WO2009119825A1 - ポリマーの精製方法およびそれを用いたポリマーの製造方法 - Google Patents

ポリマーの精製方法およびそれを用いたポリマーの製造方法 Download PDF

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純一 井手
敬史 山本
史子 平山
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株式会社ジェイ・エム・エス
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/88—Post-polymerisation treatment
    • C08G63/90—Purification; Drying
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F6/00—Post-polymerisation treatments
    • C08F6/001—Removal of residual monomers by physical means
    • C08F6/005—Removal of residual monomers by physical means from solid polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F6/00—Post-polymerisation treatments
    • C08F6/02—Neutralisation of the polymerisation mass, e.g. killing the catalyst also removal of catalyst residues

Definitions

  • the present invention relates to a method for purifying a polymer in which a catalyst used in a polymerization reaction remains and a method for producing a polymer using the same.
  • a synthetic polymer is generally synthesized by a polymerization reaction in the presence of a catalyst.
  • the catalyst used in the polymerization reaction may remain in the synthesized polymer.
  • the catalyst for example, a metal such as tin or a compound containing the metal is used, and depending on the type of the catalyst, some may affect the human body or the environment due to toxicity or the like.
  • the polymer used in the medical field as described above there is a concern about the influence on the human body. Therefore, it is very important to reduce the amount of catalyst remaining in the synthetic polymer.
  • the conventional method using an aqueous solvent has a problem that, for example, the catalyst cannot be removed sufficiently. Further, when an organic solvent containing an acid such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid or the like is used, for example, even if the catalyst can be sufficiently removed, the molecular weight of the polymer is significantly reduced accordingly. It became clear by.
  • an object of the present invention is to provide a polymer purification method capable of suppressing a decrease in the molecular weight of the polymer and effectively reducing the residual catalyst of the polymer.
  • the method for purifying a polymer according to the present invention is a method for purifying a polymer containing a residual catalyst, and includes a catalyst removal step in which the polymer is brought into contact with a solvent for removing a catalyst containing an organic solvent containing an organic acid. It is characterized by being an organic acid in the range of pKa 2 to 3.9.
  • the method for producing the polymer of the present invention includes the method for purifying the polymer of the present invention.
  • the purification method of the present invention it is possible to suppress a decrease in the molecular weight of the polymer and to effectively reduce the residual catalyst of the polymer. For this reason, the influence on a human body or the environment can be suppressed, and in particular, the safety of a polymer used in the medical field can be sufficiently improved.
  • the amount of residual catalyst in the polymer to be subjected to purification treatment (hereinafter also referred to as “crude polymer”) is not particularly limited.
  • the amount of catalyst used in the synthesis stage is not limited, and the polymerization reaction time can be shortened to an extremely short time by increasing the catalyst amount. Therefore, according to the present invention, as described above, it is possible to reduce the residual catalyst while avoiding the problem of lowering the molecular weight. Further, by establishing the purification method of the present invention, the catalyst conditions in the polymer synthesis stage can be reduced. This restriction can be relaxed.
  • the present invention is a method for purifying a polymer containing a residual catalyst, comprising a catalyst removal step of contacting the polymer with a catalyst removal solvent containing an organic acid, wherein the organic acid is pKa2-3. It is characterized by being an organic acid in the range of .9.
  • the organic acid to be used is not particularly limited as long as its pKa is 2 to 3.9.
  • fills said pKa if it is an expert, a specific substance can be mention
  • lactic acid is particularly preferable.
  • One type of these organic acids may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the method for contacting the polymer with the catalyst removing solvent is not particularly limited. Specifically, for example, a method of immersing the polymer in the solvent can be mentioned. In this case, the immersion of the polymer may be performed, for example, in a stationary state or with stirring. Examples of the contact method include a method of flowing the solvent through a column filled with the polymer. In this case, the solvent may be circulated through the column.
  • the polymer means a polymer synthesized by a polymerization reaction.
  • the polymer to be treated is not limited at all, but the purpose is to remove the polymer in which impurities remain (hereinafter also referred to as “crude polymer”), particularly the residual catalyst used in the polymerization reaction as described above. Therefore, it is preferable to apply the present invention to the polymer in which the catalyst remains.
  • application to a polymer in which residual catalyst is a problem is preferable.
  • it is used in a living body such as a biodegradable polymer (bioabsorbable polymer) or in contact with a living body. Examples thereof include polymers.
  • the catalyst examples include metals and metal compounds, and examples of the metal include tin, zinc, titanium, zirconium, antimony, and iron.
  • the metal include tin, zinc, titanium, zirconium, antimony, and iron.
  • tin, a metal compound containing tin, and the like particularly have a problem of remaining in the polymer as described above. Therefore, it is preferable to apply the present invention to a polymer containing such a catalyst.
  • the amount of residual catalyst in the polymer (crude polymer) subjected to purification treatment is not particularly limited as described above. According to the present invention, for example, 1000 wt.
  • polymers containing about ppm residual catalyst for example, 10 wt. ppm or less, preferably 5 wt. It can be reduced to ppm or less.
  • the polymer may be, for example, a homopolymer composed of one type of monomer or a copolymer (copolymer) composed of two or more types of monomers.
  • the type of the polymerization reaction is not limited at all, and any of chain polymerization, sequential polymerization or living polymerization; condensation polymerization or addition polymerization; radical polymerization, ionic polymerization, coordination polymerization; Further, the polymerization type of the copolymer is not limited at all, and may be any of a random copolymer, an alternating copolymer, a block copolymer, a graft copolymer, and the like.
  • polystyrene resin examples include, for example, polyester, and specific examples include, for example, L-lactide, D-lactide, D, L-lactide, ⁇ -caprolactone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -valerolactone, glycolic acid. Or the polymer which uses trimethylene carbonate, paradioxanone, etc. as a raw material is mention
  • P (LA / CL) a copolymer of lactic acid and caprolactone
  • P (LA / CL) a copolymer of lactic acid and caprolactone
  • P (LA / CL) can be usually synthesized by copolymerizing in the presence of a catalyst using lactide (a cyclic dimer of lactic acid) and caprolactone as starting materials. It can also be synthesized by synthesizing lactide from lactic acid and copolymerizing with caprolactone in the presence of a catalyst.
  • lactide a cyclic dimer of lactic acid
  • caprolactone as starting materials. It can also be synthesized by synthesizing lactide from lactic acid and copolymerizing with caprolactone in the presence of a catalyst.
  • tin, zinc, titanium, zirconium, antimony, iron or the like is usually used as the catalyst.
  • the purification method of the present invention is particularly preferably applied to the purification of P (LA / CL), which is considered useful as a medical material.
  • lactide examples include L-lactide, D-lactide, and a mixture thereof (D, L-lactide).
  • lactic acid examples include L-lactic acid, D-lactic acid, and a mixture thereof (D , L-lactic acid).
