HU201551B - Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU201551B
HU201551B HU88501A HU50188A HU201551B HU 201551 B HU201551 B HU 201551B HU 88501 A HU88501 A HU 88501A HU 50188 A HU50188 A HU 50188A HU 201551 B HU201551 B HU 201551B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mol
chloroform
pyrido
oxo
pyrimidine
Prior art date
Application number
HU88501A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49608A (en
Inventor
Istvan Hermecz
Jozsef Knoll
Dr Debreczy Lelle Vasvarine
Klara Gyires
Judit Sipos
Agnes Horvath
Laszlo Tardos
Maria Balogh
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU88501A priority Critical patent/HU201551B/hu
Priority to DE58908613T priority patent/DE58908613D1/de
Priority to ES89101523T priority patent/ES2063771T3/es
Priority to EP89101523A priority patent/EP0326981B1/de
Priority to AT89101523T priority patent/ATE113948T1/de
Priority to IL89140A priority patent/IL89140A/xx
Priority to NZ227822A priority patent/NZ227822A/xx
Priority to DD89325395A priority patent/DD283392A5/de
Priority to FI890478A priority patent/FI91257C/fi
Priority to CS89726A priority patent/CZ72689A3/cs
Priority to NO890431A priority patent/NO170281C/no
Priority to SU894613485A priority patent/RU1820909C/ru
Priority to DK048389A priority patent/DK48389A/da
Priority to JP1025587A priority patent/JPH01265090A/ja
Priority to AU29594/89A priority patent/AU611526B2/en
Priority to YU26089A priority patent/YU47205B/sh
Priority to CN89102006A priority patent/CN1027263C/zh
Priority to US07/307,665 priority patent/US5158951A/en
Publication of HUT49608A publication Critical patent/HUT49608A/hu
Publication of HU201551B publication Critical patent/HU201551B/hu
Priority to US07/903,246 priority patent/US5252572A/en
Priority to RU9393004774A priority patent/RU2051917C1/ru
Priority to US08/080,402 priority patent/US5387588A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos új 4-oxo-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidszármazékok és savaddíciós sóik előállítására. Ezek az új vegyületek a gyógyászatban elsősorban gasztroprotektív szerként ulkusz gyógyítására és megelőzésére alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy a 4-oxo-4-H-pirido[l,2-a]pirimidin-származékok fájdalomcsillapító és központi idegrendszert befolyásoló egyéb hatásokkal rendelkeznek (1 209 946 sz, nagy-britanniai, 4 291 036 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírások és 2 414 751 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat). E vegyületek egyik legelőnyösebb, a klinikai gyakorlatban analgetikumként alkalmazott képviselője az l,6-dimetil-3-etoxikarbonil6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidium-metoszulfát (Arzneimittel Forschung 1972, 22, 815). Más származékokról kimutatták előnyös arterioszklerózis ellenes (2 705 775 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilványosságra hozatali irat), antiallergiás, antiasztmatikus (873 192 sz. és 873 194 sz. belga szabadalmi leírások) gyulladásgátló (2 728 198 sz. és 2 526 983 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat Arzneimittel Forschung 1979, 29, 766.), kardiovaszkuláris (Sankyo Kenkyusho Nempo 1977, 29, 75.), és szelektív szerotonin-2-receptor blokkoló (4 342 870 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) hatásukat. Beszámoltak további tetrahidro- és hexahidro-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-származékok ulkusz ellenes hatásról (Drugs Exptl. Clin. Rés. 1985, 11, 493 és 1987, 13, 253). Telítetlen 4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsav- származékok analgetikus tulajdonságát említik, amelyet azonban a viciklus hidrolitikus instabilitása következtében nem lehetett kiaknázni (Magyar Kémikusok Lapja 1976, 31, 281).
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidszármazékok, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására (mely képletben
R jelentése, 1-10 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített Ιό szénatomos alkil-csoport,
3-9 szénatomos cikloalkil-csoport, adamantil-csoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R és R1 együttesen egy -(CH2)n- általános képletű láncot alkot, ahol n jelentése 4 vagy 5 egész szám,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy halogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4- szénatomos alkil- csoport m jelentése 0 vagy 1).
A leírásban használt 1-10 illetve 1-4 szénatomos alkil-csoport kifejezésén egyenes vagy elágazó láncú alifás telített szénhidrogéncsoportok értendők (mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil, szefc-butil-, terc-butil-, neopentil-csoport). A leírásban használt 3-9 szénatomos cikloalkil-csoport kifejezésen adott esetben alkil-csoportot viselő cikloalifás telített szénhidrogén-csoportok értendők (mint például ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil-, 2,3- dimetil-ciklobutil-, ciklohexil-csoport). A leírás2 bán használt halogénatom alatt fluoratom, klóratom, brómatom, és jódatom értendő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalamas szerves és szervetlen savakkal sókat képeznek (például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, illetve mezilátok, maleátok, szukcinátok, acetátok, tartarátok, laktátok, fumarátok, citrátok, perklorátok).
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új vegyületeket - (mely képeltében R, R1, R2, R3 és m jelentése a fent megadott)
- és gyógyászatilag alkalmas sóit oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 4-oxo-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav vegyes anhidridet
- mely képletben R2, R3 és m jelentése a fent megadott és R* jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy benzilcsoprot - valamely (III) általános képletű aminnal
- mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott
- reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - mely képletben R, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott - önmagában ismert módon, gyógyászatilag alkalmazható savval reagáltatva a megfelelő sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk vagy sójából felszabadítva egy eltérő sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásnál előnyösen a (II) általános képletű vegyületet - melynél R2, R3 és m jelentése a fent megadott és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy benzil-csoport - in situ állítjuk elő önmagában ismert módon a (IV) általános képletű karbonsavból - mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott - és az (V) általános képletű klór-hangyasav-észterből - ahol R5 jelentése a fent megadott - kiindulva.
