CN106366285A - 一种血管支架的制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种血管支架的制备和使用方法，利用自制的热敏记忆型聚合物和3D打印技术来织造心血管支架，所述的热敏记忆型聚合物为热敏记忆型聚氨酯材料，其分子量为8,000‑200,000道尔顿，玻璃转换温度为35～45℃。本发明所述的血管支架的制备方法简单，产物可控，所制备的热敏记忆型聚氨酯材料具有高于体温的玻璃化转化温度，满足使用要求；采用3D打印技术，在微热条件下即可根据手术需要，为病人量身定制血管支架，其使用方法简单，储存方便。

Description

一种血管支架的制备和使用方法
技术领域
本发明涉及医疗器械的制备领域，尤其是一种血管支架的制备和使用方法
背景技术
医疗设备已成为现代医疗的一个重要领域。中国医疗产品需求增长高于全球平均，巨大的人口基数以及逐年快速递增的老龄化人口和人们不断增强的健康意识、国家政策、医疗信息化及技术革命的推动，中国医疗产品市场需求持续快速增长。然而，医疗设备一旦发生故障，即使不会即时构成安全问题，也会无法执行其基本功能，因此医疗设备开发商不但要在产品的构思阶段堵塞设计漏洞，甚至要在产品的整个寿命周期内不断管理有关风险，以免设备发生故障，这就对医疗设备设计开发过程中的质量控制以及最终产品的品质提出了相当高的要求。
准确的验证零件的尺寸规格是小型医疗器械工件设计和产品改进的一个关键环节，尤其是微创介入类产品，除了尺寸小，而且材料比较柔软或者结构比较复杂，非常需要高精度、非接触式的三维测量检测设备的协助。3D打印在医疗领域的应用已经非常广泛，尽管其在生物医学的应用属于起步阶段，但短短数年发展至今已有不少令人叹为观止的成果，如生产义肢、假牙、骨骼支架等。
医学界对体内的缺陷和疾病的治疗，越来越倾向于减少对周边组织的损害并同时达到修复的目的。血管支架正是这样一种被广泛应用的治疗手段。血管支架的应用已经非常普遍，对其精度、体积的要求也更高，由于目前的金属材料的体积、加工精度等问题，并不适合用金属制作血管支架。另外，金属表面的特性，使得其无法携带较长期的抗凝药物。这造成了支架使用寿命的减少；如需取出时也对病患造成的附加痛苦；因为支架的膨胀造成额外的风险(如血管破裂)，在临床上也占有相当大的比例。为此，需要根据患者血管的实际情况，开发出性能优良、尺寸合适、生物相容性好的血管支架。
形状记忆聚氨酯由于其合成原料来源广、配方可调性大、性能选择范围宽，成为研究的热点，其经过形变并固定之后，可以通过加热等方法改变外部条件使其恢复初始形状，很好地满足了血管支架使用的要求。专利申请CN 105771003A公开了一种基于3D打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法，该专利采用生物可降解聚合物制备支架，虽然免除了移除操作，但是血管内置材料的降解是不可控的，无法保证植入物的整体均匀降解。由此势必造成降解材料在降解过程中产生和剥离出不同尺寸的聚合物碎片。这些降解物的尺寸无法控制，如果某些较大尺寸的碎片随血液循环流经大脑，势必将阻塞大脑的毛细血管，将造成患者的该大脑区域控制区的肢体功能损坏，甚至引发脑部的缺血和坏死等严重情况。
发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有技术存在的不足，提供一种血管支架的制备和使用方法。
本发明利用自制的热敏记忆型聚合物和3D打印技术来织造心血管支架，将具有记忆性的热敏聚合物根据患者血管的实际情况，用3D打印来进行个性“量身定制”所需的血管支架。