  • caprolactone examples include ⁇ -caprolactone, ⁇ -caprolactone, and ⁇ -caprolactone.
  • the molecular weight of P (LA / CL) is not particularly limited, and can be determined as appropriate according to its use. For example, when decomposing in a living body after a lapse of a predetermined period, it can be appropriately determined according to the length of the predetermined period. Thus, when used in vivo, the weight average molecular weight is generally 1 ⁇ 10 4 to 1 ⁇ 10 6 , and preferably 1 ⁇ 10 5 to 6 ⁇ 10 5 .
  • the organic acid in the catalyst removal solvent is preferably lactic acid or glycolic acid, and particularly preferably lactic acid.
  • the catalyst removing solvent only needs to contain the organic acid, and the type of the solvent is not particularly limited.
  • the solvent include an organic solvent, an aqueous solvent, or a mixed solvent thereof. Among them, it is preferable to include an organic solvent.
  • the solvent containing the organic solvent may be composed of, for example, only an organic solvent, or may further contain an aqueous solvent or the like.
  • the volume ratio of the organic solvent in the mixed solvent for example, the organic solvent is 70% or more, preferably 95% or more, and more preferably 100%.
  • the type of the organic solvent is not particularly limited, but for example, a solvent in which P (LA / CL) does not dissolve in the catalyst removal step is preferable.
  • the organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include alcohols such as isopropyl alcohol (IPA), ethanol, methanol, butanol, ethyl acetate, diethyl ether, methyl-t-butyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, hexane, heptane, and the like. can give. Any one kind of these organic solvents may be used, or two or more kinds thereof may be used in combination. Examples of the aqueous solvent include water.
  • the concentration of the organic acid is not particularly limited, but is preferably, for example, 0.5 to 4 mol / L, more preferably 1 to 4 mol / L, and still more preferably 2 to 4 mol / L. L.
  • the concentration of the organic acid in the catalyst removal solvent is set relatively high, the residual catalyst can be efficiently removed in a relatively short time. Further, even when the concentration of the organic acid in the catalyst removal solvent is set relatively low, for example, as described later, by setting the treatment temperature in the catalyst removal step relatively high, Therefore, the residual catalyst can be efficiently removed in a short time.
  • the ratio (v / w) of the solvent (volume) to the polymer (weight) is not particularly limited, but is, for example, 2 or more, preferably 5 or more, more preferably 10 or more.
  • the polymer is preferably in the form of particles because, for example, purification efficiency can be improved.
  • the particle size of the polymer particles is not particularly limited, but is more preferably 1 mm or less.
  • the lower limit of the treatment temperature is preferably 35 ° C. or higher, more preferably 40 ° C. or higher.
  • the upper limit of the treatment temperature is, for example, 55 ° C. or less, preferably 50 ° C. or less.
  • a specific example of the treatment temperature is, for example, 35 to 55 ° C., more preferably 35 to 50 ° C., and further preferably 40 to 50 ° C.
  • the present invention for example, by setting the treatment temperature relatively high, the residual catalyst can be removed in a relatively short time. Further, even when the treatment temperature is set to be relatively low, as described above, the content of the organic acid in the catalyst removal solvent is set to be relatively high, so that the remaining in a relatively short time. The catalyst can be removed.
  • the treatment time in the catalyst removal step is not particularly limited, and can be appropriately determined according to, for example, the content ratio of the organic acid in the solvent and the treatment temperature.
  • a specific example is, for example, 0.5 to 24 hours, preferably 2 to 6 hours.
  • the efficiency of catalyst removal can be improved, for example, it is preferable to replace the solvent with a new one as appropriate.
  • the content concentration of the organic acid in the catalyst removal solvent is 2.4 mol / L, for example, the ratio of the solvent to the polymer (v / w) is 10 or more, the treatment temperature is 35 to 55 ° C. (for example, 35 to 50). And a treatment time of 1 to 24 hours, preferably a ratio of the solvent to the polymer (v / w) of 10, a treatment temperature of 40 ° C., and a treatment time of 2 to 6 hours.
  • the remaining solvent may be removed from the polymer subjected to the catalyst removal treatment.
  • the removal method is not particularly limited, and examples thereof include filtration, centrifugation, and drying under reduced pressure. Of these, vacuum drying is preferred because the solvent can be removed sufficiently.
  • the amount of residual catalyst in the finally obtained polymer can be appropriately determined according to the application, for example.
  • the residual catalyst amount for example, residual tin amount
  • the amount of residual catalyst can be sufficiently reduced to these levels.
  • the amount of residual catalyst can be reduced.
  • the reduction rate of the molecular weight is preferably, for example, 30% or less, more preferably 20% or less, and particularly preferably 10% or less.
  • the amount of residual catalyst can be reduced to the aforementioned level while maintaining the molecular weight reduction rate at these levels.
  • a monomer removal step of removing monomers remaining in the polymer may be further included.
  • a monomer removal step of removing monomers remaining in the polymer may be further included.
  • some of the raw material monomers may not be polymerized and remain in the synthetic polymer.
  • the molded article of the polymer is used, for example, in a living body or in contact with a living body for medical purposes, it is suggested that there is a possibility of side effects such as inflammation and allergy due to residual monomers. Therefore, in addition to the catalyst removal step as described above, by removing the raw material monomer, it is possible to provide a polymer with better safety.
  • the means for removing the monomer is not particularly limited, and examples thereof include a method in which the polymer is further contacted with a solvent containing an organic solvent.
  • the monomer removal step can be performed, for example, prior to the catalyst removal step, but is preferably performed on the polymer after the catalyst removal step.
  • the contact method is not particularly limited as described above, and can be performed, for example, by immersing the polymer in the solvent. By bringing the solvent into contact with the polymer, for example, the raw material monomer remaining in the polymer can be removed. Therefore, the solvent is hereinafter also referred to as “monomer removal solvent”.
  • the monomer removal solvent may be composed of, for example, an organic solvent alone or may further contain an aqueous solvent or the like.
  • the organic solvent is 70% or more, preferably 95% or more, and more preferably 100%.
  • the solvent for monomer removal does not contain acids, such as the above-mentioned organic acid and an inorganic acid, unlike the said solvent for catalyst removal.
  • the organic solvent is not particularly limited, and as described above, various alcohols such as isopropyl alcohol, ethanol, methanol, butanol, hexanol, and octanol, and ethers such as diethyl ether and t-butyl methyl ether are exemplified. . Any one kind of these organic solvents may be used, or two or more kinds thereof may be used in combination. Examples of the aqueous solvent include water.
  • the ratio (v / w) of the solvent (volume) to the polymer (weight) is not particularly limited, but is, for example, 2 or more, preferably 5 or more, and more preferably 10 or more.
  • the treatment temperature is not particularly limited, but is preferably 25 to 60 ° C., more preferably 40 to 60 ° C., and particularly preferably 60 ° C.