Az eljárás egyik megvalósítási módja szerint a (IV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben előnyösen klórozott szénhidrogénben (különösen előnyös módon kloroformban), vagy éterben( különösen előnyös módon dioxánban, tetrahidrofuránban) oldjuk és trialkilamin előnyös trietilamin, tributilamin hozzáadása után a kapott oldathoz -30 ’C és 50 ’C között, előnyösen -20 ’C és 0 ’C között cseppenként (V) általános képletű vegyületet, előnyösen klórhangyasav-metil-, klórhangyasav-etil-, klórhangyasav-izopropil-észtert adagolunk. A képződött (II) általános képletű vegyülethez - mely képletben R5 jelentése a fent megadott - ugyancsak cseppenként, (III) általános képletű amint (kívánt esetben a fent megadott oldószerben oldva, vagy savaddíciós sója alkalmazásakor trialkilaminnal, előnyösen trietilaminnal, tributilaminnal együtt) adunk és a reakcióelegyet fent megadott hőmérséklet határok között kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel kirázzuk. A reakcióelegyet szárítás után bepároljuk és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk.
A reagáló partnerek arányát tetszőlegesen választhatjuk meg. Előnyösen 1 mól (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott - 1-10 mól (III) általános képletű aminnal - mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott - reagáltatunk.
A kiindulási anyagként felhasznált nitrogénhídfős vegyületek részben ismertek. A (IV) általános képletű
HU 201551 Β kiindulási vegyületek irodalomból ismertek (Arzneimittel Forschunkg 1972, 22, 815) vagy analóg módon előállíthatók. A (ΙΠ) általános képletű aminok és az (V) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók.
Az (I) és (Π) általános képletű vegyületek toxicitása csekély, általában LDso25O mg/kg p.o patkányon és egéren.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sói jelentős gasztroprotektív ha- 10 tással rendelkeznek. Védő- és gyógyító hatásukat kifejtik mind a gyomorban mind a vékonybélben. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát antiulcerogén hatás meghatározására szolgáló standard 5 teszteken igazoltuk.
Példaként az 1. táblázatban 0,5 ml 96 %-os alkohol és sósav 1:0,02 térfogat arányú elegyével kiváltott gyomorfekélyen kifejtett hatékonyságát mutatjuk be patkányokon (Gastroenterology 1979, 77, 433).
1.táblázat
Sósav tartalmú 96 %-os etanol okozta gyomornyálkahártya károsodással szemben kifejtett védőhatás patkányokon
Vegyület neve Dózis mg/kg per os Gyomorfekély gátlása %-ban
N-terc-pentil-6-metil-4-oxo-4-H-pirido[l,2-a]-pirimidin-3-karboxamid 50 77
N-izopropil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamid 50 95
N-neopentil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 100 48
6-metil-4-oxo-3-(pirrolidino-karbonil)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin 50 53
N,6-dimetil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 100 48
N-propil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 12,5 69
A 2. táblázat patkányokon indometacinnal kiváltott gyomor ulkusz megadott vegyieteknél (Arch. Int. Pharmacodyn., 1964, 117, 113). elleni hatását szemlélteti a példaként
2. táblázat
Indometacin okozta gyomornyálkahártya károsodás gátlása
patkányon
Vegyület neve Dózis Gyomorfekély
mg/kg per os gátlása %-ban
6-metil-4-oxo-3-(pirrolidino- karbonil)-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin 50 46
N,6-dimetil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 50 64
N-tert-oktil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 50 15
N-tert-pentil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamid 100 38
N-neopentil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-kar boxamid 50 43
N-izopropil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 100 88
N-propil-6-metil-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pirimidin-3-karboxamid 12,5 48
A vegyületek patkányokon indometacin okozta bélfekély képződésének gátlására példaként a N-propil6-metil-4-oxo-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxa- 50 mid hatását adjuk meg példaként. A vegyület 50 mg/kg dózisát adagoljuk 4 egymást követő nap, majd a második nap 15 mg/kg indometacint injiciáltunk orálisan nem éhezett patkányoknak. A vékonybélben a fekélyképződést az indometacin adagolás utáni har- 55 madik napon határoztuk meg Tsuromi módszerével (J. Pharm. Dyn. 1980, 3, 569).
A vegyület a kontroll csoporthoz képest 58 %-ban védte ki az ulkusz képződést.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik.
A készítményeket orális, vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki például, tabletta, drazsé, kapszula, vagy ezek retard változatai alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígító - vagy hordozóanyagokat, steril vizes oldószert vagy nem-toxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítő- vagy ízesítőanyagokat adhatunk.
Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyagként például laktózt, nátrium-citrátot, kalciumkaibonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt, alginsavat), síkosító anyagokat (pél60 dául talkumot, nátrium-laurilszulfátot, magnéziumsztearátot) tartalmazhatnak. A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilénglikol lehet. A vizes szuszpenziók emulgeáló vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószres szuszpenzió hígítószere 65 etanol, glicerin, kloroform stb. lehet.
HU 201551 Β
A parenterális adagolásra szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (példul mogyoróolaj, szezámolaj, polipropilénglikol vagy víz) képzett oldatai vagy szuszpenziói.