本发明所制备的热敏记忆型聚氨酯材料为生物兼容性高分子材料，是非降解材料，其可以在人体内安全稳定地滞留。材料所携带的药物是由肽链与聚合物的骨架链接，聚合物骨架在体内不降解，可以经体内酶的水解脱落的是肽链和所携带的药物，其中，甲氨蝶呤作为活性药物，会被人体相应的组织吸收而发挥药效，甲氨蝶呤的多肽类衍生物会被进一步分解成氨基酸和甲氨蝶呤，氨基酸为人体自有产物，所以不会对人体造成损害。
使用时，在血管支架发生预定形变的过程中，可以借助介入设备携带紫外光源，对血管支架进行光照固化，以提前终止预定形变，如使用260nm波长的紫外光照射1-2秒。当血管支架使用结束后需要移除时，以紫外光照射，使支架软化变形，进而移除，例如，当支架变形损害到血管壁，或者组织增生包裹支架造成阻塞时，可以使用波长大于或等于280nm的紫外光照射1-10秒钟，使支架软化变形，进而移除。
本发明通过对聚合物的组分、反应条件的合理控制，筛选出的热敏记忆型高分子的具有高于体温的玻璃化转化温度(Tg)。该热敏记忆型聚合物在加工成型时的温度为25℃左右，软化温度则高于35℃；其在被加工冷却固型后，在室温下保持压缩状态。在植入体内时，经过体温的加热，开始缓慢恢复原有形态。具体来说，在其膨胀变形达到预订值的时候，将有两种情况：一是，完全恢复原有形状后，变形过程自动终止；二是在达到预定形状后，还有改变形态的趋势，此时可以使用支架或其他介入设备携带紫外光源，对支架进行光照固化，以避免对周边组织造成压迫和损伤。
本发明所制备的聚氨酯材料为热敏记忆型材料，其形态记忆变化由其内部分子链的硬段和软段的性质和比例决定。本发明所采用的硬段为二异氰酸酯，如THDI(三甲基六亚甲基二异氰酸酯)、HDMI(4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯)，软段为聚环氧乙烷类或者聚己内酯。该材料表面结构中的化学官能团是此类高分子携带抗炎、抗血栓药物的关键，本发明利用交联反应在聚氨酯结构上嵌入活性药物组分，与金属介入器械的简单浸泡药物组分相比，均衡和长效的药物释放效果是原有产品所不具备和无法比拟的。
本发明在聚氨酯结构上嵌入的活性药物为甲氨蝶呤或者甲氨蝶呤的多肽类衍生物。其中，甲氨蝶呤是在药物聚合物中唯一的在260nm紫外光范围内具有可检测吸光度的组分。因此，其存在可以使用UV检测器检测。使用一个通用折射率探测器将药物聚合物的UV色谱与其通用凝胶渗透色谱曲线叠加，所述UV色谱对材料重量具有依赖关系，在特定时间从GPC柱中洗脱出来，并检测其分子量及分子量的分布。因此，通过对两个信号进行比较，我们发现：甲氨蝶呤在聚合物中的偶联分布是均匀的。
而甲氨蝶呤的多肽类衍生物是由甲氨蝶呤与多肽反应得到，之后再聚合到聚合物中。由于聚合物的主体不水解产生不可预见大小的剥离碎片，这类活性药物在肽酶作用下水解时生成肽甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸和甲氨蝶呤，故不会对人体的循环系统造成阻塞等危害。肽酶可以选自，但不限于内肽酶(如MMP-1,MMP-2,MMP-3,MMP-8,MMP-9,MMP-10,MMP-11及MMP-13等基质金属蛋白酶)、外肽酶(如羧肽酶及氨肽酶)。该类甲氨蝶呤的多肽类衍生物借助其天然的氨基酸连接到聚氨酯的酰胺键上，从而实现聚氨酯结构上嵌入的活性药物。聚酰胺与药物的链接片段被设计成容易被体内生理反应或病理反应过程中产生的特定的肽键水解酶水解，如金黄色葡萄球菌丝氨酸谷氨酰内肽酶、V8蛋白酶、金属蛋白酶类包括金属蛋白酶和MMP-9，和外肽酶如羧肽酶A，羧肽酶B，氨肽酶N/CD，和氨肽酶P。
甲氨蝶呤的多肽类衍生物的制备是先通过2-氯乙醇和多肽反应获得肽二醇，之后再连接到甲氨蝶呤分子上。以三胜肽为例，其反应路径如上，即采用三胜肽(甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸)与2-氯乙醇反应得到肽二醇，之后再耦合甲氨喋呤，以形成将在聚氨酯合成中使用的活性药物。
