JPS63145327A - 触媒を含まない再吸収性ホモポリマーおよびコポリマー - Google Patents

触媒を含まない再吸収性ホモポリマーおよびコポリマー

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JPS63145327A
JPS63145327A JP62307359A JP30735987A JPS63145327A JP S63145327 A JPS63145327 A JP S63145327A JP 62307359 A JP62307359 A JP 62307359A JP 30735987 A JP30735987 A JP 30735987A JP S63145327 A JPS63145327 A JP S63145327A
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lactide
resorbable
acid
polymer
catalyst
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JP62307359A
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ディーテル　ベンディックス
ギュンテル　エンテンマン
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Boehringer Ingelheim GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は触媒を含まない再吸収性ホモポリマーおよびコ
ポリマー並びにその製造法に関するものである。
（従来の技術） 近年、再吸収性ポリエステル類の使用に対する興味が急
速に高まってきている。例えば、ポリエステルは、縫合
材料またはクランプとして外科分野において、骨接合術
において、あるいは活性物質の制御された遅延型放出用
の活性物質用担体として使用されている。既に、種々の
文献から知られているように、再吸収性ポリエステル、
特に乳酸またはグリコール酸を主体とするポリエステル
の主な利点は、これらが完全にヒトまたは動物組織内で
分解されて、該生体内に天然起源の化合物を形成すると
いう事実である。これらの分解生成物は正常な生化学的
代謝に組み込まれ、かつ場合によっては代謝されて、水
と二酸化炭素とを形成する。再吸収性ホモポリマーおよ
びコポリマーの使用に係わる問題点は、これらの触媒含
有率である。これらのポリマーが再吸収される場合、有
限の量の触媒が組織内に残される。というのは該組織内
で該触媒は分解しえないからである。結果として、組織
内で刺激を生ずる可能性があり、かつ触媒によっては、
有毒である可能性さえもある。
その上、ホモポリマーまたはコポリマー内に残留する触
媒はエステル交換あるいは制御不能なポリマーの分解さ
えも生ずる可能性がある。かくして、例えば遅延放出型
の製剤から予測不可能な速度での活性物質の放出が結果
される。制御不能な放出は、また骨接合の場合において
は、移植片をだめにする可能性がある。
乳酸およびグリコール酸を主成分とする、触媒を含まな
いコポリマーは公知である。乳酸およびグリコール酸の
直接縮合またはこれら二種の化合物の共縮合により、低
分子ｌポリマー、好ましくは２．０００〜４．０００の
分子量を有するポリマーを得ることができる。しかしな
がら、直接縮合による高分子量のポリマーを得る試みは
、ラクチドまたはグリコライドの開裂を来していた。そ
の可能な原因は、ポリエステルの形成に伴う縮合の際の
水（何れにしろ、痕跡量で存在するに過ぎない）の分離
のために、圧力並びに温度をラクチドおよびグリコライ
ド合成の条件に近くなるように調節しなければならない
という事実であり、その結果少なくとも幾分かは解重合
がおこることになる。