A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005-99 % lehet.
A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, tömegétől, a gyógyszerkészítmény formájától és az adott hatóanyag aktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05-15 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Indokolt esetben a fenti applikációs formáktól is eltérhetünk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anékül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
7. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat és 12,4 ml (0,088 mól) trietil-amint 480 ml kloroformban kevertetés közben külső sós jeges hűtéssel -10 ’C alá hűtjük. A reakcióelegyhez -20 ’C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasavmetilészter 40 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 10 perc alatt. 5 perc kevertetés után 2,5 g (0,08 mól) metil-amin 80 ml kloroformmal készített oldatát (metil-amin- hidrokloridból kloroformos oldatban trietil-aminnal állítjuk eló) adagoljuk a reakcióelegyhez 30 perc alatt -18 ’C-on, majd 1 órás -10 ’C alatti kevertetés után a reakcióelegyet egy éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet előbb háromszor egymásután 140 ml 5 vegyes százalékos nátrium-hidrogén- karbonát oldattal, majd 140 ml vízzel kirázzuk. A nátrium-szulfáton szárított szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml 10 % vegyes százalékos sósavval szobahőmérsékleten kevertetjük. 1 óra múlva a kivált kiindulási 6-metil-4oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat (10 g) kiszűrjük. A vizes szűrlet pH-ját 20 vegyes százalékos nátrium- hidroxid oldattal 9-es értékre állítjuk, és háromszor egymásután 100 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített és nátrium-szulfáton szárított szerves oldatot bepároljuk, a maradékot etanolból kristályosítjuk, így 3,2 g (45,5 %) citromsárga N,6-dimetil-4-oxo-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk, amely 208-210 ’C-on olvad.
Analízis a C11H11N3O2 képlet alapján: számított: C-60,82 %, H-5,10 %, N-19,34 %, talált: C-60,91 %. H=5,18 %, N-19,31 %.
2. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és az elegyet sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 ’C-on
6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz 5,2 g (0,088 mól) propil-amin 80 ml kloroformban készült oldtát csepegtetjük -15 ’Con 30 perc alatt és a reakcióelegyet további 1 órán át -10 'C alatt kevertetjük. Másnapig a reakcióelegyet jé4 gén hagyjuk állni. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3X150 ml 5 %-os nátrium- hidrogénkarbonát oldattal majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 16,8 g (85,6 %) NPropil-6-metil-4-oxo- 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 158-160 ’C-on olvadó sárga kristályos anyag.
Analízis a C13H15N3O2 képlet alapján: számított: C=63,66 % H-6,16 %, N=17,13 %, talált: C=63,72 %, H=6,24 %, N=17,34 %.
3. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsavat 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 30 perc alatt -12 °C és -16 ’C között a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilésztert 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz csepegtetjük
5,2 g (0,088 mól) izopropil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt -15 ’C-on. Ezen a hőmérsékleten további 1 órán át kevertetjük. Az oldatot jégen hagyjuk állni.
Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrum-hidrogén-karbonát oldattal majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk.
13,2 g (67,3 %) N-izopropil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 165-169 ’C-on olvadó sárga kristályos anyag.
Analízis a C13H15N3O2 képlet alapján: számított: C=63,66 %, H=6,16 %, N=17,13%, talált: C-63,57 %, H-6,09 %, N-17,18 %.
4. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat 480 ml kloroformot és
12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 15 perc alatt -12 ’C és -15 ’C-on a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz 6,43 g (0,088 mól) butil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 50 perc alatt -10 ’C és -15 ‘C-on. Ezen a hőmérsékleten 1 óra kevertetés. Az oldatot jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.
14,9 g (71,8 %) N-butil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely 127-130 'C-on olvadó sárga kristályos anyag.
Analízis a C14HÍ7N3O2 képlet alapján: számított: C-64,85 %, H-6,61 %, N-16,20 %, talált: C-64,78 %, H=6,54 %, N-16,27 %.
5. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsavat 480 ml kloroformot és 12,4
HU 201551 Β ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -20 °C- on
6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük.
perc kevertetés után, az oldathoz 6,47 g (0,088 mól) ferc-butil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 50 perc alatt -18-20°C között 1 óra alatt. Ezen a hőmérsékleten 1 óra kevertetés. Az oldatot másnapig hűtőszekrényben hagyjuk állni. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.
15,5 g (74,7 %) N-íerc-butil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 164-166 ’C-on olvadó halvány drapp kristályos anyag.
Analízis a C14H17N3O2 képlet alapján: számított: C-64,85 %, H-6,61 %, N-16,20 %, talált: C=64,91 %, H=6,75 %, N=16,23 %.
6. Példa
8,16 g (0,04 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 6,2 ml (0,044 mól) trietil-amint és 240 ml kloroformot szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd az elegyet sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -15 ’C-on 4 ml (0,042 mól) klórhangyasav-etilésztert 20 ml kloroformos oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz a 3,835 g (0,044 mól) n-pentil-amin 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 20 perc alatt -15 ’C-on és a reakcióelegyet további 1 órát keverjük -10 ’C alatti hőmérsékleten. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
A feldolgozásnál a rekacióelegyet előbb 3X100 ml 5 %-os nátrium- hidrogén-karbonáttal majd 3x100 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk.
6,1 g (55,8 %) N-pentil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 112-116 ’C-on olvadó narancssárga kristályos anyag.
Analízis a C15H19N3O2 képlet alapján: számított: C=65,91 %, H=7,01 %, N=15,37 %, talált: C=65,87 %, H-7,13 %, N=15,45 %.
