CN1085544A

CN1085544A - 由氨基酸和氯乙醇反应合成n-(2-羟乙基)氨基酸和n，n-二(2-羟乙基)氨基酸类衍生物

Info

Publication number: CN1085544A
Application number: CN 92112036
Authority: CN
Inventors: 吕正荣; 廖俊; 卓仁禧
Original assignee: Wuhan University WHU
Current assignee: Wuhan University WHU
Priority date: 1992-10-12
Filing date: 1992-10-12
Publication date: 1994-04-20

Abstract

N-(2-羟乙基)氨基酸和N，N-二(2-羟乙基) 氨基酸类衍生物是一类在药物合成、生物、医学和材料科学等领域中用途广泛的产品。本发明是氨基酸与氯乙醇在碱作用下反应，用酸中和后直接制备N- (2-羟乙基)氨基酸和N，N-二(2-羟乙基)氨基酸。本发明适用于所有的L-氨基酸、D-氨基酸和DL- 氨基酸及其它类型的氨基羧酸。

Description

本发明属于精细有机化工领域。

N-（2-羟乙基）氨基酸（Ⅰ）和N，N-二（2-羟乙基）氨基酸（Ⅱ）是一类在药物合成、生物化学、医学及材料科学等领域中用途广泛的产品。已公诸于文献的合成方法有：（1）由氨基酸酯与环氧乙烷反应（Probl.Khim.Komplekonov.1985，108），其反应式为：

（2）由氨基酸钠与环氧乙烷反应，然后用酸中和即得化合物（Ⅱ）（Bull.Soc.Chim.France，1960，435，442），其反应式为：

（3）由氨基酸钠盐与氯乙醇反应先生成N-（2-羟乙基）吗啉酮，然后再水解吗啉酮即得化合物（Ⅱ）（Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sci.Chim.1970，18（4），183），其反应式为：

第一种方法步骤繁多，环氧乙烷在常温下为气体，而且毒性大，操作中难于控制、需特殊的装置，成本高;第二种方法除了使用环氧乙烷和需特殊装置外，而且据文献报导很容易产生其他副产物，如吗啉酮;第三种方法虽然使用了易于操作的氯乙醇，但是，反应先生成了吗啉酮，经吗啉酮水解才制得目的产物，步骤多，成本高，而且经吗啉酮水解所得产物大多是消旋化产物。

本发明的目的在于寻找操作条件简便、实用、成本低、收率高的最佳合成路线。

实现本发明所采取的技术措施：用非挥发性的氯乙醇为原料，在碱作用下，通过控制氨基酸和氯乙醇的摩尔比使反应有选择性生成N-（2-羟乙基）氨基酸盐或N，N-二（2-羟乙基）氨基酸盐，然后用盐酸中和即得N-（2-羟乙基）氨基酸或N，N-二（2-羟乙基）氨基酸，没有吗啉酮等中间产物生成。当控制氨基酸∶氯乙醇∶氢氧化钠为1∶（1-1.2）∶（2-2.2）（摩尔比），反应则选择性地生成N-（2-羟乙基）氨基酸，其反应式为：

当控制氨基酸∶氯乙醇∶氢氧化钠为1∶（2-3）∶（3-4）（摩尔比），反应只生成N，N-二（2-羟乙基）氨基酸，其反应式为：

当控制氨基酸与氯乙醇的摩尔比在1∶1.5-2.0时，由同一反应可同时分离出N-（2-羟乙基）氨基酸和N，N-二（2-羟乙基）氨基酸。

本发明适用于由所有类型氨基酸制备相应的N-（2-羟乙基）氨基酸和N，N-二（2-羟乙基）氨基酸，如：甘氨酸，L、D、DL-丙氨酸，L、D、DL-缬氨酸，L、D、DL-亮氨酸，L、D、DL-异亮氨酸，L、D、DL-苯丙氨酸，L、D、DL-甲硫氨酸，L、D、DL-脯氨酸，L、D、DL-丝氨酸，L、D、DL-苏氨酸，L、D、DL-胱氨酸，L、D、DL-酪氨酸，L、D、DL-谷氨酸，β-丙氨酸，o-、p-、m-氨基苯丙酸等。其中，L、D、DL-胱氨酸与氯乙醇在碱作用下反应，经酸中和生成L、D、DL-N，N′-二（2-羟乙基）胱氨酸或L、D、DL-N，N，N′，N′-四（2-羟乙基）胱氨酸。