除了甲氨蝶呤外，经研究可以使用本发明技术平台携带的活性药物还有如下几种，其名称和结构如下：
抗癌药物雷替曲塞(Raltitrexed)
抗生素类药物:
醋氯芬酸(aceclofenac)
阿西美辛(acemetacin)
具体方案如下：
一种血管支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)热敏记忆型聚氨酯材料的合成
以二异氰酸酯和链增长剂为原料，在二丁基二月桂酸锡催化作用下制备共聚物A，共聚物A再先后与肉桂酰胺、活性药物发生交联反应，制备所述的热敏记忆型聚氨酯材料；
所述的链增长剂为氧化聚乙烯或聚己内酯，所述的活性药物为甲氨蝶呤、甲氨蝶呤的多肽类衍生物、雷替曲塞、醋氯芬酸、阿西美辛中的任意一种；所述的热敏记忆型聚氨酯材料的分子量为8，000-200，000道尔顿；
(2)3D打印血管支架
运用步骤(1)制得的热敏记忆型聚氨酯材料，采用3D打印机在38-42℃下打印血管支架，其形状满足待植入人体目标地点的需要。
进一步的，所述的二异氰酸酯和链增长剂的用量摩尔比为1:3-3:1；
任选的，所述的二丁基二月桂酸锡的添加量与二异氰酸酯的摩尔比为0.05:1-0.5:1；
任选的，所述的二异氰酸酯为三甲基六亚甲基二异氰酸酯或4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯；
任选的，所述的甲氨蝶呤的多肽类衍生物是通过2-氯乙醇和多肽反应温度150℃至40℃区间内搅拌4-12小时，反应获得肽二醇，之后再在二环己基碳酰亚胺的作用下室温反应两小时连接到甲氨蝶呤分子上。
进一步的，所述的二异氰酸酯和链增长剂的用量摩尔比为1.55：1；
任选的，所述的二丁基二月桂酸锡的添加量与二异氰酸酯的摩尔比为0.2：1；任选的，所述的甲氨蝶呤的多肽类衍生物是通过2-氯乙醇和多肽反应温度为50-60℃搅拌反应6小时，反应获得肽二醇，之后再在二环己基碳酰亚胺的作用下室温反应两小时连接到甲氨蝶呤分子上。
进一步的，所述的氧化聚乙烯的分子量为500-10,000道尔顿；
任选的，所述的聚己内酯的分子量为500-10,000道尔顿。
进一步的，所述的活性药物添加量为共聚物A总重的5％-10％。
进一步的，所述的共聚物A与肉桂酰胺发生交联反应的条件为60-70℃下反应2-4h，其产物与活性药物继续发生交联反应的条件为60-70℃下搅拌4-6h混合均匀，之后在室温下反应12-20h。
进一步的，所述的热敏记忆型聚氨酯材料的玻璃转换温度为35～45℃。
使用血管支架的方法，将打印好的血管支架加热到35-50℃使其挤压变形，以适合插入外科心脏导管，之后快速冷却到室温，并在2-5℃条件下存放挤压变形的支架，以维持挤压状态；使用时将其植入人体目标地点后，在体温加热作用下发生预定形变。
进一步的，在血管支架发生预定形变的过程中，借助介入设备携带紫外光源，对血管支架进行光照固化，以提前终止预定形变；
任选的，所述的光照固化为使用260nm波长的紫外光照射1-2秒。
进一步的，当血管支架使用结束后需要移除时，以紫外光照射，使支架软化变形，进而移除；所述的需要移除的情况包括支架变形损害到血管壁，或者组织增生包裹支架造成阻塞。
进一步的，所述的紫外光照射为使用波长大于或等于280nm的紫外光照射1-10秒钟。
有益效果：本发明所述的血管支架的制备方法简单，产物可控，所制备的热敏记忆型聚氨酯材料具有高于体温的玻璃化转化温度，满足使用要求；采用3D打印技术，在微热条件下即可根据手术需要，为病人量身定制血管支架，其使用方法简单，储存方便。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案作进一步阐述。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