7. Példa
8,16 g (0,04 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 6,2 ml (0,044 mól) trietil-amint és 240 ml kloroformot szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd az elegyet sós jéggel -10 ’C alá hűtjük.
A fenti elegyhez 10 perc alatt -16 ’C-on 3,25 ml (0,04 mól) klórhangyasav-metilészter 20 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz a 3,83 g (0,044 mól) neopentilamin 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük -10 ’C-on 5 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át -10 ’C alatt kevertetjük, majd 3x80 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal és 3x80 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 6,8 g (62,2 %) N-neopentil-6-metil-4-oxo-4H- pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 191— 194 ’C-on olvadó sárga kristályos anyag.
Analízis a C15H19N3O2 képlet alapján: számított: C=65,91 %, H=7,01 %, N-15,37 % talált: C-65,89 %, H-6,95 %, N-15,39 %.
8. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat 480 ml kloroformot és
12,4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -11 ’C és -12 ’C-on a 6,5 ml (0,08 mól) klóthangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz a 8,9 g (0,088 mól) hexil-amin 80 ml szárított kloroformban készült oldatát csepegtetjük 35 perc alatt -12 ’C- on. Ezen hőmérsékleten 1 óra kevertetés. Az oldat másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor a kloroformos rekacióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk.
16,4 g (71,3 %) N-hexil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin- 3-karbonsavamidhoz jutunk, amely etanolból kristályosítva 116-118 ’C-on olvadó sárga kristályos anyag.
Analízis a C16H21N3O2 képlet alapján: számított: C-66,87 %, H-7,36 %, N-14,62 %, talált: C-66,77 %, H-7,28 %, N-14,68 %.
9. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat 480 ml kloroformot és
12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -12 ’C és -15 ’C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz a 10,14 g (0,088 mól) heptil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 50 perc alatt -11 és -16 ’C-on. Ezen hőmérsékleten 1 óra kevertetés. A reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. a kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk.
17,0 g (70,5 %) N-heptil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin- 3-karbonsavamidot kapunk, amly 118-120 ’C-on olvadó narancssárga kristály.
Analízis a C17H23N3O2 képlet alapján: számított: C-67,75 %, H-7,69 %, N-13,94 %, talált: C-67,87 %, H-7,74 %, N- 13,89 %.
10. példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsavat 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 25 perc alatt -13 ’C és -16 ’C-on a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 5
HU 201551 Β perc kevertetés, után a 11,37 g (0,088 mól) oktil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt -13 és -16 ’C-on. Ezen hőmérsékleten 1 óra kevertetés. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk.
15,4 g (61,0 %) N-oktil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin- 3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 108-110 ’-on olvadó sárga kristályos anyag.
Analízis a C18H25N3O2 képlet alapján: számított: C=68,54 %, H=7,99 %, N-13,32 %, talált: C-68,71 %, H-8,08 %, N-13,37 %.
11. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat 480 ml kloroformot és
12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -12 ’C és -18 ’C között a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasavmetilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldatot a 11,37 g (0,088 mól) Zerc-oktil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt -18 és 15 ’C-on. Ezen a hőmérsékleten 1 óra kevertetés. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén- karbonát oldattal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk.
16,1 g (63,8 %) N-fórc-oktil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]piridmidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 126-129 ’C-on olvadó világossárga kristályos anyag.
Analízis a C18H25N3O2 képlet alapján: számított: C=68,54 %, H-7,99 %, N=13,32 %, talált: C-68,68 %, H=8,04 %, N=13,40 %.
72. Példa
8,16 g (0,04 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 240 ml kloroformot és
6,2 ml (0,044 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd az elegyet sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 15 perc alatt -12 ’C és -17 ’C-on 4 ml (0,042 mól) klórhangyasav-etilészter 20 ml kloroformos oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz a 3,84 g (0,044 mól) terc-pentil-amin 40 ml kloroformos oldatát cspegtetjük ugyanazon hőmérsékleten 15 perc alatt. A reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük -10 ’C körüli hőmérsékleten. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor a reakcióelegyet előbb 3x50 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3x50 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. Lassan kristályosodó 5,9 g (54 %) N- íerc-pentil-6metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3- karboxamidhoz jutunk, amely etanolból kristályosítva 87-89 ’Con olvad.
Analízis a C15H19N3O2 képlet alapján: számított: C-65,90 %, H-7,00 %, N=15,37 %, talált: C-65,97 %, H=7,ll %, N-15,47 %.
13. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]-pirimidin-3-karbonsavat, 480 ml kloroformot és
12,4 ml (0,08 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 25 perc alatt -10 ’C és -17 ’C közötti hőmérsékleten 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 5,025 g (0,088 mól) ciklopropil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt az előző hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 ’C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén- karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 14,5 g (74,5 %) N-ciklopropil-6-metil-4-oxo-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 174-176 ’C-on olvadó halványsárga kristályos anyag.
Analízis: C13H13N3O2 képlet alapján: számított: C-64,18 %, H-5,38 %, N-17,27 %, talált: C-64,25 %, H-5,42 %, N-17,21 %.
74. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsavat, 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 ’C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 7,49 g (0,088 mól) ciklopentil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt -15 ’C-on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 ’C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén- karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 14,3 g (65,9 %) N-ciklopentil-6-metil-4-oxo-4H- pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 158-160 ’C-on olvadó sárga kristályos anyag.
