CN106551803A - 吡罗克酮类化合物在制备预防口腔黏膜疾病的保健制品上的用途 - Google Patents
吡罗克酮类化合物在制备预防口腔黏膜疾病的保健制品上的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了吡罗克酮类化合物在制备预防口腔黏膜疾病的保健制品上的用途，发现此类化合物可用于制备预防复发性口腔溃疡、口腔扁平苔藓、口腔红斑、口腔白斑、鹅口疮、地图舌等口腔黏膜疾病的保健制品，活性高，预防效果好。
Description
技术领域
本发明属于保健制品领域，具体涉及吡罗克酮类化合物在制备预防口腔黏膜疾病的保健制品上的用途。
背景技术
口腔黏膜疾病是指除肿瘤以外，发生在口腔粘膜和软组织的疾病，包括口腔溃疡、口腔扁平苔藓、口腔红斑、口腔白斑、鹅口疮、地图舌等。其中口腔溃疡又称为“口疮”，是发生在口腔粘膜上的表浅性溃疡，大小可从米粒至黄豆大小、成圆形或卵圆形，溃疡面凹陷、周围充血，复发性口腔溃疡(recurrent oral ulce，ROU，又称阿弗他口腔炎Recurrent aphthous ulcers)是其中的一种，具有周期性、复发性及自限性等特点，好发于唇、颊、舌缘等，严重者常常疼痛难忍，令患者寝食难安，一般人群的患病率高达20％。
口腔黏膜疾病病种较多，病因复杂，大多数致病机制不明，难以根治。以复发性口腔溃疡为例，目前现有的治疗方法只能减少溃疡发生的频率和减轻溃疡发生的严重程度，尚无理想的方法防止其复发(Natah S S，Konttinen Y T，Enattah N S，et al.Recurrent aphthous ulcers today:a review of the growing knowledge[J].Int J Oral Max Surg，2004，33(3):221.；李源媛，王新文。中国实验方剂学杂志，Vol.17，No.11Jun.，2011)。目前常规的治疗方法有：(一)局部治疗：例如使用具有杀菌消炎作用的含漱剂或含片、口服中西药散剂、在溃疡创面贴覆药膜或涂抹局麻止痛剂等，另有局部烧灼法、局部封闭法或激光治疗法等，主要目的是消炎、止痛，促进溃疡愈合。局部治疗法疗效不是很明确，有些介于有效与无效之间，愈合慢，愈后易复发。(二)全身治疗：例如根据中医药理论辨证施治，有一定疗效，但见效慢、复发治疗无效；或采用免疫抑制剂如沙利度胺(反应停)(Muriel Hello，MD，Se’bastien Barbarot，MD，SylvieBastuji-Garin，MD，PhD，Jean Revuz，MD，and Olivier Chosidow，MD，PhD.Use of Thalidomide for SevereRecurrent Aphthous Stomatitis：A Multicenter Cohort Analysis Medicine.Volume89，Number 3，May 2010，176-182)、泼尼松、地塞米松等，但副作用较大，起效较慢；或采用免疫调节剂和增加剂进行治疗。但由于病因和致病机制尚不清楚，全身治疗难以对症，效果不够理想，起效慢，愈后易复发。因此，目前口腔溃疡等口腔黏膜疾病尚无有效的根治方法，是医药界公认的疑难杂症。因此，如能提供一种预防口腔黏膜疾病的保健用品，通过日常生活使用就能降低发病频率，达到预防口腔黏膜疾病发生的目的，具有相当重要的意义。
本发明涉及的1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮(如式Ⅰ所示)，又称吡罗克酮(Piroctone)，及1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮的乙醇胺盐(如式Ⅱ所示)，又称吡罗克酮乙醇胺盐(Piroctone olamine，亦称octopirox，简称OCT，CAS号：50650-76-5)，是E.R.SQUIBB&SONS,INC公司1966年开发的抗真菌剂(US3269904)，基础化合物专利已经过期。吡罗克酮乙醇胺盐由德国赫斯特公司生产(Process for the preparation of1-hydroxy-piridones,DE2214608(1973)；US3972888(1976)；DE1795831(1978))。