RU1820909C - Способ получени производных амида 4-оксо-4Н-пиридо /1,2- @ /пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени производных амида 4-оксо-4Н-пиридо /1,2- @ /пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солейInfo
- Publication number
- RU1820909C RU1820909C SU894613485A SU4613485A RU1820909C RU 1820909 C RU1820909 C RU 1820909C SU 894613485 A SU894613485 A SU 894613485A SU 4613485 A SU4613485 A SU 4613485A RU 1820909 C RU1820909 C RU 1820909C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- mol
- chloroform
- solution
- minutes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Использование: в медицинской промышленности дл получени соединений, обладающих противо звенной активностью . Сущность изобретени : способ получени производных амида 4-оксо-4Н-пиридо Изобретение относитс к способу получени новых производных амида 4-оксо- 4Н-пиридо(1,2-а)лиримидин-3-карбоновой кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретени - способ получени новых производных 4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, обладающих более высокой противо звенной активностью. 1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты формулы СН СН-С-М-СН Р.З -4-I --X , СН CH-N-C(0}-C-(CH2)mCONRRi R2 где R - (Ci-СюЬалкил, (Сз-С7)-циклоэлкил, адаманти или возможно замещенна галогеном фенильна группа; RI - водород, (Ci- )-алкил или R и RI вместе образуют алкилен. - (СН2)п -. где п 4 или 5, RZ - водород. ()-алкил или галоген; РЗ - водород , (СгСд)-элкил; m 0 или 1или их кис- лотнсиаддитивных солей. Реагент 1: производное пиридор,2-а пиримидина формулы СН- СН-С- N-CHКз- -1 « СН CH-N-C(0)-C-(CH2)mCOOCOOR4 R2 где R - (Ci-C-j) алкил. Реагент II: RRiNH, R и R имеют значени , указанные выше. Процесс ведут в хлороформе в присутствии хлррмураоьиной кислоты при пониженной температуре, 3 табл. Поставленна цель достигаетс способом получени производных амида 4-оксо- 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-к ргЗоновой кислоты общей формулы R3 CO-(CH2)mCONRR1 D К2 О (1) 100 N О |Ч о ю Ы где R - Ci-Сю-алкил при необходимости замещенный Cl-4 алкоксилом. Сл-Ст-циклоал
Description
кил, адамантил или возможно замещенна галогеном фен ильна группа;
RI - водород или СгСз-алкил или RI и R вместе образуют алкилен - (СН2)п-, где п 4 или 5:
RZ - водород. С1-С4-алкил или галоген;
RS - водород или С1-С4-алкил;
m 0 или 1,
или их кислотно-аддитивных солей.
Способ заключаетс в том, что соединение общей формулы
N
Яф-teHiV
Ч5
ъг
,COOCOORt
где R2, RS и m имеют указанные значени ;
R4 - С1-С4-алкил,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы
RRlNH(HI)
где R и RI имеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или переведением одной соли в другую.
Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по. изобретению и фармакологические свойства получаемых соединений.
Пример 1. Смесь из 16,32 г (0.08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин -З карбоновой кисло™, 12,4 м (0,088 моль) триэтиламина и 480 мл хлороформа при перемешивании охлаждают смесью соли со льдом. При -20°С в реакционную смесь добавл ют в течение 10 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьи- ной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -18°С в течение 30 мин смешивают с раствором 2,5 г (0,08 моль) метиламина в 80 мл хлороформа , приготовленного из гидрохлорида метиламина с тризтила.мином в хлороформе. Смесь перемешивают еще час при -10°С и затем оставл ют сто ть в течение ночи в холодильнике. На другой день смесь сначала трижды встр хивают с порци ми по 140 .мл 5 масг/об.%-го раствора гидрокарбоната натри и затем с 140 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натри и при пониженном давлении испар ют. Остаток при комнатной температуре перемешивают с 150мл 10 мас./об.%-ной сол ной кислоты. Через час отфильтровывают непрореагировавшую 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-3-карбрновую кислоту (10 г). Значение рН водного фильтрата устанавливают равным 9 добавлением 10 мае./06.%го едкого натра и смесь трижды встр хивают с хлороформом, вз тым порци ми по 100 мл. Органические фазы соедин ют, высушивают сульфатом натри и затем испар ют.
Остаток перекристаллизовывэют из этано- ла. Получают 3,2 г (45,5%) Н-6-диметил-4-ок- СО-4Н-пиридо(1,2-э)пиримидин 3-кзрбокса мида. Лимонно-желтый продукт плавитс при208-210°С.