グリコライドおよびラクチドから触媒を含まないコポリ
マーを調製するために強酸性のイオン交換体を使用する
ことは、欧州特許第２６．５９９号から公知である。こ
こに記載された方法を利用すれば分子１６．０００から
最大３５．０００までのコポリマーを得ることができる
。
また、欧州特許出願第１７１．９０７号から、「脱水重
縮合」により約２０．７００までの分子量の、乳酸とグ
リコール酸とのコポリマーを調製することも公知である
。
最近になって見出されたように、再吸収性ポリエステル
の用途はこれらポリマーの化学的かつ物理的特性に極め
て密接に関連している。コモノマ−の組成を変え、重合
法を使用し、かつ適当な触媒を選択することにより、そ
の意図した用途（例えば、縫合材料、再吸収性もしくは
部分的に再吸収性の骨接合材料、ガレノス製剤）に適し
たポリマーを調製できるが、これらのポリマーは依然と
して有限な量の触媒を含んでいる。
これまでに公知技術において知られている唯一の触媒を
含まないコポリマーは平均分子量が多くとも３５．００
０までのものである。しかしながら、多くの場合におい
て、高い分子量のポリマーを使用することが本質的であ
るので、このことはその用途を大幅に制限する。
（発明が解決しようとする問題点および手段）本発明は
実質的に触媒を含まない再吸収性ホモポリマーおよびコ
ポリマーを提供する。本発明による好ましいポリマーは
、有機溶媒に可溶なポリマーあるいは場合により例えば
調質（ｔｅｍｐｅｒ　ｉｎｇ）などの適当な前処理の後
に有機溶媒に可溶となるポリマーである。ヒドロキシカ
ルボン酸を主成分とするホモ−およびコポリマー例えば
グリコライド、ラクチド、メチルグリコライド、ジメチ
ルグリコライド、ポリメチルグリコライド、ジエチルグ
リコライド、ジブチルグリコライド、カプロラクトン、
バレロラクトン、デカラクトン、プロピオラクトン、ブ
チロラクトンおよびピバロラクトンのポリマー；トリオ
キサン、ジオキサン（１，３および１，４Ｌ１，３−ジ
オキサ−２−オン、置換ジオキサノン、トリメチレンカ
ーボネート、エチレンカーボネートおよびプロピレンカ
ーボネートを主成分とするポリマーが好ましい。
他の適当なコモノマーとしては以下の化合物が挙げられ
る。乳酸、グリコール酸、ペンタエリスリトール、ソル
ビトール、アドニトール、キシリトール、フルクトース
、エピクロルヒドリン、イソプロピルモルホリン、イソ
プロピルメチルモルホリンジオン、β−プロピオン酸、
テトラメチルグリコライド、β−ブチロラクトン、Ｔ−
ブチロラクトン、ピバロラクトン、α−ヒドロキン醋酸
、α−ヒドロキシイソ酪酸、α−ヒドロキシバレリアン
酸、α−ヒドロキシイソバレリアン酸、α−ヒドロキシ
カプロン酸、α−ヒドロキシイソカプロン酸、α−ヒド
ロキシ−α−エチル酪酸、α−ヒドロキシ−β−メチル
バレリアン酸、α−ヒドロキシへブタン酸、α−ヒドロ
キシ寸りタン酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロ
キシテトラデカン酸、およびα−ヒドロキシステアリン
酸。
極限粘度０．１〜ｌ０ｄｉ／ｇを有する、触媒を含ま、
　　ないラクチドのホモポリマー、触媒を含まない異な
るラクチドのコポリマー、および触媒を含まないラクチ
ドとグリコライドとのコポリマーが特に好ましい。
使用するラクチドは、β−１ｄ−、メソ−または〃−ラ
クチドまたはその混合物であってよい。
グリコライドとラクチドとのコポリマーに関連して、特
定のコポリマーの溶解度は大幅にグリコライド含有率に
依存する。固有粘度０，１〜ＩＯＪ／ｇを有する！−ラ
クチドのホモポリマーも好ましい。
該固有粘度から、対応する平均分子量は４．０００〜１
、４００．０００であると計算される〔ダブリュー、デ
ィットリッチおよびアール、シー、シュルツ（Ｗ、Ｄｉ
ｔｔｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｒ，Ｃ１５ｃｈｕｌｚ、　　７