具体实施方案中的活性药物以甲氨蝶呤及其多肽衍生物为例，其他活性药物如雷替曲塞、醋氯芬酸、阿西美辛的携带方式与甲氨蝶呤及其多肽衍生物的携带方式原理相同，即利用交联反应在聚氨酯结构上嵌入活性药物组分，具体条件不再累述；实例中的所有温度表述，均为摄氏度℃
实施例1
2.0g PEO(聚氧化乙烯，分子量:500-10,000道尔顿)与0.32mL THDI(三甲基六亚甲基二异氰酸酯)，在30μL二丁基二月桂酸锡催化剂存在和氮气保护下，在二甲基亚砜(DMSO)(20mL)中反应一小时。反应温度保持于60-70℃。将4.7mg(2％摩尔比)交联肉桂酰胺溶解于1mL DMSO(二甲基亚砜)中后加入反应系统。持续搅拌并保持反应温度于60-70℃两小时。最后，将22.7mg MTX，即甲氨蝶呤，化学式为(2S)-2-[(4-{[(2,4-二氨基吡啶-6-基)甲基](甲基氨基}苯甲酰基)氨基]戊酸，将其溶解于2mL DMSO(二甲基亚砜)并加入反应系统中。在60-70℃中持续搅拌混合物四小时，后停止加热。让反应物再在室温下不断搅拌过夜，反应12小时，最后加入1mL甲醇用于终止聚合反应。得到的药物聚合物滴入乙醚和水(50v/v％)混合液中沉淀，沉淀物包含反应终产聚合物，锡催化剂及部分未反应的原料，总计2.15g。然后，将沉淀得到的混合物溶解于少量丙酮中，并再次滴入乙醚中进行沉淀。重复该洗涤过程3次，以清除残余催化剂和低分子量的产物，所得液相经真空干燥移除溶剂后，终产物为固体，即得到热敏记忆型聚氨酯材料。此固体经热熔挤出机加工成直径为一毫米的聚合物粗纤维，此粗纤维即为3D打印加工的原料。
所制得的热敏记忆型聚氨酯材料熔化点在60～100℃，其形状恢复比例为75～95％；GPC分子量测定为8，000至200，000道尔顿正态分布，平均分子量50，000道尔顿。
使用制得的热敏记忆型聚氨酯聚合物粗纤维，采用Dimension 1200es打印机，喷嘴精度0.15毫米，打印温度设定为40℃，正负2度，打印血管支架，将打印并压缩保存的支架装入支架植入导管中，用于手术放置使用。其中，压缩的方法是将打印好的血管支架加热到35-50℃使其挤压变形，以适合插入外科心脏导管，之后快速冷却到室温，并在2-5℃条件下存放挤压变形的支架，以维持挤压状态；使用时将其植入人体目标地点后，在体温加热作用下发生预定形变。
使用时，在血管支架发生预定形变的过程中，可以借助介入设备携带紫外光源，对血管支架进行光照固化，以提前终止预定形变，如使用260nm波长的紫外光照射1-2秒。当血管支架使用结束后需要移除时，以紫外光照射，使支架软化变形，进而移除，例如，当支架变形损害到血管壁，或者组织增生包裹支架造成阻塞时，可以使用280nm波长的紫外光照射1-10秒钟，使支架软化变形，进而移除。
支架植入手术为标准操作，并且不属于本发明之列，在此不做描述。
实施例2
2.0g PCL(聚己内酯，分子量:500-10,000道尔顿)与0.32mL THDI(三甲基六亚甲基二异氰酸酯)，在30μL二丁基二月桂酸锡催化剂存在和氮气保护下，在二甲基亚砜(DMSO)(20mL)中反应一小时。反应温度保持于60-70℃。将4.7mg(2％摩尔比)交联剂肉桂酰胺溶解于1mL DMSO中后加入反应系统。持续搅拌并保持反应温度于60-70℃三小时。最后，将22.7mg MTX，即甲氨蝶呤，化学式为(2S)-2-[(4-{[(2,4-二氨基吡啶-6-基)甲基](甲基氨基}苯甲酰基)氨基]戊酸，将其溶解于2mL DMSO并加入反应系统中。在60-70℃中持续搅拌混合物五小时，后停止加热。让反应物再在室温下不断搅拌过夜，反应16小时，最后加入1mL甲醇用于终止聚合反应。得到的药物聚合物滴入乙醚和水(50v/v％)混合液中沉淀。然后，将聚合物沉淀溶解于少量丙酮中，并再次滴入乙醚中进行沉淀。重复该洗涤过程3次以清除残余催化剂和低分子量的产物，所得液相经真空干燥移除溶剂后，终产物为固体，即得到热敏记忆型聚氨酯材料。此固体经热熔挤出机加工成直径为一毫米的聚合物粗纤维，此粗纤维即为3D打印加工的原料。