Analízis a C15H17N3O2 képlet alapján: számított: C-66,04 %, H-6,31 %, N-15,49 %, talált: C-66,34 %, H-6,28 %, N-15,54 %.
75. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 480 ml kloroformot és
12,4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 ’C-on
6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 8,73 g (0,088 mól) ciklopentil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt -15 ’C-on. A reakcióelegyet
HU 201551 Β órán át kevertetjük -10 °C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 16,7 g (73,2 %) N-ciklohexil- 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 174-176 °C-on olvadó sárga kristályos anyag.
Analízis C16H19N3O2 képlet alapján: számított: C-67,35 %, H-6,71 %, N-14,72 %, talált: C-67,29 %, H=6,67 %, N-14,78 %.
16. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 480 ml kloroformot és
12.4 ml (0,088 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 °C-on
6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 9,96 g (0,088 mól) cikloheptil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt -12 ’C és 15 ’C-on. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük -10 ’C-on. A reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk.
20.4 g (85,2 %) N-cikloheptil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely 172-174 ’C-on olvadó kristályos anyag.
Analízis C17H21N3O2 képlet alapján: számított: C-68,20 %, H-7,07 %, N-1,03 %, talált: C-68,27 %, H-7,18 %, N-14,10 %.
17. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsavat, 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 °C és -13 ’C-on a 6,5 ml (0,Ö8 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 9,19 g (0,088 mól) anilin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt -10 ’C és -13 ’C-on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 ’C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentesszulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 17,6 g (78,8 %) N-fenil-6-metil- 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 186-188 ’C-on olvadó sárga kristály.
Analízis C16H13N3O2 képlet alapján: számított: C-68,81 %, H-4,69 %, N-15,04 %, talált: C-68,87 %, H-4,78 %, N-15,10 %.
18. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 480 ml kloroformot és
12,4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 25 perc alatt -12 ’C és -17 ’C között a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasavmetilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 9,78 g (0,088 mól) p-fluor-anilin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt -13 ’C- on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 ’C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázis vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk.
18.3 g (77 %) N-(p-fluor-fenil)-6-metil-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pirimidin-3- karbonsavamidot kapunk, amely n-propilból kristályosítva 202-204 ’C-on olvadó sárga kristályos anyag.
Analízis C16H12N3O2 képlet alapján: számított: C-64,64 %, H=4,07 %, N-14,13 %, talált: C-64,58 %, H=4,ll %, N-14,18 %.
19. Példa
16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 480 ml kloroformot és
12.4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 ’C és -12 ’C között a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasavmetilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 11,23 g (0,088 mól) p-klór-anilin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 35 perc alatt -10 ’C-on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 ’C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 18,5 g (73,7 %) N-(p-klór-fenil)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l^-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 202-204 ’C-on olvadó sárga kristályos anyag.
Analízis C16H12N3O2 képlet alapján: számított: C-61,25 %, H=3,85 %, N=13,39 %, talált: C-61,36 %, H=3,90 %, N-13,42 %.
20. Példa
7,2 g (0,0378 mól) 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat, 240 ml kloroformot és 6,2 g (0,044 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -20 ’C-on 3,25 ml (0,044 mól) klórhangyasav- metilészter 20 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 2,6 g (0,04 mól) n-propil-amin 80 ml kloroformbam készült oldatát csepegtetünk 1 óra alatt -18 ’C-on és a reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk.
A felolgozás során előbb 3x70 ml 5 %-os nátrium-hidrogén- karbonáttal majd 3x70 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk.
HU 201551 Β
7.1 g (77,5 %) N-propil-4-oxo-4H-pirido[l,2-ajpirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 120-122 ’C-on olvadó halványsárga kristály.
Analízis C12H11N3O2 képlet alapján: számított: 062,87 %, H-4,83 %, N-18,33 %, talált: 062,81 %, H=4,79 %, N=18,39 %.
21. Példa
16,32 g (0,08 mól) 7-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 480 ml kloroformot, 12,4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -18 ’C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után 5,2 g (0,088 mól) propil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 1 óra alatt -18 ’C-on a reakcióelegyhez és további 1 órán át kevertetjük -10 ’C-on. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk.
A feldolgozás során előbb 3x150 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 17,5 g (89,2 %) N-propil-7-metil4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 126-128 ’C-on olvadó kristályos anyag.
Analízis C13H15N3O2 képlet alapján: számított: C-63,66 %, H-6,16 %, N-17,13 %, talált: C-63,69 %, H-6,21 %, N-17,18 %.
22. Példa
16,32 g (0,08 mól) 8-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsavat, 480 ml kloroformot, 12,4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 10 perc alatt -18 ‘C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után 5,2 g (0,088 mól) propil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 1 óra alatt -18 ’C-on a reakcióelegyhez. A rekacióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 ’C-on. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 17,3 g (88,2 %) N-propil-8-metil-4-oxo4H-pirido[l,2-a]pirimidin- 3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 194-196 ’C-on olvadó kristályos anyag.
Analízis C13H15N3O2 képlet alapján: számított: C-63,66 %, H-6,16 %, N-17,13 %, talált: C-63,58 %, H-6,21 %, N-17,19 %.
23. Példa
9.2 g (0,045 mól) 9-metiI-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 280 ml kloroformot és 7,05 ml (0,05 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 10 perc alatt -21 ’C-on 3,7 ml (0,045 mól) klórhangya8 sav-metilészter 25 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 2,95 g (0,05 mól) propil-amin 50 ml kloroformos oldatát 45 perc alatt, a -21 ’C és -19 ’C között adagoljuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 ’C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen, állni hagyjuk.