７ゲバンテマクロモレクラーレ　ケミ−（Ａｎｇｅｗ、
　Ｍａｋｒｏ。
Ｃｈｅｍ、）、　１９７１．１５．１０９−１２６−）
参照〕。
また、固有粘度０．１〜少なくとも５　ａ／ｇを有する
ｄ−ラクチドのホモポリマーも好ましい。このホモポリ
マーの対応する平均分子量は、固有粘度からソロモンお
よびシウタ（Ｓｏｌｏｍｏｎ　ａｎｄ　Ｃ１ｕｔａ）〔
ジャーナル　オン　アプライド　ポリマー　サイｘ　ン
ス（Ｊ、　Ａｐｐｌ、Ｐｏｌｙｍ、Ｓｃｉ、）、　　１
９６２．６−２４゜６８３−６参照〕によるシュタウデ
ィンガー（Ｓｔａｕｄ　ｉｎｇｅｒ）インデックスの近
似により、マーク−ハウインク　（Ｍａｒｋ−Ｈｏｕｗ
　１ｎｋ）　　の式にパラメータに＝６．０６ｅ−４お
よびａ＝０．６４を導入して〔ジェイ、ラク、ジェイ、
エル、フォード、シーエイチ、ロストロンおよびブイ、
ワルサー（Ｊ、Ｒａｋ。
Ｊ、Ｌ、　Ｆｏｒｄ、　Ｃｈ、Ｒｏｓｔｒｏｎ、　ａｎ
ｄ　Ｖ、　Ｗａｌｔｈｅｒ）、　７７−マシユーテイカ
ル　アクタ　へルペチカ（ｐｈａｒｍ。
Ａｃｔａ　Ｈｅ１ｖ、）、　１９８５．６０−５−６．
１６２−９参照〕計算して、２．０００〜少なくとも１
．５００．０００である。
１．４よりも大きく、かつ少なくとも４．５　ａ／ｇの
固有粘度を有するβ−ラクチドとグリコライドとのコポ
リマーも好ましい（但し、高比率でグリコライドを含有
するコポリマーは不溶性となりはじめることを考慮して
、一般にグリコライドの含有率は５０％を越えない）。
上記の方法およびマーク−ハウインクのパラメータに＝
５．４５ｅ−４およびａ　＝　０．７３を使用〔ニス、
ゴゴレウスキーおよびニー、ジエイ、ベニングス（Ｓ、
Ｇｏｇｏｌｅｗｓｋｉ　＆＾、Ｊ、　Ｐｅｎｎｉｎｇｓ
）、　　ジャーナル　オン　アプライドポリマー　サイ
エンス（Ｊ、＾ｐｐ１．Ｐｏｌｙｍ、　Ｓｃｉ、）。
遷、　１０４５−６１　参照〕して、平均分子量は５０
．０００〜少な（とも２５０．０００であると計算され
た。
他の好ましいコポリマーは、固有粘度少なくとも１．５
　Ｊ／ｇを有し、コポリマーに対する上記のマーク−ハ
ウインクのパラメータを使用して計算された対応する平
均分子最少なくとも５５．０００を有する、〃−ラクチ
ドとグリコライドとのコポリマー；少なくとも４　ｄ！
ｌ／ｇまでの固有粘度を有するε−カプロラクトンとｄ
−ラクチドとグリコライドとのコポリマー；比９：１の
ｌ−ラクチドと８−ラクチドとのコポリマー；比７：３
の！−ラクチドとグリコライドとのコポリマー；比３：
１のｄ−ラクチドとグリコライドとのコポリマー；比１
：１のｄ−ラクチドとグリコライドとのコポリマー；比
が４５：５５の〃−ラクチドとグリコライドとのコポリ
マーである。
例えば、乳酸およびグリコール酸のホモポリマーおよび
コポリマーは乳酸およびグリコール酸の環状ジエステル
、即ちラクチドおよびグリコライドの開環重合により好
ましく調製される。乳酸の対掌性のために、この開環重
合においては光学的に活性なβ−およびｄ−ラクチドお
よび光学的に不活性なメソ−ラクチド並びにラセミ体（
ｄｌ−ラクチド〉　が含まれることになる。
この重合の条件は公知である。適当な重合用触媒として
、主として多価金属イオンを含む種々の化合物が文献に
記載されている。５ｎ（ＩＩ）またはＺｎ化合物が好ま
しく使用される。Ｓｎ化合物の中では５ｎ（Ｉ［）ジー
（２−エチルヘキサノエート）　（Ｓｎ−オクタノエー
ト）が好ましい。
ホモポリマーは溶液または乳化もしくは溶融°重合によ
り調製される。任意の所定の組成のコポリマーは、２種
のコモノマーの反応性の差異にもとすき乳化重合で調製
できるが、好ましくは溶融状態での塊状重合により調製
される。この重合中所定の分子量および対応する分子量
分布は反応因子、即ち温度、時間および触媒濃度を変え
、かつ１または２以上の補助触媒を添加することにより
達成することができる。
公知の方法で調製された触媒を含むポリマーを適当な有