0 СцНцМзОа:С Н N
вычислено. %: 60,82 5,10 19,34 Найдено, %: 60,91 5.18 19,31 П р и м е р 2. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из
5 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-э)пирймидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0.088 моль) триэтипамина и охлаждают до -40°С смесью из соли и льда. При этой температуре добав0 л ют по капл м в течение 20 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлорму- равьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают затем 5 мин и при
-15°С в течение 30 мин по капл м смешива5 ют с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропилами- на в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще час при -10°С и оставл ют сто ть до следующего дн на льду. Дл обработки емесь сначала встр хивают с 3 х150 мл 5%0 го раствора гидрокарбоната натри , затем с 3 х- 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри , фильтруют и затем испар ют. Получают 16,8 г(85,6%)М-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пири5 до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, затем после перекристаллизации из этано- ла получают желтое кристаллическое веще- . ство, которое плавитс при 158-160°С. С1зН15Мз02:С Н N
0 Вычислено, % 63,66 6,16 17.13 Найдено, %63,72 6,24 17,34 Примерз. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль;) 6-метип-4-оксо-4Н-лири5 до(1,2-а)пиримидин-3-кэрбоновой кислоты, .480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и затем охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10°С. При температурах (-12)-{-1б)0С.в течение 30
0 мин по капл м добавл ют раствор 6.5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьи- ной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при
-15°С в течение 40 мин по капл м добавл ют 5 раствор 5,2 г (0,088 моль) хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем став т на лед. Дл обработки смесь встр хивают сначала с 3 х х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , затем с 3 х 150 м воды. Органическую
фазу высушивают над безводным сульфатом натри , фильтруют и испар ют. Получают 13,2 г (67,3%) амида М-изопропил- 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин
-3-кэрбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет собой желтые кристаллы, плав щиес при 165-169°С.
CieHisNsC :С Н N Вычислено. %: 63,66 6,16 17,13 Найдено, %: 63.57 6,09 17,18 П р и м е р 4. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10°С. При температуре (-12)-(-15)°С в течение 15 мин по капл м добавл ют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин, после чего при (-10)-(-15)°C в течение 50 мин по капл м смешивают с раствором 6,43 г (0,088 моль) бутиламина в 80 ,мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем ста-, в т на лёд. Смесь сначала встр хивают с 3 х х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , затем с 3 х150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и затем испар ют. Получают 14,9 г (71,8%) амида М-бутил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов, которые плав тс при 127-130°С.
Ci4Hi7N302:С Н N Вычислено, %: 64.85 6,61 16,20 Найдено, %: 64.78 6,54 16,27 П р и м ё р 5. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16.32 г (0,08 моль) б-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)лиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли со льдом до температуры ниже -10°С. При
-20°С в течение 20 мин добавл ют по капл м раствор 6,5 мл (0.08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа . Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре (-18)-(-20)0С в течение 50 мин по капл м добавл ют раствор 6,47 г (0,088 моль) трет-бутиламина в 80 мл хлороформа . Смесь перемешивают при указанной температуре еще час и затем оставл ют в холодильнике на ночь. Дл обработки смесь сначала встр хивают с 3 х150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , затем 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри
и затем испар ют. Получают 15..5 г (74,7%) амида М-трет-бутил-6-метил-4-оксо-4Н-пи- ридо(1,2-а)пиримидин-3-кэрбоновой кислоты , который после перекристаллизации из 5 этанола представл ет собой вещество песочного цвета с т.пл. 164-16б°С.
С14Н17Ыз02:С Н N Вычислено, %: 64.85 6,61 16.20 Найдено, %: 64,91 6.75 16,23 0 П р и м е р б, При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 6,2 мл (0,044 моль) триэтиламина и 240 мл
5 хлороформа и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -15°С в течение 20 мин по капл м добавл ют раствор 4 мл (0,042 мл) этилового эфира хлор- муравьиной кислоты в 20 мл хлороформа.
0 Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -15°С в течение 20 мин по.капл м смешивают с раствором 3.835 г (0,044 моль) н-пенти- ламина в 40 мл хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще
5 час и затем оставл ют на льду на ночь. Дл обработки смесь сначала встр хивают с 3 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , затем с 3 х150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфа0 том натри и затем испар ют. Получают 6,1 г (55,8%) амида М-пентил-6-метид-4-оксо- 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет собой кристал5 лическое вещество оранжевого цвета, которое плавитс при 112-116°С. Ci5Hi9N302:С Н N Вычислено, %: 65,91 7,01 15,37 Найдено, %: 65,87 7,13 15,45
0 Пример. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3 карбоновой кислоты, 6,2 мл (0.044 моль) триэгилэмина и 240 мл
5 хлороформа и охлаждают охлаждающей смесью из соли со льдом до температуры ниже -10°С. При -16°С в течение 10 мин по капл м добавл ют раствор 3.25 мл (0,04 моль) метилового эфира хлормуравьиной
0 кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -10°С в течение 5 мин по капл м смешивают с раствором 3,83 г (0,044 моль) неопентилами- на в 40 мл хлороформа. Смесь перемешива5 ют при -10°С еще час и затем встр хивают сначала с 3 х {ВО мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , а затем с 3 х 80 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и затем испар ют. Получают 6,8 г(62.2%) амида N-неопентил-б-метил-4-оксО 4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3- кэрбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этакола представл ет собой желтое вещество с т.пл. 191-194°С. CisHieNaOz: С Н N Вычислено, %: 65,91 7.01 15,37 Найдено, %: 65,89 6,95 15,39 ПримерЗ. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При (-11)-(-12)0С в течение 20 мин по капл м добавл ют раствор 6,5 г (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -12°С в течение 35 мин по капл м смешивают с раствором 8,9 г (0,088 моль) гексиламина в 80 мл абсолютного хлороформа . Смесь при указанной температуре перемешивают еще час и затем оставл ют на льду в течение ночи. Смесь сначала встр хивают с. 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрркарбоната натри , затем с 3 150 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натри безводным, фильтруют и затем испар ют. Получают 16,4 г (71,3%) амида М-гексил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты , который после перекристаллизации из этанола представл ет собой жёлтое кри- сталлическое вещество с т.пл. 116-118°С. CieHziNaOa: С Н N Вычислено, %: 66,87 7,36 14,62 Найдено, %: 66.77 7,28 14,68 При мер 9, При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метйл-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пйримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже - 10°С. При (-12)- (-15)°С в течение 20 мин по капл м добавл - ют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа . Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при (-11)-(-l6)QC в течение 50 мин по капл м смешивают с раствором 10,14 г (0,088 моль) гептиламина в 80 мл . хлороформа. Смесь при названной температуре перемешивают еще час и затем вы- ставл ют на лед. Затем смесь сначала встр хивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и затем испар ют . Получают 17 г (70,5%) амида М-гептил-6 -метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоноеой кислоты в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 118-120°С.