Feldolgozáskor előbb 3x70 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 3x70 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 7,8 g (70,7 %) N-propil-9-metil-4-oxo4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 138-140 ‘C-on olvadó hófehér kristályos anyag.
Analízis C13H15N3O2 képlet alapján: számított: C-63,66 %, H=6,16 %, N-17,13 %, talált: C=63,69 %, H-6,21 %, N-17,18 %.
24. Példa
2,18 g (0,01 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido-[l,2a]pirimidin-3- ecetsavat, 60 ml kloroformot és 1,55 ml (0,011 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. 0,945 g (0,01 mól) klórhangyasav-metilészter 5 ml kloroformos oldatát 7 perc alatt -12 ’C-on a reakcióelegyhez csepegtetünk. 5 perc kevertetés után, 0,65 g (0,011 mól) propil- amin 10 ml kloroformos oldatát adjuk a reakcióelegyhez 10 perc alatt -15 ’C-on. A reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük -15 ’C-on. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor a reakcióelegyet előbb 3x40 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 3x40 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. A maradék hideg etilacetáttal eldörzsölve 0,8 g (30,9 %) N-propil-6-metil-4-oxo4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-ecetsavamidot ad, amely etilacetátból átkristályosítva 96-98 ’C-on olvadó kristályos anyag.
Analízis C14H17N3O2 képlet alapján: számított: C-64,85 %, H-6,61 %, N=16,20 %, talált: C-64,81 %, H-6,72 %, N=16,28 %.
25. Példa
5,717 g (0,028 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsavat, 120 ml kloroformot és 4,34 ml (0,031 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 ’C alá hűtjük. A reakcióelegyhez 2,52 ml (0,026 mól) klórhangyasav-metilészter 10 ml kloroformban készült oldatát 10 perc alatt -10 ’C-on csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, 3,7 g (0,028 mól) 2-amino-izovajsav-etilészter 20 ml kloroformos oldatát csepegtetjük az oldathoz 30 perc alatt -12 ’C-on. A reakcióelegyet -10 ‘C alatt további 1 órán át kevertetjük. Másnapig a rekacióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor a reakcióelegyet előbb 3x50 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 3x50 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 5,7 g (64,2 %) N-(l-etoxikarbonil-2-metil-propil)-6- metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kris-81
HU 201551 Β tályosítva 136 'C-on olvadó világos sárga kristályos anyag.
Analízis C16H19N3O4 képlet alapján: számított: C-60,56 %, H-6,03 %, N-13,24 %, talált: C-60,63 %, H=6,13 %, N-13,27 %.
26. Példa
4,08 g (0,02 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 120 ml kloroformot és
3,1 ml (0,022 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 'C alá hűtjük. A fenti elegyhez 2,52 ml (0,026 mól) klórhangyasav-metilészeter 10 ml kloroformban készült oldatát 10 perc alatt -15 ’C-on csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, 3,33 g (0,022 mól) 1-adamanthán-amin 20 ml kloroformos oldatát adagoljuk 15 perc alatt -15 ’C-on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 ’C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk.
Feldolgozáskor a reakcióelegyet előbb 3x70 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonáttal majd 3x70 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 4,4 g (65,2 %) N-adamantil-6- metil-4oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavadmidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 190-193 ’C-on olvadó világossárga kristályos anyag.
Analízis C20H23N3O2 képlet alapján: számított: C-71,19 %, H-6,87 %, N-12,45 %, talált: C-71,24 %, H-6,97 %, N-12,51 %.
27. Példa
20,4 g (0,1 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat, 600 ml kloroformot és 15,5 ml (0,11 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd sós jéggel -10 ’C-ra hűtjük. A fenti elegyhez 10 ml (0,1 mól) klórhangyasav-metil-észter 50 ml kloroformban készült oldatát -10 ’C-on 30-35 perc alatt csepegtetjük. 20 perc kevertetés után 9 g (0,11 mól) pirrolidin és 100 ml kloroform elegyét -5 ’C és -8 ’C- on 1 óra alatt becsepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x400 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 3x400 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. Az olajos maradék petroléterben szuszpendálva 8,3 g (32,3 %) 6-metil-4-oxo- 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3karbonsav-pirrolididet kapunk, amely etanolból kristályosítva 132-134 ’C-on olvadó sárga anyag.
Analízis C14H15N3O2 képlet alapján: számított: C-65,36 %, H-5,88 %, N-16,33 %, talált: C-65,01 %, H-6,04 %, N-16,57 %.
28. Példa
1,527 g (0,00623 mól) N-propil-6-metil-4-oxo-4Hpirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot melegítés közben oldjuk. A sárga éles oldathoz 0,61 mól (0,009 mól) metánszulfonsavat csepegtetünk. Az oldatból hűtésre 1,84 g (86,8 %) fehér kristályos anyag, N-propil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2- a]pirimidin-3karbonsavamid-metánszulfonsav válik ki, amely 183185 ’C-on olvad.
Analízis C14H18N3O5S képlet alapján: számított: C-49,40 %, H-5,33 %, N=12,34 %, talált: C-49,31 %, H=5,25 %, N=12,38 %.
29. Példa g (0,041 mól) N-propil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot melegítés közben 150 ml etanolban oldunk. A sárga éles oldathoz 10 ml 20 % vegyes százalékos sósavas alkoholt csepegtetünk (pH—í). A hűtésre leváló kristályokat szűrjük. 9,3 g (81,0 %) N-propil-6-metil-4-oxo-4Hpirido[l,2-a]- 3-karbonsavamid hidrokloridot, amely 206-208 ’C-on olvad.