機溶媒または種々の有機溶媒の混合物中に溶解する。但
し、該有機溶媒は水に対して完全に混和性のものであっ
てはならない。一般に該溶媒に溶解すべきポリマーの濃
度は１０％をこえてはならない。なぜならば、さもな（
ば該溶液は著しく粘稠となり、満足な加工が最早補償さ
れなくなるからである。ポリマー含有率は０．５〜４．
０％、特に０．５〜２．０％の範囲とすることが好まし
い。
次いで、このホモポリマーまたはコポリマーの有機溶液
は水または無機酸、水溶性有機酸または水溶性錯化剤の
水性溶液と接触される。触媒が水性相中に移行するのに
十分な時間の接触の後、該水性相を分離し、触媒を含ま
ない有機相を乾燥する。
最後に、公知の方法で該有機相からポリマーを回収する
。
適当な溶媒は、該ホモポリマーまた゛はコポリマーを溶
解するが、水に対して不混和性であるか、もしくは水と
ほんの僅かに混和性であるか、あるいは少なくともある
特定の混合比で二相系を形成するような溶媒である。好
ましい溶媒はハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン
またはクロロホルムである。ポリマーの溶解度は実質的
にその組成に依存し、簡単なテストにより測定できる。
いくつかの場合においては、溶媒混合物がとりわけ好ま
しい場合がある。限られた溶解度を有するポリマーの場
合、例えば高比率でグリコライドを含有する場合には、
例えばポリマーを加熱または照射することによる前処理
がその溶解度を増すために有利である。適当な無機酸は
、例えば塩酸、硫酸または燐酸を含むが、酢酸またはク
エン酸などの−官能性もしくは多官能性水溶性有機酸も
使°用できる。適当な錯化剤は、遊離酸またはナトリウ
ム塩としてのＥＤＴＡ　（エチレンジアミン四酢酸）で
ある。使用する酸または錯化剤の濃度に制限はない。有
利には、０．１〜５％水性溶液、好ましくは０．１〜１
％の水性溶液を使用する。しかしながら、極めて濃厚な
酸を使用した場合には、ポリマーの固有粘度を減する可
能性を除外することが不可能となる。二種の不混和性の
相間の接触を十分なものとする方法は周知である。実験
室規模では、−回または数回単に振盪または攪拌するこ
とで全く十分である。工業的規模では、これら二種の不
混和他相の接触はユニフロー（ｕｎｉｆｌｏｗ）　　ま
たは向流抽出により十分に確立されている。これらの方
法は公知技術の一部であり、ここで詳しく記載する必要
はない。抽出は、原子吸光または任意の他の適当な分析
法により、金属またはそのイオンが最早ホモポリマーま
たはコポリマー中に検出されなくなるまで連続的に行う
か、またはこれを繰り返し行う。
液相の分離後、有機相を乾燥し、ホモポリマーまたはコ
ポリマーを、例えば沈殿法などの適当な方法により回収
し、乾燥した後、固有粘度測定により特徴ずけをする。
適当な沈殿法は十分な量の沈殿剤、好ましくは低沸点石
油留分の添加を包含する。固有粘度は適当な溶媒、例え
ばクロロホルムまたはへキサフロロイソプロパツール中
で、２５〜３０℃にて測定する。固有粘度とは、相対粘
度の自然対数と測定溶液の濃度Ｃｇ＃１２：ｌとの商を
意味する。文献により既知の式を使用して、固有粘度か
らシュタウディンガーインデックス（極限粘度）を計算
できる。また、対応するパラメータが既知であれば、マ
ーク−ハウインクの式を用いて平均分子量を計算できる
。分子量分布およびポリマーおよびコポリマーの多分散
性は、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、ＴＨ
ＦまたはＨＦＩＰ内での排除クロマトグラフィー（ｅｘ
ｃｌｕｓｉｏｎｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）　（Ｈ
ＰＳＥＣ）により測定することが好ましい。キャリブレ
ーションは公知の方法で、狭い分布のポリスチレン標準
に対して行う。触媒を除去する本発明の方法はこれらの