本发明中采用的有效反应温度范围为-30℃-100℃，为了防止光学活性的氨基酸在反应过程中发生消旋化反应，这时所采用的最佳反应温度为-10℃-30℃，同时反应中所需的碱采用少量、多次分批加入的方法，以防止反应体系中碱的浓度过大而引起消旋化，每次只加入少量的碱，当反应液pH降至9-10时，再加入少量的碱，直到反应完全。这里碱的作用是使氨基酸转化为钠盐，同吸收反应中不断产生的氯化氢，促使反应有效地进行，加入反应体系的碱可以以溶液形式加入，也可以以固体形式加入。

本发明与已有的方法相比，区别在于采用了常温易于使用的氯乙醇作原料，不经过诸如吗啉酮类中间产物，反应结束后，通过酸中和直接得到所需的目标产物，没有付反应产物。新方法步骤少，操作简单，易于控制，无需特殊设备，收率高，成本低。光学活性氨基酸不易发生消旋化，适用于各种类型的氨基酸。

实施例一

在可密闭的玻璃反应器中，5.3份L-丙氨酸在0℃下溶于20份12.5%的氢氧化钠的水溶液中，然后加入5.8份氯乙醇和10份15%的氢氧化钠水溶液，密闭后0℃下静置反应，待反应pH降至10左右时，再加入10份15%的氢氧化钠水溶液，密封后放在0℃下14小时后，将反应液在室温下搅拌反应2小时，然后用6N盐酸中和，调节反应液pH＝5.5-6，减压浓缩近干，用80%的乙醇热萃取残渣，冷却得无色透明晶体，L-N-（2-羟乙基）丙氨酸，收率为89%，元素分析结果为：实测值/计算值：C₅H₁₁NO₃：C：45.13（45.08）;H：8.66（8.26）;N：10.29（10.52）。旋光度[α]²⁵ _D（浓度，g/ml×10^-2）：+5.0（1.11），熔点：202-204℃。

实施例二

13.5份L-丙氨酸在0℃下溶于30份20%的氢氧化钠水溶液中，加30份氯乙醇，再加入30份20%的氢氧化钠，封闭后放在0℃下静置反应。当反应液的pH降至9-10时，再分批加入15份氢氧化钠，反应液在0℃下共静置反应36小时后，然后在室温下搅拌反应3小时，用6N盐酸中和，调节反应液pH＝5.5-6.0，减压浓缩近干，冷却后用95%乙醇热萃取，冷却后得无色透明晶体，L-N，N-二（2-羟乙基）丙氨酸，产率为95%，熔点：156-158℃，[α]²⁵ _D（C，g/ml×10^-2）：+14.4（4.81），元素分析：C₇H₁₅NO₄：C，147.10（47.43）;H，8.82（8.47）;N，7.63（7.61）。

实施例三

L-N-（2-羟乙基）天冬氨酸：20份L-天冬氨酸在0℃下溶于120份10%的氢氧化钠中，加入15份氯乙醇，再加入3份氢氧化钠，密闭后在0℃下静置反应，反应过程中，待反应液pH值降至9-10时，再分批加4.5份氢氧化钠，反应36小时后，反应液在室温下搅拌反应3小时，然后用6N的盐酸中和，调节反应液pH＝2.5，减压浓缩近干。用80%的乙醇热萃取，冷却后得无色晶体，L-N-（2-羟乙基）天冬氨酸，产率为88%，熔点为178-181℃，[α]²⁵ _D＝+2.90（C＝3.92×10^-2g/ml），元素分析：C₆H₁₁NO₅：C，40，31（40.65）;H，6.30（6.21）;N，7，82（7.90）。

实施例四

L-N，N，N′，N′-四（2-羟乙基）胱氨酸：16份L-胱氨酸在0℃下溶于50份10%的氢氧化钠溶液中，再加入22份氯乙醇和10份20%的氢氧化钠溶液，密封后放在0℃下反应。待反应pH降到9-10时，分批加入10份氢氧化钠。反应36小时后，在室温下搅拌反应3小时，然后用6N盐酸调节pH＝5.5-6减压浓缩近干，然后用乙醇热萃取，冷却得无色晶体L-N，N，N′，N′-四（2-羟乙基）胱氨酸，产率93%，熔点为148℃（分解），[α]²⁵ _D＝-87.0（C＝5.18×10^-2g/ml），元素分析：C₁₄H₂₈O₈S₂：C，39.74（40.36）;H，6.44（6.73）;N，6.76（6.77）。