СттНмЫзОа: С Н N Вычислено, %: 67,75 7,69 13.94 Найдено, %: 67;87 7,74 13,89 Примерю. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-кзрбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При (-13)- (-16)°С в течение 25 мин по капл м добавл ют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа . Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при ()°С в течение 40 мин смешивают по капл м с раствором 11,37 г (0,088 моль) октиламина в 80 мл хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще час и затем выставл ют на лед на ночь. Смесь сначала встр хивают с 3 х х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и затем испар ют. Получают 15,4 г (61%) амида М-октил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты , который после перекристаллизации из этанола представл ет собой светло-желтые кристаллы с т.пл. 126-129°С. daHzsNaOz: С Н N Вычислено, %: 68.54 7,99 13.32 - Найдено. %; 68.68 8,04 13,40 Пример 12. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 8,16 г (0,04 моль). 6-ме™л-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6,2 мл (0,044 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. В течение 15 мин при (-12}(-VTfC ло капл м добавл ют раствор 4 мл (0.042 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 .мин и затем при указанной температуре в течение 15 мин по капл м добавл ют раствор 3,84 г (0,044 моль) трет-пентиламинй в 40 мл хлороформа. Смесь при -10°С перемешивают еще час и затем выставл ют на лед на ночь. Смесь сначала встр хивают с 30 х х 50 мл 5%-кого раствора гидрокарбоната натри и затем с 3 х 50 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и испар ют после фильтровани . Получают 5,9 г (54%) медленно кристаллизующегос М-трет-пентил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-з)пиримидин-3-карбоксамида. который после перекристаллизации из этанола плавитс при 87-89°С.
Ci5HigN302:С Н N Вычислено, %: 65,90 7,00 15.37 Найдено, %: 65,97 7.11 .- 15,47 Пример 3. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 г (0,88 моль) три- зтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При (-10)-(-17)°С в течение 25 мин по капл м добавл ют раствор 6.5 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа . Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при указанной температуре в течение 40 мин по капл м добавл ют раствор 5,025 г (0.088 моль) циклопропиламина в 80 мл хлороформа . Смесь перемешивают при -10°С еще час и затем оставл ют на ночь на льду. Затем смесь сначала встр хивают с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Получают 14,5 г (74,5 %) амида Г -циклопропил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты , который.почсле перекристаллизации из этанола представл ет собой бледно-желтые кристаллы с т.пл. 174-176°С.
С1зН1зЫз02:С Н N Вычислено, %: 64,18 5.38 17,27 Найдено, %: 64,25 5,42 17,21. Пример 14. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0.08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12.4 г (0,088 моль) триэтилэмина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -10°С в течение 20 мин по капл м добавл ют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа . Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -15РС в течение 30 мин по капл м смешивают с раствором 7,49 г (0,088 моль) цик- лопентиламина в 80 мл хлороформа. Смесь при температуре около -10°С перемешивают 1 ч и затем став т на лед на ночь. Затем смесь сначала встр хивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Получают 14.3 г (65,9%) амида Ы-цик опентил-6 метил-4-оксо-4Н-пи- ридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты , который после перекристаллизации из этанола представл ет собой желтое кристаллическое вещество С т.пл. 158-1бО°С. CisHirNaOa: С Н N Вычислено, %: 66.04 6,31 15,49 Найдено. %: .66,34 6,28 15.54
П р и м е р 15. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты,
5 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0.088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -10°С в течение 20 мин добавл ют по капл м раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира
0 хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа . Смесь перемешивают 5 мин и затем при -15°С в течение 30 мин по капл м смешивают с раствором 8.73 г (0,088 моль) циклогек- силамина в 80 мл хлороформа. Смесь
5 перемешивают при -10°С в течение часа и затем оставл ют на ночь на льду. Затем смесь сначала встр хивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокэрбоната натри , затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу
0 высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Получают 16,7 г(73,2%)амида М-циклогексил-6-метил- 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-кэрб- оновой кислоты, который после перекри5 сталлизэции из этэнола представл ет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 174-176°С.
Ci6HigN3O2:С Н N
0 Вычислено, %: 67.35 6.71 14,72 Найдено, %: 67,29 6,67. ,14,78 Пример 16. При, перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири5 до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -10°С в течение 20 мин по капл м добавл ют рас0 твор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа . Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-12)-(-15)°С в течение 40 мин по капл м смешивают с раствором 9,96 г (0,088 моль)
5 циклопентиламина в 80 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают еще час при температуре около -10°С и затем выставл ют на лед на ночь. Затем смесь сначала встр хивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора
0 гидрокарбоната натри , затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Получают 20,4 г (85.2%) амида М-циклотептил-6-метил-4-оксо-4Н5 . пиридо(1,2-а)пИримидин-3-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества с т.пл. 172-174°С.