ポリマーまたはコポリマーの特性（例えば、固有粘度で
表示される〉に悪影響を与えないことが確証されている
。
本発明のポリマーが実質的に触媒を含まないと言う事実
のために、該ポリマーはヒトまたは動物の体内に再吸収
し得る物品を製造するのに特に適している。これらの物
品は特に外科縫合材料、骨接合術で使用する物品および
薬理的に活性な物質用の担体を含む。後者は例えば錠剤
またはカプセル形状でありえ、さらに、移植または注射
可能な遅延放出型剤形であってもよい。
以下に示すものは、本発明の触媒を含まないポリマーか
ら有利に作製することのできる、医科用途用のいくつか
の典型的な製品である。
−再吸収性ポリマーから作られる触媒を含まない製品： １、固体製品、圧縮成形または加工品ニステーブル、 フック、ボタンおよびスナップ、 骨代替品（例えば、顎プレステーゼ）、針、 非永続性子宮内挿入物（殺精子性）、 外科用器具、 血管移植材または支持体、 椎骨、 腎臓および心肺装置用の体外チュウブ、徐々に分解する
イオン交換樹脂、 活性物質を放出し、徐々に分解する製品（丸剤、ペレッ
ト）、 補強された骨固定用ピン、針など、 ２、ベロアを含む、編んだまたは織った繊維製品：火傷
用包帯、 骨折用パッド、 吸収紙、またはスワブ、 外傷用医薬材料、 成形外科で使用される器具、 止血用のガーゼ、ティッシュ、布、フェルトまたはスポ
ンジ、 ガーゼバンド、 歯科用補填材、 結紮糸を含む縫合材料、 ３、噴霧乾燥、粉砕、沈澱またはマイクロカプセル化に
より作られた粉末製品： ４、その他： （実施例） 実施例１（比較例） モル比１：１で、Ｓｎ含有率５５　Ｑｐｐｍを有し：か
つ２５℃、クロロホルム中での固有粘度０．３７ｄｌ／
ｇをもつ１６ｇの濯−ラクチドとグリコライドとのコポ
リマーを、８０ｍｊ！のアセトン中にその沸点にて溶解
し、濾過し、次いで水中で沈澱させた。
このコポリマーを吸引濾過により取り出し、冷水で洗浄
し、真空下または循環空気乾燥機で乾燥した。このサン
プルのＳｎ含有率は原子吸光分光分析により測定し、固
有粘度は２５℃にて、クロロホルム中で測定した。
収　　　率　：　　８９．８　％ 固有粘度：　０．４０　ｄｌ／ｇ ＳＯ含有率：　４１５ｐｐｍ 実施例２ 固有粘度１．４７　＃／ｇを有し、Ｓｎ含有率２５４ｐ
ｐｍを有するｌ−ラクチドのポリマーの１％クロロホル
ム溶液の１００−バッチを、種々の時間に渡り、０、Ｉ
Ｎ塩酸１００ｍｊ！と共に攪拌する。
相を分離し、有機相を硫酸す）ＩＪウムで乾燥した後、
該ポリマーを、沸点範囲４０〜６０℃をもつ石油エーテ
ルを添加することにより沈澱させ、約４０℃の真空乾燥
器内で、一定の重量となる寸で乾燥する。
各サンプルのＳｎ含有率は原子吸光により測定する。
攪拌時間（分）　　　　Ｓｎ含有率（ｐｐｍ）１５　　
　　　　　　　　　　　　　　く　　　２実施例３ ２５℃クロロホルム中での固有粘度１．４７　ｄｌ／ｇ
を有し、Ｓｎ含を率２５４ｐｐｍを有するｌ−ラクチド
のポリマーの１％クロロホルム溶液の１００−バッチを
１回、２回および３回攪拌する。各攪拌は０、ＩＮの塩
酸ｔ　ｏ　Ｑｍｉ！で５分間行う。各相を分離し、水性
相を捨て、有機相を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。
該ポリマーを、沸点範囲４０〜６０℃をもつ石油エーテ
ルを添加することにより沈澱させ、約４０℃の真空乾燥
器内で、一定の重量となるまで乾燥する。各場合におけ
る収率は８５％である。
各サンプルのＳｎ含有率は原子吸光により測定する。
攪拌時間（回数）　　　　Ｓｎ含有率（ｐｐｍ）３＜２ 実施例４ 固を粘度１．４７　ｄｉ／ｇを有し、Ｓｎ含有率２５４
ｐｐｍを有するｌ−ラクチドのポリマーの１％クロロホ
ルム溶液の１００ｍｇバッチを、ＩＱＯｍｉ２の水、あ
るいは有機酸、無機酸または錯化剤の１％水性溶液と共
に１５分間攪拌する。この混合物を１０分間放置し、次
いで各相を分離する。水性相は捨てる。有機相を分離し
