JPH01265090A - ピリドピリミジン誘導体、前記誘導体を含有する薬剤組成物及び前記誘導体の製造方法 - Google Patents
ピリドピリミジン誘導体、前記誘導体を含有する薬剤組成物及び前記誘導体の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、主として潰瘍の治療及び予防に使用される胃
保護剤（ＱａＳｔｒＯｐｒＯｔｅＣｔｒＶｅａｇｅｎｔ
）として有用な新規な４−第１ソー４■−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−３−カルボ４−リ゛ミド誘導体及
びその酸付加塩に関りる。 ４−オキソ−４１１−ピリド１１，２−ａｌピリミジン
誘導体が中枢神経系に対して鎮痛作用及び他の作用をイ
１′ｇることは公知である（ＧＢ−ＰＳ Ｎａ １，２
０９，９４６、υ５−ＰＳ Ｎｏ、 ４，２９１，０
３６及びＤＥ−Ｏ３ＮＱ ２，４１４，７５１）。 前記化合物の中で最も有効な化合物の一つが１，６−ジ
メブル−３−エトキシカルボニル−６−メヂルー第４ソ
ー４１１−ピリド［１． ２−ａ ］ビリミジニウムメ
トサルノ」−トであり、臨床的に鎮痛剤として使用され
ている（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ
２２， ８１５（１９７２））。他の誘導体が好まし
い抗動脈硬化作用（Ｄ［−ＯＳ Ｎα２，７０５，７７
５） 、抗アレルギー及び抗喘息作用（ＢＥ−ＰＳ Ｎ
Ｑ ８７３，１９２及び８７３，１９４） 、抗炎症作
用（ ｏｒ−ｏｓ順２， ７２８， １９８及び２，５
２６，９８３、＾ｒｚｎｃｉｍｉｔｔｅＨｏｒｓｃｈｕ
ｎｇ ２９， ７６６ （１９７９）） 、心臓血管作
用（工具研究所年報２９． ７５（１９７７））及び選
択的Ｕロトニンー２受容体阻害作用（ＵＳ−ＰＳ ＮＱ
４、 ３４２， ８７０ ）を有することが知見されて
いる。ｊトラヒト１」−及びヘキサヒト上１−４−オキ
ソ−４］１ピリド［Ｌ２−ａｌピリミジン−３−カルボ
ン酸誘導体が抗潰瘍作用を有することも報告されている
（Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｔｌ． ＣＩｉｎ． Ｒｅｓ．
１１， ４９３（１９８５） 、同口， ２５３（１９
８７） ）。数種の不飽和４−オキソ−４１１−ピリド
［１，２−ａｌピリミジン−３−／Ｊルボン酸誘導体が
鎮痛作用を有することが判明しているが、ビシクロが加
水分解的に不安定であるために利用されていない（Ｈａ
ｇｙａｒ ＫｃＩＩｌｉｋｕｓｏｋ Ｌａｐｊａ ３１
， ２８１（１９ｉ’６））。 本発明は、下記−最大（１）を有づる新規な４−オキソ
−４日−ピリド［１．２−ａＪピリミジン−３−カルボ
：Ｓ Ｆｊミド誘導体及びその薬学的に許容され得る酸
付加塩、並びに前記化合物を含イ１づる薬剤組成物に関
する。 上記式中、 Ｒは任意にＣ アルコキシカルボニル基１〜４ により置換されたＣ アルキル基、又は１〜１２ Ｃ シクロアルキル、アダマンチルもしくは３〜９ 任意に置換されたフェニル基であり、 Ｒ は水素又はＣ アル１ル基であり、或１〜４ いは ＲとＲ が−緒になって−（ＣＨ２）。−鎖（ここでｎ
は４．５又は６）を形成し、Ｒ は水素、Ｃ アル
キル又はハロゲンで１〜４ あり、 Ｒは水素又はＣ１〜４アル４ルであり、ｍはＯ又は１で
ある。 本明細内中、°°ＣアルＶル″又は １へ・１２ ゛Ｃ１〜、１アル↑ル°′とは直鎖若しくは分校脂肪族
飽和ヒト［Ｊカルビル基、例えばメチル、エチル。 ｎ−７１１ビル、イソブＯビル、ｎ−ブブル、イソブチ
ル、 ５ｅｃ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル又はネオペ
ンチル基を指す。゛Ｃ３〜９シクロＩルキル″とは任意
にアル４ル基を有する飽和脂環式ヒト
保護剤（ＱａＳｔｒＯｐｒＯｔｅＣｔｒＶｅａｇｅｎｔ
）として有用な新規な４−第１ソー４■−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−３−カルボ４−リ゛ミド誘導体及
びその酸付加塩に関りる。 ４−オキソ−４１１−ピリド１１，２−ａｌピリミジン
誘導体が中枢神経系に対して鎮痛作用及び他の作用をイ
１′ｇることは公知である（ＧＢ−ＰＳ Ｎａ １，２
０９，９４６、υ５−ＰＳ Ｎｏ、 ４，２９１，０
３６及びＤＥ−Ｏ３ＮＱ ２，４１４，７５１）。 前記化合物の中で最も有効な化合物の一つが１，６−ジ
メブル−３−エトキシカルボニル−６−メヂルー第４ソ
ー４１１−ピリド［１． ２−ａ ］ビリミジニウムメ
トサルノ」−トであり、臨床的に鎮痛剤として使用され
ている（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ
２２， ８１５（１９７２））。他の誘導体が好まし
い抗動脈硬化作用（Ｄ［−ＯＳ Ｎα２，７０５，７７
５） 、抗アレルギー及び抗喘息作用（ＢＥ−ＰＳ Ｎ
Ｑ ８７３，１９２及び８７３，１９４） 、抗炎症作
用（ ｏｒ−ｏｓ順２， ７２８， １９８及び２，５
２６，９８３、＾ｒｚｎｃｉｍｉｔｔｅＨｏｒｓｃｈｕ
ｎｇ ２９， ７６６ （１９７９）） 、心臓血管作
用（工具研究所年報２９． ７５（１９７７））及び選
択的Ｕロトニンー２受容体阻害作用（ＵＳ−ＰＳ ＮＱ
４、 ３４２， ８７０ ）を有することが知見されて
いる。ｊトラヒト１」−及びヘキサヒト上１−４−オキ
ソ−４］１ピリド［Ｌ２−ａｌピリミジン−３−カルボ
ン酸誘導体が抗潰瘍作用を有することも報告されている
（Ｄｒｕｇｓ Ｅｘｐｔｌ． ＣＩｉｎ． Ｒｅｓ．
１１， ４９３（１９８５） 、同口， ２５３（１９
８７） ）。数種の不飽和４−オキソ−４１１−ピリド
［１，２−ａｌピリミジン−３−／Ｊルボン酸誘導体が
鎮痛作用を有することが判明しているが、ビシクロが加
水分解的に不安定であるために利用されていない（Ｈａ
ｇｙａｒ ＫｃＩＩｌｉｋｕｓｏｋ Ｌａｐｊａ ３１
， ２８１（１９ｉ’６））。 本発明は、下記−最大（１）を有づる新規な４−オキソ
−４日−ピリド［１．２−ａＪピリミジン−３−カルボ
：Ｓ Ｆｊミド誘導体及びその薬学的に許容され得る酸
付加塩、並びに前記化合物を含イ１づる薬剤組成物に関
する。 上記式中、 Ｒは任意にＣ アルコキシカルボニル基１〜４ により置換されたＣ アルキル基、又は１〜１２ Ｃ シクロアルキル、アダマンチルもしくは３〜９ 任意に置換されたフェニル基であり、 Ｒ は水素又はＣ アル１ル基であり、或１〜４ いは ＲとＲ が−緒になって−（ＣＨ２）。−鎖（ここでｎ
は４．５又は６）を形成し、Ｒ は水素、Ｃ アル
キル又はハロゲンで１〜４ あり、 Ｒは水素又はＣ１〜４アル４ルであり、ｍはＯ又は１で
ある。 本明細内中、°°ＣアルＶル″又は １へ・１２ ゛Ｃ１〜、１アル↑ル°′とは直鎖若しくは分校脂肪族
飽和ヒト［Ｊカルビル基、例えばメチル、エチル。 ｎ−７１１ビル、イソブＯビル、ｎ−ブブル、イソブチ
ル、 ５ｅｃ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル又はネオペ
ンチル基を指す。゛Ｃ３〜９シクロＩルキル″とは任意
にアル４ル基を有する飽和脂環式ヒト
【１カルビル基、
例えばシフし１ブ［１ビル、メチルシフロブ１コビル、
シクロブチル、２，３−ジメｆ−ルシクロプヂル又はシ
フ【］ヘキシル基を指寸。゛任意に置換されたフェニル
基″とはフェニル基、或いは１個若しくは複数のハロゲ
ン、Ｃアルキル、０２〜５１〜４ アルコ４シ、ヒドロキシ、トリフルオ［１メブル。 シアノ、Ｃ１〜４アルニ］キシカルボニル若しくはカル
ボキシル基で置換された一フｌニル基、又はメチレンジ
オニ４シ阜で置換されたフェニル基を指す。 ゛ハロゲン″とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を
指寸。 一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬学的に許容され得る
有機若しくは無機酸（例：塩化水木酸。 臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸及び
燐Ｆｉ：メチルスルホン酸、？レイン酸、コハク酸、酢
酸、酒石酸、乳酸、フマル酸及σコハク酸）と酸付加塩
を形成し得る。 本発明によれば、一般式（■） （式中、Ｒ１Ｒ，Ｒ，
Ｒ及びｍは前記と同義である）を有する新規化合物及び
その薬学的に許容され得る酸付加塩の製造方法も提供さ
れる。前記方法は、ａ〕 一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ、Ｒ及びｍは前記と同義であり、ＲはＣ１〜
４アルキルである） を有する４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌピリ
ミジン−３−カルボン酸ニスデルを一般式（Ｉ［［）（
式中、Ｒ及びＲ１は前記と同義である）を有するアミン
と反応さけるが、又は ｂ） 一般式（ＩＶ ） （式中、Ｒ、Ｒ及びｍは前記と同義であり、Ｒ５はＣ １〜４アルキル又はベンジル基である）を有する４−オ
キソ−４Ｈ−ピリド［１，２−８］ピリミジン−３−カ
ルボン酸混合無水物を一般式（■）（式中、Ｒ及びＲ１
は前記と同義である）を有するアミンと反応させること
からなる。所望により、公知の方法に従って、こうして
得られた一般式（Ｉ＞（式中、Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ及びｍは
前記ど同義である）を有する化合物を薬学的に許容され
得る酸を用いて対応の塩に変換させたり、塩から対応の
化合物をＴＩ離させたり、塩から対応の化合物を遊離さ
せた後別の塩に変換させることもできる。 本発明の方法ａ）は好ましくは溶媒の存在下で実施され
る。アミン化に通常使用される溶媒が使用され得る。反
応温度は反応物質の性質に応じて設定される。反応は室
温又は溶媒の沸ｍＱ度で行なわれるが、別の温度を使用
してもよい。所望ならば、反応を大気圧以外の圧力下で
実！することができ、好ましくは過圧下で実ｉする。水
混和性有機溶媒例えばアルコールを使用するときには、
反応混合物に任意のＲの水を含有させてもよい。 通常、−最大（Ｉ＞を有する化合物を水で希釈後の反応
混合物から沈澱させたり、濾過により間取することによ
り得られる。−最大（Ｉ）を有する化合物を、溶媒を蒸
発させた後残漬を再結晶させることにより単離すること
もできる。 本発明の方法ｂ）における−最大（ＩＶ）（式中、Ｒ，
Ｒ３及びｍは前記と同義であり、１（はＣアルキル又は
ベンジル基である）を有１〜４ する化合物は、出発物質として下記−最大（Ｖ）（式中
、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である）を有するカルボン
酸及び下記−最大（Ｗ）Ｃ１！−ＣＯＯＲ５（Ｖｌ ） （式中、Ｒ５は前記と同義である） を有するクロロギ酸エステルを使用し、それ自体公知の
方法に従ってｉｎ ５ｉｔｕに製造される。 方法ｂ）の実施態様によれば、−最大（Ｖｌを有する化
合物を有機溶媒、好ましくは塩素化炭化水素（最も好ま
しくはクロロホルム）又はエーテル（Ｒも好ましくはジ
オキサン又はテトラヒドロフラン）中に溶解させ、トリ
アルギルアミン、好ましくはトリエチルアミン又はトリ
ブチルアミンを添加後、生じた溶液に一般式（Ｖｌ）を
右する化合物、好ましくはクロロギ酸メチル、エチル、
ベンジル若しくはイソプロピルを一３０〜５０℃の温度
、好ましくは−２０・−０℃の温度にて滴加する。こう
して得られた一般式（［Ｖ）（式中、Ｒ５は前記と同義
である）を有づる化合物に、−最大（Ｉｌｌ）を有する
アミンを滴加づる（所望ならば、前記した溶媒中の溶液
として、或いはその酸付加塩を使用するときにはトリア
ルギルアミン、好ましくはトリエチルアミン若しくはト
リエチルアミンと一緒に）。その後反応混合物を前記し
た温度で攪拌し、室温に加温し、炭酸水糸ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄する。乾燥後、反応混合物を蒸発
させ、残漬を適当な溶媒から再結晶させる。 方法ａ）及びｂ）における反応物質の割合は任意に設定
される。−最大（Ｕ）又は（■）（式中、Ｒ２、Ｒ，Ｒ
及びＲ５は前記と同義である）をｈする化合物１ ’Ｅ
ルに対して一般式（■） （式中、Ｒ及びＲ１は前記と
同義である）を右するアミン１〜１０′Ｅ−ルを反応ざ
ぜるのが好ましい。 出発物質として使用されるｉ頭窒素を含有する化合物は
一部公知である。−最大（ＩＴ）及び（ｒＶ）を有する
出発物質は文献（ＡｒｚｎｃｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒＳｃ
ｈ−ｕｎｇ ２２．８１５ （１９７２））に記載され
ているか、又は類似の方法に従って製造され得る。−最
大（ＩＩＩ）を有するアミン及び−最大（Ｖｌ）を有す
る化合物は市賑されている。 一般式（Ｉ）及び（Ｉ［＞を有する化合物の毒性は低く
、通常ラット及びマウスにおける経口毒性ｍ１−Ｄ５ｏ
は２５０１Ｆｊ／に９以上である。 −最大（１）を有する化合物及びその薬学的に許容され
得る塩は優れた胃保設作用を示し、胃及び小腸に対して
予防及び治癒（治療）作用を発揮する。−最大（Ｉ）を
有する化合物の活性は、通常実施されている標準の抗潰
瘍効果評価テストで確認された。 代表的な本発明化合物の、９６％エタノール及び塩酸を
１：０．０２の容ｈｌ比で含有する混合物０．５ｄを投
与することにより誘発さけたラットにおりる胃潰ＩＱ
（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ７７、４３３（
１９７９）参照）に対する効果は第１表に示す通りであ
る。 入−−ユ 本発明化合物の、塩酸含有９６％エタノールにより誘発
されたラッ１−の胃粘膜病巣に対する保護作用効果代表
的な本発明化合物の、インドメタシン誘発潰瘍（Δｒｃ
ｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 １１７．
１１３（１９６４））に対する効果は第２表に示す通り
である。 入−−２ 本発明化合物の、インドメタシンにより誘発されたラッ
トの冒粘膜病巣に対する保護作用効果Ｎ−ブ［１ピル
６−メチル−４−オニ１ソー４１１−ピリド［１，２−
ａ’ｌピリミジン−３−カルボキサミドの、インドメタ
シンにより誘発されたラットにおＧＪる−に指腹潰瘍に
対する抑制効果を次のようにして調べた。前記化合物を
’ＪＯＩｒｔ！ｊ／に’Ｊの用量で４日間連続投与した
。２Ｆ１目に、非断食ラットにインドメタシン１５ｔｉ
ｔ９／に９を経口投与した。インドメタシンを投与して
から３８目に、Ｔｓｕｒｏｉｉの方法（Ｊ、 Ｐｈａｒ
ｉ。 口ｙＯ，３，６！１９（１９８０） ）を用いて小腸に
潰瘍が形成されているかを調べた。本発明化合物は、対
照と比較して潰瘍形成を５８％抑制することが判明１ノ
だ。 一般式（１）を有する化合物又はその塩は、治療に際し
て、活性成分を不活性の固体若ｔノくは液体の有機若し
くは無機担体と混合状態で含有する組成物の形態で使用
される。前記した組成物は製薬業界で公知の方法を用い
て調製され（ｑる。 前記組成物は、錠剤、糖衣錠、カブヒル等の形態又は徐
放形態（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｖａｒ
ｉａｎｔｓ）テ経ロ的に又は非経口的に処方される。組
成物は適当な固体希釈剤若しくは担体、無菌の水性溶媒
又は非毒性り機溶媒を含み得る。経口投与用組成物には
、適当な甘味剤又は矯味剤（芳香剤）を配合することも
できる。 経［］用錠剤に、担体例えばラクトース、クエン耐大ト
リウム又は炭酸カルシウム：崩壊剤例えばスターブ又は
アルギニンｌ：滑剤例えばタルク。 ラウリル硫酸ノ゛トリウム又はステアリン酸マグネシウ
ムを含有させてもよい。カプセル中の担体としては、ラ
クトース又はボリエルングリー１−ルが例示される。水
性懸濁液に乳化剤又は懸濁剤を含有させてもよい。有機
溶媒を含む懸濁液の希釈剤としては、グリセ【」−ル、
１タノール、りＥ１０ホルム等が例示される。 非経口用組成物は、適当な媒体例えばピーナツ油、ゴマ
油、ポリプロピレングリコール又は水中に活性成分を含
有する溶液又は懸濁液である。 本発明の薬剤組成物の活竹成分含吊は広範囲にする。例
えば０．００５−・９９％である。 活着成分の一口用量は広範囲に１１す、病気の重度、患
名の年齢及び体重、組成物の形態、活性成分の活性度に
依存する。経口の場合、活性成分の一日用埴は通常０．
０５＝ １５■／Ｋｇであり、この用鑓を−Ｅ１−回若
しくは分割して投与する。しかしながら、上記したデー
タは例示にすぎず、状況及び医者の処方に応じて増減で
きる。所要ならば、上記した以外の適用形態の組成物を
使用することもできる。 （以下余白） 下記の非限定的実施例を参照しながら本発明を更に説明
する。 実施例１ クロロホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ
−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２５ｊ 、 ０．０８モル）及びトリ
エチルアミン（１２，４ｍ、 ０．０８８七ル）を含
む溶液を、攪拌しイ【がら水塩を用いて一１０℃以下に
冷却しＬ Ｑこの混合物に、クロロホルム（４０ｄ ）
に溶解させたクロ［ｌギ酸メチル（６，５ｄ、 ０．０
８七ル）を−２０℃にて１０分間に■り滴加した。５分
間攪拌後、前記反応混合物に、り［１０ホルム（８０ｔ
ｄ）中に（クロ［１ホルム中のメチルアミン塩酸塩にト
リエチルアミンを添加することにより！！ＩＪ造した）
メチルアミド（２，５ｇ、 ０．０８モル）を含む溶液
を一１８℃にで３゜分間にロリ滴加した。−１０℃以Ｆ
の温度Ｃ１時間攪拌後、反応混合物を冷凍室で一晩１１
ｉ置した。要目、５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１４
０ｍ ）で３回洗浄し、次いで水（１４０−）で洗浄し
た。有機相を無水硫酸プトリウムを用いて乾燥し、減圧
にて蒸発させた。残漬を１０％塩Ｍ（１５０＃ｔりと一
緒に室温に′Ｃ１時間攪痒６、沈澱した出発物質の６−
タブルー４−オキソ−４１１−ピリド（１，２−ａｌ−
ピリミジン−・３−カルボンｍ （１０ｇ）を戸別した
。２０％水酸化ｌトリウム溶液を添加することにより水
性Ｐ液のｐＨを９に調整後、それぞれクロロホルム（１
００ｄ）で３１１抽出した。合わＵた有機相を無水硫酸
ノトリウムを用いて乾燥し、蒸発させた。 残渣をエタノールから再結晶させると、標記の化合物が
し七ンイエロー色の生成物として得られた。 収量： ３．２９ （４５，５％） 融点：２０８〜２１０℃ 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６０．８２ ５．１０ １９．３４％実測値
６０．９１ ５．１８ １９．３１％実施例２ クロ［１ホルム（４８０ｍｌり中に６−メチル−４−オ
キソ−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−
カルボン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８モル）及びトリ
エチルアミン（１２，４ａｅ、 ０．０８８１Ｌ、）
ヲ含（ｒｆ［Ａ合物を、水塩を用いて一１０℃以十に
冷ｒＪＩ Ｌ、た。この混合物に、クロロホルム（４０
ｍ）中にクロロギ酸メチル（６，５ｍ、０．０８モル）
を含む溶液を一１０℃にて２０分間に亘り滴加した。５
分間攪拌後、前記反応混合物に、クロロホルム（８０ｄ
）中にプロピルアミン（５，２９、０，０８８モル）を
含む溶液を一１５℃にて３０分間にｄり滴加後、混合物
を一１０℃以下の温度で１時間攪拌した。次いで、混合
物を氷を用いて冷却しながら一晩放置した。クロロホル
ム混合物を５％炭酸水桑Ｊトリ１クム溶液（各１５０ｄ
）で３回洗浄し、次いで水（各１５０ａｉ！ ）で３
回洗浄した。クロロホルム相を無水Ｍｌナトリウムを用
いて乾燥し、１・過し、蒸発させた。残渣をエタノール
から再結晶させると、標記の化合物が黄色結晶として得
られた。 収ｉｆｉ ： １６．８ｇ（８５，６％）融点＝１５８
〜１６０℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６３．６６ ６．１６ １ｉ、１３％実測値
６３．７２ ６．２４ １７．３４％実施例３ １２−ａピリミジン−３−カルボキサミドの合成り［目
］ホルム（４８０ｄ）中に６−メチル・・４−オキソ−
４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボ
ン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８Ｕ−ル）及びトリエチ
ルアミン（１２，４ａｉ！、 ０．０８８モル）を含
む混合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。こ
の混合物に、クロしｌホルム（４０ｄ）中にクロロギ酸
メチル（６，５ｄ、 ０．０８モル）を含む溶液を−１
２〜−１６℃にて３０分間に亘り滴加した。５分間攪拌
後、前記反応混合物に、り［■【］ｌホルム ８０ｍ
）に溶解させたイソプロピルアミン（５，２ｇ、 ０
．０８８・［ル）を−１５℃にて４０分間に日り滴加後
、混合物を同一温度で１時間攪拌し、その接木で冷却し
ながら維持した。 混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０１ｄ）
で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｍ ）で３回洗浄し
た。り１］ロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残漬をＳＬタノールから
百結晶さけると、標記の化合物が黄色結晶としで得られ
た。 収Ｆ！ｉ： １３．２７ （６７，３％）融点：１６５
へ・１６９℃ 元素分析値（０１３Ｈ１５Ｎ３０２） ＨＮ Ｘｉｐ値 ６３．６６ ６．１６ １７．１３％実測
値 ６３．５７ ６．０９ １７．１８％クロロホル
ム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−第４ソー旧１−ピ
リド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（１Ｇ
、３２９ 、０．０８−Ｅル）及びトリエチルアミン（
１２，４ｄ、 ０．０８８セル）を含む混合物を、氷
温を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合物に、ク
ロロホルム（４０ｄ ＞中にクロロギ酸メチル（６，５
ｄ、 ０．０８モル）を含む溶液を−１２〜−一１５℃
の温度にて１５分間に亘り滴加した。５分間攪拌後、前
記溶液に、クロ【］ホルム（８０ｄ ）に溶解させたブ
チルアミン（６，４３９、０，０８８’Ｅル）を−１０
〜−１５℃の温度にて５０分間に亘り滴加した。反応混
合物を同一温度で１時間攪拌し、その復水で冷却しなが
ら放置した。 混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０Ｉ１１
＞で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｄ ）で３回洗浄
した。有機相を無水硫酸ナトリ１クムを用い−（乾燥し
、蒸発させると、標記の化合物が黄色結晶として得られ
た。 収量： １４．９ｇ（７１，８％） 融点：１２７〜１３０℃ 元素分析値（Ｃ１４日１７Ｎ３０２） ＨＮ 計ｎ値 ６４．８５ ６．６１ １６．２０％実測値
６４．７８ ６．５４ １６．２７％実施例５ クロロホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ
−４１１−ピリド（１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸＜ １６．３２ｇ、 ０．０８ヒル）及びトリ１
デルアミン（１２，４１Ｒ１，０，０８８ｔ−ル）を含
む混合物を、氷温を用いて一１０℃以下に冷却した。こ
の混合物に、クロロホルム（４０ｄ ）中にクロロギ酸
メチル（６，５ｄ、 ０．０８１ｍ−ル）を含む溶液を
一２０℃にて２０分間に口り滴加した。５分間攪拌後、
前記溶液に、りし１０ホルム（８０ｍｌりに溶解させた
ｔ−ブチルアミン（６，４７ｇ、 ０．０８８モル）
を−１８へ・−２０℃の温度にて５０分間に亘り滴加し
た。反応淀合物を同一温度で１時間攪拌し、その後冷凍
室で一晩放置した。 混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｄ）で
３回洗浄し、次いで水（各１５０ｄ ）で３回洗浄した
。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発さ
せた。エタノールから再結晶させると、標記の化合物が
淡いページ１色の結晶として得られた。 収Ｉｎ ： １５．５ｇ（１４，７％）融点＝１６４〜
１６６℃ 元素分析値（Ｃ１４日１□Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６４．８５ ６．６１ １６．２０％実測値
６４．９１ ６．７５ １６．２３％実施例６ クロロホルム（２４０ｍ）中に６−メチル−４−オキソ
−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（８，１６ｇ、 ０．０４モル）及びトリエチル
アミン（６，２ｄ、 ０．０４４［−ル）を含む混合
物を、氷温を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合
物に、クロロホルム（２０ｒｄ）中にクロロギ酸エチル
（４ｄ。 ０．０４２モル）を含む溶液を一１５℃にて２０分間に
亘り滴加した。５分間攪１マ侵、前記溶液に、クロ１］
ホルム（４０ｍ ）に溶解させたｎ−ペンチルアミン（
３゜８３５９ 、 ０．０４４モル）を−１５℃にて２
０分間にＵり滴加した。反応混合物を一１０℃以下の温
度にて １時間攪拌し、その模本で冷却しながら一晩放
冒した。 混合物を５％炭酸水本ナトリウム溶液（各１００−）で
３回洗浄し、次いｒ水（各１００ｓｄりｒ３回洗浄した
。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し
、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標記の
化合物が橙黄色結晶として得られた。 収量： ６．１ｇ（５５，８％） 融点：１１２〜１１６℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６５．９１ ７．０１ １５．３７％実測値
６５．８７ ７．１３ １５．４５％実施例７ クロロホルム（２４０ａＬｉり中に６−メチル−４−オ
キソ−４■−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カ
ルボン酸（８，１６ｇ、 ０．０４モル）及びトリエチ
ルアミン（６，２ｍ、 ０．０４４モル）を含む混合
物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この溶液
に、クロロホルム（２０ａｄ！ ）中にクロロギ酸メチ
ル（３，２５ａｆ。 ０．０４モル）を含む溶液を一１６℃にて１０分間に亘
り滴加した。５分間Ｗｉ痒後、前記溶液に、クロ１］ホ
ルム（１０ｄ）に溶解させたネオペンデルアミン（３，
８３９、０，０４４モル）を−１０℃にて５分間に亘り
滴加した。 反応混合物を一１０℃にて １時間攪拌した模、反応混
合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各８０ｒｄ ）で
３回洗浄し、次いで水（各８０ｄ）で３回洗浄した。有
機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発さけた
。エタノールから再結晶させると、標記の化合物が黄色
結晶と１ノで得られた。 収量： ６．８ｇ（６２，２％） 融点：１９１へ・１９４℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３０２） ＨＮ ３１ ｒＪ値 ６５．９１ ７．０１ １５．３７％
実測値 ６５．８９ ６．９５ １５．３９％実施例
８ クロロホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ
−４日−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボ
ン酸（１Ｇ、３２９．０．０８モル）及びトリエチルア
ミン（１２，４ｍ 、 ０．０８８′Ｅ−ル）を含む
混合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷ｆＪ］ Ｉ、
た。この混合物に、り【１０小ルム（４０ｄ ）中にク
ロロギ酸メチル（６，５ｄ、 ０．０８′Ｕニル）を含
む溶液を−１１〜−１２℃の温度にて２０分間に倉り滴
加した。５分間攪拌侵、前記溶液に、乾燥クロ１］ホル
ム（８０ｍ ）に溶解させたヘキシルアミン（８，９ｇ
、 ０．０８８モル）を−１２℃にて３５分間にｎり
滴加した。反応混合物を同一温度にて攪拌した後、氷を
用いて冷却しながら放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｄ
’）で３回洗浄し、次いで水（各１５０猷）で３回洗
浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
濾過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、
標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収！ｉｔ ： １６．４Ｊ （７１，３％）融点：１１
６へ・１１８℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６６．８７ ７．３６ １４．６２％実測値
６６．７７ ７．２８ １４．６８％クロロホルム
（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ−旧１−ピリ
ド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（１６，
３２ｇ、 ０．０８モル）及びトリエチルアミン（１２
，４ｄ、 ０．０８８セル）を含む混合物を、水塩を
用いて−ｉｏ’ｃ以下に冷却した。この混合物に、クロ
ロホルム（４０ｄ ）中にクロロｆｌｉｔメチル（６５
ｍ、０．０８モル）を含む溶液を−１２〜−１５℃の温
度にて２０分間に頁り滴加した。５分間攪拌後、前記溶
液に、クロロホルム（８０ｓｉりに溶解させたヘプチル
アミン（１０，１４ｇ、 ０．０８８モル）を−１１
〜−１６℃の温度にて５０分間にＦｌり病加した。反応
混合物を同一温度にて１時間攪拌した優、氷を用いて冷
却しながら放置した。 反応混合物を５％９２Ｆｍ水素ナトリウム溶液（各１５
０＃ｔｉりで３回洗浄し、次いで水（各１５０ｔｄ）で
３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、濾過し、蒸発させると、標記の化合物が橙黄色結
晶として得られた。 収量： １７．０９ （７０，５％） 融点：１１８〜１２０℃ 元素分析値（Ｃ１□Ｈ２３Ｎ３０２） ＣトＩ Ｎ 計算（Ｉ１１６７．７５ ７．６９ １３．９４％実
測値 ６７．８７ ７，７４ １３．８９％実施例１
０ クロロホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−第４ソ
ー４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２９，０，０８−［ニル）及びトリエ
チルアミン（１２，４ｍ、 ０．０８８モル）を含む
混合物を、水塩を用いて一１０℃以上に冷却した。この
混合物に、りＤ Ｏホルム（４０威）中にり［゛１１コ
ギ酸メブール（６，５ｄ、０．０８モル）を含む溶液を
−１３〜−１６℃の温度にで２゛５分間にロリ滴加した
。５分間攪拌後、前記溶液に、クロロホルム（８０＃ｔ
１りに溶解さＵたオクブルアミン（１１，３７９、０，
０８８［ル）を−１３〜−１６℃の温度にて４０分間に
亘り滴加した。反応混合物を同一温度にて１時間ＷＩＩ
！￥した後、氷を用いて冷却しながら放置した。 反応狂合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｍ
）で３回洗浄し、次いで水（各１５０ＩＩｔｉりで３
回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、濾過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させる
と、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収量： １５．Ｉｇ （６１，０％） 融点：１０８〜１１０℃ 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６８．７１ ７．９９ １３．３２％実測値