  • the residual monomer can be efficiently removed in a relatively short time by setting the treatment temperature in the monomer removal step to be relatively high.
  • the treatment time in the monomer removal step is not particularly limited, and can be appropriately determined according to, for example, the treatment temperature. Moreover, since the removal efficiency of a raw material monomer can be improved, it is preferable to replace
  • a step of removing an organic acid contained in the catalyst removal solvent from the polymer (hereinafter, also referred to as “organic acid removal step”). You may have.
  • the polymer after the catalyst removing step may be brought into contact with a solvent.
  • the contact method is not particularly limited as described above.
  • the kind in particular of the said solvent is not restrict
  • the weight volume ratio to the polymer, the treatment temperature and the like are not particularly limited, and can be performed in the same manner as in the catalyst removal step, for example, except that the solvent does not contain an acid such as an organic acid or an inorganic acid.
  • the treatment time is not particularly limited, but is, for example, 0.5 to 2 hours, preferably 1 hour.
  • the organic acid removal step is optional, and for example, in the monomer removal step, the organic acid contained in the catalyst removal solvent can be removed.
  • the method for producing a polymer of the present invention includes the purification method of the present invention.
  • the point is to reduce the residual catalyst by the purification method of the present invention, and the other steps and conditions are not limited at all.
  • the amount of residual catalyst in the crude polymer obtained by the polymerization reaction is not limited at all. For this reason, in the polymerization reaction performed prior to purification, the amount of catalyst used is not limited.
  • Purification was performed by immersing P (LA / CL) in IPA containing an organic acid, and changes in residual tin amount and molecular weight over time were confirmed.
  • the final target tin amount was set to 5 wt. Ppm or less, and the final molecular weight retention rate was set to 80% or more for evaluation. This set value does not limit the present invention.
  • Example 1 Regarding the catalyst removal treatment using the catalyst removal solvent containing lactic acid, the relationship between the immersion temperature and the immersion time and the change in the residual tin amount and the molecular weight was confirmed.
  • the ratio (v / w) between P (LA / CL) and the solvent is 10.
  • the particulate P (LA / CL) after the immersion was dried under reduced pressure at 70 ° C. for 12 hours to remove the solvent in the P (LA / CL).
  • the obtained purified P (LA / CL) was subjected to quantitative determination of residual tin and measurement of molecular weight.
  • the ratio (residual rate)% when the amount of residual tin of unpurified P (LA / CL) was set to 100% was calculated (hereinafter the same).
  • the maintenance factor (100xMw / Mw0%) when the molecular weight (Mw0) of unpurified P (LA / CL) was set to 100% was determined (hereinafter the same).
  • Lactic acid concentration and immersion time The raw material molar ratio (A: B) of lactide (A) to caprolactone (B) was 65:35, and tin octylate was used as a catalyst, and P (LA / CL) was Got ready.
  • the P (LA / CL) has a catalyst amount of 20 mol. ppm (residual tin amount 19.05 wt. ppm) and molecular weight (Mw) were 379,000.
  • the lactic acid concentration is set to a predetermined concentration (1.2 mol / L, 2.4 mol / L, 3.6 mol / L), and the immersion time is the treatment time (2, 6, 12, 24).
  • the purification process was performed in the same manner as described above except that the time was set.
  • any lactic acid concentration can sufficiently reduce the residual tin while maintaining the molecular weight.
  • the higher the lactic acid concentration the higher the removal rate of residual tin (100-residual rate) compared to the Mw reduction rate (100-retention rate). all right.
  • the higher the concentration of lactic acid in the catalyst removal solvent it was found that the higher the concentration of lactic acid in the catalyst removal solvent, the more efficiently the residual tin can be removed in a relatively short time. .
  • the raw material molar ratio (A: B) of lactide (A) to caprolactone (B) was 68:32, and tin octylate was used as a catalyst to prepare P (LA / CL).
  • the P (LA / CL) has a catalyst amount of 100 mol. ppm (residual tin amount 113.2 wt. ppm) and molecular weight (Mw) were 451,000.
  • the P (LA / CL) was pulverized and processed into particles having a particle size of about 0.5 mm. 2 g of this particulate P (LA / CL) was put into 20 mL of the catalyst removal solvent and stirred at 40 ° C. for 1 hour.
  • IPA containing lactic acid at a predetermined concentration 2.4 mol / L, 3.6 mol / L
  • the ratio (v / w) of P (LA / CL) to the catalyst removal solvent is 10.
  • the immersion of the polymer in the solvent was performed once to four times in total by exchanging the solvent every hour.
  • the particulate P (LA / CL) after the immersion was dried under reduced pressure at 70 ° C. for 12 hours to remove the solvent in the P (LA / CL).
  • the obtained purified P (LA / CL) was subjected to quantitative determination of residual tin and measurement of molecular weight.
  • the molecular weight is sufficiently maintained by performing the immersion treatment in the catalyst removal solvent containing lactic acid. It was found that the amount of residual tin can be reduced to a sufficiently low value. It was also found that residual tin can be removed more efficiently by exchanging the catalyst removal solvent during immersion.
  • the present invention even if the amount of residual tin in P (LA / CL) is very high, the residual tin can be removed efficiently. For example, P (LA / CL before purification) ) The residual tin content is not particularly problematic. For this reason, it is also possible to shorten the polymerization time by increasing the amount of catalyst during the synthesis of P (LA / CL). Therefore, according to the present invention, conditions for the synthesis of P (LA / CL), which is the previous stage, can be relaxed, and more efficient synthesis can be realized.
  • Example 3 The raw material molar ratio (A: B) of lactide (A) to caprolactone (B) was 64.7: 35.3, and P (LA / CL) was prepared.
  • the P (LA / CL) has a molecular weight (Mw) of 176,000 and a residual tin amount of 87.1 wt. ppm, residual lactide 1.04 wt. %, Residual caprolactone 2.36 wt. %Met.
  • the P (LA / CL) was pulverized and processed into particles having a particle size of about 1 mm.
  • the obtained polymer had a residual lactide of 0.018 wt. ppm, residual caprolactone 0.0017 wt. ppm, residual tin 6.5 wt. ppm.
  • the residual amount of tin, lactide, and caprolactone can be sufficiently reduced while suppressing the decrease in molecular weight by packing P (LA / CL) into the column and circulating various solvents. It was.
  • Example 4 Using IPA containing various organic acids, purification treatment of P (LA / CL) was performed, and changes in residual tin amount and molecular weight were confirmed.
  • the raw material molar ratio (A: B) of lactide (A) to caprolactone (B) was 60:40, and P (LA / CL) was prepared.
  • the P (LA / CL) has a residual tin content of about 20 wt. ppm and molecular weight (Mw) 210,000.
  • the P (LA / CL) was pulverized and processed into particles having a particle size of about 1 mm. 3 g of this particulate P (LA / CL) was put into 30 mL of an IPA solvent containing various acids and stirred at 40 ° C. for 24 hours.
  • the ratio (v / w) between P (LA / CL) and the solvent is 10.
  • the particulate P (LA / CL) after the immersion was dried under reduced pressure at 70 ° C. for 12 hours to remove the solvent in the P (LA / CL).
  • the obtained purified P (LA / CL) was subjected to quantitative determination of residual tin and measurement of molecular weight.
  • the ratio (residual rate)% when the residual tin amount of unpurified P (LA / CL) was made into 100% was calculated
  • the maintenance factor (100xMw / Mw0%) when the molecular weight (Mw0) of unpurified P (LA / CL) was set to 100% was calculated
  • the purification method of the present invention it is possible to suppress a decrease in the molecular weight of the polymer and effectively reduce the residual catalyst of the polymer. For this reason, the influence on a human body or the environment can be suppressed, and in particular, the safety of a polymer used in the medical field can be sufficiently improved.

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Abstract

　ポリマーの分子量低下を抑制し、且つ、ポリマーの残留触媒を効果的に低減することが可能なポリマーの精製方法を提供する。 　残留触媒を含むポリマーを、ｐＫａ２～３．９の範囲の有機酸を含有する有機溶媒に接触させる。これによって、前記ポリマーに残留する触媒を低減し、ポリマーの精製を行うことができる。前記有機酸としては、例えば、乳酸等があげられる。

Description

ポリマーの精製方法およびそれを用いたポリマーの製造方法
　本発明は、重合反応時に使用した触媒が残留するポリマーの精製方法およびそれを用いたポリマーの製造方法に関する。
　近年、再生医療等の医療分野において、乳酸とカプロラクトンとの共重合体等の生体内で吸収される合成ポリマーについて、例えば、培養細胞のｓｃａｆｆｏｌｄ（足場）としての利用が試みられている。
　他方、合成ポリマーは、一般的に、触媒存在下での重合反応によって合成される。このため、重合反応において使用した触媒が、合成されたポリマー中に残留することがある。しかしながら、前記触媒として、例えば、スズ等の金属や、前記金属を含む化合物が使用されており、その種類によっては、毒性等から人体や環境に影響を及ぼすものもある。特に、前述のような医療分野に使用されるポリマーに関しては、人体への影響が懸念されることから、合成ポリマーに残留する触媒量を低減することは非常に重要な課題となっている。
　そこで、合成ポリマーにおける残留触媒量を低減する方法として、例えば、前記合成ポリマーを、水性溶媒や、硫酸等を含有する有機溶媒と接触させる方法（特許文献１、特許文献２参照）が報告されている。
特許第３１８４６８０号公報 特許第３６２２３２７号公報
　しかしながら、水性溶媒を使用する従来法では、例えば、十分に触媒を除去できないという問題がある。また、塩酸、硝酸、硫酸等の酸を含有する有機溶媒を使用した場合、例えば、触媒を十分に除去できても、それに伴ってポリマーの分子量が著しく低下してしまうことが、本発明者らによって明らかとなった。
　そこで、本発明の目的は、ポリマーの分子量低下を抑制し、且つ、ポリマーの残留触媒を効果的に低減することが可能なポリマーの精製方法を提供することである。
　本発明のポリマーの精製方法は、残留触媒を含むポリマーの精製方法であって、前記ポリマーを、有機酸含有有機溶媒を含む触媒除去用溶媒に接触させる触媒除去工程を含み、前記有機酸が、ｐＫａ２～３．９の範囲の有機酸であることを特徴とする。
　本発明のポリマーの製造方法は、本発明のポリマーの精製方法を含むことを特徴とする。
　本発明の精製方法によれば、ポリマーの分子量の低下を抑制し、且つ、ポリマーの残留触媒を効果的に低減することが可能である。このため、人体や環境への影響を抑制でき、特に、医療分野に使用するポリマーについては、その安全性を十分に向上することができる。また、従来は、残留触媒の低減が困難であったため、ポリマーの合成段階において、可能な限り少量の触媒を使用して重合反応を行うことが余儀なくされていた。このため、例えば、重合反応に長時間を要するという問題があった。しかしながら、本発明によれば、効率良く残留触媒を低減できることから、精製処理を施す処理対象のポリマー（以下、「粗ポリマー」ともいう）における残留触媒量は、特に制限されない。このため、合成段階における使用触媒量も制限されず、触媒量の増加により、重合反応の時間を極めて短時間に短縮できる。したがって、本発明によれば、前述のように、分子量低下の問題を回避しつつ、残留触媒の低減を行うことができ、さらに、本発明の精製方法の確立によって、ポリマーの合成段階における触媒条件の制限も緩和することが可能である。
　本発明は、前述のように、残留触媒を含むポリマーの精製方法であって、前記ポリマーを、有機酸を含む触媒除去用溶媒に接触させる触媒除去工程を含み、前記有機酸が、ｐＫａ２～３．９の範囲の有機酸であることを特徴とする。このように触媒除去用溶媒にポリマーを接触させることによって、前記ポリマーに残留する触媒が、前記溶媒中に溶出され、残留触媒を除去することができる。なお、本発明は、このメカニズムに制限されるものではない。
　本発明において、使用する有機酸は、そのｐＫａが、２～３．９であれば特に制限されない。なお、前記ｐＫａを満たす有機酸としては、当業者であれば、技術常識に基づいて具体的な物質をあげることができる。前記有機酸としては、好ましくは、α－ヒドロキシモノカルボン酸があげられ、具体例としては、例えば、乳酸（ｐＫａ＝３．６４）、グリコール酸（ｐＫａ＝３．６５）があげられる。前記有機酸としては、これらの他に、例えば、ピルビン酸（ｐＫａ＝２．３４）、クエン酸（ｐＫａ＝２．９）、リンゴ酸（ｐＫａ＝３．２３）等があげられる。これらの中でも、特に好ましくは乳酸である。これらの有機酸は、一種類でもよいし、二種類以上を併用してもよい。
　本発明において、前記ポリマーと前記触媒除去用溶媒との接触方法は、特に制限されない。具体的には、例えば、前記ポリマーを前記溶媒に浸漬する方法があげられる。この場合、前記ポリマーの浸漬は、例えば、静置状態で行ってもよいし、攪拌しながら行ってもよい。また、前記接触方法としては、例えば、前記ポリマーを充填したカラムに前記溶媒を流す方法等があげられる。この場合、前記溶媒を前記カラムに循環させてもよい。
　本発明において、前記ポリマーとは、重合反応により合成されたものを意味する。本発明において、処理対象となるポリマーは、何ら制限されないが、不純物が残留するポリマー（以下、「粗ポリマー」ともいう）、特に、前述のように重合反応に使用された残留触媒の除去を目的とすることから、触媒が残留するポリマーに本発明を適用することが好ましい。特に、触媒の残留が問題となるポリマーへの適用が好ましく、例えば、生分解性ポリマーのように生体内で使用されるポリマー（生体内吸収性ポリマー）や、生体と接触する状態で使用されるポリマー等があげられる。
　前記触媒としては、例えば、金属や金属化合物があげられ、前記金属としては、例えば、スズ、亜鉛、チタン、ジルコニウム、アンチモン、鉄等があげられる。中でも、スズや、スズを含む金属化合物等は、特に、前述のようにポリマーへの残留が問題となることから、このような触媒を含むポリマーに、本発明を適用することが好ましい。
　精製処理を施すポリマー（粗ポリマー）における残留触媒量は、前述のように特に制限されない。本発明によれば、例えば、１０００ｗｔ．ｐｐｍ程度の残留触媒を含有するポリマーについても、例えば、１０ｗｔ．ｐｐｍ以下、好ましくは５ｗｔ．ｐｐｍ以下にまで低減することが可能である。
　前記ポリマーは、例えば、一種類のモノマーから構成されるホモポリマーでもよいし、二種類以上のモノマーから構成されるコポリマー（共重合体）であってもよい。また、重合反応の種類も何ら制限されず、連鎖重合、逐次重合またはリビング重合；縮合重合または付加重合；ラジカル重合、イオン重合、配位重合；開環重合等、いずれであってもよい。また、前記共重合体の重合形式も何ら制限されず、例えば、ランダム共重合体、交互共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体等のいずれであってもよい。
　前記ポリマーの具体例としては、例えば、ポリエステルがあげられ、具体例として、例えば、Ｌ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、Ｄ，Ｌ－ラクチド、ε－カプロラクトン、γ－ブチロラクトン、δ－バレロラクトン、グリコール酸またはトリメチレンカーボネート、パラジオキサノン等を原料とするポリマーがあげられる。前記ポリマーは、例えば、これらのいずれかのモノマーから合成されるホモポリマーもしくはこれらのコポリマーがあげられる。前記ポリマーは、いずれか一種類のモノマーを含んでもよいし、二種類以上を含んでもよい。
　前記ポリマーとしては、例えば、生分解性ポリマーである、乳酸とカプロラクトンとの共重合体（以下、「Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）」という）が好ましい。Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）は、通常、出発原料としてラクチド（乳酸の環状二量体）とカプロラクトンとを用いて、触媒存在下、共重合させることによって合成できる。また、乳酸からラクチドを合成して、同様に触媒存在下、カプロラクトンと共重合させることによっても合成できる。このＰ（ＬＡ／ＣＬ）の合成においては、前記触媒として、通常、スズ、亜鉛、チタン、ジルコニウム、アンチモン、鉄等が使用される。このような触媒が高濃度で残留すると、特に医療用具の材料としてＰ（ＬＡ／ＣＬ）を使用する際、安全性が問題となる可能性がある。このため、本発明の精製方法は、特に、医療用の材料として有用とされているＰ（ＬＡ／ＣＬ）の精製に適用することが好ましい。
　前記ラクチドとしては、例えば、Ｌ－ラクチド、Ｄ－ラクチドおよびそれらの混合物（Ｄ，Ｌ－ラクチド）が使用でき、また、乳酸としては、例えば、Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、それらの混合物（Ｄ，Ｌ－乳酸）が使用できる。前記カプロラクトンとしては、例えば、ε－カプロラクトン、γ－カプロラクトン、δ－カプロラクトン等があげられる。
　Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）の分子量は、特に制限されず、その用途に応じて適宜決定できる。例えば、生体内で所定期間経過後に分解させる場合は、その所定期間の長さに応じて適宜決定できる。このように生体内で使用する場合、重量平均分子量は、一般的に、１×１０４～１×１０６であり、好ましくは、１×１０５～６×１０５である。
　本発明において、処理対象のポリマーがＰ（ＬＡ／ＣＬ）の場合、前記触媒除去用溶媒における有機酸としては、例えば、乳酸またはグリコール酸が好ましく、特に好ましくは乳酸である。
　本発明における前記触媒除去用溶媒は、前記有機酸を含有していればよく、前記溶媒の種類は、特に制限されない。前記溶媒としては、例えば、有機溶媒、水性溶媒、または、これらの混合溶媒があげられるが、中でも、有機溶媒を含むことが好ましい。前記有機溶媒を含む溶媒は、例えば、有機溶媒のみからなってもよいし、水性溶媒等をさらに含んでもよい。前記混合溶媒における前記有機溶媒の体積割合は、例えば、有機溶媒が７０％以上であり、好ましくは９５％以上であり、より好ましくは１００％である。
　前記有機溶媒の種類は、特に制限されないが、例えば、触媒除去工程において、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）が溶解しない溶媒が好ましい。前記有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、エタノール、メタノール、ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサン、ヘプタン等があげられる。これらの有機溶媒は、いずれか一種類でもよいし、二種類以上を併用してもよい。また、前記水性溶媒としては、例えば、水等があげられる。
　前記触媒除去用溶媒において、前記有機酸の含有濃度は、特に制限されないが、例えば、０．５～４ｍｏｌ／Ｌが好ましく、より好ましくは１～４ｍｏｌ／Ｌであり、さらに好ましくは２～４ｍｏｌ／Ｌである。本発明においては、例えば、前記触媒除去用溶媒における有機酸の含有濃度を相対的に高く設定することによって、相対的に短い時間で残留触媒を効率的に除去できる。また、前記触媒除去用溶媒における有機酸の含有濃度を相対的に低く設定した場合であっても、例えば、後述するように、触媒除去工程における処理温度を相対的に高く設定することによって、相対的に短い時間で残留触媒を効率的に除去できる。
　つぎに、本発明の精製方法について、一例をあげて説明する。なお、本発明は、これには制限されない。
　まず、ポリマーを、前述した触媒除去用溶媒に浸漬する。前記ポリマー（重量）に対する前記溶媒（体積）の比（ｖ／ｗ）は、特に制限されないが、例えば、２以上であり、好ましくは、５以上であり、より好ましくは１０以上である。
　前記ポリマーは、例えば、精製効率を向上できることから、粒子状であることが好ましい。ポリマー粒子の粒径は、特に制限されないが、より好ましくは、１ｍｍ以下である。
　この触媒除去工程において、処理温度は、例えば、下限が、好ましくは３５℃以上、より好ましくは４０℃以上である。前記処理温度の上限は、例えば、５５℃以下であり、好ましくは５０℃以下である。前記処理温度の具体例としては、例えば、３５～５５℃であり、より好ましくは３５～５０℃であり、さらに好ましくは、４０～５０℃である。本発明においては、例えば、処理温度を相対的に高く設定することによって、相対的に短い時間で残留触媒の除去を行うことができる。また、処理温度を相対的に低く設定した場合であっても、前述のように、前記触媒除去用溶媒における有機酸の含有割合を相対的に高く設定することで、相対的に短い時間で残留触媒の除去を行うことができる。
　触媒除去工程における処理時間は、特に制限されず、例えば、前記溶媒における有機酸の含有割合や処理温度等に応じて、適宜決定できる。具体例としては、例えば、０．５～２４時間、好ましくは２～６時間である。また、触媒除去の効率を向上できることから、例えば、前記溶媒は、適宜、新しいものに交換することが好ましい。
　触媒除去工程の条件として、具体例を以下に示すが、例示であって、本発明はこれらには限定されない。前記触媒除去用溶媒における有機酸の含有濃度を２．４ｍｏｌ／Ｌとした場合、例えば、前記ポリマーに対する前記溶媒の比（ｖ／ｗ）１０以上、処理温度３５～５５℃（例えば、３５～５０℃）、処理時間１～２４時間であり、好ましくは、前記ポリマーに対する前記溶媒の比（ｖ／ｗ）１０、処理温度４０℃、処理時間２～６時間である。
　前記触媒除去処理を施したポリマーから、残留する溶媒を除去してもよい。除去の方法としては、特に制限されないが、例えば、ろ過、遠心分離、減圧乾燥等があげられる。十分に溶媒を除去できることから、中でも減圧乾燥が好ましい。
　以上のような触媒除去処理を施すことによって、残留触媒が低減されたポリマーを得ることができる。最終的に得られるポリマーにおける残留触媒量は、例えば、用途に応じて適宜決定できる。具体的に、例えば、前述のＰ（ＬＡ／ＣＬ）のように用途が医療分野である場合、残留触媒量（例えば、残留スズ量）は、例えば、２０ｗｔ．ｐｐｍ以下となることが好ましく、より好ましくは、１０ｗｔ．ｐｐｍ以下、特に好ましくは、５ｗｔ．ｐｐｍ以下である。本発明によれば、残留触媒量をこれらのレベルにまで十分低減することが可能である。また、前述のように、従来法では、残留触媒が十分に除去できても、それにともなって、ポリマー分子量の著しい低下が危惧されるが、本発明によれば、分子量の低下を十分に抑制した状態で、残留触媒量の低減を実現できる。具体的に、分子量の低下率が、例えば、３０％以下となることが好ましく、より好ましくは、２０％以下、特に好ましくは、１０％以下である。本発明によれば、分子量の低下率をこれらのレベルに維持した上で、前述のようなレベルまで残留触媒量を低減できる。
　また、本発明の精製方法においては、例えば、さらに、前記ポリマーに残留するモノマーを除去するモノマー除去工程を含んでもよい。ポリマー合成の際、重合反応において、原料であるモノマーの一部が重合されずに、合成ポリマー中に残留する場合がある。他方、前記ポリマーの成形体を、例えば、医療用として生体内や生体と接触させた状態で使用する場合、残留モノマーによる炎症、アレルギー等の副作用の可能性が示唆されている。そこで、前述のような、触媒除去工程に加え、原料モノマーの除去を行うことによって、より安全性に優れるポリマーを提供できる。
　前記モノマー除去の手段は、特に制限されないが、ポリマーを、さらに、有機溶媒を含む溶媒に接触させる方法があげられる。このモノマー除去工程は、例えば、前記触媒除去工程に先立って行うこともできるが、前記触媒除去工程後のポリマーに対して行うことが好ましい。接触方法は、前述と同様に、特に制限されず、例えば、前記ポリマーを前記溶媒に浸漬することで行える。前記溶媒をポリマーに接触させることによって、例えば、ポリマーに残留する原料モノマーを除去できることから、前記溶媒は、以下、「モノマー除去用溶媒」ともいう。
　前記モノマー除去用溶媒は、例えば、有機溶媒のみからなってもよいし、水性溶媒等をさらに含んでもよい。前記モノマー除去用溶媒における前記有機溶媒の体積割合は、例えば、有機溶媒が、７０％以上であり、好ましくは、９５％以上であり、より好ましくは１００％である。なお、モノマー除去用溶媒は、前記触媒除去用溶媒とは異なり、前述のような有機酸や無機酸等の酸を含まないことが好ましい。
　前記有機溶媒としては、特に制限されないが、前述と同様に、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール等の各種アルコール類、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル類等があげられる。これらの有機溶媒は、いずれか一種類でもよいし、二種類以上を併用してもよい。また、前記水性溶媒としては、例えば、水等があげられる。
　前記ポリマー（重量）に対する前記溶媒（体積）の比（ｖ／ｗ）は、特に制限されないが、例えば、２以上であり、好ましくは、５以上であり、より好ましくは１０以上である。
　このモノマー除去工程において、処理温度は、特に制限されないが、例えば、２５～６０℃が好ましく、より好ましくは、４０～６０℃であり、特に好ましくは６０℃である。本発明においては、例えば、モノマー除去工程の処理温度を相対的に高く設定することによって、相対的に短い時間で残留モノマーの除去を効率的に行うことができる。
　モノマー除去工程における処理時間は、特に制限されず、例えば、処理温度等に応じて、適宜決定することができる。また、原料モノマーの除去効率を向上できることから、例えば、前記モノマー除去用溶媒は、適宜、新しいものに交換することが好ましい。
　なお、前記触媒除去工程の後、前記モノマー除去工程に先立って、さらに、ポリマーから、前記触媒除去用溶媒に含まれていた有機酸を除去する工程（以下、「有機酸除去工程」ともいう）を有してもよい。ポリマーからの有機酸の除去は、例えば、溶媒に前記触媒除去工程後のポリマーを接触させればよい。なお、接触方法は、前述と同様に特に制限されない。前記溶媒の種類は、特に制限されず、例えば、前記モノマー除去用溶媒と同様のものが使用できる。また、ポリマーに対する重量体積比、処理温度等も、特に制限されず、例えば、前記溶媒が有機酸や無機酸等の酸を含まない以外は、前記触媒除去工程と同様にして行うことができる。処理時間も特に制限されないが、例えば、０．５～２時間であり、好ましくは１時間である。なお、有機酸除去工程は、任意であり、例えば、前記モノマー除去工程においても、前記触媒除去用溶媒に含まれていた有機酸を除去することができる。
　つぎに、本発明のポリマーの製造方法は、前記本発明の精製方法を含むことを特徴とする。本発明においては、例えば、重合反応により得られたポリマーについて、本発明の精製方法により残留触媒の低減を行うことがポイントであって、その他の工程や条件については何ら制限されない。
　また、本発明の精製方法により残留触媒を低減することから、重合反応により得られる粗ポリマー中の残留触媒量は何ら制限されない。このため、精製に先立って行われる重合反応において、使用される触媒量は何ら制限されない。
　以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　有機酸を含有するＩＰＡにＰ（ＬＡ／ＣＬ）を浸漬して精製処理を行い、経時的な残留スズ量の変化と分子量の変化を確認した。なお、実施例においては、最終的な残留スズ量の目的値を、５ｗｔ.ｐｐｍ以下、最終的な分子量の維持率を８０％以上に設定して、評価を行った。なお、この設定値は本発明を制限するものではない。
（残留スズの定量）
　Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）を、硫酸と硝酸とによる湿式灰化法で分解した。この分解産物について、ＩＣＰ発光分光分析装置を用いて残留スズを測定した。このようにして、残量スズの定量を行った（以下、同様）。
（重量平均分子量の測定）
　Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）をクロロホルムに溶解し、ＧＰＣ(ゲルパーミエーションクロマトグラフィー、移動相：クロロホルム)を用いて、標準ポリスチレン換算により重量平均分子量を測定した（以下、同様）。
［実施例１］
　乳酸を含む触媒除去用溶媒を用いた触媒除去処理について、浸漬温度および浸漬時間と、残留スズ量および分子量の変化との関係を確認した。
（１）浸漬温度
　ラクチド（Ａ）とカプロラクトン（Ｂ）との原料モル比（Ａ：Ｂ）を６０：４０とし、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）を準備した。前記Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）は、残留スズ量約７７ｗｔ．ｐｐｍ、分子量（Ｍｗ）７７，０００であった。このＰ（ＬＡ／ＣＬ）を粉砕して粒径約１ｍｍ程度の粒子に加工した。この粒子状Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）３ｇを、触媒除去用溶媒３０ｍＬに投入し、所定温度で１時間攪拌した。前記触媒除去用溶媒として、２．４ｍｏｌ／Ｌの乳酸を含むＩＰＡを使用した。Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）と前記溶媒との比（ｖ／ｗ）は、１０である。前記浸漬後の粒子状Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）を、７０℃で１２時間減圧乾燥し、前記Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）内の溶媒を除去した。得られた精製Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）について、残留スズの定量ならびに分子量の測定を行った。なお、スズについては、未精製Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）の残留スズ量を１００％とした場合の割合（残留率）％を求めた（以下、同様）。また、分子量については、未精製Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）の分子量（Ｍｗ０）を１００％とした場合の維持率（１００×Ｍｗ／Ｍｗ０　％）を求めた（以下、同様）。これらの結果を、下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　前記表に示すように、特に、処理温度を３５℃以上に設定することで、残留スズを格段に優れた効率で除去できることがわかった。
（２）乳酸濃度および浸漬時間
　ラクチド（Ａ）とカプロラクトン（Ｂ）との原料モル比（Ａ：Ｂ）を６５：３５とし、触媒としてオクチル酸スズを使用して、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）を準備した。前記Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）は、前記触媒量が２０ｍｏｌ．ｐｐｍ（残留スズ量１９．０５ｗｔ．ｐｐｍ）、分子量（Ｍｗ）が３７９，０００であった。このＰ（ＬＡ／ＣＬ）を使用し、乳酸濃度を所定濃度（１．２ｍｏｌ／Ｌ、２．４ｍｏｌ／Ｌ、３．６ｍｏｌ／Ｌ）とし、浸漬時間を処理時間（２、６、１２、２４時間）とした以外は、前述と同様に精製処理を行った。これらの結果を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　前記表に示すように、いずれの乳酸濃度によっても、分子量を維持しつつ、残留スズを十分に低減できることがわかった。また、前記表に示すように、乳酸濃度が相対的に高い程、Ｍｗ低下率（１００－維持率）と比較して、残留スズの除去率（１００－残留率）が相対的に大きいことがわかった。また、各乳酸濃度の浸漬時間２時間の結果を比較することによって、前記触媒除去用溶媒における乳酸の濃度が相対的に高い程、相対的に短時間で残留スズを効率良く除去できることがわかった。以上のように、本実施例の方法によれば、短時間で残留スズを低減することが可能である。このため、分子量の低下も十分に抑制できる。
［実施例２］
　触媒由来の残留スズを大量に含むＰ（ＬＡ／ＣＬ）について、触媒除去用溶媒として乳酸含有ＩＰＡを用いて残留スズの除去を行った。
　ラクチド（Ａ）とカプロラクトン（Ｂ）との原料モル比（Ａ：Ｂ）を６８：３２とし、触媒としてオクチル酸スズを使用して、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）を準備した。前記Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）は、触媒量が１００ｍｏｌ．ｐｐｍ（残留スズ量１１３．２ｗｔ．ｐｐｍ）、分子量（Ｍｗ）が４５１，０００であった。このＰ（ＬＡ／ＣＬ）を粉砕して粒径約０．５ｍｍ程度の粒子に加工した。この粒子状Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）２ｇを、触媒除去用溶媒２０ｍＬに投入し、４０℃で１時間攪拌した。前記触媒除去用溶媒としては、所定濃度（２．４ｍｏｌ／Ｌ、３．６ｍｏｌ／Ｌ）の乳酸を含むＩＰＡを使用した。Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）と前記触媒除去用溶媒との比（ｖ／ｗ）は、１０である。前記溶媒へのポリマーの浸漬は、１時間毎に前記溶媒を交換し、合計１回～４回行った。浸漬後の粒子状Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）を、７０℃で１２時間減圧乾燥し、前記Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）内の溶媒を除去した。得られた精製Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）について、残留スズの定量ならびに分子量の測定を行った。これらの結果を下記表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　前記表に示すように、残留スズの含有量が大量のＰ（ＬＡ／ＣＬ）であっても、乳酸を含有する触媒除去用溶媒への浸漬処理を行うことによって、分子量を十分に維持した状態で、残留スズ量を十分に低い値にまで減少できることがわかった。また、浸漬時において、前記触媒除去用溶媒を交換することによって、より効率良く残留スズを除去できることがわかった。
　このように、本発明によれば、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）における残留スズ量が非常に高濃度であっても、効率良く残留スズを除去できるため、例えば、精製処理前におけるＰ（ＬＡ／ＣＬ）の残留スズ量は、特に問題とならない。このため、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）の合成時における触媒量を増加して、重合時間の短縮化を図ることも可能である。したがって、本発明により、前段階であるＰ（ＬＡ／ＣＬ）の合成の条件を緩和し、より効率的な合成の実現が可能となる。
［実施例３］
　ラクチド（Ａ）とカプロラクトン（Ｂ）との原料モル比（Ａ：Ｂ）を６４．７：３５．３とし、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）を準備した。前記Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）は、分子量（Ｍｗ）１７６，０００、残留スズ量８７．１ｗｔ．ｐｐｍ、残留ラクチド１．０４ｗｔ．％、残留カプロラクトン２．３６ｗｔ．％であった。このＰ（ＬＡ／ＣＬ）を粉砕して粒径約１ｍｍ程度の粒子に加工した。この粒子状Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）１２ｇを、直径２ｃｍ×長さ１０ｃｍのカラムに充填し、４０℃の触媒除去用溶媒を流速１０．５ｍｌ／分で６分間流し、その後、２４分間循環させた。前記触媒除去用溶媒として、２.４ｍｏｌ／Ｌ（２０％）乳酸含有ＩＰＡを使用した。これを６回繰り返した後、モノマー除去用溶媒として４０℃の乳酸未含有ＩＰＡを流速１６ｍｌ／分で４分流し、その後、５６分間循環させた。これを６回繰り返した。そして、得られたＰ（ＬＡ／ＣＬ）を、７０℃で１２時間減圧乾燥し、前記Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）内の溶媒を除去した。得られた精製Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）について、残留スズ、残量ラクチドおよび残量カプロラクトンの定量、および、分子量の測定を行った。
　その結果、得られたポリマーは、残留ラクチド０．０１８ｗｔ．ｐｐｍ、残留カプロラクトン０．００１７ｗｔ．ｐｐｍ、残留スズ６．５ｗｔ．ｐｐｍであった。このように、カラムにＰ（ＬＡ／ＣＬ）を充填して、各種溶媒を循環させることによっても、分子量の低下を抑制しつつ、スズ、ラクチドおよびカプロラクトンの残留量を十分に低減することができた。
［実施例４］
　各種有機酸を含むＩＰＡを用いて、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）の精製処理を行い、残留スズ量の変化および分子量の変化を確認した。
　ラクチド（Ａ）とカプロラクトン（Ｂ）との原料モル比（Ａ：Ｂ）を６０：４０とし、Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）を準備した。前記Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）は、残留スズ量約２０ｗｔ．ｐｐｍ、分子量（Ｍｗ）２１０，０００であった。このＰ（ＬＡ／ＣＬ）を粉砕して粒径約１ｍｍ程度の粒子に加工した。この粒子状Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）３ｇを、各種酸を含むＩＰＡ溶媒３０ｍＬに投入し、４０℃で２４時間攪拌した。Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）と前記溶媒との比（ｖ／ｗ）は、１０である。浸漬後の粒子状Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）を、７０℃で１２時間減圧乾燥し、前記Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）内の溶媒を除去した。得られた精製Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）について、残留スズの定量ならびに分子量の測定を行った。なお、スズについては、未精製Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）の残留スズ量を１００％とした場合の割合（残留率）％を求めた。また、分子量については、未精製Ｐ（ＬＡ／ＣＬ）の分子量（Ｍｗ０）を１００％とした場合の維持率（１００×Ｍｗ／Ｍｗ０　％）を求めた。これらの結果を、下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示すように、塩酸を使用した例では、残留スズの低減が十分に行われたが、著しい分子量低下が認められた。また、トリクロロ酢酸およびジクロロ酢酸は、残留スズは低減されたものの、分子量の著しい低下が見られた。また、無機酸であるリン酸、サリチル酸を使用した例では、著しい分子量低下は生じないものの、本来の目的である残留スズの低減が十分に行われなかった。有機酸であり、ｐＫａが３．９を超える安息香酸、酢酸、プロピオン酸を使用した例では、分子量低下は生じないものの、残留スズの低減が十分に行われなかった。一方、有機酸であり、ｐＫａが２から３．９の範囲であるピルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸を使用した例では、分子量を維持しつつ、残留スズの低減が十分に行われた。
　このように本発明の精製方法によれば、ポリマーの分子量の低下を抑制し、且つ、ポリマーの残留触媒を効果的に低減することが可能である。このため、人体や環境への影響を抑制でき、特に、医療分野に使用するポリマーについては、その安全性を十分に向上することができる。

Claims (20)

  1. 残留触媒を含むポリマーの精製方法であって、
    前記ポリマーを、有機酸含有有機溶媒を含む触媒除去用溶媒に接触させる触媒除去工程を含み、
    前記有機酸が、ｐＫａ２～３．９の範囲の有機酸であることを特徴とする精製方法。
  2. 前記有機酸が、α－ヒドロキシモノカルボン酸である、請求の範囲１記載の精製方法。
  3. 前記α－ヒドロキシモノカルボン酸が、乳酸およびグリコール酸の少なくとも一方である、請求の範囲２記載の精製方法。
  4. 前記有機酸が、ピルビン酸、クエン酸およびリンゴ酸からなる群から選択された少なくとも一つである、請求の範囲１記載の精製方法。
  5. 前記触媒除去工程における温度条件が、３０～５５℃の範囲である、請求の範囲１記載の精製方法。
  6. 前記触媒除去工程における温度条件が、３５～５５℃の範囲である、請求の範囲１記載の精製方法。
  7. 前記ポリマーに対する前記触媒除去用溶媒の比（ｖ／ｗ）が、２以上である、請求の範囲１記載の精製方法。
  8. 前記触媒除去用溶媒における前記有機酸の含有濃度が、０．５～４ｍｏｌ／Ｌの範囲である、請求の範囲１記載の精製方法。
  9. 前記触媒除去工程において、前記ポリマーと前記触媒除去用溶媒との接触時間が、１～２４時間の範囲である、請求の範囲１記載の精製方法。
  10. 前記ポリマーが、粒子状ポリマーである、請求の範囲１記載の精製方法。
  11. 前記粒子状ポリマーの粒径が、１ｍｍ以下である、請求の範囲１０記載の精製方法。
  12. 前記有機溶媒が、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ヘキサンおよびヘプタンからなる群から選択された少なくとも一つである、請求の範囲１記載の精製方法。
  13. 前記ポリマーが、生分解性ポリマーである、請求の範囲１記載の精製方法。
  14. 前記ポリマーが、ポリエステルである、請求の範囲１記載の精製方法。
  15. 前記ポリマーが、乳酸、グリコール酸、トリメチレンカーボネート、ε－カプロラクトン、γ－ブチロラクトン、δ－バレロラクトンおよびパラジオキサノンからなる群から選択された少なくとも一つを原料とするポリマーである、請求の範囲１記載の精製方法。
  16. 前記ポリマーが、乳酸とカプロラクトンとの共重合体である、請求の範囲１５記載の精製方法。
  17. 前記触媒が、金属または金属化合物である、請求の範囲１記載の精製方法。
  18. 前記金属が、スズ、チタン、亜鉛、ジルコニウム、アンチモンおよび鉄からなる群から選択された少なくとも一つである、請求の範囲１記載の精製方法。
  19. 前記ポリマーと前記溶媒との接触が、前記ポリマーの前記溶媒への浸漬である、請求の範囲１記載の精製方法。
  20. ポリマーの製造方法であって、
    ポリマーの精製工程を含み、前記精製工程において、請求の範囲１記載のポリマーの精製方法により精製を行うことを特徴とする製造方法。
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