、これを硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、β−ラクチドの
ポリマーを、沸点範囲４０〜６０℃をもつ石油エーテル
を添加することにより沈澱させ、約４０℃の真空乾燥器
内で、一定の重量となるまで乾燥する。
水性溶液　　　収率（％）　　　　Ｓｎ　含有率（ｐｐ
＋ｎ＋）水　　　　　　　　　　　　　　９０　　　　
　　　　　　　　　　く　　　２硫　　酸　　　　　　
　　９４　　　　　　　　　　く　　２塩　　酸　　　
　　　　　９１　　　　　　　　　　く　　２酢　　酸
　　　　　　　　９２　　　　　　　　　　く　　２燐
　　酸　　　　　　　　８８　　　　　　　　　　く　
　２クエン酸　　　　　９０　　　　　　　く　２ＥＤ
ＴＡ　　　　　　　　　　　　　９５　　　　　　　　
　　　　　　　＜　　　　２実施例５ Ｓｎ含有１５５０ｐｐｍを有する〃−ラクチドとグリコ
ライドとのコポリマーの１％クロロホルム溶液の１００
ｍ１バツチを、１００艷の１％塩酸溶液と共に１５分間
攪拌する。
各相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、
該コポリマーを約４０℃の真空乾燥器内で一定重量とな
るまで乾燥する。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）実質的に重合触媒を含まず、しかも分子量が５，
    ０００〜３５，０００のラクチドとグリコライドとのコ
    ポリマーを含まないことを特徴とする、水不混和性の有
    機溶媒に可溶性の再吸収性ポリマー。
  2. （２）ラクチドまたはラクチドとグリコライドとを主成
    分とし、かつ０．１〜１０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度を
    持つことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載
    の再吸収性ポリマー。
  3. （３）付随的なコモノマーを含むことを特徴とする特許
    請求の範囲第（２）項に記載の再吸収性ポリマー。
  4. （４）モノマーの比が９：１〜１：９の範囲で変化する
    ことを特徴とする、特許請求の範囲第（１）〜（３）項
    のいずれか１項に記載のラクチドまたはラクチドとグリ
    コライドとの再吸収性ポリマー。
  5. （５）実質的に重合触媒を含まないことを特徴とする再
    吸収性ホモポリマーまたはコポリマーの縫合材料。
  6. （６）実質的に重合触媒を含まないことを特徴とする再
    吸収性ホモポリマーまたはコポリマーからなる骨接合用
    物品。
  7. （７）実質的に重合触媒を含まないことを特徴とする再
    吸収性ホモポリマーまたはコポリマーからなる薬理活性
    物質用担体。
  8. （８）実質的に重合触媒を含まないことを特徴とする再
    吸収性ホモポリマーまたはコポリマーからなる外科用補
    助具。
  9. （９）触媒含有ポリマーを、水に対して不混和性の有機
    溶媒に溶解し、次いで無機酸、水溶性有機酸または水溶
    性錯化剤を含む水性相または水と接触させ、該有機相を
    分離し、該ポリマーをそれ自体公知の方法で単離するこ
    とを特徴とする触媒を含まない再吸収性ホモポリマーま
    たはコポリマーの製法。
  10. （１０）上記酸または錯化剤が０．１〜５％の濃度で上
    記水性相中に存在することを特徴とする特許請求の範囲
    第（９）項に記載の方法。
  11. （１１）上記溶媒に溶解させるポリマーの濃度が１０％
    を越えないことを特徴とする特許請求の範囲第（９）項
    または第（１０）項に記載の方法。
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