实施例五

12份L-缬氨酸在10℃下溶于40份10%的氢氧化钠，加入14份氯乙醇和10份20%的氢氧化钠，密封后在0℃下静置反应，反应过程中分批加入5份氢氧化钠，反应36小时，然后用6N盐酸中和反应液，调节PH＝5.5-6，减压浓缩近干，用乙醇热萃取粗产物，浓缩得白色固体，再用3∶1乙醇和四氢呋喃重结晶得无色晶体，L-N，N-二（2-羟乙基）缬氨酸，产率为41%，熔点105-107℃，[α]²⁵ _D＝-4.0（C＝4.85×10^-2g/ml），元素分析：C₉H₁₉NO₄：C，52.75（52.66）;H，9.58（9.26）;N，6.71（6.82）。乙醇萃取后的残渣再用80%的乙醇热萃取，又得一批无色晶体，再用80%乙醇重结晶得L-N-（2-羟乙基）缬氨酸，产率39%，熔点＞240℃（分解）。[α]²⁵ _D＝+14.4（C＝4.81×10^-2g/ml），元素分析：C₇H₁₅NO₃，C，49.41（49.35）;H，8.82（9.40）;N，7.65（8.22）。

Claims

1、一种制造N-(2-羟乙基)氨基酸和N，N-二(2-羟乙基)氨基酸类衍生物的新方法，其特征在于：以氨基酸和氯乙醇为原料，在碱作用下，使氨基酸的氨基羟乙基化，经酸中和后直接制得N-(2-羟乙基)氨基酸和N，N-二(2-羟乙基)氨基酸衍生物；并通过控制氨基酸和氯乙醇的摩尔比使其有选择性地生成N-(2-羟乙基)氨基酸(Ⅰ)和N，N-二(2-羟乙基)氨基酸(Ⅱ)，其中胱氨酸与氯乙醇反应生成N，N′-二(2-羟乙基)胱氨酸或N，N，N′，N′-四(2-羟乙基)胱氨酸。

2、根据权利要求1所说制备化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）的方法，其特征在于：原料是氯乙醇和各种类型的氨基酸，其中氨基酸可以是甘氨酸，L、D、DL-丙氨酸，L、D、DL-缬氨酸，L、D、DL-亮氨酸，L、D、DL-异亮氨酸，L、D、DL-苯丙氨酸，L、D、DL-甲硫氨酸，L、D、DL-脯氨酸，L、D、DL-丝氨酸，L、D、DL-苏氨酸，L、D、DL-胱氨酸，L、D、DL-酪氨酸，L、D、DL-色氨酸，L、D、DL-天冬氨酸，L、D、DL-谷氨酸，L、D、DL-组氨酸，L、D、DL-赖氨酸，L、D、DL-精氨酸，β-丙氨酸和o-、p-、m-氨基苯丙酸等。

3、根据权利要求1所说选择性制备N-（2-羟乙基）氨基酸类衍生物（Ⅰ）的方法，其特征在于：它所使用的反应物摩尔比为氨基酸∶氯乙醇∶氢氧化钠＝1∶（1-1.2）∶（2-2.2）;

4、根据权利要求1所说选择性制备N，N-二（2-羟乙基）氨基酸衍生物（Ⅱ）的方法，其特征在于：它所使用的反应物的摩尔比为氨基酸∶氯乙醇∶氢氧化钠＝1∶（2-3）∶（3-4）;

5、根据权利要求1所说制N-（2-羟乙基）氨基酸（Ⅰ）和N，N-二（2-羟乙基）氨基酸（Ⅱ）的方法，其特征在于：反应物的摩尔比为氨基酸∶氯乙醇∶氢氧化钠＝1∶（1.2-2）∶（2.2-3）;

6、根据权利要求1所说制备化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）的方法，其特征在于：反应温度范围为-30℃-100℃;

7、根据权利要求1所说制备化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）的方法，其特征在于：反应所需的碱在反应过程中是按小批量、分数次加入的;

8、根据权利要求1所说制化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）的方法，其特征在于：氨基酸和氯乙醇在碱作用下反应先生成N-（2-羟乙基）氨基酸盐或N，N-二（2-羟乙基）氨基酸盐，再用酸中和直接得到N-（2-羟乙基）氨基酸（Ⅰ）或N，N-二（2-羟乙基）氨基酸（Ⅱ）;

9、根据权利要求1所说制备化合物（Ⅰ）或化合物（Ⅱ）的方法，其特征在于：为使反应进行完全，可以是使用氢氧化钠、也可以使用氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁和碳酸钠、碳酸钾。