所制得的热敏记忆型聚氨酯材料熔化点在60～100℃，其形状恢复比例为75～95％；GPC分子量测定为8，000至200，000道尔顿正态分布，平均分子量50，000道尔顿。
使用制得的热敏记忆型聚氨酯聚合物粗纤维，采用Dimension 1200es打印机，喷嘴精度0.15毫米，打印温度设定为40摄氏度，正负2度，打印血管支架，将打印并压缩保存的支架装入支架植入导管中，用于手术放置使用。其中，压缩的方法是将打印好的血管支架加热到35-50℃使其挤压变形，以适合插入外科心脏导管，之后快速冷却到室温，并在2-5℃条件下存放挤压变形的支架，以维持挤压状态；使用时将其植入人体目标地点后，在体温加热作用下发生预定形变。
使用时，在血管支架发生预定形变的过程中，可以借助介入设备携带紫外光源，对血管支架进行光照固化，以提前终止预定形变，如使用260nm波长的紫外光照射1-2秒。当血管支架使用结束后需要移除时，以紫外光照射，使支架软化变形，进而移除，例如，当支架变形损害到血管壁，或者组织增生包裹支架造成阻塞时，可以使用290nm波长的紫外光照射1-10秒钟，使支架软化变形，进而移除。
支架植入手术为标准操作，并且不属于本发明之列，在此不做描述。
实施例3
溶解316mg甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸于10mL THF(四氢呋喃)中，加入其2.5摩尔当量的2-氯乙醇。将混合物加热至50-60℃并持续搅拌6小时，再冷却到室温。用5mL 1M NaOH水溶液洗涤反应混合物，之后用二氯甲烷萃取。除去溶剂后，得到三胜肽的二醇衍生物，产率60％。
将所得的三胜肽的二醇衍生物及MTX(甲氨蝶呤，化学式为(2S)-2-[(4-{[(2,4-二氨基吡啶-6-基)甲基](甲基氨基}苯甲酰基)氨基]戊酸)依摩尔比1:1溶解于氯仿中。加入0.15摩尔当量二环己基碳酰亚胺(DCC)并在室温下搅拌进行反应两小时。移除溶剂过滤并提纯后，以获得活性药物，即甲氨蝶呤的三肽二醇衍生物，其产率>90％。
将1.9g PEO(聚氧化乙烯，分子量:500-10,000道尔顿)与0.32mL THDI(三甲基六亚甲基二异氰酸酯)，溶于二甲基亚砜(DMSO)(20mL)中，在30μL二丁基二月桂酸锡催化剂存在和氮气保护下进行反应一小时。反应温度保持于60-70℃。将所得的甲氨蝶呤的三肽二醇衍生物溶解于5ml DMSO中，加入反应器中，并不断搅拌四小时。将4.7mg(2％摩尔比)交联剂肉桂酰胺溶解于1mLDMSO并加入反应系统中。反应温度保持于60-70℃六小时。之后停止加热并持续在室温中不断搅拌混合物至第二日，反应20小时，加入1mL甲醇用于终止聚合反应。得到的药物聚合物滴入乙醚和水(50v/v％)混合液中沉淀。然后，将聚合物沉淀溶解于少量丙酮中，并再次滴入乙醚中进行沉淀。重复该洗涤过程3次以清除残余催化剂和低分子量的产物，所得液相经真空干燥移除溶剂后，终产物为固体，即得到热敏记忆型聚氨酯材料。此固体经热熔挤出机加工成直径为一毫米的聚合物粗纤维，此粗纤维即为3D打印加工的原料。
所制得的热敏记忆型聚氨酯材料熔化点在60～100℃，其形状恢复比例为75～95％；GPC分子量测定为8，000至200，000道尔顿正态分布，平均分子量50，000道尔顿。
使用制得的热敏记忆型聚氨酯聚合物粗纤维，采用Dimension 1200es打印机，喷嘴精度0.15毫米，打印温度设定为40℃，正负2度，打印血管支架，将打印并压缩保存的支架装入支架植入导管中，用于手术放置使用。其中，压缩的方法是将打印好的血管支架加热到35-50℃使其挤压变形，以适合插入外科心脏导管，之后快速冷却到室温，并在2-5℃条件下存放挤压变形的支架，以维持挤压状态；使用时将其植入人体目标地点后，在体温加热作用下发生预定形变。