据报道，OCT口服毒性低(Il Farmaco，53(1998)405-408.E.Futterer，Antidandruff hair tonic containingpiroctone olamine，Cosmet.Toil.103(1988)49-52.Rivalland P，Coiffard L，Lelaure M，Roeck-Holtzhauer YD.Evaluation de l'activite antifongique de deux derives et test d'innocuitein vivode shampooings a visee antipelliculaire ainsi formules.Int.J.Cosmet.Sci.1994，16(2):77-83.W.Skrypzak，A.K.Reng，E.Futterer.Piroctone olamine:un agent antipelliculaire aux multiplestalents.Parfum.Cosmet.Arom.98(1991)61-66.)，对皮肤、黏膜刺激性小，其去头屑止痒效果以及治疗脂溢性皮炎效果好，与常用的去头屑止痒剂ZPT相比毒性较小，不刺激皮肤、眼睛，在化妆品行业被广泛用于去屑洗发香波，由于毒性极低，还可以直接涂抹于皮肤用于免洗护发素添加剂；JG Black，VB Kamat，Percutaneous absorption of Octopirox.Food and ChemicalToxicology，1988，vol.26，#1p.53-58的研究也排除了1％的OCT经皮吸收的安全隐患。法国欧莱雅公司等公司申请了将OCT应用于化妆品中去头屑作用的专利(US2005/0260238、EP2149368(2010)、EP1604639(2005))；WO2008/046795公开了将OCT应用于治疗马拉色菌引起的头皮屑治疗药物的用途；WO2009/098243、WO2009/098245、WO2009/112470公开了将OCT应用于杀菌防腐剂的用途。
近年来，其药理作用得到进一步研究开发，上述化合物已被报道具有抗菌、抗真菌、抗病毒、治疗皮肤疾病、抗癌等多种活性。WO2005/037275公布了包含OCT的组分用于治疗各种皮肤病及功能紊乱；US2014/0234448公开了治疗太阳晒伤及运动员足的用途；WO2005/055931公开了抗病毒活性；US2013/0331415；Sidarovich，Viktoryia；Adami，Valentina；Gatto，Pamela；Greco，Valentina；Tebaldi，Toma；Tonini，Gian Paolo；Quattrone，Alessro.MolecularPharmacology.2015，vol.87，#3p.513-524等研究公布了抗癌活性。但暂未有将吡罗克酮及其乙醇胺盐用于预防口腔黏膜疾病的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了吡罗克酮类化合物在制备预防口腔黏膜疾病的保健制品上的用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
吡罗克酮或其盐在制备预防口腔黏膜疾病的保健制品上的用途，所述吡罗克酮的结构式如式Ⅰ所示：
需要说明的是，吡罗克酮其N位的-OH与相邻的羰基之间可能发生互变异构，形成不同的互变异构体，但实质为同一种物质，且式Ⅰ所示的结构为吡罗克酮较稳定的主要存在形式；本领域中，一般将一个化合物的多个互变异构体中较稳定的主要存在形式用于表述该化合物。因此，为方便描述，本发明中以式Ⅰ表示本发明所涉及的吡罗克酮，但其互变异构体与吡罗克酮实质相同，因此同样在本发明涵盖的范围内。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
一种包含上述吡罗克酮或其盐的组合物在制备预防口腔黏膜疾病的保健制品上的用途。
一实施例中：所述吡罗克酮的盐为吡罗克酮的乙醇胺盐，其结构式如式Ⅱ所示：
一实施例中：所述口腔黏膜疾病包括口腔溃疡、口腔扁平苔藓、口腔红斑、口腔白斑、鹅口疮、地图舌。
一实施例中：所述口腔黏膜疾病为复发性口腔溃疡。
一实施例中：所述保健制品包括牙膏，漱口剂，以及带有保健食品性质的保健制剂，如普通片剂、咀嚼片、泡腾片、分散片、含片、舌下片、口腔贴片等保健用片剂，以及胶囊、软胶囊等保健用胶囊剂，还有酒制品，茶制品，蜂蜜制品，饮品例如固体形式的冲泡饮品、液体饮品、速溶式饮品、运动饮品等，或上述形式的各种汤品，还包括糖果例如硬质糖果、硬质夹心糖果、乳脂糖果、凝胶糖果、抛光糖果、胶基糖果如口香糖、充气糖果和压片糖果等。
一实施例中：所述吡罗克酮或其盐的质量浓度为0.01～100％。
一实施例中：所述吡罗克酮或其盐的质量浓度为0.1～10％。
