、 2 - (2—ヒドロキシメチルフヱニル）一 2—メトキシィミノ —N—メチルァセトアミド 0.21 g (収率 94.6%. E/Z = 97/3) を無色結晶として得た。

実施例 16

2 - (2—ヒドロキシメチルフエニル）一 2—メトキシイミノー N—メチルァセトアミドの製造

メ卜キシアミン塩酸塩 0.22 (0.0026モル）をメタノール 2ミリリットルで溶解した後、 28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 0. δ 8 g (0.003モル）を加えた懸濁液に、 2— [2— { (1一エトキシェチル）ォキシメチル } フエニル]一 1\^:ーメチルー 2—ォキソァセトアミド 0.53 g (0.002モル）とメタノール 2ミリリツトルの混合液を加えて還流下で 3時間攪拌した後、室温まで冷却した。冷却後、 p— トルェンスルホン酸 1水和物 0.19 g (0.001モル）を加えて室温で 1時間攪拌した。反応後、半飽和食塩水 80ミリリットル加えジクロロメタン 50ミリリツトルで 2回抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル —へキサン）で精製を行い、 2— (2—ヒドロキシメチルフエニル）一 2—メトキシイミノー N—メチルァセ卜アミド 0.37 g (収率 83.2%, EZZ = 97ノ 3) を無色結晶として得た。

実施例 17

N—メチルー 2—ォキソ一 2— [2—（2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）フニニル]ァセトアミドの製造

2—ブロモベンジルアルコール 100.9g (0.539モル）のジクロロメタン 500ミリリツトル溶液にピリジニゥム p—トルエンスルホナ一ト 6.70 g (0.027モル）と 3.4—ジヒドロ一 2H—ピラン 97.6 ミリリットル（1.067モル）を加え、室温で 70時間撹拌した。反応後、 200ミリリツトルの水で 2回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧濃縮して 152.11 gの油状物を得た。

得られた粗製の 1一プロモー 2— （2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）ベンゼンと乾燥 THF 100ミリリツトルの混合液をマグネシウム 16.8 g (0.70モル）に乾燥 THF50ミリリットルと臭化工チル 1 ミリリットルを加えた溶液に窒素気流下、 50〜55°Cで 45分間にわたつて滴下した。滴下後、乾燥 THF 200ミリリツトルを加え、 55°Cで

30分間撹拌した後、室温まで冷却した。冷却後、シユウ酸ェチル 118. 6 g (0.80モル）と乾燥 THF 400ミリリツトルの混合液に一 6 δ

' ^一 70°Cで 1時間にわたって滴下した後、一 78°Cで 1時間撹拌した。反応液に水 300ミリリツトルと飽和塩化アンモニゥム水溶液 80ミリリットルを加えて摞拌した後、有機層と水層を分離し、水層を 500ミリリツトルのエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、 214.7 gの油状物を得た。得られた粗製の α—ォキソ一 2— （2—テトラヒドロビラニルォキシメチル）フヱニル酢酸ェチルとメ夕ノール 100ミリリツトルの混合液に、

40%メチルァミンメタノール溶液 167.4 g (2.156モル）を加え、室温で 40分撹拌した。反応後、減圧濃縮して得られた残渣にベンゼン 3 00ミリリツトルを加えて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zn—へキサン）で精製を行い、 N—メチルー 2—ォキソ一 2— [2— （2—テトラヒドロピラニルォキシメチル）フユニル]ァセトアミド 114.8 g (収率 76.8 %) を油状物として得た。