CiyHziNsOa:С Н N Вычислено. %: 68.20 7.07 14.03 Найдено, %: 68.27 7,18 14.10
Пример 17. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли и льда до температуры ниже -10°С. При (-10)-(-13)°С добавл ют по капл м в течение 20 ми н раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа , Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-10)-(13)°С по капл м смешивают с раствором 9,19 г (0,088 моль) анилина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают бще час при температуре около -106С и затем выставл ют на ночь на лед, Затем смесь сначала встр хивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , затем с Зх х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натри и испар ют после фильтровани . Получают 17,6 г (76,8%) амида М-фенил-б-метил-4-ок- со-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно- вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 186-188°С.
CieHiaNaOz:С Н N Вычислено, %: 68,81 4,69 15,04 Найдено, %: 68.87 4,78 15,10 Пример 18. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири до(1,2-а)пиримидин-3-карбоиовой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли и льда до температуры ниже -10°С. При температуре (-12)-(-17)°С в течение 25 мин добавл ют по капл м раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной Кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -13°С в течение 30 мин по капл м смешивают с раствором 9,78 г (0,088 моль) п-фторанилина в 80 мл хлороформа. Смесь .перемешивают еще час при температуре около -10°С и затем выставл ют на ночь на лед. Дл обработки смесь сначала встр хивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Получают 18,3 г (77%) амида М-(п-фторфенил)-6-метил- 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карб- оновой кислоты, который после перекристаллизации из н-пропано а образует желтые кристаллы с т.пл. 202-204°С. CieHi2N302F: С Н Ы Вычислено. %: 64.64 4,07 14.13 Найдено, %: 64,58 4,11 14;18.
П р и м е.р 19, При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты.
480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При (-10)- (-12)°С в течение 20 мин по капл м добавл ют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового
эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа . Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -10°С в течение 35 мин смешивают по капл м с раствором 11,23 г (0,088 моль) п-хлоранилина в 80 мл хлороформа.
Смесь при температуре около-10°С перемешивают еще час и затем выставл ют на ночь на лед, Дл обработки смесь сначала встр хивают с 3 х 150 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри и затем с 3 х 150 мл воды.
Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют . Получают 18,5 г (73,7%) амида N-(n- хлорфенил)-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет собой желтые кристаллы с т.пл, 202-204° С.
CieHiaNsOaCI: СН N Вычислено, %: 61,25 3,85 13,39
Найдено, %: 61.36 3,90 13,42
Пример 20. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 7,2 г(0,0378 моль)4-ок х -4Н-пиридо(1,2-а)пири- мидин-3-кэрбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6,2 г (0,044 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -20°С в течение 20 мин , по капл м добавл ют раствор 3,25 мл (0,044 моль) метилового Эфира хлормуравьиной
кислоты в 20 мл хлороформа, Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18°С по капл м смешивают в течение часа с раствором 2,6 г (0.04 моль) н-пропиламина в 80 мл хлороформа . Смесь перемешивают еще час при
указанной температуре и затем выставл от на ночь на лед. Затем смесь сначала встр хивают с 3 х70 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , а затем с 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным
сульфатом натри и испар ют после фильтровани . Получают 7,1 г (77,5%) амида N- пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин -3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет
собой бледно-желтые кристаллы с т.пл. 120- 122°С.
Ci2HnN302С
Вычислено, %:62,87
Найдено, %:62.81
П р и м е р 21, При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь 16,32 г (0,08 моль) 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтила- мина и охлаждают смесью соли и льда до , температуры ниже -10°С. При -18°С в течение 20 мин по капл м добавл ют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлорму- равьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18°С смешивают в течение часа по капл м с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще час при -10°С и затем выставл ют на лед на ночь. Затем смесь сначала встр хивают с 3 х 150 мл 5 мас./об.%-ым раствором гидрокарбоната натри , затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Получают 17,5 г (89,2%) амида М-лропил-7-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет собой кристаллическое вещество с т.пл. 126-128°С.
С1зНи Ыз02:С Н N Вычислено. %: 63,66 6.16 17,13 Найдено. %: 53,69 6,21 17,18 Пример 22. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 16,32 г (0,08 моль) 8-метил-4-оксо-4Н-лири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12.4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -18°С в течение 10 мин по капл м добавл ют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа . Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -18°С в течение 1 ч по капл м смешивают с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10°С 1 ч и затем выставл ют на ночь на лед. Дл обработки смесь встр хивают сначала с 3 х 150 мл 5 мас./об:%-ым раствором гидрокарбоната натри и затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Получают 17,3 г (88,2%) амида М-лропил-8- метил-4-оксо-4Н-пиридо(1.2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет собой кристаллическое вещество, которое плавитс при 194 196°С.
CisHisNaOa:СН N
Вычислено, %:63,666.1617.13
Найдено, %:63586.2117Д8
Пример 23. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 9,2 г (0,045 моль) 9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. 280 мл 5 хлороформа и 7,05 мл (0.05 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При
-21 °С в течение 10 мин добавл ют по капл м раствор 3,7 мл (0,045 моль) метилового эфи0 ра хлормуравьиной кислоты в 25 мл хлороформа . Смесь перемешивают 5 мин и затем при (-19)-(-21)0СвтРчен ле45 мин по капл м смешивают с раствором 2,95 г (0,05 моль) пропилэмина в 50 мл хлороформа.