使用时，在血管支架发生预定形变的过程中，可以借助介入设备携带紫外光源，对血管支架进行光照固化，以提前终止预定形变，如使用260nm波长的紫外光照射1-2秒。当血管支架使用结束后需要移除时，以紫外光照射，使支架软化变形，进而移除，例如，当支架变形损害到血管壁，或者组织增生包裹支架造成阻塞时，可以使用波长为320nm的紫外光照射1-10秒钟，使支架软化变形，进而移除。
支架植入手术为标准操作，并且不属于本发明之列，在此不做描述。
实施例4
活性药物，即甲氨蝶呤的三肽二醇衍生物的制备方法同实施例3。
取1.9g PCL(聚己内酯，分子量:500-10,000道尔顿)与0.32mL THDI(三甲基六亚甲基二异氰酸酯)，溶于二甲基亚砜(DMSO)(20mL)中，在30μL二丁基二月桂酸锡催化剂存在和氮气保护下进行反应一小时。反应温度保持于60-70℃。将84mg活性药物，即甲氨蝶呤的三肽二醇衍生物溶解于5mL DMSO中，加入反应器中,并不断搅拌两小时。4.7mg(2％摩尔比)交联剂肉桂酰胺溶解于1mL DMSO并加入反应系统中。反应温度保持于60-70℃四小时。之后停止加热并持续在室温中不断搅拌混合物至第二日，反应18小时，最后，加入1mL甲醇用于终止聚合反应。得到的药物聚合物滴入乙醚和水(50v/v％)混合液中沉淀。然后，将聚合物沉淀溶解于少量丙酮中，并再次滴入乙醚中进行沉淀。重复该洗涤过程3次，以清除残余催化剂和低分子量的产物，所得液相经真空干燥移除溶剂后，终产物为固体，即得到热敏记忆型聚氨酯材料。此固体经热熔挤出机加工成直径为一毫米的聚合物粗纤维，此粗纤维即为3D打印加工的原料。
所制得的热敏记忆型聚氨酯材料熔化点在60～100℃，其形状恢复比例为75～95％；GPC分子量测定为8，000至200，000道尔顿正态分布，平均分子量50，000道尔顿。
使用制得的热敏记忆型聚氨酯聚合物粗纤维，采用Dimension 1200es打印机，喷嘴精度0.15毫米，打印温度设定为40℃，正负2度，打印血管支架，将打印并压缩保存的支架装入支架植入导管中，用于手术放置使用。其中，压缩的方法是将打印好的血管支架加热到35-50℃使其挤压变形，以适合插入外科心脏导管，之后快速冷却到室温，并在2-5℃条件下存放挤压变形的支架，以维持挤压状态；使用时将其植入人体目标地点后，在体温加热作用下发生预定形变。
使用时，在血管支架发生预定形变的过程中，可以借助介入设备携带紫外光源，对血管支架进行光照固化，以提前终止预定形变，如使用260nm波长的紫外光照射1-2秒。当血管支架使用结束后需要移除时，以紫外光照射，使支架软化变形，进而移除，例如，当支架变形损害到血管壁，或者组织增生包裹支架造成阻塞时，可以使用360nm波长的紫外光照射1-10秒钟，使支架软化变形，进而移除。
支架植入手术为标准操作，并且不属于本发明之列，在此不做描述。
实施例5
活性药物，即甲氨蝶呤的三肽二醇衍生物的制备方法同实施例3。
取1.9g PEO(聚氧化乙烯，分子量:500-10,000道尔顿)与0.38mL HMDI(4,4-二异氰酸酯二环己基甲烷)，溶于二甲基亚砜(DMSO)(20mL)中，在30μL二丁基二月桂酸锡催化剂存在和氮气保护下进行反应一小时。反应温度保持于60-70℃。将84mg活性药物，即甲氨蝶呤的三肽二醇衍生物溶解于5mL DMSO中，加入反应器中,并不断搅拌两小时。4.7mg(2％摩尔比)交联剂肉桂酰胺溶解于1mL DMSO并加入反应系统中。反应温度保持于60-70℃四小时。之后停止加热并持续在室温中不断搅拌混合物至第二日，反应18小时，最后，加入1mL甲醇用于终止聚合反应。得到的药物聚合物滴入乙醚和水(50v/v％)混合液中沉淀。然后，将聚合物沉淀溶解于少量丙酮中，并再次滴入乙醚中进行沉淀。重复该洗涤过程3次，以清除残余催化剂和低分子量的产物，所得液相经真空干燥移除溶剂后，终产物为固体，即得到热敏记忆型聚氨酯材料。此固体经热熔挤出机加工成直径为一毫米的聚合物粗纤维，此粗纤维即为3D打印加工的原料。