Analízis C13H16CIN3O2 képlet alapján: számított: C-55,42 %, H-5,72 %, N-14,91 %, talált: C-55,47 %, H-5,81 %, N-14,87 %.
30. Példa
2,04 g (0,01 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 70 ml kloroformot, 1,4 ml (0,01 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós-jéggel -10 ’C alá hűtjük. A fenti elegyhez 10 perc alatt -12 - -13 ’C-on, 0,76 ml (0,01 mól) klórhangyasavmetilészter 6 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után 1,01 g (0,01 mól) dipropilamin 10 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 10 perc alatt -13 ’C-on a rekacióelegyhez és további 1 órán át kevertetjük -10 ’C-on. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk.
A feldolgozás során előbb 3x25 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonátal, majd 3x25 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk.
2,1 g (73,2 %) N,N-dipropil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a] pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 85-86 ’C-on olvadó kristályos anyag.
Analízis C16H21N3O2 képlet alapján: számított: C-66,88 %, H-7,37 %, N=14,62 %, talált: C-66,53 %, H-7,24 %, N-14,33.
31. Példa
1,12 g (0,005 mól) 7-klór-4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3- karbonsavat, 35 ml kloroformot, 0,7 ml (0,005 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós-jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 15 perc alatt -18 ’C-on 0,38 ml (0,005 mól) klórhangyasav- metilészter 3 ml klorofonnban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után 0,47 g (0,0055 mól) piperidin 5 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 30 perc alatt -13 ’C-on a reakcióelegyhez és további 1 órán át keverjük -10 ’C-on. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk.
A feldolgozás során előbb 3x15 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 3x15 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szlfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 1,06 g (72,7 %) 7-klór-4-oxo-4Hpirido[l,2- a]pirimidin-3-kait>onsav-piperididet kapunk, amely etanolból kristályosítva 181-182 ’C-on olvadó kristályos anyag.
Analízis C14H14N3O2CI képlet alapján:
HU 201551 Β számított: C-57,64 %, H-4,84 %, N=14,40 %, 0=12,15 %, talált: C-57,24 %, H-4,54 %, N-14,30 %, 0=12,20 %.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (I) általános képletű 4-oxo-4H-pirido[l,2a]pirimidin-3-karbonsavamid-származékok és savaddíciós sóik elállítására - mely képletben R jelentése, 1-10 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített Ιό szénatomos alkil-csoport, 3-9 szénatomos cikloalkil-csoport, adamantil-csoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-csoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R és R1 együttesen egy -(CH2)n- általános képletű láncot alkot, ahol n jelentése 4 vagy 5
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy halogénatom,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4- szénatomos alkil- csoport m jelentése 0 vagy 1 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 4-oxo-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-karbonsav-vegyes-anhidridet - mely képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - valamely (III) általános képletű aminnal - mely képletben R és R1 jelentése tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - mely képletben R, R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - savaddíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - mely képletben R, R1, R2, R3 és m jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy savaddíciós sóját a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott, inért, nem toxikus gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU88501A 1988-02-03 1988-02-03 Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU201551B (en)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU88501A HU201551B (en) 1988-02-03 1988-02-03 Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DE58908613T DE58908613D1 (de) 1988-02-03 1989-01-30 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung.
ES89101523T ES2063771T3 (es) 1988-02-03 1989-01-30 Nuevos derivados de amida del acido 4-oxo-4h-pirido (1,2-a) pirimidin-3-carboxilicos, su preparacion y elaboracion de medicamentos que contienen estos compuestos, asi como la preparacion de los mismos.
EP89101523A EP0326981B1 (de) 1988-02-03 1989-01-30 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung
AT89101523T ATE113948T1 (de) 1988-02-03 1989-01-30 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a>pyrimidin-3-carbonsäuream d-derivate, deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittelpräparate und deren herstellung.