実施例 18

2— [2— ί (1—エトキンェチル）ォキシメチル } フヱニル]一 Ν—メチルー 2—ォキソァセトアミドの製造

窒素気流下でマグネシウム 3.6 δ g (0.15モル）に乾燥 THF 10 ミリリットルと臭化工チル 0.2ミリリットルを加えた溶液に 1一ブロモ —2— （1一エトキンェチル）ォキシメチルベンゼン 25.92 g (0.1 モル）と乾燥 THF 90ミリリットルの混合液を 50~55°Cで 40分間にわたつて滴下した。滴下後、 50〜55°Cで 1時間攪拌した後、室温まで冷却した。冷却後、シユウ酸ェチル 21.92 g (0.15モル）と乾燥 THF 100ミリリツトルの混合液に一 70〜一 65。Cで 1時間にわたつて滴下した後、一 75〜一 70°Cで 1時間攪拌した。反応後、水 200ミリリットルと飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 100ミリリツトルを徐々に加え、エーテル 300ミリリツトルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をメタノール 100ミリリットルに溶解し、 40%メチルァミン水溶液 23.30 g (0.3モル）を氷冷下で加えて、室温で 2時間撹拌した。反応後、水 300ミリリツトルを加えメタノールを一部減圧濃縮した後、酢酸ェチル 300ミリリツトルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水 300ミリリツトルで洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル _ n—へキサン）で精製を行い、 2— [2— { (1 一エトキシェチル）ォキシメチル } フエニル]一 N—メチルー 2—ォキソァセトアミド 19.11 g (収率 72.0%) を無色油状物として得た。

実施例 19

2 - (2—ヒドロキシメチルフェニル）一 2—メトキシィミノー！ \ 'ーメチルァセトアミドの製造

メトキシアミン塩酸塩 7. δ 2 g (0.09モル）をメタノール 60ミリリットルに溶解した後、 28%ナトリウムメトキシドメタノ一ル溶液 19. 68 g (0.102モル）を氷？令下で加えた懸濁液に、 2— [2— ( (1— エトキンェチル）ォキシメチル } フヱニル]一 N—メチル一 2—ォキソァセ卜アミド 15.92 g ( 0.06モル）をメタノール 60ミリリットルで溶解した液を加えて遷流下で 2時間攪拌した。反応後、メタノールを半分程度減圧濃縮した後、水 400ミリリッ卜ル加え、ジクロロメタン 200 ミリリットルで 2回抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧澳縮して得られた残渣をメタノール 30ミリリットルで溶解し、 36 %塩酸水溶液 0.61 g (0.006モル）を氷冷下で加えて、そのまま 0. 5時間攪拌した。反応後、水 370ミリリツトルと飽和重曹水 30ミリリットルの溶液を加えジクロロメタン 200ミリリツトルで 2回抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗製の 2— （2— ヒドロキシメチルフエニル）一 2—メトキシイミノー N—メチルァセトァミド 12.98 g (収率 97.3%, E/Z = 96/4) を無色結晶として参考例 1

(E)— 2— [2—（5—クロロー 3— トリフルォロメチルピリジン一 2— ィルォキシメチル）フエニル]一 2—メトキシィミノ一 N—メチルァセトァミドの合成

2—（2—ヒドロキシメチルフエニル）一 2—メトキシィミノー N—メチルァセトアミド 30 Omgを THF(5ml)に溶解した。 40%水素化ナ卜リゥム 65ragを加え、 10分間撹拌した。さらに 2， 5—ジクロロー 3— トリフルォロメチルピリジン 35 Omgを加え、室温で 12時間撹拌した。 1N—塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を MgS 0₄ で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し精製をおこない、標題化合物を 398mgを得た。 (収率 74%)₀

m. p. 105〜 106 °C

'Η— NMR(CDC1₃) oppm: 2.94 ( 3 H, d. J = 5.1 Hz), 3.9 6(3H,s), 5.23(2H,s), 6.82(lH,brs), 7.21 ( 1 H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz).7.36(lH.td, J = 7.3, l.7 Hz), 7.42(1 H.t d, J = 7.3, 1.7 Hz), 7. δ 8(1 H.dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.81 (1 H.dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 8.16(1 H,dd, J =2.4, 0.7 Hz). 本発明によれば、農業用殺菌剤として用いられるアルコキシィミノ酢酸アミド化合物の製造用中間体として有用な 2— (2—ヒドロキシメチルフユニル）一 2—アルコキシ（またはヒドロキシ）イミノアセトアミド誘導体の経済的かつ工業的に有利な製造法、およびそれに用いる製造用中間体が提供される。

また、化合物（I) から短工程で得られる農業用殺菌剤として有用なァルコキシィミノ酢酸アミド化合物は、その E体がより優れた殺菌作用を有するため、化合物（I) も E体で得ることが好ましい。本発明の製造法では、水酸基の保護基の脱保護と同時に E体への異性化が進行するため、独立した E体への異性化工程を経ることなく短工程かつ高収率で化合物（ I ) の高純度の E体を得ることができ、工業的有用性が高い。

Claims

請求の範囲一般式 (II)

(Π)