5 Смесь перемешивают при -10°С еще час и затем выставл ют на ночь на лед. Затем смесь встр хивают сначала с 3 х 70 мл 5 мае./об. %-ым раствором гидрокарбоната натри , затем с 3 х 70 мл воды. Органическую
0 фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Получают 7,8 г (70,7%) амида N-пропил-Э-метил- 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбовой кислоты, который после перекристаллиза5 ции из этанола представл ет собой белоснежные кристаллы, которые плав тс при 138-140°С.
CwHtsNaOa: С Н N Вычислено, %: 63,66 6,16 17,13
0 Найдено,.%: 63,69 6,21 17,18
П р и м е р 24. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 2,18 г (0,01 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пирй- до(1,2-а)пиримидин-3-кзрбоновой кислоты.
5 60 мл хлороформа и 1.55 мл (0.011 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С, При -1.2еС в течение 7 мин по капл м добавл ют раствор 0,945 г (0,01 моль) метилового эфира
0 хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлороформа . Смесь перемешивают 5 мин и затем при
-15°С в течение 10 мин по капл м смешивают с раствором 0,65 г (0,011 моль) пропиламина в 10 мл хлороформа. Смесь при этой
5 температуре перемешивают еще час и затем выставл ют на лед на ночь. Далее смесь встр хивают сначала с 3 х 40 мл 5 мэс./об.%- ым рзстзоррм гидрокарбоната натри , затем с 3 х 40 мл воды. Органическую фазу
0 высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Остаток растирают с холодным зтилацетатом. Получают 0,8 г (30,9%) амида М-пропил-6-метил-4-ок- со-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-уксусной
5 кислоты, который после перекристаллизации из этилацетата представл ет собой кристаллическое вещество с т.пл. 96-98°С. CMHi7N30i:С Н N Вычислено. %: 64,85 6.61 16,20 Найдено, %: 64.81 6,72 16.28
П р и м е р 25. При перемешивании при Комнатной температуре готов т смесь из 5,71 г (0,028 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-кэрбоновой кислоты, 120 мл хлороформа и 4,34 мл (0,031 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. в течение 10 мин по капл м добавл ют раствор 2,52 мл (0,026 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа . Смесь перемешивают 5 мин и затем при -12°С в течение 30 мин по капл м смешивают с раствором 3,7 г (0,028 моль) этилового эфира 2-аминОизомасл ной кислоты в 20 мл хлороформа . Смесь перемешивают при температуре около -10°С еще час и затем выставл ют на ночь на лед. Затем смесь сначала встр хивают с 3 х 50 мл 5 мас./об.%-ым раствором гидрокарбоната натри , затем с 3 х 50 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтрации испар ют. Получают 5,7 г (64,2%) амида М-(1-этоксикарбонил-2-ме- тилпропил)-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоно.вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет собой желтые кристаллы, которые плав тс при 136°С.
/ CieHigNaO С Н N Вычислено, %: 60.56 6,03 13,24 Найдено, %: 60,63 6,13 13,27 Пример 26. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 4,08 г (0,02 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 120 мл хлороформа и 3,1 мл (0,022 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -15°С в течение 10 мин по капл м добавл ют раствор 2,52 мл (0,025 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа . Смесь перемешивают 5 мин и затем в течение 15 мин смешивают с раствором 3,33 г (6,022 моль) 1-адамантана в 20 мл хлороформа , при этом поддерживают температуру -15°С. Смесь перемешивают при температуре около -10°С в течение часа и затем оставл ют сто ть на льду в течение ночи. Далее смесь сначала встр хивают с 3.x 70 мл 5 мас./об,%-ым раствором гидрокарбоната натри и затем с 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют . Получают 4,4 г (65,2%) амида N-ада- мантил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет собой светло-желтые кристаллы с т.пл. 190-193°С.
C20H23N302:С Н N Вычислено, %: 71.19 6.87 12,45 . Найдено. %: 71,24 6,97 12.51 П р и м е р 27. При перемешивании при
комнатной температуре готов т смесь 20,4 г (0,1 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 60 мл хлороформа и 15,5 мл (0,11 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до
температуры ниже -10°С. При -10°С в течение 30-35 мин по капл м добавл ют раствор 10 мл. (0,1 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл хлороформа . Смесь перемешивают 20 мин и затем
при (-5)-(-8)°С в течение часа по капл м смешивают сосмесью 9 г (0,11 моль) пирролидина и 100 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч и затем выставл ют на лед на ночь. После этого
смесь сначала встр хивают с 3 х 400 5 мас./об.%-ым раствором гидрокарбоната натри , затем с 3 х 400 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натри и после фильтровани
испар ют. Остаток суспендируют в петро- лейном эфире. Получают 8,3 г (32,3%) пир- ролидида 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновОй кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет собой желтое вещество- кристаллы с т.пл. 132-134°С.
СмЖзМзОа: .С Н N Вычислено, %: 65,36 5,88 16,33- Найдено, %: 65.01 6,04 16,57
П р и м е р 28. 1,527 г (0,00623 моль)
амида М-пропил-6-мети -4-оксо-4Н-пирйдо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой, кислоты
, раствор ют при нагревании. К прозрачному
желтому раствору добавл ют по капл м 0,61
г (0,009 моль) метансульфокислоты, При Охлаждении раствора выпадают 1,84 г (86,8%) белого кристаллического вещества. Полученный амид М-пропил-6-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-э)пиримидин-3-карбоновой
кислоты метансульфокислоты плавитс при .183-185°С.
CisHieNsO :С Н N Вычислено. %: 49,40 5.33 12,34 Найдено, %: 49,31 5.25 12.38
Приме р 29. 10 г (0,041 моль) амида М-пропил-6;-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты раствор ют при нагревании в 150 мл этанола. К прозрачному желтому раствору добавл ют
10 мл 20 мас./об.%-ой спиртовой сол ной кислоты (рН 1), При охлаждении раствора выпадают кристаллы. Получают 9,3 г (81 %) гидрохлорида М-пропил-6.-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты , который плавитс при 206-208°С.
ClaHieCINaOa: СН N Вычислено. %: 55,42 5,72 14,91 Найдено, %: 55,47 5.81 14,87 Приме р 30. 3 г (0,011 моль) амида N-циклопентил-б метил-4-оксо 4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты раствор ют в 45 мл этанола при нагревании; X прозрачному желтому раствору по капл м добавл ют 10 мл 20 мас./об.%-го спиртового раствора сол ной кислоты (рН 1). Выпавшие при охлаждении смеси кристаллы отфильтровывают. Получают 2,5 г (75,83%) гидрохлорида М-циклопентил-б-метил-4-ок- сЬ-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно- вой кислоты с т.пл. 205-209°С.
Ci5HieCIN302: СН N Вычислено. %: 58,54 5,89 13,56 Найдено, %: 58,27 6,11 13,69 П р и ме р 31. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 1.22 г (0,006 моль) 7-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -18°С в течение 10 мин по капл м добавл ют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа . Смесь перемешивают 5 мин и затем по капл м смешивают с раствором 0,56 г (0.0066 моль) циклопентиламина в 6 мл хлороформа . Смесь перемешивают при -10°С еще час и затем выставл ют на ночь на лед. Смесь сначала встр хивают с 3 х 15 мл 5 мас./об.%-го раствора гидрокарбоната натри , затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Получают 0,8 г (49,2%) амида N -циклопентил
-7-метил-4-оксо-4Н-лиридо(1,2-а)пириммд- ин-З- карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола плавитс при 162-164°С и представл ет собой белые кристаллы.
С15Н17Мз02:С Н N
- Вычислено, %: 66.04 6,31 15.49 Найдено, %: 66,19 6,57 15,42 П р им е р 32. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 1.22 г (0,006 моль) 8-метил-4-оксо-4Н-лири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0.84 мл (0;006 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже
-10°С. При-15°С в течение 10 мин по капл м добавл ют раствор 0,46 мл (0.006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем по капл м смешивают с раствором 0,56 г (0,006 моль) циклолентилзмина в
6 мл хлороформа. Смесь при перемешивают еще час и затем выставл ют на ночь на лед. Затем смесь встр хивают сначала с 3 х 15 мл 5 мас./об.%-го раствора гидрокэр- 5 боната натри , затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют . Получают 0,9 г (55 моль) амида N- циклопентилг8-метил 4-оксо-4Н-пиридо(1,
0 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представл ет собой кристаллическое вещество с т.пл. 220-222°С.
Ci5Hi N3O2:С Н N
5Вычислено, %: 66.04 6,31 15,49 Найдено, %: 66,11 6,38 15,41 Пример 33. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 1,22 г (0,006 моль) 9-метил-4-оксо-4Н-пири0 до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10°С. При -15°С в течение 10 мин по капл м добавл ют рас5 твор 0,46 (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа . Смесь перемешивают 5 мин и затем в течение 5 мин по капл м смешивают с раствором 0,56 г (0,0066 моль) циклопропила0 мина в 6 мл хлороформа, Смесь при -10°С перемешивают еще час и затем выставл ют на ночь на лед. Затем смесь встр хивают сначала с 3 х 15 мл 5 мае./об. %-го гидрокарбоната натри и затем с 3 х 15 мл воды.
5 Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри , после фильтрации испар ют . Получают0,6 г(3б,9%) амида М-цикло- пентил-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-3-карбоновой кислоты, который
0 после перекристаллизации из этанола представл ет собой белые кристаллы с т.пл. 170- 171°С.
Ci5Hi N302:С Н N Вычислено. %: 6.6,04 6.31 15.49
5 Найдено, %: 65,94 6,27 15,53
Пример 34. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 2,04 (0.01 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2 а)пиримидин-3-карбоновой кислоты,
0 70 мл хлороформа и 1,4 мл (0,01 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли со льдом до температуры ниже -10°С. При (-12)-(-13)°С в течение 10 мин добавл ют по капл м раствор 0,76 мл (0,01 моль) метило5 вого эфира хлормуравьиной кислоты в 6 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре от -13° С в течение 10 мин по капл м добавл ют раствор 1.01 г (0,01 моль) дипропиламина в 10 м хлороформа. Смесь премешивают при
-10°С еще час и затем оставл ют в холодильщике на ночь. После этого смесь сначала встр хивают с 3 х 25 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри , затем с 3 х 25 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфа7ом натри и затем фильтруют и выпаривают. Получают 2,1 г (73,2% выхода) М-дипропйл-6-метил-4-оксо-4Н-пи- ридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты , котора после перекристаллизации из этанола представл ет собой кристаллы с температурой плавлени 85-86°С. Gi6H2iN302С Н. N Вычислено, %: 66,88 7,37 14,62 Найдено, %: 66.53 7,24 13,33 Л р и м е р 35. При перемешивании при комнатной температуре готов т смесь из 1,12 г (9,005 моль) 7-хлор-4-окео-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 35 мл хлороформа и 0,7 мл (0,005 моль) три- этиламинэ и охлаждают смесью соли и льда до температуры Ниже -10°С. При -18°С в течение 15 мин по капл м добавл ют раствор 0,38 мл (0,005 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа . Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -13°С в течение 30 мин смешивают по .капл м с раствором 0,47 г (0,0055 моль) пиперидина в 5 мл хлороформа. Смесь при
-10°С перемешивают еще час и затем выставл ют на ночь в холодильник. Далее смесь сначала встр хивают с 3 х 15 мл 5%-го раствора гидрокарбоната натри и затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натри и после фильтровани испар ют. Получают 1,06 г (72,7%) пиперидид-7-хлор-4-оксо-4Н-пйри- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, котора после перекристаллизации из этанола представл ет собой кристаллы с т.пл. 181-182°С:
С14Н14№02С1 С Н N CI Вычислено, %: 57,64 4,84 14,40 12,15 Найдено, %: 57,24 4,54 14,30 12,20 Токсичность соединений общей формулы (I) незначительна, LD-so значение (у крыс и мышей перорально) как правило лежит ниже 250 мг/кг.
Соединени общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают значительным гастропротективным действием . Противо звенное действие соединений общей формулы (0 было доказано в стандартном тесте. В качестве примера в табл.1 показано действие, оказанное на зву желудка, котора вызывалась с помощью 0,5 мл смеси, состо щей из 96%-го спирта и сол ной кислоты в соотношении 1:0,02 на крысах.
Табл.2 показывает действие против звы на крысах, вызванной индометацином.
В качестве примера защитного действи у крыс вызванной индометацином звы желудка следует назвать действие соединени М-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида, В течение последовательных четырех дней вводили соединение в дозе 50 мг/кг. На второй день неголодным крысам делали инъекцию индометацина орально в количестве 1б мг/кг. Образование звы в тонкой кишке определ ли на третий день после введени индометацина методом Тсуромин. Счита на контрольную группу, соединение предотвращало по вление звы на 58%.
Claims (2)
1. Roberts et al. Gastroentr.. 22, 438 (1979); Adamt, Arch. Inter. Pharm. Щ. 113 (1964)
2. Whittle, B.Y.R. Prostacycline. Ed. Vane. I.R., 159, Raven Press, N.Y. (1979)
Т а б л и ц а 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU88501A HU201551B (en) | 1988-02-03 | 1988-02-03 | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1820909C true RU1820909C (ru) | 1993-06-07 |
Family
ID=10949869
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894613485A RU1820909C (ru) | 1988-02-03 | 1989-02-02 | Способ получени производных амида 4-оксо-4Н-пиридо /1,2- @ /пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей |
| RU9393004774A RU2051917C1 (ru) | 1988-02-03 | 1993-04-28 | Производные амида 4-оксо-4н-пиридо(1,2-a)-пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивные соли |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9393004774A RU2051917C1 (ru) | 1988-02-03 | 1993-04-28 | Производные амида 4-оксо-4н-пиридо(1,2-a)-пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивные соли |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158951A (ru) |
| EP (1) | EP0326981B1 (ru) |
| JP (1) | JPH01265090A (ru) |
| CN (1) | CN1027263C (ru) |
| AT (1) | ATE113948T1 (ru) |
| AU (1) | AU611526B2 (ru) |
| CZ (1) | CZ72689A3 (ru) |
| DD (1) | DD283392A5 (ru) |
| DE (1) | DE58908613D1 (ru) |
| DK (1) | DK48389A (ru) |
| ES (1) | ES2063771T3 (ru) |
| FI (1) | FI91257C (ru) |
| HU (1) | HU201551B (ru) |
| IL (1) | IL89140A (ru) |
| NO (1) | NO170281C (ru) |
| NZ (1) | NZ227822A (ru) |
| RU (2) | RU1820909C (ru) |
| YU (1) | YU47205B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5580872A (en) * | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| CA2727651C (en) * | 2008-06-17 | 2016-04-05 | Priscille Brodin | Anti-infective compounds |
| AU2013347383B2 (en) * | 2012-11-19 | 2017-04-06 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrrole sulfonamide derivative, preparation method for same, and medical application thereof |
| CN104447491B (zh) * | 2014-11-19 | 2017-06-23 | 连云港恒运医药有限公司 | 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途 |
| EP3344625A4 (en) * | 2015-09-04 | 2019-03-27 | Lysosomal Therapeutics Inc. | THIAZOLO (3,2-A) PYRIMIDINONE AND OTHER HETEROBICYCLIC COMPOUNDS OF PYRIMIDINONE FOR THERAPEUTIC USE |