所制得的热敏记忆型聚氨酯材料熔化点在60～100℃，其形状恢复比例为75～95％；GPC分子量测定为8，000至200，000道尔顿正态分布，平均分子量50，000道尔顿。
使用制得的热敏记忆型聚氨酯聚合物粗纤维，采用Dimension 1200es打印机，喷嘴精度0.15毫米，打印温度设定为40℃，正负2度，打印血管支架，将打印并压缩保存的支架装入支架植入导管中，用于手术放置使用。其中，压缩的方法是将打印好的血管支架加热到35-50℃使其挤压变形，以适合插入外科心脏导管，之后快速冷却到室温，并在2-5℃条件下存放挤压变形的支架，以维持挤压状态；使用时将其植入人体目标地点后，在体温加热作用下发生预定形变。
使用时，在血管支架发生预定形变的过程中，可以借助介入设备携带紫外光源，对血管支架进行光照固化，以提前终止预定形变，如使用260nm波长的紫外光照射1-2秒。当血管支架使用结束后需要移除时，以紫外光照射，使支架软化变形，进而移除，例如，当支架变形损害到血管壁，或者组织增生包裹支架造成阻塞时，可以使用360nm波长的紫外光照射1-10秒钟，使支架软化变形，进而移除。
支架植入手术为标准操作，并且不属于本发明之列，在此不做描述。
实施例6
活性药物，即甲氨蝶呤的三肽二醇衍生物的制备方法同实施例3。
取1.9g PCL(聚氧化乙烯，分子量:500-10,000道尔顿)与0.38mL HMDI(4,4-二异氰酸酯二环己基甲烷)，溶于二甲基亚砜(DMSO)(20mL)中，在30μL二丁基二月桂酸锡催化剂存在和氮气保护下进行反应一小时。反应温度保持于60-70℃。将84mg活性药物，即甲氨蝶呤的三肽二醇衍生物溶解于5mL DMSO中，加入反应器中,并不断搅拌两小时。4.7mg(2％摩尔比)交联剂肉桂酰胺溶解于1mL DMSO并加入反应系统中。反应温度保持于60-70℃四小时。之后停止加热并持续在室温中不断搅拌混合物至第二日，反应18小时，最后，加入1mL甲醇用于终止聚合反应。得到的药物聚合物滴入乙醚和水(50v/v％)混合液中沉淀。然后，将聚合物沉淀溶解于少量丙酮中，并再次滴入乙醚中进行沉淀。重复该洗涤过程3次，以清除残余催化剂和低分子量的产物，所得液相经真空干燥移除溶剂后，终产物为固体，即得到热敏记忆型聚氨酯材料。此固体经热熔挤出机加工成直径为一毫米的聚合物粗纤维，此粗纤维即为3D打印加工的原料。
所制得的热敏记忆型聚氨酯材料熔化点在60～100℃，其形状恢复比例为75～95％；GPC分子量测定为8，000至200，000道尔顿正态分布，平均分子量50，000道尔顿。
使用制得的热敏记忆型聚氨酯聚合物粗纤维，采用Dimension 1200es打印机，喷嘴精度0.15毫米，打印温度设定为40℃，正负2度，打印血管支架，将打印并压缩保存的支架装入支架植入导管中，用于手术放置使用。其中，压缩的方法是将打印好的血管支架加热到35-50℃使其挤压变形，以适合插入外科心脏导管，之后快速冷却到室温，并在2-5℃条件下存放挤压变形的支架，以维持挤压状态；使用时将其植入人体目标地点后，在体温加热作用下发生预定形变。
使用时，在血管支架发生预定形变的过程中，可以借助介入设备携带紫外光源，对血管支架进行光照固化，以提前终止预定形变，如使用260nm波长的紫外光照射1-2秒。当血管支架使用结束后需要移除时，以紫外光照射，使支架软化变形，进而移除，例如，当支架变形损害到血管壁，或者组织增生包裹支架造成阻塞时，可以使用360nm波长的紫外光照射1-10秒钟，使支架软化变形，进而移除。