[式中、 R¹および R ²は同一または異なって、水素またはアルキル基、 R は水素またはアルキル基、 Pは水酸基の保護基、〜は E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す]で表される化合物の水酸基の保護基（P) を除去することを特徴とする一般式（ I ) ：

H

[式中、各記号は上記と同意義]で表される化合物の製造法 c

2. —般式（II一 1) ：

(11-1 ) [式中、各記号は請求項 1と同意義]で表される化合物の水酸基の保護基

(p) を除去して一般式（ I一 1) ·· -

[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物を得、ついでこれをアルキル化することを特徵とする、一般式（I一 2) ：

[式中、 R³はアルキル基を示し、他の記号は前記と同意義]で表される化合物の製造法。

3. 酸処理により水酸基の保護基（P) を除去する請求項 1または 2記載の製造法。

4. ?カ\ 酸処理により除去することのできる保護基である請求項 1または 2記載の製造法。

δ. P力^ 酸処理により除去することができ、かつ、グリニャール試薬合成反応条件下または塩基性条件下で安定な保護基である請求項 1または 2記載の製造法。

6. P力く、アルキル基、アルケニル基、ァラルキル基、卜リアルキルシリル基、トリァラルキルンリル基、アルキルジァリールシリル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、テトラヒドロビラ二ル基、テトラヒドロチォピラニル基、テ卜ラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基またはァラルキルォキシァルキル基である請求項 1または 2記載の製造法。

7 . Pが、トリフヱニルメチル基、 tーブチルジメチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、トリベンジルシリル基、メトキシメチル基、 1一ェトキシェチル基、 1ーメチルー 1ーメトキシェチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基である請求項 6記載の製造法。

8 . Pが 1ーェトキシェチル基、テトラヒドロビラニル基またはテトラヒドロフラニル基である請求項 7記載の製造法。

9 . 一般式（Π) で表される化合物が、一般式（IV) ： O-N、_R2

( IV )

[式中、各記号は請求項 1と同意義]で表される化合物に一般式（ΠΙ) ：

[式中、 Rは請求項 1と同意義]で表される化合物を反応させることにより得られる請求項 1記載の製造法。

1 0 . —般式（Π— 1 ) で表される化合物が、一般式（IV) で表される化合物にヒドロキシルァミンを反応させることにより得られる請求項 2記載の製造法。

1. 一般式（IV) で表される化合物が、一般式（VI)

(VI )

[式中、 Lはハロゲン原子またはアルコキシ基を示し、他の記号は請求項 1と同意義]で表される化合物に一般式（V) ：

H N R ¹ R ² (V)

[式中、各記号は請求項 1と同意義]で表される化合物を反応させて得られる請求項 9または 10記載の製造法。

12. —般式（VI) で表される化合物が、一般式（IX) ：

(IX )

[式中、 Xはハロゲン原子を示し、他の記号は請求項 1と同意義]で表される化合物にマグネシウムを反応させて一般式 0ΊΠ) ：

( VIII )

[式中、 Xは上記と同意義であり、他の記号は請求項 1と同意義]で表される化合物を得、ついでこれに一般式（VII) ：

(C0L) 2 (VII)

[式中、 Lはハロゲン原子またはアルコキシ基を示す]で表される化合物を反応させて得られる請求項 11記載の製造法。

13. —般式（IX' ) ：

( IX')

[式中、 Xはハロゲン原子を示し、 P¹はァラルキル基、卜リアラルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォビラ二ル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基またはァラルキルォキシアルキル基を示す]で表される化合物。

14. 一般式（ΙΓ) ：

( Ι )

[式中、 R¹および R²は同一または異なって、水素またはアルキル基、 R は水素またはアルキル基、 P²はァラルキル基、卜リアルキルシリル基、トリァラルキルシリル基、アルキルジァリールシリル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、テトラヒドロビラ二ル基、テトラヒドロチォピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基またはァラルキルォキシアルキル基、

〜は E体、 Z体またはこれらの混合物のいずれかの配置を示す]で表される化合物。

1 5. —般式（IV ) ：

( IV )

[式中、各記号は請求項 1 4と同意義]で表される化合物 _c

1 6 . —般式（VI' ) ：

( VI' )

[式中、 Lはハロゲン原子またはアルコキシ基を示し、他の記号は請求項 1 4と同意義]で表される化合物。

1 7 . Lがアルコキシ基である請求項 1 6記載の化合物。