一实施例中：所述吡罗克酮或其盐的质量浓度为0.2～1.0％。
一实施例中：所述吡罗克酮或其盐通过制备成乙醇水溶液进行施用，该乙醇水溶液中乙醇的质量分数例如为10～85％，所述乙醇水溶液中吡罗克酮或其盐的质量浓度可以为0.01～100％，优选0.1～10％，最好为0.2～1.0％。
本发明所述的“盐”指的是能够保留母体化合物活性和性质的盐，例如包括药学、临床、保健食品上可接受的金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等；其中金属盐例如包括钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、锌盐等；铵盐例如包括铵盐等；有机胺加成盐例如包括醇胺盐如乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二乙胺盐、四甲基铵盐、以及吗啉、哌啶等的加成盐等；氨基酸加成盐例如包括赖氨酸盐、精氨酸盐、甘氨酸盐、苯丙氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；并不以此为限。
本发明所述的“组合物”指的是除包含上述吡罗克酮或其盐外，还可以包括至少一种药学、临床、保健食品上可接受的辅料或载体；所述辅料例如包括稀释剂、溶剂、赋形剂、吸收剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、表面活性剂、成膜剂、抛射剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、杀菌剂、防腐剂等；所述载体指能够担载化合物，并且具有改变化合物进入人体的方式和在体内的分布，控制释放速度达到控释或缓释，靶向输送至靶器官等作用的体系，例如包括脂质体、微球、微囊、固体分散体、胶束、微乳液、凝胶、缓释型载体、控释型载体、靶向型载体、纳米颗粒材料等；以及，通过上述吡罗克酮或其盐与上述药学、临床、保健食品上可接受的辅料或载体相互配合形成的具体制剂，例如制成液体制剂如乙醇溶液、乙醇水溶液，悬浮液如水悬浮液等，用作漱口剂，乳膏剂，膜剂，喷雾剂，片剂如普通片剂、含片、漱口片，胶囊剂等；并不以此为限。
本发明所述的“组合物”，还可以包括至少一种具有相同或不同功效的保健品，即本发明的吡罗克酮或其盐可以与至少一种保健品联合应用，例如具有增强免疫力功能、辅助降血脂功能、辅助降血糖功能、抗氧化功能、辅助改善记忆功能、缓解视疲劳功能、促进排铅功能、清咽功能、辅助降血压功能、改善睡眠功能、促进泌乳功能、缓解体力疲劳功能、提高缺氧耐受力功能、对辐射危害有辅助保护功能、减肥功能、改善生长发育功能、增加骨密度功能、改善营养性贫血功能、对化学肝损伤有辅助保护功能、祛痤疮功能、去黄褐斑功能、改善皮肤水份功能、改善皮肤油份功能、调节肠道菌群功能、促进消化功能、通便功能、对胃黏膜损伤有辅助保护功能等的保健品，并不以此为限；以及，上述吡罗克酮或其盐与至少一种保健品联合应用后还可以至少包括一种药学、临床、保健食品上可接受的辅料或载体的组合物。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
本发明发现吡罗克酮类化合物可用于制备预防复发性口腔溃疡、口腔扁平苔藓、口腔红斑、口腔白斑、鹅口疮、地图舌等口腔黏膜疾病的保健制品，具有极高的活性，尤其是1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮的乙醇胺盐即吡罗克酮的乙醇胺盐，预防效果好。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
实施例1
按照常规的牙膏制备工艺制作牙膏，并在其中添加吡罗克酮乙醇胺盐使其质量浓度为1％，得到含有吡罗克酮乙醇胺盐的牙膏。
使用方法：每日用该牙膏刷牙2～3次。
实施例2
称取吡罗克酮乙醇胺盐0.5g，加入至99.5g的30％乙醇水溶液中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为0.5％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇水溶液，即为含有吡罗克酮乙醇胺盐的漱口水；或按照常规的漱口水制备工艺制作漱口水，并在其中添加吡罗克酮乙醇胺盐使其质量浓度为0.5％，得到含有吡罗克酮乙醇胺盐的漱口水。
使用方法：饭后，取上述含有吡罗克酮乙醇胺盐的漱口水漱口，每日3次。
实施例3