６８．７１ ８．０８ １３．３７％クロロホルム
（４８０ａｅ）中に６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（１６
，３２ｇ、 ０．０８′［ル）及びトリエチルアミン（
１２，４ｄ、 ０．０８８Ｔル）を含む混合物を、水
塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合物に、ク
ロロホルム（４０ｄ ）中にクロロギ酸メチル（６，５
ｄ、０．０８Ｅル）を含む溶液を−１２〜−一１８℃の
温度にて２０分間に亘り滴加した。５分間攪拌後、前記
溶液に、クロロホルム（Ｒｏｄ ）に溶解させた【−オ
クチルアミン（１１，３７ｇ、 ０．０８８モル）を
−１０〜−１５℃の温度にて４０分間にロリ滴加した。 反応混合物を同一温度にて１時間攪拌した後、氷を用い
て冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｄ
’）で３回洗浄し、次いぐ水（各１５０ａｅ ）で３
回洗浄した。有機相を無水ｉ酸ナトリウムを用いで乾燥
し、ｅ退し、蒸発させた。エタノールから再結晶させる
と、標記の化合物が淡黄色結晶として得られた。 収用： １６．１ｇ（６３，８％） 融点：１２６〜１２９℃ 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３ｏ２） ＨＮ 計算値 ６８．５４ ７．９９ １３．３２％実測値
６８．６８ ８．０４ １３．４０％クロロホルム
（２４０Ｉｄ）中に６−メチル・４−オキソ−４１１−
ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（８
，１６ｇ、 ０．０４セル）及びトリエチルアミン（６
，２ｍ、 ０．０４４モル）を含む混合物を、水塩を
用いて一１０℃以）に冷却した。この混合物に、クロ【
１ホルム（２０ｍ ”）中にクロロギ酸エチル（４ｄ。 ０、０４２モル）を含む溶液を−１２〜−１７℃の温度
にて１５分間に亘り滴加した。５分間攪拌後、前記溶液
に、クロロホルム（４０＃！ｉりに溶解させたｔ−ベン
プルアミン（３，８４ｇ、 ０．０４４モル）を同一
温度にて１５分間に亘り滴加した。反応混合物を約−１
０℃にて１時間攪拌した侵、氷を用いて冷却しながら一
晩放置した。 反応混合物を５％ＩＡ酸水索ナ水素ウム溶液（各５０ｄ
）で３回洗浄し、次いで水（各５０ｄ）で３回洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ｅ過
し、蒸発させた。残漬は徐々に結晶化し始めた。エタノ
ールから再結晶させると、標記の化合物が得られた。 収量： ５．９ｇ（５４％） 融点二８１〜８９℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６５．９０ ７．００ １５．３７％実測値
６’＋、９７ ７．１１ １５．４７％実施例１３ り「１０ホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキ
ソ−４日−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２ｇ、０１０８モル）及びトリエチル
アミン（１２，４ｍ、 ０．０８８モル）を含む混合
物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合
物に、クロロホルム（４０ＩＲ１）中にクロロギ酸メチ
ル（６，５ｉ、０．０８モル）を含む溶液を−１０〜−
１７℃の温度にて２５分間に亘り滴加した。５分間攪拌
後、前記溶液に、クロ［１ホルム（８０ｄ ）中のシク
ロプロピルアミン（５，０２５ｇ、 ０．０８８モル
）を同一温度にて４０分間に頁り滴加した。反応混合物
を−・１０℃以下の温度にて１時間ｍ痒した後、氷を用
いて冷ｎ１しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｍ
）で３回洗浄し、次いで水（各１．５０ｍ）で３回洗浄
した。イｊＲ相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
ｅ過し、蒸発させた。エタノールから再結晶さけると、
標記の化合物が淡黄色結晶として得られた。 収ｆ？ｊ ： １４．５ｇ（７４，５％）融点： １
７４−１７６℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３０２） ＣトＩ Ｎ 計算値 ６４．１８ ５．３８ １７．２７％実測値
６４．２５ ｂ、４２ １７．２１％実施例１４ クロロホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ
−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８モル）及びトリエチ
ルアミン（１２，４ｄ、 ０．０８８−ｔル）を含む
混合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この
混合物に、クロロホルム（４０ｄ ）中にクロ［１ギ酸
メチル（６，５ｍ、 ０．０８モル）を含む溶液を一１
０℃にて２０分間に百り滴加した。５分間攪拌後、前記
溶液に、り「１０ホルム（８０ｍ ＞に溶解させたシフ
０ペンデルアミン（７，４９グ、 ０．０８８モル）
を−１５℃にて３０分間にｑり滴加した。反応混合物を
−・１０℃以下の温度にて１時間攪拌した債、氷を用い
て冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ａ
ｔｅ ）で３回洗浄し、次いで水（各１５０〆）で３回
洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、ｅ過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると
、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収量： １４．３ｇ（６５，９％） 融点：１５８へ・１６０℃ 元素分析値（Ｃ１４１１１，１Ｎ３０２ ）ＣトＩ
Ｎ ：１σ値 ６６．０４ ６．３１ １５．４９％実測
値 ６６．３４ ６．２８ １５．５４％実施例１
５ クロ［１ホルム（４８０ｍｅ）中に６−メチル−４−オ
キソ−４１１−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−
カルボン酸（１（ｉ、３２ｔＪ、 ０．０８モル）及び
トリエチルアミン（１２，４ｄ、 ０１０８８ ’［
−ル）を含む混合物を、水塩を用い−（−１０℃以下に
冷却した。この混合物に、り【コ１１ホルム（４０ａｉ
り中にクロロギ酸メブール（６，５ｄ、 ０．０８［−
ル）を含む溶液を一１０℃にて２０分間に亘り滴加した
。５分間攪拌後、前記溶液に、クロ［１ホルム（８０ａ
ｅ ）に溶解さしたシクロへキシルアミン（８，７３ｇ
、 ０．０８８−Ｅル）を−１５℃にて３０分間に亘
り滴加した。反応混合物を一１０℃以下の温度にて１時
間攪拌した後、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｄ
）ｔ−３回洗浄し、次イテ水（各１５０ｍ） （−３回
洗浄した。有機相を無水硫酸ブトリウムを用いて乾燥し
、ｅ過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると
、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収ｆｌｌ ： １６．７ｇ（７３，２％）融点：１７４
〜１１６℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３０２） Ｃト！ Ｎ 計算値 ６７．３５ ６．７１ １４．７２％実測Ｖ
ｉ６７．２９ ６．６７ １４．７８％実施例１６ りし】ロホルム（４８０Ｉｎｉ）中に６−メチル−４−
オキソ−４１１−ピリド（１，２−ａｌピリミジン−３
−カルボン酸＜ １６．３２ｇ、 ０．０８モル）及び
トリニブルアミン（１２，４ｄ 、 ０．０８８七ル
）を含む混合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却し
た。この混合物に、クロ［Ｊホルム（４０ｄ ）中にク
ロロギ酸メチル〈６，５ｍ、０．０８モル）を含む溶液
を一１０℃にて２０分間に頁り満月した。５分間攪拌後
、前記溶液に、り［１［１ホルム（８０ｄ ）に溶解さ
Ｕたシフ［１ヘプチルアミン（９，９６り、 ０．０
８８モル）を−１２〜−１５℃の温度にて４０分間に口
す満月した。反応混合物を一１０℃以下の温度にて１時
間攪拌した後、氷を用いで冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０＃
ｌｉりＦ３回洗浄し、次イｔ−水（各１５０ｄ）′ｃ３
回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、濾過し、蒸発させると、標記の化合物が黄色結晶と
して得られた。 収量： ２０．４り（８５，２％） 融点＝１７２〜１７４℃ 元素分析値（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６８．２０ ７，０７ １．０３％実測値
６８．２７ ７．１８ １４．１０％実施例１７ クロロホルム（４８０ｍｅ）中に６−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリド（１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８七ル）及びトリエチ
ルアミン（１２，４ｍ、 ０．０８８モル）を含む混
合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷ＤＩ Ｌ、た。 この混合物に、クロ［１ホルム（４０ｄ）中にクロ０ギ
酸メチル（６，５ｘｉ！、 ０．０１３Ｅル）を含む溶
液を−１０〜−１３℃の温度にて２０分間に■り満月し
た。５分間攪拌後、前記溶液に、り【］ロホルム（８０
ａｔｅ ）に溶解させたアニリン（９，１９ｇ、 ０
．０８８モル）を−１０・−一１３℃の温度にて３０分
間に亘り満月した。反応混合物を約−１０℃以−トの温
度にて１時間攪拌した後、氷を用いて冷却しながら一晩
放置した。 反応混合物を５％炭炭酸水リプトリウム溶液各１５０ｍ
）で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｍ）で３回洗浄
した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾
過し、蒸発させた。エタノールから再結晶さけると、標
記の化合物が黄色結晶どして得られた。 収Ｍ ： １７．６ｇ（７８，８％） 融点：１８６〜１８８℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６８．８１ ４．６９ １５．０４％実測値
６８．８７ ４．７０ １５．１０％実施例１８ の合成 りし１０小ルム（４８０ｄ）中に６−メチル ４−オキ
ソ−４■−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８ｔル）及びトリニブ
ルアミン（１２，４１ＲＩｌ、 ０．０８８Ｅル）を
含む混合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。 この混合物に、クロ【１ホルム（４０ＩｒＩｌ）中にク
ロロ１′酸メチル（６，５ｍ、０．０８モル）を含む溶
液を・−１２〜−−１１℃の温度にて２５分間にＨり満
月した。５分間攪拌後、前記溶液に、クロロホルム（８
０ｍ）に溶解させた４−フルオ［１７ニリン（９，７８
ｇ、 ０．０８８モル）を−１３℃にて３０分間に亀
り満席した。反応混合物を一１０℃以下の温度にて１旧
間攪拌した侵、氷を用いて冷ＩＪ１シながら一晩放置し
た。 反応混合物を５％炭炭酸水リプトリウム溶液各１５０ｉ
）で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｍ ）で３回洗浄
した。有機相を無水硫酸プトリウムを用いて乾燥し、ｅ
過し、蒸発ざＶた。０−プ〔ｌパノールから再結晶さゼ
るど、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収ｆｆｉ ： １８．３ｇ（７７％） 融点：２０２〜２０４℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１□Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６４．６４ ４．０７ １４．１３％実測値
６４．５８ ４．１１ １４．１８％実施例１９ 合成 りロロホルム（４８０ｒｄ）中に６−メチル−４−オキ
ソ−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カ
ルボン酸（１６，３２！？、 ０．０８モル）及びトリ
１プルアミン（１２，ｈｔ１！、 ０．０８８Ｅル）
を含む混合物を、氷温を用いて一１０℃以下に冷却した
。この混合物に、クロ［１ホルム（４０ｄ ）中にクロ
ロギ酸メチル（６，５ｄ、０．０８モル）を含む溶液を
−１０〜−１２℃の温度にて２０分間に亘り満席した。 ５分間攪拌後、前記溶液に、クロロホルム（８０ｄ ）
に溶解させた４−りｎｕ７ニリン（１１，２３ｇ、
０．０８８Ｅル）を−１０℃にて３５分間に０り満席し
た。反応混合物を一１０℃以下の温度にて１時間攪拌し
た後、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｄ
）で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｄ ）で３回洗
浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
ｅ過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、
標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収量： １８．！＋ｇ（７３，７％） 融点＝２０２〜２０４℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３０２） ＨＮ シ１０値 ６１．２５ ３．８５ １３．３９％実測
値 ６１．３６ ３．９０ １３．４２％実施例２０ クロロホルム（２４０＃ｌｌり中に４−オキソ−４］１
−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（
７，２り。 ０、０３７８モル）及びトリエチルアミン（６，２ｇ。 ０．０４４モル）を含む混合物を、氷温を用いて一１０
℃以下に冷［Ｉ Ｌ、た。この混合物に、クロロホルム
（２０ａｔり中にクロロギ酸メチル（３，２５ｍ、 ０
．０４４モル）を含む溶液を一２０℃にて２０分間に頁
り満席した。５分間攪拌後、前記溶液に、クロロホルム
（８０ａｔ ’）に溶解させたｎ−プロピルアミン（２
，６ｇ。 ０．０４モル）を−１８℃にて６σ分間にＨり満席した
。 反応混合物を同一温度にて１時間攪拌した後、氷を用い
て冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各７０ｄ）
で３回洗浄し、次いで水（各７０７ ）で３回洗浄した
。有機相を無水硫酸ナトリ「クムを用いて乾燥し、１過
し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標記
の化合物が淡黄色結晶として得られた。 収１１１： ７．１！？（７７，５％）融点：１２０
へ一１２２℃ 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３０２） ＣＩ４ Ｎ 副粋値 ６２．８７ ４．８３ １８．３３％実測値
６２．８１ ４．７９ １８．３９％実施例２１ クロ［１ホルム（４８０ｄ）中に７−メチル−４−オキ
ソ−４トビリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボ
ン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８モル）及びトリエチル
アミン（１２，４ｄ、 ０．０３８１ニル）を含む混
合物を、水塩を用いて一１０℃以上に冷却した。この混
合物に、りＤ ｌ］ホルム（４０ｄ ）中にり１］１コ
ギ酸メチル（６，５ｄ、０．０８モル）を含む溶液を一
１８℃にて２０分間に亘り満月した。５分間攪拌後、前
記溶液に、り［］［］ホルム（８０Ｉｄ）に溶解させた
プロピルアミン（５，２１０，０８８モル）を−１８℃
にて６０分間にＵり満月した。反応混合物を一１０℃に
て１時間攪拌した後、氷を用いて冷却しながら一晩放置
した・反応６合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１
５０ｍｆｔ ＞で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｉｄ
）で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。エタノールから再結
晶さぜると、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収量： １７．５ｇ（８９，２％） 融点：１２６〜１２８℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１，Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ８３．６６ ６．１６ １７．１３％実測値
６３．６９ ６．２１ １７．１８％実施例２２ り【］［１ホルム（４８０ｄ＞中に８−メチル−４−オ
キソ−４１１−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−
カルボン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８モル）及びトリ
１チルアミン（１２，４−、０，０８８モル）を含む混
合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混
合物に、クロロホルム（４０ｍ ）中にり［１０ｖ酸メ
ヂル（６，５ｍｅ、０．０８モル）を含む溶液を一１８
℃にて１０分間に亘り満月した。５分間攪拌後、前記溶
液に、クロ［１ホルム（８０ｍ）に溶解させたプ［１ピ
ルアミン（５，２Ｊ、 ０．０８８モル）を−・１８
℃にて６０分間に［Ｘり満月した。反応混合物を一１０
℃にて１時間攪拌した後、氷を用いて冷却しながら一晩
放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ｌトリウム溶液（各１５０ｄ
）ｔ’３回洗浄し、次いで水（各１５０ｄ ’）で３回
洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、濾過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると
、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収量： Ｒ，３ｇ （８８，２％） 融点＝１９４〜１９６℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６３，５８ ６．１６ １７．１３％実測値
６３，５８ ６．２１ １７．１９％実施例２３ クロロホルム（２８０Ｉｄ）中に９−メチル−４−Ａキ
ソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボンＡ１（９，２ｇ、 ０．０４５モル）及びトリ１
チルアミン（７，０５ｄ、 ０．０５モル）を含む混合
物を、水塩を用いで−１０℃以下に冷！Ｊ１シた。この
混合物に、クロ［１小ルム（２５ｄ ）中にり［１０ギ
酸メブル（３，７５ｊ。 ０、０４５ ’Ｅル）を含む溶液を一２１℃にて１０分
間に亘り潤油した。５分間攪拌後、前記溶液に、クロ１
」ホルム（５０Ｉｄりに溶解させたプロピルアミン（２
，９５ｇ、 ０．０５モル）を−２１・−一１９℃の温
度にて４ｊ）分間に口り潤油した。反応混合物を一１０
℃以下の温度にてＩＲ間攪拌した後、氷を用いて冷却し
ながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各７０ｍ１
！ ）で３回洗浄し、次いで水（各７０ｄ）で３回洗浄
した。有磯相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾
過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標
記の化合物が純白色結晶として１ワられた。 収部： ７．８９ （７０，７％） 融〆、ｊ：１３８〜１４０℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０２） ＨＮ 計ｑ値 ６３．６６ ６．１６ １７．１３％実測（
ｉｌｌ ６３，６９ ６．２１ １７．１８％実施
例２４ クロロホルム（６０ｄ ）中に６−メチル−４−オキソ
−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−酢１
％１ｌ（２，１８４Ｊ。 ０．０１王ル）及びトリエチルアミン（１，５５−。 ０．０１１モル）を含む混合物を、氷温を用いて一１０
℃以下に冷却した。この混合物に、りｏｐホルム（５ｄ
）中にクロロギ酸メチル（０，９４５ｇ、 ０．０１モ
ル）を含む溶液を一１２℃にて ７分間に亘り潤油した
。５分間攪拌後、前記溶液に、クロロホルム（１０ｄ
）に溶解させたプロピルアミン（０，６５ｇ。 ０．０１１モル）を−１５℃にて１０分間に亘り潤油し
た。 反応混合物を一１５℃にて１時間攪拌した後、氷を用い
て冷却しながら一晩放置した。 反応Ｕ合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各４０ｍ１
）で３回洗浄し、次いで水（各４０−）で３回洗浄した
。イｉ機相合無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残渣を冷酢酸エチルを用いて］−分に
粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｏ） Ｌ７た後、酢酸ニブ
ルから再結晶させると、標記の化合物が得られた。 収ＦｆＪ： Ｏ，ＪＪ （３０，９％）融点：９６〜
９８℃ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３０２） ＨＮ 計ｔｉ値 ６４．８５ ６．６１ １６．２０％実測
値 ６４．８１ ６．７２ １６．２８％実施例２５ Ｎ−（１−エト−１ジカルボニル−２−メチルプロピル
）−６−メチル−４−オキソ−４■−ピリド［１，２−
ａｌピリミジクロロホルム（１２０ａｅ）中に６−メチ
ル−４−オキソ−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミ
ジン−３−カルボン酸（５，７１７ｇ、 ０１０２８
七ル）及びトリエチルアミン（４，３４ｄ 、 ０．
０３１七ル）を含む混合物を、氷温を用いＵ−１０℃以
下に冷却した。この混合物に、クロロホルム（１０ＩＩ
ｌ）中にり［］ロギ酸メメチ（２，５２ｄ、 ０．０
２６モル）を含む溶液を一１０℃にて１０分間に亘り潤
油した。５分間攪拌後、前記溶液に、クロ［ｌホルム（
２０ｍ ）に溶解させた２−７ミノイソ酪醗エヂル（３
，７ｇ、 ０．０２８モル）を−１２℃にて３０分間
にＵり潤油した。反応混合物を一１０℃にで１時間攪拌
した後、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各５０ｄ）
で３回洗浄し、次いで水（各５０ｍ１）で３回洗浄した
。イ１様相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、Ｆ’
過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標
記の化合物が淡黄色結晶として得られた。 収量： ５．７ｇ（６４，２％） 融点：１３６℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３０４） ＨＮ 計算ｆｆ１６０．！１６ ６．０３ １３．２４％実
測値 ｔ３０．６３ ６．１３ １３．２７％実施例
２６ クロロホルム（１２０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ンＲ（４，０８ｇ、 ０．０２’ｔル）及びトリエチル
アミン（３，１ｄ、 ０．０２２モル）を含む混合物
を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合物
に、クロロホルム（１０ｄ）中にクロロギ酸メチル（２
，５２ｄ、 ０．０２６Ｅル）を含む溶液を一１５℃
にて１０分間にＨり満月した。５分間攪拌後、前記溶液
に、り【］コロホルム ２０ｄ ）に溶解させた１−ア
ダマンタンアミン（３，３３ｇ、 ０．０２２’［ル
）を−１５℃にて１５分間にｑり満月した。反応混合物
を一１０℃にて１時間攪拌した復、氷を用いて冷却しな
がら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各７０ｍ！
）で３回洗浄し、次いで水（各７０ｄ）で３回洗浄し
た。有機相を無水硫酸す１〜リウムを用いて乾燥し、濾
過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標
記の化合物が淡黄色結晶としＣ゛得られた。 収量： ４．４９ （６５，２％） 融点：１９０〜１９３℃ 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２３Ｎ３０２） ＨＮ 計口値 ７１．１９ ６．８７ １２．４５％実測ｉ
ｉ ７１．２４ ６．９７ １２．５１％実施例
２７ り【コロホルム（６００−）中に６−メチル−４−オキ
ソ−４日−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボンＭ （２０，４９、０，１モル）及びトリエチルア
ミン（１５，５＃！ｉ！、 ０．１１Ｅル）を含む混合
物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合
物に、クロロホルム（５０ｍ ）中にり［１１］ｊ酸メ
チル（１０ｍ。 ０．１モル）を含む溶液を一１０℃にて３０〜３５分間
に亘り満月した。２０分間攪拌後、前記溶液に、クロロ
ホルム（１００ｍｌりに溶解させたピロリジン（９ｇ、
０．１１モル）を−５〜−８℃の温度にて１時間に亘
り満月した。反応混合物を同一温度にて１時間攪拌した
優、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各４００ｄ
）で３回洗浄し、次いで水（各４００７ ）で３回洗
浄した。有機相を無水硫酸ブトリウムを用いて乾燥し、
濾過し、蒸発させた。油状残渣を石油エーテルに懸濁さ
せた後、エタノールから再結晶させると、標記の化合物
が黄色結晶として得られた。 収量： ８．３ｇ（３２，３％） 融点：１３２〜１３４℃ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１，Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６５．３６ ５．８８ １６．３３％実測値
６５．０１ ６．０４ １６．５７％実施例２８ Ｎ−プロピル−６−ノブルー４−オキソ−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａｌピリミジン−３−カルポギ勺ミド（１１
２７９，０，００６２３モル）を加熱溶解させた後、透
明な黄色溶液にメタンスルホン酸（０，６１威。 ０．００９［ル）を満月した。冷ＩＩすると、標記の化
合物が白色結晶性物質として得られた。 収７ｔｌ ： １．８４ｇ（８６，８％）融点：１８３
〜１８５℃ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ４８Ｎ３０５Ｓ）ＣトＩ
Ｎ 訓算値 ４９．４０ ５．３３ １２．３４％実測値
４９．３１ ５．２５ １２．３８％衷１」（じ 合成 トブロビルー６−メブルー４−オキソ−４Ｈ−ピリド［
１，２−ａｌピリミジン−３−カルボギサミド（１０ｇ
。 ０．０４１モル）をエタノール（１５０ｍ）中に加熱溶
解させた後、透明な黄色溶液に２０％塩酸を含むエタノ
ール（１０ｄ ）を満月した（１）ｌｌ＝１）。冷却後
沈澱した結晶をｅ過すると、標記の化合物が得られた。 収量： ９．３ｇ（８１，０％） 融点：２０６〜２０８℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１６ｃｌ！Ｎ３０２）Ｃ１１Ｎ 計ｎ値 ５５．４２ ５．７２ １４．９１％実測値
５５．４７ ５．８１ １４．８７％Ｘ濃」１敗 塩の合成 Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキザミド
（３９，０，０１１モル）をエタノール（４５ｄ）中に
加熱溶解させた後、透明な黄色溶液に２０％塩酸を含む
［タノール（１０ａｉりを満月した（ｐＨ＝１）。 冷ｎＩ後沈澱した結晶をｅ過すると、標記の化合物が得
られた。 収量： ２，５ｇ（７５，５３％） 融点：２０５〜２０９℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１８Ｃｉ！Ｎ３０２）ＣＨＮ 計口憤 ５８．５４ ！１．８９ １３．６５％実
測値 ５８．２７ ５６．１１ １３．６９％実施例３
１ クロロホルム（４０ａｄり中に１−メチル−４−オキソ
−４８−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ン酸（１，２？？ 、 ０．００６Ｔ−ル）及びトリ
エチルアミン（０，８４ｔｘｅ 、 ０．００６七ル
）を含む混合物を、氷温を用いて一１０℃以下に冷却し
た。この混合物に、クロロボルム（３ａｄり中にクロロ
ギ酸メチル（０，４６ｉｔ、 ０．００６Ｅル）を含
む溶液を一１８℃にて１０分間にＨり満月した。５分間
攪拌後、前記溶液に、クロロホルム（６ｄ）に溶解させ
たシクロペンチルアミン（０，５６ＳＦ 、 ０．００
６６Ｅ−ル）を満月した。反応混合物を一１０℃にて１
時間攪拌した後、氷を用いて冷却しながら一晩放置した
。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５ｄ）
で３回洗浄し、次いで水（各１５ｉｄ ）で３回洗ｆｐ
シた。右改相を無水硫Ｒ±トリウムを用いて乾燥し、濾
過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標
記の化合物が白色結晶としで得られた。 収量： ０．８！Ｊ （４９，２％）融点＝１６２〜
１６４℃ 元素分析値（Ｃ１、Ｈ１□Ｎ３０２） ＨＮ 計口値 ６６．０４ ６．３１ １５．４９％実測値
６６．１９ ６．５７ １５．４２％クロロホルム
（４０ｄ）中に８−メチル−４−オキソ−４１１−ピリ
ド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（１，２
２ｇ、 ’ ０．００６モル）及びトリエチルアミン（
０，８４ｍ 、 ０．００６七ル）を含む混合物を、
水塩を用いて一１０℃以下に冷Ｍｌ １．、た。この混
合物に、り［１０ホルム（３ｄ）中にクロ［１ギ酸メブ
ル（０，４６＃ｆ、 ０．００６Ｅ−ル）を含む溶液
を一１５℃にて１０分間に旦り満月した。５分間攪拌後
、前記溶液に、り［１０ホルム（６ｄ）に溶解させたシ
クロペンデルアミン（０，５６ｇ、 ０．００６６モル
）を満月した。反応混合物を一１０℃にて１時間攪拌し
た後、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５ｆｆ
ｉｌりで３回洗浄し、次いで水（各１５ｄ）で３回洗浄
した。有機相を無水硫酸すｌ・リウムを用いて乾燥し、
濾過し、蒸発さけた。エタノールから再結晶させると、
標記の化合物が結晶性物質として得られた。 収量： ０．９ｇ（５５％） 融点：２２０〜２２２℃ 元素分析値（Ｃ１，Ｈ１７Ｎ３０２） ＨＮ 計口値 ６６．０４ ６．３１ １り、４９％実測値
６６．１１ ６．３８ １５．４１％クロロホルム
（４０ａｅ ）中に９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（１，
２２り、 ０．００６モル）及びトリエチルアミン（
０，８４ａｄ！、 ０．００６モル）を含む混合物を
、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合物に
、りＥ１０ホルム（３ａｆり中にクロロギ酸メチル（０
，４６ａ！、 ０．００６−ｔル）を含む溶液を一１
５℃にて１０分間に０り満月した。５分間攪拌後、前記
溶液に、クロロホルム（６Ｉｄ）に溶解させたシクロペ
ンチルアミン（０，５６９、０，００６６モル）を満月
した。反応混合物を一１０℃にて１時１ｆｆｌ攬痒した
侵、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５！Ｉ
ｄｌ）で３回洗浄し、次いで水（各１５Ｉ１１）で３回
洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリ１クムを用いて乾燥
し、濾過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させる
と、標記の化合物が白色結晶性物質として得られた。 収量： ０．６ｇ（３６，９％） 融点＝１７０〜１１１℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３ｏ２） ＨＮ
例えばシフし１ブ［１ビル、メチルシフロブ１コビル、
シクロブチル、２，３−ジメｆ−ルシクロプヂル又はシ
フ【］ヘキシル基を指寸。゛任意に置換されたフェニル
基″とはフェニル基、或いは１個若しくは複数のハロゲ
ン、Ｃアルキル、０２〜５１〜４ アルコ４シ、ヒドロキシ、トリフルオ［１メブル。 シアノ、Ｃ１〜４アルニ］キシカルボニル若しくはカル
ボキシル基で置換された一フｌニル基、又はメチレンジ
オニ４シ阜で置換されたフェニル基を指す。 ゛ハロゲン″とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を
指寸。 一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬学的に許容され得る
有機若しくは無機酸（例：塩化水木酸。 臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸及び
燐Ｆｉ：メチルスルホン酸、？レイン酸、コハク酸、酢
酸、酒石酸、乳酸、フマル酸及σコハク酸）と酸付加塩
を形成し得る。 本発明によれば、一般式（■） （式中、Ｒ１Ｒ，Ｒ，
Ｒ及びｍは前記と同義である）を有する新規化合物及び
その薬学的に許容され得る酸付加塩の製造方法も提供さ
れる。前記方法は、ａ〕 一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ、Ｒ及びｍは前記と同義であり、ＲはＣ１〜
４アルキルである） を有する４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌピリ
ミジン−３−カルボン酸ニスデルを一般式（Ｉ［［）（
式中、Ｒ及びＲ１は前記と同義である）を有するアミン
と反応さけるが、又は ｂ） 一般式（ＩＶ ） （式中、Ｒ、Ｒ及びｍは前記と同義であり、Ｒ５はＣ １〜４アルキル又はベンジル基である）を有する４−オ
キソ−４Ｈ−ピリド［１，２−８］ピリミジン−３−カ
ルボン酸混合無水物を一般式（■）（式中、Ｒ及びＲ１
は前記と同義である）を有するアミンと反応させること
からなる。所望により、公知の方法に従って、こうして
得られた一般式（Ｉ＞（式中、Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ及びｍは
前記ど同義である）を有する化合物を薬学的に許容され
得る酸を用いて対応の塩に変換させたり、塩から対応の
化合物をＴＩ離させたり、塩から対応の化合物を遊離さ
せた後別の塩に変換させることもできる。 本発明の方法ａ）は好ましくは溶媒の存在下で実施され
る。アミン化に通常使用される溶媒が使用され得る。反
応温度は反応物質の性質に応じて設定される。反応は室
温又は溶媒の沸ｍＱ度で行なわれるが、別の温度を使用
してもよい。所望ならば、反応を大気圧以外の圧力下で
実！することができ、好ましくは過圧下で実ｉする。水
混和性有機溶媒例えばアルコールを使用するときには、
反応混合物に任意のＲの水を含有させてもよい。 通常、−最大（Ｉ＞を有する化合物を水で希釈後の反応
混合物から沈澱させたり、濾過により間取することによ
り得られる。−最大（Ｉ）を有する化合物を、溶媒を蒸
発させた後残漬を再結晶させることにより単離すること
もできる。 本発明の方法ｂ）における−最大（ＩＶ）（式中、Ｒ，
Ｒ３及びｍは前記と同義であり、１（はＣアルキル又は
ベンジル基である）を有１〜４ する化合物は、出発物質として下記−最大（Ｖ）（式中
、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である）を有するカルボン
酸及び下記−最大（Ｗ）Ｃ１！−ＣＯＯＲ５（Ｖｌ ） （式中、Ｒ５は前記と同義である） を有するクロロギ酸エステルを使用し、それ自体公知の
方法に従ってｉｎ ５ｉｔｕに製造される。 方法ｂ）の実施態様によれば、−最大（Ｖｌを有する化
合物を有機溶媒、好ましくは塩素化炭化水素（最も好ま
しくはクロロホルム）又はエーテル（Ｒも好ましくはジ
オキサン又はテトラヒドロフラン）中に溶解させ、トリ
アルギルアミン、好ましくはトリエチルアミン又はトリ
ブチルアミンを添加後、生じた溶液に一般式（Ｖｌ）を
右する化合物、好ましくはクロロギ酸メチル、エチル、
ベンジル若しくはイソプロピルを一３０〜５０℃の温度
、好ましくは−２０・−０℃の温度にて滴加する。こう
して得られた一般式（［Ｖ）（式中、Ｒ５は前記と同義
である）を有づる化合物に、−最大（Ｉｌｌ）を有する
アミンを滴加づる（所望ならば、前記した溶媒中の溶液
として、或いはその酸付加塩を使用するときにはトリア
ルギルアミン、好ましくはトリエチルアミン若しくはト
リエチルアミンと一緒に）。その後反応混合物を前記し
た温度で攪拌し、室温に加温し、炭酸水糸ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄する。乾燥後、反応混合物を蒸発
させ、残漬を適当な溶媒から再結晶させる。 方法ａ）及びｂ）における反応物質の割合は任意に設定
される。−最大（Ｕ）又は（■）（式中、Ｒ２、Ｒ，Ｒ
及びＲ５は前記と同義である）をｈする化合物１ ’Ｅ
ルに対して一般式（■） （式中、Ｒ及びＲ１は前記と
同義である）を右するアミン１〜１０′Ｅ−ルを反応ざ
ぜるのが好ましい。 出発物質として使用されるｉ頭窒素を含有する化合物は
一部公知である。−最大（ＩＴ）及び（ｒＶ）を有する
出発物質は文献（ＡｒｚｎｃｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒＳｃ
ｈ−ｕｎｇ ２２．８１５ （１９７２））に記載され
ているか、又は類似の方法に従って製造され得る。−最
大（ＩＩＩ）を有するアミン及び−最大（Ｖｌ）を有す
る化合物は市賑されている。 一般式（Ｉ）及び（Ｉ［＞を有する化合物の毒性は低く
、通常ラット及びマウスにおける経口毒性ｍ１−Ｄ５ｏ
は２５０１Ｆｊ／に９以上である。 −最大（１）を有する化合物及びその薬学的に許容され
得る塩は優れた胃保設作用を示し、胃及び小腸に対して
予防及び治癒（治療）作用を発揮する。−最大（Ｉ）を
有する化合物の活性は、通常実施されている標準の抗潰
瘍効果評価テストで確認された。 代表的な本発明化合物の、９６％エタノール及び塩酸を
１：０．０２の容ｈｌ比で含有する混合物０．５ｄを投
与することにより誘発さけたラットにおりる胃潰ＩＱ
（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ７７、４３３（
１９７９）参照）に対する効果は第１表に示す通りであ
る。 入−−ユ 本発明化合物の、塩酸含有９６％エタノールにより誘発
されたラッ１−の胃粘膜病巣に対する保護作用効果代表
的な本発明化合物の、インドメタシン誘発潰瘍（Δｒｃ
ｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 １１７．
１１３（１９６４））に対する効果は第２表に示す通り
である。 入−−２ 本発明化合物の、インドメタシンにより誘発されたラッ
トの冒粘膜病巣に対する保護作用効果Ｎ−ブ［１ピル
６−メチル−４−オニ１ソー４１１−ピリド［１，２−
ａ’ｌピリミジン−３−カルボキサミドの、インドメタ
シンにより誘発されたラットにおＧＪる−に指腹潰瘍に
対する抑制効果を次のようにして調べた。前記化合物を
’ＪＯＩｒｔ！ｊ／に’Ｊの用量で４日間連続投与した
。２Ｆ１目に、非断食ラットにインドメタシン１５ｔｉ
ｔ９／に９を経口投与した。インドメタシンを投与して
から３８目に、Ｔｓｕｒｏｉｉの方法（Ｊ、 Ｐｈａｒ
ｉ。 口ｙＯ，３，６！１９（１９８０） ）を用いて小腸に
潰瘍が形成されているかを調べた。本発明化合物は、対
照と比較して潰瘍形成を５８％抑制することが判明１ノ
だ。 一般式（１）を有する化合物又はその塩は、治療に際し
て、活性成分を不活性の固体若ｔノくは液体の有機若し
くは無機担体と混合状態で含有する組成物の形態で使用
される。前記した組成物は製薬業界で公知の方法を用い
て調製され（ｑる。 前記組成物は、錠剤、糖衣錠、カブヒル等の形態又は徐
放形態（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｖａｒ
ｉａｎｔｓ）テ経ロ的に又は非経口的に処方される。組
成物は適当な固体希釈剤若しくは担体、無菌の水性溶媒
又は非毒性り機溶媒を含み得る。経口投与用組成物には
、適当な甘味剤又は矯味剤（芳香剤）を配合することも
できる。 経［］用錠剤に、担体例えばラクトース、クエン耐大ト
リウム又は炭酸カルシウム：崩壊剤例えばスターブ又は
アルギニンｌ：滑剤例えばタルク。 ラウリル硫酸ノ゛トリウム又はステアリン酸マグネシウ
ムを含有させてもよい。カプセル中の担体としては、ラ
クトース又はボリエルングリー１−ルが例示される。水
性懸濁液に乳化剤又は懸濁剤を含有させてもよい。有機
溶媒を含む懸濁液の希釈剤としては、グリセ【」−ル、
１タノール、りＥ１０ホルム等が例示される。 非経口用組成物は、適当な媒体例えばピーナツ油、ゴマ
油、ポリプロピレングリコール又は水中に活性成分を含
有する溶液又は懸濁液である。 本発明の薬剤組成物の活竹成分含吊は広範囲にする。例
えば０．００５−・９９％である。 活着成分の一口用量は広範囲に１１す、病気の重度、患
名の年齢及び体重、組成物の形態、活性成分の活性度に
依存する。経口の場合、活性成分の一日用埴は通常０．
０５＝ １５■／Ｋｇであり、この用鑓を−Ｅ１−回若
しくは分割して投与する。しかしながら、上記したデー
タは例示にすぎず、状況及び医者の処方に応じて増減で
きる。所要ならば、上記した以外の適用形態の組成物を
使用することもできる。 （以下余白） 下記の非限定的実施例を参照しながら本発明を更に説明
する。 実施例１ クロロホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ
−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２５ｊ 、 ０．０８モル）及びトリ
エチルアミン（１２，４ｍ、 ０．０８８七ル）を含
む溶液を、攪拌しイ【がら水塩を用いて一１０℃以下に
冷却しＬ Ｑこの混合物に、クロロホルム（４０ｄ ）
に溶解させたクロ［ｌギ酸メチル（６，５ｄ、 ０．０
８七ル）を−２０℃にて１０分間に■り滴加した。５分
間攪拌後、前記反応混合物に、り［１０ホルム（８０ｔ
ｄ）中に（クロ［１ホルム中のメチルアミン塩酸塩にト
リエチルアミンを添加することにより！！ＩＪ造した）
メチルアミド（２，５ｇ、 ０．０８モル）を含む溶液
を一１８℃にで３゜分間にロリ滴加した。−１０℃以Ｆ
の温度Ｃ１時間攪拌後、反応混合物を冷凍室で一晩１１
ｉ置した。要目、５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１４
０ｍ ）で３回洗浄し、次いで水（１４０−）で洗浄し
た。有機相を無水硫酸プトリウムを用いて乾燥し、減圧
にて蒸発させた。残漬を１０％塩Ｍ（１５０＃ｔりと一
緒に室温に′Ｃ１時間攪痒６、沈澱した出発物質の６−
タブルー４−オキソ−４１１−ピリド（１，２−ａｌ−
ピリミジン−・３−カルボンｍ （１０ｇ）を戸別した
。２０％水酸化ｌトリウム溶液を添加することにより水
性Ｐ液のｐＨを９に調整後、それぞれクロロホルム（１
００ｄ）で３１１抽出した。合わＵた有機相を無水硫酸
ノトリウムを用いて乾燥し、蒸発させた。 残渣をエタノールから再結晶させると、標記の化合物が
し七ンイエロー色の生成物として得られた。 収量： ３．２９ （４５，５％） 融点：２０８〜２１０℃ 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６０．８２ ５．１０ １９．３４％実測値
６０．９１ ５．１８ １９．３１％実施例２ クロ［１ホルム（４８０ｍｌり中に６−メチル−４−オ
キソ−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−
カルボン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８モル）及びトリ
エチルアミン（１２，４ａｅ、 ０．０８８１Ｌ、）
ヲ含（ｒｆ［Ａ合物を、水塩を用いて一１０℃以十に
冷ｒＪＩ Ｌ、た。この混合物に、クロロホルム（４０
ｍ）中にクロロギ酸メチル（６，５ｍ、０．０８モル）
を含む溶液を一１０℃にて２０分間に亘り滴加した。５
分間攪拌後、前記反応混合物に、クロロホルム（８０ｄ
）中にプロピルアミン（５，２９、０，０８８モル）を
含む溶液を一１５℃にて３０分間にｄり滴加後、混合物
を一１０℃以下の温度で１時間攪拌した。次いで、混合
物を氷を用いて冷却しながら一晩放置した。クロロホル
ム混合物を５％炭酸水桑Ｊトリ１クム溶液（各１５０ｄ
）で３回洗浄し、次いで水（各１５０ａｉ！ ）で３
回洗浄した。クロロホルム相を無水Ｍｌナトリウムを用
いて乾燥し、１・過し、蒸発させた。残渣をエタノール
から再結晶させると、標記の化合物が黄色結晶として得
られた。 収ｉｆｉ ： １６．８ｇ（８５，６％）融点＝１５８
〜１６０℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６３．６６ ６．１６ １ｉ、１３％実測値
６３．７２ ６．２４ １７．３４％実施例３ １２−ａピリミジン−３−カルボキサミドの合成り［目
］ホルム（４８０ｄ）中に６−メチル・・４−オキソ−
４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボ
ン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８Ｕ−ル）及びトリエチ
ルアミン（１２，４ａｉ！、 ０．０８８モル）を含
む混合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。こ
の混合物に、クロしｌホルム（４０ｄ）中にクロロギ酸
メチル（６，５ｄ、 ０．０８モル）を含む溶液を−１
２〜−１６℃にて３０分間に亘り滴加した。５分間攪拌
後、前記反応混合物に、り［■【］ｌホルム ８０ｍ
）に溶解させたイソプロピルアミン（５，２ｇ、 ０
．０８８・［ル）を−１５℃にて４０分間に日り滴加後
、混合物を同一温度で１時間攪拌し、その接木で冷却し
ながら維持した。 混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０１ｄ）
で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｍ ）で３回洗浄し
た。り１］ロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残漬をＳＬタノールから
百結晶さけると、標記の化合物が黄色結晶としで得られ
た。 収Ｆ！ｉ： １３．２７ （６７，３％）融点：１６５
へ・１６９℃ 元素分析値（０１３Ｈ１５Ｎ３０２） ＨＮ Ｘｉｐ値 ６３．６６ ６．１６ １７．１３％実測
値 ６３．５７ ６．０９ １７．１８％クロロホル
ム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−第４ソー旧１−ピ
リド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（１Ｇ
、３２９ 、０．０８−Ｅル）及びトリエチルアミン（
１２，４ｄ、 ０．０８８セル）を含む混合物を、氷
温を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合物に、ク
ロロホルム（４０ｄ ＞中にクロロギ酸メチル（６，５
ｄ、 ０．０８モル）を含む溶液を−１２〜−一１５℃
の温度にて１５分間に亘り滴加した。５分間攪拌後、前
記溶液に、クロ【］ホルム（８０ｄ ）に溶解させたブ
チルアミン（６，４３９、０，０８８’Ｅル）を−１０
〜−１５℃の温度にて５０分間に亘り滴加した。反応混
合物を同一温度で１時間攪拌し、その復水で冷却しなが
ら放置した。 混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０Ｉ１１
＞で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｄ ）で３回洗浄
した。有機相を無水硫酸ナトリ１クムを用い−（乾燥し
、蒸発させると、標記の化合物が黄色結晶として得られ
た。 収量： １４．９ｇ（７１，８％） 融点：１２７〜１３０℃ 元素分析値（Ｃ１４日１７Ｎ３０２） ＨＮ 計ｎ値 ６４．８５ ６．６１ １６．２０％実測値
６４．７８ ６．５４ １６．２７％実施例５ クロロホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ
−４１１−ピリド（１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸＜ １６．３２ｇ、 ０．０８ヒル）及びトリ１
デルアミン（１２，４１Ｒ１，０，０８８ｔ−ル）を含
む混合物を、氷温を用いて一１０℃以下に冷却した。こ
の混合物に、クロロホルム（４０ｄ ）中にクロロギ酸
メチル（６，５ｄ、 ０．０８１ｍ−ル）を含む溶液を
一２０℃にて２０分間に口り滴加した。５分間攪拌後、
前記溶液に、りし１０ホルム（８０ｍｌりに溶解させた
ｔ−ブチルアミン（６，４７ｇ、 ０．０８８モル）
を−１８へ・−２０℃の温度にて５０分間に亘り滴加し
た。反応淀合物を同一温度で１時間攪拌し、その後冷凍
室で一晩放置した。 混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｄ）で
３回洗浄し、次いで水（各１５０ｄ ）で３回洗浄した
。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発さ
せた。エタノールから再結晶させると、標記の化合物が
淡いページ１色の結晶として得られた。 収Ｉｎ ： １５．５ｇ（１４，７％）融点＝１６４〜
１６６℃ 元素分析値（Ｃ１４日１□Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６４．８５ ６．６１ １６．２０％実測値
６４．９１ ６．７５ １６．２３％実施例６ クロロホルム（２４０ｍ）中に６−メチル−４−オキソ
−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（８，１６ｇ、 ０．０４モル）及びトリエチル
アミン（６，２ｄ、 ０．０４４［−ル）を含む混合
物を、氷温を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合
物に、クロロホルム（２０ｒｄ）中にクロロギ酸エチル
（４ｄ。 ０．０４２モル）を含む溶液を一１５℃にて２０分間に
亘り滴加した。５分間攪１マ侵、前記溶液に、クロ１］
ホルム（４０ｍ ）に溶解させたｎ−ペンチルアミン（
３゜８３５９ 、 ０．０４４モル）を−１５℃にて２
０分間にＵり滴加した。反応混合物を一１０℃以下の温
度にて １時間攪拌し、その模本で冷却しながら一晩放
冒した。 混合物を５％炭酸水本ナトリウム溶液（各１００−）で
３回洗浄し、次いｒ水（各１００ｓｄりｒ３回洗浄した
。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し
、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標記の
化合物が橙黄色結晶として得られた。 収量： ６．１ｇ（５５，８％） 融点：１１２〜１１６℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６５．９１ ７．０１ １５．３７％実測値
６５．８７ ７．１３ １５．４５％実施例７ クロロホルム（２４０ａＬｉり中に６−メチル−４−オ
キソ−４■−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カ
ルボン酸（８，１６ｇ、 ０．０４モル）及びトリエチ
ルアミン（６，２ｍ、 ０．０４４モル）を含む混合
物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この溶液
に、クロロホルム（２０ａｄ！ ）中にクロロギ酸メチ
ル（３，２５ａｆ。 ０．０４モル）を含む溶液を一１６℃にて１０分間に亘
り滴加した。５分間Ｗｉ痒後、前記溶液に、クロ１］ホ
ルム（１０ｄ）に溶解させたネオペンデルアミン（３，
８３９、０，０４４モル）を−１０℃にて５分間に亘り
滴加した。 反応混合物を一１０℃にて １時間攪拌した模、反応混
合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各８０ｒｄ ）で
３回洗浄し、次いで水（各８０ｄ）で３回洗浄した。有
機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発さけた
。エタノールから再結晶させると、標記の化合物が黄色
結晶と１ノで得られた。 収量： ６．８ｇ（６２，２％） 融点：１９１へ・１９４℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３０２） ＨＮ ３１ ｒＪ値 ６５．９１ ７．０１ １５．３７％
実測値 ６５．８９ ６．９５ １５．３９％実施例
８ クロロホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ
−４日−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボ
ン酸（１Ｇ、３２９．０．０８モル）及びトリエチルア
ミン（１２，４ｍ 、 ０．０８８′Ｅ−ル）を含む
混合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷ｆＪ］ Ｉ、
た。この混合物に、り【１０小ルム（４０ｄ ）中にク
ロロギ酸メチル（６，５ｄ、 ０．０８′Ｕニル）を含
む溶液を−１１〜−１２℃の温度にて２０分間に倉り滴
加した。５分間攪拌侵、前記溶液に、乾燥クロ１］ホル
ム（８０ｍ ）に溶解させたヘキシルアミン（８，９ｇ
、 ０．０８８モル）を−１２℃にて３５分間にｎり
滴加した。反応混合物を同一温度にて攪拌した後、氷を
用いて冷却しながら放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｄ
’）で３回洗浄し、次いで水（各１５０猷）で３回洗
浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
濾過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、
標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収！ｉｔ ： １６．４Ｊ （７１，３％）融点：１１
６へ・１１８℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６６．８７ ７．３６ １４．６２％実測値
６６．７７ ７．２８ １４．６８％クロロホルム
（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ−旧１−ピリ
ド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（１６，
３２ｇ、 ０．０８モル）及びトリエチルアミン（１２
，４ｄ、 ０．０８８セル）を含む混合物を、水塩を
用いて−ｉｏ’ｃ以下に冷却した。この混合物に、クロ
ロホルム（４０ｄ ）中にクロロｆｌｉｔメチル（６５
ｍ、０．０８モル）を含む溶液を−１２〜−１５℃の温
度にて２０分間に頁り滴加した。５分間攪拌後、前記溶
液に、クロロホルム（８０ｓｉりに溶解させたヘプチル
アミン（１０，１４ｇ、 ０．０８８モル）を−１１
〜−１６℃の温度にて５０分間にＦｌり病加した。反応
混合物を同一温度にて１時間攪拌した優、氷を用いて冷
却しながら放置した。 反応混合物を５％９２Ｆｍ水素ナトリウム溶液（各１５
０＃ｔｉりで３回洗浄し、次いで水（各１５０ｔｄ）で
３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、濾過し、蒸発させると、標記の化合物が橙黄色結
晶として得られた。 収量： １７．０９ （７０，５％） 融点：１１８〜１２０℃ 元素分析値（Ｃ１□Ｈ２３Ｎ３０２） ＣトＩ Ｎ 計算（Ｉ１１６７．７５ ７．６９ １３．９４％実
測値 ６７．８７ ７，７４ １３．８９％実施例１
０ クロロホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−第４ソ
ー４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２９，０，０８−［ニル）及びトリエ
チルアミン（１２，４ｍ、 ０．０８８モル）を含む
混合物を、水塩を用いて一１０℃以上に冷却した。この
混合物に、りＤ Ｏホルム（４０威）中にり［゛１１コ
ギ酸メブール（６，５ｄ、０．０８モル）を含む溶液を
−１３〜−１６℃の温度にで２゛５分間にロリ滴加した
。５分間攪拌後、前記溶液に、クロロホルム（８０＃ｔ
１りに溶解さＵたオクブルアミン（１１，３７９、０，
０８８［ル）を−１３〜−１６℃の温度にて４０分間に
亘り滴加した。反応混合物を同一温度にて１時間ＷＩＩ
！￥した後、氷を用いて冷却しながら放置した。 反応狂合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｍ
）で３回洗浄し、次いで水（各１５０ＩＩｔｉりで３
回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、濾過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させる
と、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収量： １５．Ｉｇ （６１，０％） 融点：１０８〜１１０℃ 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６８．７１ ７．９９ １３．３２％実測値
６８．７１ ８．０８ １３．３７％クロロホルム
（４８０ａｅ）中に６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（１６
，３２ｇ、 ０．０８′［ル）及びトリエチルアミン（
１２，４ｄ、 ０．０８８Ｔル）を含む混合物を、水
塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合物に、ク
ロロホルム（４０ｄ ）中にクロロギ酸メチル（６，５
ｄ、０．０８Ｅル）を含む溶液を−１２〜−一１８℃の
温度にて２０分間に亘り滴加した。５分間攪拌後、前記
溶液に、クロロホルム（Ｒｏｄ ）に溶解させた【−オ
クチルアミン（１１，３７ｇ、 ０．０８８モル）を
−１０〜−１５℃の温度にて４０分間にロリ滴加した。 反応混合物を同一温度にて１時間攪拌した後、氷を用い
て冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｄ
’）で３回洗浄し、次いぐ水（各１５０ａｅ ）で３
回洗浄した。有機相を無水ｉ酸ナトリウムを用いで乾燥
し、ｅ退し、蒸発させた。エタノールから再結晶させる
と、標記の化合物が淡黄色結晶として得られた。 収用： １６．１ｇ（６３，８％） 融点：１２６〜１２９℃ 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３ｏ２） ＨＮ 計算値 ６８．５４ ７．９９ １３．３２％実測値
６８．６８ ８．０４ １３．４０％クロロホルム
（２４０Ｉｄ）中に６−メチル・４−オキソ−４１１−
ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（８
，１６ｇ、 ０．０４セル）及びトリエチルアミン（６
，２ｍ、 ０．０４４モル）を含む混合物を、水塩を
用いて一１０℃以）に冷却した。この混合物に、クロ【
１ホルム（２０ｍ ”）中にクロロギ酸エチル（４ｄ。 ０、０４２モル）を含む溶液を−１２〜−１７℃の温度
にて１５分間に亘り滴加した。５分間攪拌後、前記溶液
に、クロロホルム（４０＃！ｉりに溶解させたｔ−ベン
プルアミン（３，８４ｇ、 ０．０４４モル）を同一
温度にて１５分間に亘り滴加した。反応混合物を約−１
０℃にて１時間攪拌した侵、氷を用いて冷却しながら一
晩放置した。 反応混合物を５％ＩＡ酸水索ナ水素ウム溶液（各５０ｄ
）で３回洗浄し、次いで水（各５０ｄ）で３回洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ｅ過
し、蒸発させた。残漬は徐々に結晶化し始めた。エタノ
ールから再結晶させると、標記の化合物が得られた。 収量： ５．９ｇ（５４％） 融点二８１〜８９℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６５．９０ ７．００ １５．３７％実測値
６’＋、９７ ７．１１ １５．４７％実施例１３ り「１０ホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキ
ソ−４日−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２ｇ、０１０８モル）及びトリエチル
アミン（１２，４ｍ、 ０．０８８モル）を含む混合
物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合
物に、クロロホルム（４０ＩＲ１）中にクロロギ酸メチ
ル（６，５ｉ、０．０８モル）を含む溶液を−１０〜−
１７℃の温度にて２５分間に亘り滴加した。５分間攪拌
後、前記溶液に、クロ［１ホルム（８０ｄ ）中のシク
ロプロピルアミン（５，０２５ｇ、 ０．０８８モル
）を同一温度にて４０分間に頁り滴加した。反応混合物
を−・１０℃以下の温度にて１時間ｍ痒した後、氷を用
いて冷ｎ１しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｍ
）で３回洗浄し、次いで水（各１．５０ｍ）で３回洗浄
した。イｊＲ相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
ｅ過し、蒸発させた。エタノールから再結晶さけると、
標記の化合物が淡黄色結晶として得られた。 収ｆ？ｊ ： １４．５ｇ（７４，５％）融点： １
７４−１７６℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３０２） ＣトＩ Ｎ 計算値 ６４．１８ ５．３８ １７．２７％実測値
６４．２５ ｂ、４２ １７．２１％実施例１４ クロロホルム（４８０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ
−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８モル）及びトリエチ
ルアミン（１２，４ｄ、 ０．０８８−ｔル）を含む
混合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この
混合物に、クロロホルム（４０ｄ ）中にクロ［１ギ酸
メチル（６，５ｍ、 ０．０８モル）を含む溶液を一１
０℃にて２０分間に百り滴加した。５分間攪拌後、前記
溶液に、り「１０ホルム（８０ｍ ＞に溶解させたシフ
０ペンデルアミン（７，４９グ、 ０．０８８モル）
を−１５℃にて３０分間にｑり滴加した。反応混合物を
−・１０℃以下の温度にて１時間攪拌した債、氷を用い
て冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ａ
ｔｅ ）で３回洗浄し、次いで水（各１５０〆）で３回
洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、ｅ過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると
、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収量： １４．３ｇ（６５，９％） 融点：１５８へ・１６０℃ 元素分析値（Ｃ１４１１１，１Ｎ３０２ ）ＣトＩ
Ｎ ：１σ値 ６６．０４ ６．３１ １５．４９％実測
値 ６６．３４ ６．２８ １５．５４％実施例１
５ クロ［１ホルム（４８０ｍｅ）中に６−メチル−４−オ
キソ−４１１−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−
カルボン酸（１（ｉ、３２ｔＪ、 ０．０８モル）及び
トリエチルアミン（１２，４ｄ、 ０１０８８ ’［
−ル）を含む混合物を、水塩を用い−（−１０℃以下に
冷却した。この混合物に、り【コ１１ホルム（４０ａｉ
り中にクロロギ酸メブール（６，５ｄ、 ０．０８［−
ル）を含む溶液を一１０℃にて２０分間に亘り滴加した
。５分間攪拌後、前記溶液に、クロ［１ホルム（８０ａ
ｅ ）に溶解さしたシクロへキシルアミン（８，７３ｇ
、 ０．０８８−Ｅル）を−１５℃にて３０分間に亘
り滴加した。反応混合物を一１０℃以下の温度にて１時
間攪拌した後、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｄ
）ｔ−３回洗浄し、次イテ水（各１５０ｍ） （−３回
洗浄した。有機相を無水硫酸ブトリウムを用いて乾燥し
、ｅ過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると
、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収ｆｌｌ ： １６．７ｇ（７３，２％）融点：１７４
〜１１６℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３０２） Ｃト！ Ｎ 計算値 ６７．３５ ６．７１ １４．７２％実測Ｖ
ｉ６７．２９ ６．６７ １４．７８％実施例１６ りし】ロホルム（４８０Ｉｎｉ）中に６−メチル−４−
オキソ−４１１−ピリド（１，２−ａｌピリミジン−３
−カルボン酸＜ １６．３２ｇ、 ０．０８モル）及び
トリニブルアミン（１２，４ｄ 、 ０．０８８七ル
）を含む混合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却し
た。この混合物に、クロ［Ｊホルム（４０ｄ ）中にク
ロロギ酸メチル〈６，５ｍ、０．０８モル）を含む溶液
を一１０℃にて２０分間に頁り満月した。５分間攪拌後
、前記溶液に、り［１［１ホルム（８０ｄ ）に溶解さ
Ｕたシフ［１ヘプチルアミン（９，９６り、 ０．０
８８モル）を−１２〜−１５℃の温度にて４０分間に口
す満月した。反応混合物を一１０℃以下の温度にて１時
間攪拌した後、氷を用いで冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０＃
ｌｉりＦ３回洗浄し、次イｔ−水（各１５０ｄ）′ｃ３
回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、濾過し、蒸発させると、標記の化合物が黄色結晶と
して得られた。 収量： ２０．４り（８５，２％） 融点＝１７２〜１７４℃ 元素分析値（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６８．２０ ７，０７ １．０３％実測値
６８．２７ ７．１８ １４．１０％実施例１７ クロロホルム（４８０ｍｅ）中に６−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリド（１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８七ル）及びトリエチ
ルアミン（１２，４ｍ、 ０．０８８モル）を含む混
合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷ＤＩ Ｌ、た。 この混合物に、クロ［１ホルム（４０ｄ）中にクロ０ギ
酸メチル（６，５ｘｉ！、 ０．０１３Ｅル）を含む溶
液を−１０〜−１３℃の温度にて２０分間に■り満月し
た。５分間攪拌後、前記溶液に、り【］ロホルム（８０
ａｔｅ ）に溶解させたアニリン（９，１９ｇ、 ０
．０８８モル）を−１０・−一１３℃の温度にて３０分
間に亘り満月した。反応混合物を約−１０℃以−トの温
度にて１時間攪拌した後、氷を用いて冷却しながら一晩
放置した。 反応混合物を５％炭炭酸水リプトリウム溶液各１５０ｍ
）で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｍ）で３回洗浄
した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾
過し、蒸発させた。エタノールから再結晶さけると、標
記の化合物が黄色結晶どして得られた。 収Ｍ ： １７．６ｇ（７８，８％） 融点：１８６〜１８８℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６８．８１ ４．６９ １５．０４％実測値
６８．８７ ４．７０ １５．１０％実施例１８ の合成 りし１０小ルム（４８０ｄ）中に６−メチル ４−オキ
ソ−４■−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８ｔル）及びトリニブ
ルアミン（１２，４１ＲＩｌ、 ０．０８８Ｅル）を
含む混合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。 この混合物に、クロ【１ホルム（４０ＩｒＩｌ）中にク
ロロ１′酸メチル（６，５ｍ、０．０８モル）を含む溶
液を・−１２〜−−１１℃の温度にて２５分間にＨり満
月した。５分間攪拌後、前記溶液に、クロロホルム（８
０ｍ）に溶解させた４−フルオ［１７ニリン（９，７８
ｇ、 ０．０８８モル）を−１３℃にて３０分間に亀
り満席した。反応混合物を一１０℃以下の温度にて１旧
間攪拌した侵、氷を用いて冷ＩＪ１シながら一晩放置し
た。 反応混合物を５％炭炭酸水リプトリウム溶液各１５０ｉ
）で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｍ ）で３回洗浄
した。有機相を無水硫酸プトリウムを用いて乾燥し、ｅ
過し、蒸発ざＶた。０−プ〔ｌパノールから再結晶さゼ
るど、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収ｆｆｉ ： １８．３ｇ（７７％） 融点：２０２〜２０４℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１□Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６４．６４ ４．０７ １４．１３％実測値
６４．５８ ４．１１ １４．１８％実施例１９ 合成 りロロホルム（４８０ｒｄ）中に６−メチル−４−オキ
ソ−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カ
ルボン酸（１６，３２！？、 ０．０８モル）及びトリ
１プルアミン（１２，ｈｔ１！、 ０．０８８Ｅル）
を含む混合物を、氷温を用いて一１０℃以下に冷却した
。この混合物に、クロ［１ホルム（４０ｄ ）中にクロ
ロギ酸メチル（６，５ｄ、０．０８モル）を含む溶液を
−１０〜−１２℃の温度にて２０分間に亘り満席した。 ５分間攪拌後、前記溶液に、クロロホルム（８０ｄ ）
に溶解させた４−りｎｕ７ニリン（１１，２３ｇ、
０．０８８Ｅル）を−１０℃にて３５分間に０り満席し
た。反応混合物を一１０℃以下の温度にて１時間攪拌し
た後、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５０ｄ
）で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｄ ）で３回洗
浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
ｅ過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、
標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収量： １８．！＋ｇ（７３，７％） 融点＝２０２〜２０４℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３０２） ＨＮ シ１０値 ６１．２５ ３．８５ １３．３９％実測
値 ６１．３６ ３．９０ １３．４２％実施例２０ クロロホルム（２４０＃ｌｌり中に４−オキソ−４］１
−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（
７，２り。 ０、０３７８モル）及びトリエチルアミン（６，２ｇ。 ０．０４４モル）を含む混合物を、氷温を用いて一１０
℃以下に冷［Ｉ Ｌ、た。この混合物に、クロロホルム
（２０ａｔり中にクロロギ酸メチル（３，２５ｍ、 ０
．０４４モル）を含む溶液を一２０℃にて２０分間に頁
り満席した。５分間攪拌後、前記溶液に、クロロホルム
（８０ａｔ ’）に溶解させたｎ−プロピルアミン（２
，６ｇ。 ０．０４モル）を−１８℃にて６σ分間にＨり満席した
。 反応混合物を同一温度にて１時間攪拌した後、氷を用い
て冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各７０ｄ）
で３回洗浄し、次いで水（各７０７ ）で３回洗浄した
。有機相を無水硫酸ナトリ「クムを用いて乾燥し、１過
し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標記
の化合物が淡黄色結晶として得られた。 収１１１： ７．１！？（７７，５％）融点：１２０
へ一１２２℃ 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３０２） ＣＩ４ Ｎ 副粋値 ６２．８７ ４．８３ １８．３３％実測値
６２．８１ ４．７９ １８．３９％実施例２１ クロ［１ホルム（４８０ｄ）中に７−メチル−４−オキ
ソ−４トビリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボ
ン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８モル）及びトリエチル
アミン（１２，４ｄ、 ０．０３８１ニル）を含む混
合物を、水塩を用いて一１０℃以上に冷却した。この混
合物に、りＤ ｌ］ホルム（４０ｄ ）中にり１］１コ
ギ酸メチル（６，５ｄ、０．０８モル）を含む溶液を一
１８℃にて２０分間に亘り満月した。５分間攪拌後、前
記溶液に、り［］［］ホルム（８０Ｉｄ）に溶解させた
プロピルアミン（５，２１０，０８８モル）を−１８℃
にて６０分間にＵり満月した。反応混合物を一１０℃に
て１時間攪拌した後、氷を用いて冷却しながら一晩放置
した・反応６合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１
５０ｍｆｔ ＞で３回洗浄し、次いで水（各１５０ｉｄ
）で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。エタノールから再結
晶さぜると、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収量： １７．５ｇ（８９，２％） 融点：１２６〜１２８℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１，Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ８３．６６ ６．１６ １７．１３％実測値
６３．６９ ６．２１ １７．１８％実施例２２ り【］［１ホルム（４８０ｄ＞中に８−メチル−４−オ
キソ−４１１−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−
カルボン酸（１６，３２ｇ、 ０．０８モル）及びトリ
１チルアミン（１２，４−、０，０８８モル）を含む混
合物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混
合物に、クロロホルム（４０ｍ ）中にり［１０ｖ酸メ
ヂル（６，５ｍｅ、０．０８モル）を含む溶液を一１８
℃にて１０分間に亘り満月した。５分間攪拌後、前記溶
液に、クロ［１ホルム（８０ｍ）に溶解させたプ［１ピ
ルアミン（５，２Ｊ、 ０．０８８モル）を−・１８
℃にて６０分間に［Ｘり満月した。反応混合物を一１０
℃にて１時間攪拌した後、氷を用いて冷却しながら一晩
放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ｌトリウム溶液（各１５０ｄ
）ｔ’３回洗浄し、次いで水（各１５０ｄ ’）で３回
洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、濾過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると
、標記の化合物が黄色結晶として得られた。 収量： Ｒ，３ｇ （８８，２％） 融点＝１９４〜１９６℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６３，５８ ６．１６ １７．１３％実測値
６３，５８ ６．２１ １７．１９％実施例２３ クロロホルム（２８０Ｉｄ）中に９−メチル−４−Ａキ
ソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボンＡ１（９，２ｇ、 ０．０４５モル）及びトリ１
チルアミン（７，０５ｄ、 ０．０５モル）を含む混合
物を、水塩を用いで−１０℃以下に冷！Ｊ１シた。この
混合物に、クロ［１小ルム（２５ｄ ）中にり［１０ギ
酸メブル（３，７５ｊ。 ０、０４５ ’Ｅル）を含む溶液を一２１℃にて１０分
間に亘り潤油した。５分間攪拌後、前記溶液に、クロ１
」ホルム（５０Ｉｄりに溶解させたプロピルアミン（２
，９５ｇ、 ０．０５モル）を−２１・−一１９℃の温
度にて４ｊ）分間に口り潤油した。反応混合物を一１０
℃以下の温度にてＩＲ間攪拌した後、氷を用いて冷却し
ながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各７０ｍ１
！ ）で３回洗浄し、次いで水（各７０ｄ）で３回洗浄
した。有磯相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾
過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標
記の化合物が純白色結晶として１ワられた。 収部： ７．８９ （７０，７％） 融〆、ｊ：１３８〜１４０℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０２） ＨＮ 計ｑ値 ６３．６６ ６．１６ １７．１３％実測（
ｉｌｌ ６３，６９ ６．２１ １７．１８％実施
例２４ クロロホルム（６０ｄ ）中に６−メチル−４−オキソ
−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−酢１
％１ｌ（２，１８４Ｊ。 ０．０１王ル）及びトリエチルアミン（１，５５−。 ０．０１１モル）を含む混合物を、氷温を用いて一１０
℃以下に冷却した。この混合物に、りｏｐホルム（５ｄ
）中にクロロギ酸メチル（０，９４５ｇ、 ０．０１モ
ル）を含む溶液を一１２℃にて ７分間に亘り潤油した
。５分間攪拌後、前記溶液に、クロロホルム（１０ｄ
）に溶解させたプロピルアミン（０，６５ｇ。 ０．０１１モル）を−１５℃にて１０分間に亘り潤油し
た。 反応混合物を一１５℃にて１時間攪拌した後、氷を用い
て冷却しながら一晩放置した。 反応Ｕ合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各４０ｍ１
）で３回洗浄し、次いで水（各４０−）で３回洗浄した
。イｉ機相合無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残渣を冷酢酸エチルを用いて］−分に
粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｏ） Ｌ７た後、酢酸ニブ
ルから再結晶させると、標記の化合物が得られた。 収ＦｆＪ： Ｏ，ＪＪ （３０，９％）融点：９６〜
９８℃ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３０２） ＨＮ 計ｔｉ値 ６４．８５ ６．６１ １６．２０％実測
値 ６４．８１ ６．７２ １６．２８％実施例２５ Ｎ−（１−エト−１ジカルボニル−２−メチルプロピル
）−６−メチル−４−オキソ−４■−ピリド［１，２−
ａｌピリミジクロロホルム（１２０ａｅ）中に６−メチ
ル−４−オキソ−４１１−ピリド［１，２−ａｌピリミ
ジン−３−カルボン酸（５，７１７ｇ、 ０１０２８
七ル）及びトリエチルアミン（４，３４ｄ 、 ０．
０３１七ル）を含む混合物を、氷温を用いＵ−１０℃以
下に冷却した。この混合物に、クロロホルム（１０ＩＩ
ｌ）中にり［］ロギ酸メメチ（２，５２ｄ、 ０．０
２６モル）を含む溶液を一１０℃にて１０分間に亘り潤
油した。５分間攪拌後、前記溶液に、クロ［ｌホルム（
２０ｍ ）に溶解させた２−７ミノイソ酪醗エヂル（３
，７ｇ、 ０．０２８モル）を−１２℃にて３０分間
にＵり潤油した。反応混合物を一１０℃にで１時間攪拌
した後、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各５０ｄ）
で３回洗浄し、次いで水（各５０ｍ１）で３回洗浄した
。イ１様相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、Ｆ’
過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標
記の化合物が淡黄色結晶として得られた。 収量： ５．７ｇ（６４，２％） 融点：１３６℃ 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３０４） ＨＮ 計算ｆｆ１６０．！１６ ６．０３ １３．２４％実
測値 ｔ３０．６３ ６．１３ １３．２７％実施例
２６ クロロホルム（１２０ｄ）中に６−メチル−４−オキソ
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ンＲ（４，０８ｇ、 ０．０２’ｔル）及びトリエチル
アミン（３，１ｄ、 ０．０２２モル）を含む混合物
を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合物
に、クロロホルム（１０ｄ）中にクロロギ酸メチル（２
，５２ｄ、 ０．０２６Ｅル）を含む溶液を一１５℃
にて１０分間にＨり満月した。５分間攪拌後、前記溶液
に、り【］コロホルム ２０ｄ ）に溶解させた１−ア
ダマンタンアミン（３，３３ｇ、 ０．０２２’［ル
）を−１５℃にて１５分間にｑり満月した。反応混合物
を一１０℃にて１時間攪拌した復、氷を用いて冷却しな
がら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各７０ｍ！
）で３回洗浄し、次いで水（各７０ｄ）で３回洗浄し
た。有機相を無水硫酸す１〜リウムを用いて乾燥し、濾
過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標
記の化合物が淡黄色結晶としＣ゛得られた。 収量： ４．４９ （６５，２％） 融点：１９０〜１９３℃ 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２３Ｎ３０２） ＨＮ 計口値 ７１．１９ ６．８７ １２．４５％実測ｉ
ｉ ７１．２４ ６．９７ １２．５１％実施例
２７ り【コロホルム（６００−）中に６−メチル−４−オキ
ソ−４日−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−３−カル
ボンＭ （２０，４９、０，１モル）及びトリエチルア
ミン（１５，５＃！ｉ！、 ０．１１Ｅル）を含む混合
物を、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合
物に、クロロホルム（５０ｍ ）中にり［１１］ｊ酸メ
チル（１０ｍ。 ０．１モル）を含む溶液を一１０℃にて３０〜３５分間
に亘り満月した。２０分間攪拌後、前記溶液に、クロロ
ホルム（１００ｍｌりに溶解させたピロリジン（９ｇ、
０．１１モル）を−５〜−８℃の温度にて１時間に亘
り満月した。反応混合物を同一温度にて１時間攪拌した
優、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各４００ｄ
）で３回洗浄し、次いで水（各４００７ ）で３回洗
浄した。有機相を無水硫酸ブトリウムを用いて乾燥し、
濾過し、蒸発させた。油状残渣を石油エーテルに懸濁さ
せた後、エタノールから再結晶させると、標記の化合物
が黄色結晶として得られた。 収量： ８．３ｇ（３２，３％） 融点：１３２〜１３４℃ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１，Ｎ３０２） ＨＮ 計算値 ６５．３６ ５．８８ １６．３３％実測値
６５．０１ ６．０４ １６．５７％実施例２８ Ｎ−プロピル−６−ノブルー４−オキソ−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａｌピリミジン−３−カルポギ勺ミド（１１
２７９，０，００６２３モル）を加熱溶解させた後、透
明な黄色溶液にメタンスルホン酸（０，６１威。 ０．００９［ル）を満月した。冷ＩＩすると、標記の化
合物が白色結晶性物質として得られた。 収７ｔｌ ： １．８４ｇ（８６，８％）融点：１８３
〜１８５℃ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ４８Ｎ３０５Ｓ）ＣトＩ
Ｎ 訓算値 ４９．４０ ５．３３ １２．３４％実測値
４９．３１ ５．２５ １２．３８％衷１」（じ 合成 トブロビルー６−メブルー４−オキソ−４Ｈ−ピリド［
１，２−ａｌピリミジン−３−カルボギサミド（１０ｇ
。 ０．０４１モル）をエタノール（１５０ｍ）中に加熱溶
解させた後、透明な黄色溶液に２０％塩酸を含むエタノ
ール（１０ｄ ）を満月した（１）ｌｌ＝１）。冷却後
沈澱した結晶をｅ過すると、標記の化合物が得られた。 収量： ９．３ｇ（８１，０％） 融点：２０６〜２０８℃ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１６ｃｌ！Ｎ３０２）Ｃ１１Ｎ 計ｎ値 ５５．４２ ５．７２ １４．９１％実測値
５５．４７ ５．８１ １４．８７％Ｘ濃」１敗 塩の合成 Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキザミド
（３９，０，０１１モル）をエタノール（４５ｄ）中に
加熱溶解させた後、透明な黄色溶液に２０％塩酸を含む
［タノール（１０ａｉりを満月した（ｐＨ＝１）。 冷ｎＩ後沈澱した結晶をｅ過すると、標記の化合物が得
られた。 収量： ２，５ｇ（７５，５３％） 融点：２０５〜２０９℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１８Ｃｉ！Ｎ３０２）ＣＨＮ 計口憤 ５８．５４ ！１．８９ １３．６５％実
測値 ５８．２７ ５６．１１ １３．６９％実施例３
１ クロロホルム（４０ａｄり中に１−メチル−４−オキソ
−４８−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ン酸（１，２？？ 、 ０．００６Ｔ−ル）及びトリ
エチルアミン（０，８４ｔｘｅ 、 ０．００６七ル
）を含む混合物を、氷温を用いて一１０℃以下に冷却し
た。この混合物に、クロロボルム（３ａｄり中にクロロ
ギ酸メチル（０，４６ｉｔ、 ０．００６Ｅル）を含
む溶液を一１８℃にて１０分間にＨり満月した。５分間
攪拌後、前記溶液に、クロロホルム（６ｄ）に溶解させ
たシクロペンチルアミン（０，５６ＳＦ 、 ０．００
６６Ｅ−ル）を満月した。反応混合物を一１０℃にて１
時間攪拌した後、氷を用いて冷却しながら一晩放置した
。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５ｄ）
で３回洗浄し、次いで水（各１５ｉｄ ）で３回洗ｆｐ
シた。右改相を無水硫Ｒ±トリウムを用いて乾燥し、濾
過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させると、標
記の化合物が白色結晶としで得られた。 収量： ０．８！Ｊ （４９，２％）融点＝１６２〜
１６４℃ 元素分析値（Ｃ１、Ｈ１□Ｎ３０２） ＨＮ 計口値 ６６．０４ ６．３１ １５．４９％実測値
６６．１９ ６．５７ １５．４２％クロロホルム
（４０ｄ）中に８−メチル−４−オキソ−４１１−ピリ
ド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（１，２
２ｇ、 ’ ０．００６モル）及びトリエチルアミン（
０，８４ｍ 、 ０．００６七ル）を含む混合物を、
水塩を用いて一１０℃以下に冷Ｍｌ １．、た。この混
合物に、り［１０ホルム（３ｄ）中にクロ［１ギ酸メブ
ル（０，４６＃ｆ、 ０．００６Ｅ−ル）を含む溶液
を一１５℃にて１０分間に旦り満月した。５分間攪拌後
、前記溶液に、り［１０ホルム（６ｄ）に溶解させたシ
クロペンデルアミン（０，５６ｇ、 ０．００６６モル
）を満月した。反応混合物を一１０℃にて１時間攪拌し
た後、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５ｆｆ
ｉｌりで３回洗浄し、次いで水（各１５ｄ）で３回洗浄
した。有機相を無水硫酸すｌ・リウムを用いて乾燥し、
濾過し、蒸発さけた。エタノールから再結晶させると、
標記の化合物が結晶性物質として得られた。 収量： ０．９ｇ（５５％） 融点：２２０〜２２２℃ 元素分析値（Ｃ１，Ｈ１７Ｎ３０２） ＨＮ 計口値 ６６．０４ ６．３１ １り、４９％実測値
６６．１１ ６．３８ １５．４１％クロロホルム
（４０ａｅ ）中に９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａｌピリミジン−３−カルボン酸（１，
２２り、 ０．００６モル）及びトリエチルアミン（
０，８４ａｄ！、 ０．００６モル）を含む混合物を
、水塩を用いて一１０℃以下に冷却した。この混合物に
、りＥ１０ホルム（３ａｆり中にクロロギ酸メチル（０
，４６ａ！、 ０．００６−ｔル）を含む溶液を一１
５℃にて１０分間に０り満月した。５分間攪拌後、前記
溶液に、クロロホルム（６Ｉｄ）に溶解させたシクロペ
ンチルアミン（０，５６９、０，００６６モル）を満月
した。反応混合物を一１０℃にて１時１ｆｆｌ攬痒した
侵、氷を用いて冷却しながら一晩放置した。 反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（各１５！Ｉ
ｄｌ）で３回洗浄し、次いで水（各１５Ｉ１１）で３回
洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリ１クムを用いて乾燥
し、濾過し、蒸発させた。エタノールから再結晶させる
と、標記の化合物が白色結晶性物質として得られた。 収量： ０．６ｇ（３６，９％） 融点＝１７０〜１１１℃ 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３ｏ２） ＨＮ
Claims (4)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは任意にＣ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニル基によ
り置換されたＣ＿１＿〜＿１＿２アルキル基、又はＣ＿
３＿〜＿９シクロアルキル、アダマンチルもしくは任意
に置換されたフェニル基であり、 Ｒ＾１は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキル基であり、或
いは ＲとＲ＾１が一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｎ−鎖（こ
こでｎは４、５又は６）を形成し、 Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又はハロゲンで
あり、 Ｒ＾３は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキルであり、ｍは
０又は１である］ を有する４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボキサミド誘導体及びその酸付加塩。 - （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは任意にＣ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニル基によ
り置換されたＣ＿１＿〜＿１＿２アルキル基、又はＣ＿
３＿〜＿９シクロアルキル、アダマンチルもしくは任意
に置換されたフェニル基であり、 Ｒ＾１は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキル基であり、或
いは ＲとＲ＾１が一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｎ−鎖（こ
こでｎは４、５又は６）を形成し、 Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又はハロゲンで
あり、 Ｒ＾３は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキルであり、ｍは
０又は１である］ を有する新規な４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ
］ピリミジン−３−カルボキサミド誘導体及びその酸付
加塩の製造方法であって、 ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｍは前記と同義であり、Ｒ
＾４はＣ＿１＿〜＿４アルキルである） を有する４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボン酸エステルを一般式（III）▲数
式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ及びＲ＾１は前記と同義である）を有するア
ミンと反応させるか、又は ｂ）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｍは前記と同義であり、Ｒ
＾５はＣ＿１＿〜＿４アルキル又はベンジル基である）
を有する４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボン酸混合無水物を一般式（III）（
式中、Ｒ及びＲ＾１は前記と同義である）を有するアミ
ンと反応させ、 所望によりこうして得られた一般式（ I ）（式中、Ｒ
、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｍは前記と同義である）
を有する化合物を酸付加塩に変換させることからなる方
法。 - （３）活性成分として一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは任意にＣ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニル基によ
り置換されたＣ＿１＿〜＿１＿２アルキル基、又はＣ＿
３＿〜＿９シクロアルキル、アダマンチルもしくは任意
に置換されたフェニル基であり、 Ｒ＾１は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキル基であり、或
いは ＲとＲ＾１が一緒になって−（ＣＨ＿２）＿ｎ−鎖（こ
こでｎは４、５又は６）を形成し、 Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又はハロゲンで
あり、 Ｒ＾３は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキルであり、ｍは
０又は１である］ を有する新規な４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボキサミド誘導体又はその薬学的に許
容され得る酸付加塩を製薬業界で通常使用される担体及
び／又は添加剤とともに含む薬剤組成物。 - （４）活性成分としての請求項２に記載されている方法
ａ）又はｂ）により製造された一般式（ I ）（式中、
Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｍは前記と同義である
）を有する新規な４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド誘導体又はその薬
学的に許容され得る酸付加塩と製薬業界で通常使用され
ている担体及び／又は添加剤とを混合し、薬剤組成物に
変換させることからなる薬剤組成物の調製方法。
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