支架植入手术为标准操作，并且不属于本发明之列，在此不做描述。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种血管支架的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)热敏记忆型聚氨酯材料的合成
以二异氰酸酯和链增长剂为原料，在二丁基二月桂酸锡催化作用下制备共聚物A，共聚物A再先后与肉桂酰胺、活性药物发生交联反应，制备所述的热敏记忆型聚氨酯材料；
所述的链增长剂为氧化聚乙烯或聚己内酯，所述的活性药物为甲氨蝶呤、甲氨蝶呤的多肽类衍生物、雷替曲塞、醋氯芬酸、阿西美辛中的任意一种；所述的热敏记忆型聚氨酯材料的分子量为8，000-200，000道尔顿；
(2)3D打印血管支架
运用步骤(1)制得的热敏记忆型聚氨酯材料，采用3D打印机在38-42℃下打印血管支架，其形状满足待植入人体目标地点的需要。
2.根据权利要求1所述的血管支架的制备方法，其特征在于：所述的二异氰酸酯和链增长剂的用量摩尔比为1:3-3:1；
任选的，所述的二丁基二月桂酸锡的添加量与二异氰酸酯的摩尔比为0.05:1-0.5:1；
任选的，所述的二异氰酸酯为三甲基六亚甲基二异氰酸酯或4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯；
任选的，所述的甲氨蝶呤的多肽类衍生物是通过2-氯乙醇和多肽反应温度150℃至40℃区间内搅拌4-12小时，反应获得肽二醇，之后再在二环己基碳酰亚胺的作用下室温反应两小时连接到甲氨蝶呤分子上。
3.根据权利要求1所述的血管支架的制备方法，其特征在于：所述的二异氰酸酯和链增长剂的用量摩尔比为1.55：1；
任选的，所述的二丁基二月桂酸锡的添加量与二异氰酸酯的摩尔比为0.2：1；
任选的，所述的甲氨蝶呤的多肽类衍生物是通过2-氯乙醇和多肽反应温度为50-60℃搅拌反应6小时，反应获得肽二醇，之后再在二环己基碳酰亚胺的作用下室温反应两小时连接到甲氨蝶呤分子上。
4.根据权利要求1所述的血管支架的制备方法，其特征在于：所述的氧化聚乙烯的分子量为500-10,000道尔顿；
任选的，所述的聚己内酯的分子量为500-10,000道尔顿；
任选的，所述的活性药物添加量为共聚物A总重的5％-10％。
5.根据权利要求1所述的血管支架的制备方法，其特征在于：所述的共聚物A与肉桂酰胺发生交联反应的条件为60-70℃下反应2-4h，其产物与活性药物继续发生交联反应的条件为60-70℃下搅拌4-6h混合均匀，之后在室温下反应12-20h。
6.根据权利要求1所述的血管支架的制备方法，其特征在于：所述的热敏记忆型聚氨酯材料的玻璃转换温度为35～45℃。
7.使用权利要求1至6中任意一项所述的血管支架的方法，其特征在于：将打印好的血管支架加热到35-50℃使其挤压变形，以适合插入外科心脏导管，之后快速冷却到室温，并在2-5℃条件下存放挤压变形的支架，以维持挤压状态；使用时将其植入人体目标地点后，在体温加热作用下发生预定形变。
8.根据权利要求7所述的使用血管支架的方法，其特征在于：在血管支架发生预定形变的过程中，借助介入设备携带紫外光源，对血管支架进行光照固化，以提前终止预定形变；
任选的，所述的光照固化为使用260nm波长的紫外光照射1-2秒。
9.根据权利要求7所述的使用血管支架的方法，其特征在于：当血管支架使用结束后需要移除时，以紫外光照射，使支架软化变形，进而移除；所述的需要移除的情况包括支架变形损害到血管壁，或者组织增生包裹支架造成阻塞。
10.根据权利要求9所述的使用血管支架的方法，其特征在于：所述的紫外光照射为使用波长大于或等于280nm的紫外光照射1-10秒钟。
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