| WO2023102639A1 (en) * | 2021-12-07 | 2023-06-15 | Inca Renewable Technologies Inc. | Methods for increasing absorption capacity of plant hurd material and products therefrom |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT302311B (de) * | 1966-11-02 | 1972-09-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von homopyrimidazol-derivaten und deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen |
| HU168014B (ru) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| US4495189A (en) * | 1975-11-27 | 1985-01-22 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Condensed pyrimidines |
| HU173438B (hu) * | 1975-11-27 | 1979-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
| HU180439B (en) * | 1977-12-29 | 1983-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4666912A (en) * | 1984-11-12 | 1987-05-19 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termeker Gyara Rt | Treating process |
-
1988
- 1988-02-03 HU HU88501A patent/HU201551B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-30 DE DE58908613T patent/DE58908613D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-30 EP EP89101523A patent/EP0326981B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-30 AT AT89101523T patent/ATE113948T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-30 ES ES89101523T patent/ES2063771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-01 NZ NZ227822A patent/NZ227822A/xx unknown
- 1989-02-01 FI FI890478A patent/FI91257C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-01 DD DD89325395A patent/DD283392A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-01 IL IL89140A patent/IL89140A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 NO NO890431A patent/NO170281C/no unknown
- 1989-02-02 CZ CS89726A patent/CZ72689A3/cs unknown
- 1989-02-02 DK DK048389A patent/DK48389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-02 RU SU894613485A patent/RU1820909C/ru active
- 1989-02-03 CN CN89102006A patent/CN1027263C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-03 JP JP1025587A patent/JPH01265090A/ja active Pending
- 1989-02-03 YU YU26089A patent/YU47205B/sh unknown
- 1989-02-03 AU AU29594/89A patent/AU611526B2/en not_active Ceased
- 1989-02-06 US US07/307,665 patent/US5158951A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-28 RU RU9393004774A patent/RU2051917C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| New Pharmacol of Ulcer Desease. Ed. S. Szabo, GU.Mozsjk. Elsevter N.Y.Char-kz 50 p. 489. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2063771T3 (es) | 1995-01-16 |
| US5158951A (en) | 1992-10-27 |
| JPH01265090A (ja) | 1989-10-23 |
| RU2051917C1 (ru) | 1996-01-10 |
| DK48389A (da) | 1989-08-04 |
| DK48389D0 (da) | 1989-02-02 |
| FI91257C (fi) | 1994-06-10 |
| AU2959489A (en) | 1989-08-03 |
| CN1036762A (zh) | 1989-11-01 |
| YU47205B (sh) | 1995-01-31 |
| IL89140A (en) | 1993-01-14 |
| CZ72689A3 (en) | 1997-08-13 |
| CN1027263C (zh) | 1995-01-04 |
| DD283392A5 (de) | 1990-10-10 |
| NO170281B (no) | 1992-06-22 |
| HUT49608A (en) | 1989-10-30 |
| NO890431L (no) | 1989-08-04 |
| FI890478A (fi) | 1989-08-04 |
| IL89140A0 (en) | 1989-09-10 |
| NO170281C (no) | 1992-09-30 |
| DE58908613D1 (de) | 1994-12-15 |
| EP0326981B1 (de) | 1994-11-09 |
| FI890478A0 (fi) | 1989-02-01 |
| AU611526B2 (en) | 1991-06-13 |
| NO890431D0 (no) | 1989-02-02 |
| ATE113948T1 (de) | 1994-11-15 |
| YU26089A (en) | 1990-06-30 |
| FI91257B (fi) | 1994-02-28 |
| EP0326981A2 (de) | 1989-08-09 |
| EP0326981A3 (de) | 1991-03-13 |
| HU201551B (en) | 1990-11-28 |
| NZ227822A (en) | 1990-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69530989T2 (de) | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| BG99131A (bg) | Метод за получаване на клавуланова киселина | |
| CA2083597A1 (en) | Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| PL173677B1 (pl) | Amidy kwasów sulfonamido-i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych | |
| JPS62198683A (ja) | 置換チエノイミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| SU629882A3 (ru) | Способ получени производных 2,3-дигидроимидазо(2,1- )тиазола или их солей | |
| PL147387B1 (en) | Method of obtaining /r/-alpha-ethyl-2-keto-pyrolidinacetamide | |
| NZ206733A (en) | Disubstituted proline derivatives, their preparation and intermediates | |
| RU1820909C (ru) | Способ получени производных амида 4-оксо-4Н-пиридо /1,2- @ /пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей | |
| US3541084A (en) | Process for synthesizing semisynthetic penicillins using n-hydroxy succinimide mono-and dichloroacetate esters | |
| US3705175A (en) | Indazole-3-carboxylic amides | |
| SU557758A3 (ru) | Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей | |
| US5387588A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0203435B1 (en) | Novel pyridine derivatives and process for preparing the same | |
| US3551419A (en) | Amino acid amides and process for their production | |
| SU453830A3 (ru) | Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина | |
| SE439772B (sv) | Forfarande for framstellning av nya, substituerade fenylettiksyraamidforeningar och salter derav | |
| EP0103320A2 (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4109087A (en) | 1,4- AND 4,10-Dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides | |
| SU1234401A1 (ru) | Производные бензо-aS-триазина,про вл ющие усиливающее наркоз действие | |
| US3036081A (en) | 4, 5-benzo tryptamine and process of producing same | |
| SU648102A3 (ru) | Способ получени производных нафтиридинов или их солей | |
| US3709917A (en) | N-acyl and n-organosulfonyl mono-or di-substituted sulfamoylbenzenesulfonamides | |
| GB2054593A (en) | 6-Alkyl-7-phenyl-1,6-naphthyridine- 5(6H)-one derivatives | |
| US3225047A (en) | N,n'-bis(pyrimidine-5-acetyl)ethylene diamines |