按照常规的牙膏制备工艺制作牙膏，并在其中添加吡罗克酮使其质量浓度为8％，得到含有吡罗克酮的牙膏。
使用方法：每日用该牙膏刷牙2～3次。
实施例4
称取吡罗克酮20g，加入至80g的无水乙醇中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为20％的吡罗克酮的乙醇溶液，即为含有吡罗克酮的漱口水；或按照常规的漱口水制备工艺制作漱口水，并在其中添加吡罗克酮使其质量浓度为20％，得到含有吡罗克酮的漱口水。
使用方法：饭后，取上述含有吡罗克酮的漱口水1ml加入至20ml水中或将其逐滴加入至水中至得到的混合液发白(表示已饱和)为止，混匀后，漱口，每日3次。
实施例5
按照常规工艺，制备含有吡罗克酮的赖氨酸盐的片剂，其中吡罗克酮赖氨酸盐的质量浓度为0.2％。
使用方法：取上述片剂口服，每日1片。
实施例6
按照常规工艺，制备含有吡罗克酮二乙醇胺盐的含片，其中吡罗克酮乙醇胺盐的质量浓度为1.5％。
使用方法：取上述含片含服，每日1～2片。
实施例7
按照常规工艺，制备含有吡罗克酮的软胶囊，其中吡罗克酮的质量浓度为5％。
使用方法：取上述软胶囊口服，每日1粒。
实施例8
按照常规的口香糖制作工艺制作口香糖，并在制备过程中加入吡罗克酮乙醇胺盐并使其质量浓度为0.05％。
使用方法：根据需要使用上述口香糖，每日不超过3次。
上述实施例可实现下述实验例之效果：
实验例1
郑某，女，35岁，口腔溃疡每月复发，每每复发均为中度甚至重度溃疡。近来采用实施例1的牙膏每日刷牙2次，连续半年未再现复发。
实验例2
李某，女，48岁，口腔溃疡每1～2月复发。近来采用实施例2的漱口水，每日饭后漱口；坚持1月后开始不再复发，继续随访半年未现复发。
实验例3
吴某某，男，62岁，患有复发性口腔溃疡多年，近来采用实施例1的牙膏每日刷牙2次，连续半年未再现复发。
实验例4
陈某某，女，44岁，患有口腔扁平苔藓，常年反复发作，近来采用实施例4的漱口水，每日饭后漱口，坚持1月后开始不再复发，继续随访半年未见复发。
实验例5
王某，女，50岁，口腔扁平苔藓常年反复发作，近来每日服用实施例5的片剂，坚持半月后开始不再复发，继续随访半年未复发。
实验例6
严某某，男，6岁，游走性舌炎即地图舌反复发作。近来开始服用实施例6的含片，每日1次，连续半年未再现复发。
实验例7
李某某，女，36岁，近半年来反复出现口腔溃疡，每每发作均疼痛难忍，难以正常进食。近来开始服用实施例7的软胶囊，每日1粒，连续服用1月后，再未发现口腔溃疡复发，继续服用、随访半年未复发。
实验例8
李某某，女，22岁，口腔溃疡连续反复发作半年有余，每每发作疼痛难忍，难以正常进食，近来时时嚼食实施例8的口香糖，半年未现复发。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (10)
1.吡罗克酮或其盐在制备预防口腔黏膜疾病的保健制品上的用途。
2.一种包含权利要求1所述的吡罗克酮或其盐的组合物在制备预防口腔黏膜疾病的保健制品上的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述吡罗克酮的盐为吡罗克酮的乙醇胺盐。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述口腔黏膜疾病包括口腔溃疡、口腔扁平苔藓、口腔红斑、口腔白斑、鹅口疮、地图舌。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述口腔黏膜疾病为复发性口腔溃疡。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述保健制品包括牙膏、漱口剂、保健制剂、酒制品、茶制品、蜂蜜制品、饮品、糖果。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述吡罗克酮或其盐的质量浓度为0.01～100％。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述吡罗克酮或其盐的质量浓度为0.1～10％。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述吡罗克酮或其盐的质量浓度为0.2～1.0％。
10.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述吡罗克酮或其盐通过制备成乙醇水溶液进行施用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20170405 |