IL89140A IL89140A (en) 1988-02-03 1989-02-01 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a) pyrimidine-3-carboxamides and 3-acetamides, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
NZ227822A NZ227822A (en) 1988-02-03 1989-02-01 Pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
DD89325395A DD283392A5 (de) 1988-02-03 1989-02-01 Verfahren zur herstellung von neuen 4-oxo-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsaeureamid-derivaten und deren verwendung
FI890478A FI91257C (fi) 1988-02-03 1989-02-01 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-okso-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi
SU894613485A RU1820909C (ru) 1988-02-03 1989-02-02 Способ получени производных амида 4-оксо-4Н-пиридо /1,2- @ /пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей
NO890431A NO170281C (no) 1988-02-03 1989-02-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridopyrimidinderivater
CS89726A CZ72689A3 (en) 1988-02-03 1989-02-02 Novel 4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidine-3-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
DK048389A DK48389A (da) 1988-02-03 1989-02-02 4-oxo-4h-pyridooe1,2-aaa-pyrimidin-3-carboxamidderivater eller syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og anvendelse
CN89102006A CN1027263C (zh) 1988-02-03 1989-02-03 吡啶并嘧啶衍生物的制备方法
AU29594/89A AU611526B2 (en) 1988-02-03 1989-02-03 Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
YU26089A YU47205B (sh) 1988-02-03 1989-02-03 Derivati 4-okso-4h-pirido/1,2-a/pirimidin-3-karboksamida
JP1025587A JPH01265090A (ja) 1988-02-03 1989-02-03 ピリドピリミジン誘導体、前記誘導体を含有する薬剤組成物及び前記誘導体の製造方法
US07/307,665 US5158951A (en) 1988-02-03 1989-02-06 Pyridopyrimidine derivatives useful in treatment of ulcers
US07/903,246 US5252572A (en) 1988-02-03 1992-06-23 Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
RU9393004774A RU2051917C1 (ru) 1988-02-03 1993-04-28 Производные амида 4-оксо-4н-пиридо(1,2-a)-пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивные соли
US08/080,402 US5387588A (en) 1988-02-03 1993-06-21 Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU88501A HU201551B (en) 1988-02-03 1988-02-03 Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49608A HUT49608A (en) 1989-10-30
HU201551B true HU201551B (en) 1990-11-28

Family

ID=10949869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88501A HU201551B (en) 1988-02-03 1988-02-03 Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5158951A (hu)
EP (1) EP0326981B1 (hu)
JP (1) JPH01265090A (hu)
CN (1) CN1027263C (hu)
AT (1) ATE113948T1 (hu)
AU (1) AU611526B2 (hu)
CZ (1) CZ72689A3 (hu)
DD (1) DD283392A5 (hu)
DE (1) DE58908613D1 (hu)
DK (1) DK48389A (hu)
ES (1) ES2063771T3 (hu)
FI (1) FI91257C (hu)
HU (1) HU201551B (hu)
IL (1) IL89140A (hu)
NO (1) NO170281C (hu)
NZ (1) NZ227822A (hu)
RU (2) RU1820909C (hu)
YU (1) YU47205B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5580872A (en) * 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
CA2727651C (en) * 2008-06-17 2016-04-05 Priscille Brodin Anti-infective compounds
AU2013347383B2 (en) * 2012-11-19 2017-04-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrole sulfonamide derivative, preparation method for same, and medical application thereof
CN104447491B (zh) * 2014-11-19 2017-06-23 连云港恒运医药有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途
EP3344625A4 (en) * 2015-09-04 2019-03-27 Lysosomal Therapeutics Inc. THIAZOLO (3,2-A) PYRIMIDINONE AND OTHER HETEROBICYCLIC COMPOUNDS OF PYRIMIDINONE FOR THERAPEUTIC USE
WO2023102639A1 (en) * 2021-12-07 2023-06-15 Inca Renewable Technologies Inc. Methods for increasing absorption capacity of plant hurd material and products therefrom

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT302311B (de) * 1966-11-02 1972-09-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur herstellung von homopyrimidazol-derivaten und deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen
HU168014B (hu) * 1973-03-30 1976-02-28
US4209622A (en) * 1973-03-30 1980-06-24 Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine
US4495189A (en) * 1975-11-27 1985-01-22 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Condensed pyrimidines
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
HU180439B (en) * 1977-12-29 1983-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives
US4192944A (en) * 1978-04-03 1980-03-11 Bristol-Myers Company Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
US4666912A (en) * 1984-11-12 1987-05-19 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termeker Gyara Rt Treating process

Also Published As

Publication number Publication date
ES2063771T3 (es) 1995-01-16
US5158951A (en) 1992-10-27
JPH01265090A (ja) 1989-10-23
RU2051917C1 (ru) 1996-01-10
DK48389A (da) 1989-08-04
DK48389D0 (da) 1989-02-02
FI91257C (fi) 1994-06-10
AU2959489A (en) 1989-08-03
CN1036762A (zh) 1989-11-01
YU47205B (sh) 1995-01-31
IL89140A (en) 1993-01-14
CZ72689A3 (en) 1997-08-13
CN1027263C (zh) 1995-01-04
RU1820909C (ru) 1993-06-07
DD283392A5 (de) 1990-10-10
NO170281B (no) 1992-06-22
HUT49608A (en) 1989-10-30
NO890431L (no) 1989-08-04
FI890478A (fi) 1989-08-04
IL89140A0 (en) 1989-09-10
NO170281C (no) 1992-09-30
DE58908613D1 (de) 1994-12-15
EP0326981B1 (de) 1994-11-09
FI890478A0 (fi) 1989-02-01
AU611526B2 (en) 1991-06-13
NO890431D0 (no) 1989-02-02
ATE113948T1 (de) 1994-11-15
YU26089A (en) 1990-06-30
FI91257B (fi) 1994-02-28
EP0326981A2 (de) 1989-08-09
EP0326981A3 (de) 1991-03-13
NZ227822A (en) 1990-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0322133B1 (en) Quinazoline derivatives
EP0147719B1 (en) Novel carbostyril derivative and process for preparing same
EP0684945B1 (en) Pyrazole- or isoxazole-substituted alkyl amide acat inhibitors
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
CA1237138A (en) (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2027018A (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
KR900008696B1 (ko) 에르골린 유도체의 제조방법
US5252572A (en) Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
HU201551B (en) Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IE57971B1 (en) Methylenediphosphonic acid derivatives,process for their preparation and antirheumatic pharmaceutical compositions in which they are present
US4565816A (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them
PT98773B (pt) Processo para a preparacao de di-hidropirido/4,3-d/pirimidinas substituidas na posicao 4 e de composicoes farmaceuticas analgesicas e antiinflamatorias que as contem
US5519025A (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4797403A (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
EP0093805B1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
US4109087A (en) 1,4- AND 4,10-Dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides
IE53653B1 (en) Derivatives of 4-phenyl quinazoline active on the central nervous system
JPH0780888B2 (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
US4102890A (en) 2-Amino oxazolines and process for making the same
US3790572A (en) 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives
SE434056B (sv) 9-amino-pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivat
HU202526B (en) Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee