JP4106271B2

JP4106271B2 - 連鎖内遊離酸官能基を有するポリエステルの製造方法

Info

Publication number: JP4106271B2
Application number: JP2002568007A
Authority: JP
Inventors: カズー，ジヤン−ベルナール; ブリガテイ，シヤルル; ロチコフ，アレキサンドル
Original assignee: ソシエテドコンセイユドルシェルシェエダアップリカーションシャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．）
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2008-06-25
Anticipated expiration: 2022-02-22
Also published as: US20040127676A1; CA2437520A1; NO20033783L; NO330434B1; FR2821360A1; ATE302228T1; NO20033783D0; CA2437520C; DE60205594D1; RU2282638C2; US7094862B2; EP1366105B1; DE60205594T2; FR2821360B1; JP2004533494A; ES2246388T3; WO2002068499A1; EP1366105A1; RU2003128961A; DK1366105T3

Description

本発明は連鎖内遊離酸官能基を有するポリエステルの製造方法に関する。

生分解性ポリマーは増々人気が上がっており、広範囲の分野で用いられており、特に農作物及び医薬品の分野で用いられている。医薬品の分野では、生分解性ポリマーの使用は外科用途（吸収性の縫合糸及びステープル）及び徐放性投薬形の発展には普通となってきている。

全てのこれらのポリマーのうちで、最も普通のポリマーは、グリコリド、ラクチド又はL−ラクチドの如きヒドロキシ酸環状エステルの開環重合から得られる。これらの開環重合は、一般にヒドロキシ基（乳酸又はグリコール酸のヒドロキシ酸）によって開始されしかも錫塩程に変化した化合物（エチルヘキサノエート又はオクトエート）（WO 91／16368）、金属基質の化合物（アルミニウムイソプロピレート、錫、亜鉛等の誘導体）〔Macromol. Chem. Phys., C35, 379(1995)；S. Penczek等のMacromol. Chem. Phys., 198, (1997)；X in-De Feng & Yan JiaのMacromol. Symp. 118, 625(1997)；T.M.Ovitt等のJ. Am. Chem. Soc., 1999、121, 4072〕によって触媒されて、これらの環状エステルを用いて実施される。

かかるポリマーの使用は、活性成分を「固定する」のに且つ生体中の徐放性を調節するのに重要となっている。かかるメカニズムは特に高活性の医薬物質に対して用いることができ、これに関連してペプチド類は高活性医薬物質として選択される一群を成す。

ペプチドとポリマーとの組合せは、例えばコアセルベーションの如き「機械的な」現象によりあるいはペプチドが塩化しうるアミン基を含有するならば特に有利なイオン結合メカニズムにより実施し得る。

この結合能力を増大させるためには、同じポリマー連鎖中に酸官能基を増加させることに有用性があるのである。実際上、アルコールから開始されしかもラクチド又はグリコリド基質を有するポリマー又はコポリマーは連鎖上に酸官能基を含有せず、ポリマー上に酸官能基を有するためには重合開始剤上に酸官能基が必要とされることを生ずる。即ち、同じ連鎖上にカルボキシル基の個数を増大させるためには、連鎖開始剤として酒石酸、リンゴ酸及びクエン酸の如き（ポリ）ヒドロキシ（ポリ）酸を用いることが可能であった（米国特許第6,111,033号）。

然しながら、重合開始剤としてヒドロキシ酸の使用は時として、得られるポリマーの再現性に関して欠点があり；実際上アルコール官能基（最初からあるいは開環により発生）を開始剤原料として行なう重合メカニズムと対比すると、生成したポリエステル連鎖と開始剤の酸官能基との間でエステル交換現象を生ずることが多い。

即ち、例えば酒石酸で開始したポリマー中にポリマー連鎖の中央（大体）に遊離酸官能基を保持することは明らかでない。何故ならば、エステル交換により、これらの酸官能基は置換され、遊離酸性度は連鎖末端で後退される（rejected）と見出されるからである。更には、酒石酸の場合には、酸分解現象が重合条件下で生じてしまい；酸性媒質中で加熱することにより、酒石酸は脱水されて、水とケトコハク酸とを生成し、ケトコハク酸は次いでピルビン酸に脱カルボキシル化される。生成した水は環状エステルを開放できかくして「寄生」開始剤を生成する。
WO 91／16368 米国特許第6,111,033号 Macromol. Chem. Phys., C35, 379(1995) S. Penczek等のMacromol. Chem. Phys., 198, 1973（1997） Xin-De Feng & Yan JiaのMacromol. Symp. 118, 625(1997) T.M. Ovitt等のJ. Am. Soc., 1999，121，4072

それ故本発明は、連鎖内遊離酸官能基（即ち連鎖に沿っての且つ連鎖の大体中央での遊離酸官能基）を有するポリマーを得ることができる技術を提案するものである。

それ故本発明の要旨は、連鎖開始剤即ちフェニル基が場合によっては置換されている酒石酸ベンジルジエステルの存在下に開環重合を行なうことからなる、連鎖の中央に配した若干の遊離酸官能基を含有するポリエステルの製造方法を提供する。

この（ポリ）ヒドロキシ（ポリ）酸の酸官能基は、当該反応媒質中で保護され且つ安定である。該フェニル基はニトロ基、アルコキシ基から選んだ１種又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換し得る。保護基は中性加水分解で除去されるように選ぶのが好ましい。

本発明のより特定の要旨は、ポリエステルが次の化合物の１種：ε−カプロラクトン、p−ジオキサノン、アルキレンオキサレート、シクロアルキレンオキサレート、アルキレンサクシネート、β−ヒドロキシブチレート、置換又は非置換のトリメチレンカーボネート、1,5−ジオキセパン−2−オン、1,4−ジオキセパン−2−オン、グリコリド、L−ラクチド、D−ラクチド、DL−ラクチド、メソ−ラクチド；及びこれらの全ての光学活性異性体、ラセメート又はコポリマーに基づくことを特徴とする、前述した方法である。

本発明のより特定の要旨はまた、ポリエステルが次の化合物の１種：ε−カプロラクトン、p−ジオキサノン、置換又は非置換のトリメチレンカーボネート、グリコリド、L−ラクチド、D−ラクチド、DL−ラクチド、メソ−ラクチド；及びこれらの全ての光学活性異性体、ラセメート又はコポリマーに基づくことを特徴とする、前述した方法である。ポリエステルは次の化合物の１種：グリコリド、L−ラクチド、D−ラクチド、DL−ラクチド、メソ−ラクチド；及びこれらの全ての光学活性異性体、ラセメート又はコポリマーに基づくのが好ましい。

それ故本発明の製造方法は、次の工程からなる、即ち：
（イ）連鎖開始剤としての酒石酸ベンジルジエステルの存在下に開環重合を行うことによりポリエステルを製造する工程；開環重合法は当業者に既知の技術により実施される（J. Am. Chem. Soc., 2000，122，1552：ポリマーインターナショナル45（1998）60）。

（ロ）カルボキシ官能基を脱保護する工程：（ポリ）ヒドロキシ（ポリ）酸の酸官能基は、ポリマー連鎖の他のエステル官能基を完全に保持させ得るメカニズムにより除去し得る基により明らかに保護される。かくして脱保護後には、連鎖内遊離酸官能基を有するポリマーを生成できる。

実施した脱保護反応は当業者に既知の標準の脱保護法の１つである。酒石酸ベンジルジエステルを用いる場合には、脱保護は水素を用いて行なった接触水添の如き周知の脱ベンジル化技術によりあるいはポリマーの保全性を保持する水素移動技術により実施できる。

必要ならば、かくして得られたポリエステルは当業者に既知の標準精製法により精製できる。

きわめて好ましい要領では、本発明の要旨は、連鎖開始剤が酒石酸ベンジルジエステルであることを特徴とする前述した方法である。

但し書きがなければ、本明細書で用いた全ての技術用語及び科学用語は本発明が属する分野の専門家によって通常理解されるのと同じ意味を有する。同様に、本明細書に挙げた全ての刊行物、特許出願及び全ての他の参考文献は参考のためここに組入れてある。

前記の方法を説明するために次の実施例を提示するが本発明の範囲を限定するものと考えるべきでない。

73／27 L−ラクチドコグリコリドコポリマーの製造
工程１：重合
不活性雰囲気下でm_LgのL−ラクチド、m_Gｇのグリコリド及び酒石酸ベンジル（DBT）を秤量し次いでターブラ（Turbula）で均質化（大体５分間）してから、窒素流下に反応器に装填した。1.3mlの重合触媒：S_n(II)エチルヘキサノエート（トルエン中の0.2M）を添加し、反応器を50℃で30分間真空下（P＜3ミリバール）に配置した。次いで該混合物を30分間大体100℃の温度にかけ、次いで温度をB（℃）に昇温させた。25r.p.m.の攪拌を期間C（時間）維持した。得られたポリマー（PLGT（ベンジル））は30分間130℃で真空下（P＜３ミリバール）に配置することにより精製し、次いで大体100℃で造粒化した。

得られた結果を以下の表１に示す。

工程２：脱保護
工程１で製造したポリマー135mgとアセトン700mlとを大体１時間室温で磁気攪拌下に溶解した。得られた溶液を水添器に装入し、次いで水添触媒（17ｇの10％Pd／C（50％湿分））を装入した。反応器を室温で真空下に配置し、次いで窒素の導入で真空を破断した。３回の水素圧縮／脱圧サイクル（P＝８バール）を実施した。該混合物を攪拌下に50℃に維持し、圧力を３時間８バールに調節した。NMRコントロールを行なって保護基の残留濃度を測定した。残留濃度が0.1％以下である時に、懸濁物を濾過剤（ツクラーセル、セルロース等）床上で濾過した。

工程３：精製
得られたポリエステルは溶剤方式により精製した。

得られた結果を以下の表２に示す。

(1) 175ｇの装填量について：m_L＝135.6ｇ及びm_G＝39.4ｇ；400ｇの装填量について：m_L＝310ｇ及びm_G＝90ｇ；1000ｇの装填量について：m_L＝775ｇ及びm^G＝225ｇ。

(2) モノマーに対しての割合（％）

(3) 酒石酸の含量
(4) 酒石酸の含量、その少なくとも１個の官能基はエステル交換を受けている。

酒石酸ベンジルジエステル（DBT）の如き開始剤を用いると、重合現象の促進が見られる：酒石酸で開始した重合反応中では、該反応は160〜180℃を越えて30分まで持続し得る或る加熱期間後にまさに開始し、その期間中に前記の分解現象が生起してしまう。酒石酸ベンジルジエステルを用いると、重合反応は125℃以下又はこれに等しい温度で瞬時に開始し、210分で実際に完了する。

この促進現象は確かに、長期の加熱中に生起し易い加熱分解を回避する利点がある。高温（160〜180℃）での長期加熱は、1000ｇの装填量について以下の表３に例示した通りDBTの如き開始剤を用いる場合も含めてエステル交換現象を生起することに注目せねばならない。

Claims

連鎖開始剤即ちフェニル基が場合によっては置換されている酒石酸ベンジルジエステルの存在下に開環重合を行なうことからなる、連鎖の中央に配した若干の遊離酸官能基を含有するポリエステルの製造方法。
ポリエステルは次の化合物の１つ：ε−カプロラクトン、p−ジオキサノン、アルキレンオキサレート、シクロアルキレンオキサレート、アルキレンサクシネート、β−ヒドロキシブチレート、置換又は非置換のトリメチレンカーボネート、1,5−ジオキセパン−2−オン、1,4−ジオキセパン−2−オン、グリコリド、L−ラクチド、D−ラクチド、DL−ラクチド、メソ−ラクチド；及びこれらの全ての光学的に活性な異性体、ラセメート又はコポリマーに基づくことを特徴とする請求項１記載の方法。
ポリエステルは次の化合物の１つ：ε−カプロラクトン、p−ジオキサノン、置換又は非置換のトリメチレンカーボネート、グリコリド、L−ラクチド、D−ラクチド、DL−ラクチド、メソ−ラクチド；及びこれらの全ての光学的に活性な異性体、ラセメート又はコポリマーに基づくことを特徴とする請求項１記載の方法。
ポリエステルは次の化合物の１つ：グリコリド、L−ラクチド、D−ラクチド、DL−ラクチド、メソ−ラクチド；及びこれらの全ての光学活性異性体、ラセメート又はコポリマーに基づくことを特徴とする請求項３記載の方法。
連鎖開始剤は酒石酸ベンジルジエステルであることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の方法。
連鎖開始剤の存在下に開環重合を行なうことによりポリエステルを製造すること；
連鎖開始剤のカルボキシ官能基を脱保護すること；
を包含する請求項１〜５の何れかに記載の方法。