JPH09504565A - 高分子量のポリエステルポリカーボネート類および生崩壊性マトリックスを製造するためのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）｛式中、ａは、２から３００の整数であり、Ｒ₁およびＲ₂は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、式（ＩＩ）［式中、Ｘおよびｙは、０から１００の整数であり、比率（ｘ／ｘ＋ｙ）＊１００は０から１００の範囲から成るが、但しｘおよびｙが同時には０にならないことを条件とし、Ｒ₃およびＲ₄は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄脂肪族炭化水素残基であり、Ｒ₅は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₂−Ｃ₁₈脂肪族炭化水素残基、または任意に１個以上の直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有していてもよいＣ₃−Ｃ₈環状脂肪族炭化水素残基であるか、或は式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ₆は、水素またはメチルであり、ｎは、１から３の整数であり、そしてｍは、１から２００の整数である）で表されるポリオキシアルキレン残基である］で表されるポリエステル残基であり、ここで、２つの−Ｒ₃−ＣＯＯおよび−Ｒ₄−ＣＯＯ基は該ポリエステル残基内でランダムに分布している｝で表されるポリエステルポリカーボネート類は、薬剤徐放用の生崩壊性マトリックスとして用いるに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 高分子量のポリエステルポリカーボネート類および生崩壊性マトリックスを 製造するためのそれらの使用 本発明は、一般式（Ｉ） ｛式中、 ａは、２から３００の整数であり、 Ｒ₁およびＲ₂は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、式（ＩＩ） ［式中、 ｘおよびｙは、０から１００の整数であり、比率（ｘ／ｘ＋ｙ）＊１００は０か ら１００の範囲から成るが、但しｘおよびｙが同時には０にならないことを条件 とし、 Ｒ₃およびＲ₄は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、１から４個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基であり、 Ｒ₅は、２から１８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残 基、または任意に１個以上の直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有していてもよ い３から８個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素残基であるか、或は式（Ｉ ＩＩ） （式中、 Ｒ₆は、水素またはメチルであり、 ｎは、１から３の整数であり、そして ｍは、１から２００の整数である） で表されるポリオキシアルキレン残基である］ で表されるポリエステル残基であり、ここで、 ２つの−Ｒ₃−ＣＯＯおよび−Ｒ₄−ＣＯＯ基は該ポリエステル残基内でランダム に分布している｝ で表されるポリエステルポリカーボネート類に関するが、但し式（Ｉ）で表され るポリエステルポリカーボネート類が０．４５ｄｌ／ｇ以上の固有粘度を示すこ とを条件とする。 薬剤徐放（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）用担体として用いられる ポリマー類は、一般的には、生適合性があり、毒性がなくかつ不純物を含んでい てはならない。特に、生分解性ポリマー類は、毒性がなく、発癌性がなくかつ催 奇性がない分解生成物を与えなければならないと共に容易に除去されなければな らない。 生分解性に影響を与える要因は化学構造、形態および粒子サイズである。生分 解性およびポリマー加工技術の両方を考慮すると上記要因の中で結晶性が重要な 役割を果す。 通常のミクロカプセル封じ技術にはコアセルベーション、乳化溶媒の蒸発およ び共押出し加工が含まれる。後者では溶媒が用いられておらず、従って溶媒残渣 が原因となる毒性学上の問題を含まないことから、これが好適な技術である。 押出し加工可能ポリマー類は、共押出し温度で安定でなければならず、そして これの軟化点は、薬剤の分解を回避する目的で高すぎてはならずかつ貯蔵問題を 回避する目的で低すぎてはならない。 生分解性マトリックスの中に薬剤（活性材料）が組み込まれている薬学調合物 の例は本技術分野でよく知られている。Ｍ．ＣｈａｓｉｎおよびＲ．Ｌａｎｇｅ ｒ編集の「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｒｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ ．、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ、１９８５；「Ｆｏｒｍｅｓ Ｐｈａｒｍ ａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ Ｎｏｕｖｅｌｌｅｓ」、Ｐ．Ｂｕｒｉ、Ｆ．Ｐｕｉｓｉ ｅｕｘ、Ｅ．Ｄａ ｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ（Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ）、Ｐａｒｉｓ、１９８５；Ｆ． Ｈ．Ｄ．ＲｏｅｒｄｉｎｋおよびＡ．Ｍ．Ｋｒｏｏｍ編集「Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒ ｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｃｈｉ ｃｈｅｓｔｅｒ、１９８９の中のＦ．Ｇ．ＨｕｔｃｈｉｓｏｎおよびＢ．Ｊ．Ａ ．Ｆｕｒｒ著「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｃｏ ｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏ ｔｅｉｎｓ」；「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇ ｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂａｋｅｒ、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８７を参考 にすることができる。 上述した目的でいろいろな種類のポリマー類が用いられてきており、そしてこ れらの中でポリカーボネート類が適切な生適合性を示した。Ｋ ａｗａｇｕｃｈｉ他（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３１巻、ｎ．４、１ ４００−１４０３、１９８３）は、ポリエチレンカーボネートおよびポリプロピ レンカーボネートの錠剤が生分解性を示すこと、そしてこの２種のポリカーボネ ート類を適切に混合すると計画通り分解する生適合性材料を得ることができるこ とを開示している。 ポリカーボネート類は長年に渡ってよく知られている。脂肪族ポリカーボネー ト類は、例えば２８．０４．１９７７付けで公開されたドイツ特許出願公開第２ ５４６５３４号、２２．１０．１９８７付けで公開された特開昭第６２２４１９ ０号、１２．０１．１９８９付けで公開された特開平第１００９２２５号から周 知であり、これらは可塑剤およびポリウレタン類製造用中間体として示されてい る（また０８．０８．１９７８発行の米国特許第４１０５６４１号も参照）。 また、ホモポリマーおよびコポリマーの性質を示すポリカーボネート類も提案 された。 ２９．１２．１９８７付けで発行された米国特許第４７１６２０３号（Ａｍｅ ｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）には、トリメチレンカーボネートに連結してい るグリコール酸エステルの第一ブロックを有するジブロックおよびトリブロック コポリマー類が開示されており、トリブロックコポリマー類は、エチレンオキサ イドホモポリマーまたはエチレンオキサイド−環状エーテルコポリマーからか、 さもなくばマクロ環状エーテルコポリマー類から得られる中間ブロックを有する 。上記コポリマー類は生吸収性を示し、外科用合成糸の最終仕上げで示されてい る。 ２９．０６．１９８９付けで公開された国際特許出願ＷＯ ８９０５６６４（ Ａｌｌｉｅｄ−Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｃ．）には、ポリマー鎖内 にポリエーテル−ポリアミノ部分を含んでいてもよいポリカーボネートホモポリ マー類またはコポリマー類で部分または全体が作られている外科用デバイスが開 示されている。 １５．０１．１９９１付けで公開されたヨーロッパ特許出願公開第０４２７１ ８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、トリメチレンカー ボネートと光学的に不活性なラクチド類から得られる、外科用移植片の製造で用 いるに有用なコポリマー類が開示されている。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒが開示して いるコポリマー類は、化学的にはポリエステルポリカーボネート類であり、２つ の異なる方法で得られている、即ちランダムコポリマー類をもたらす１段階方法 およびブロックコポリマー類をもたらす２段階方法で得られている。このブロッ クコポリマー類は、第一工程段階で生じるポリカーボネートブロックを第二ポリ エステルブロックに連結させたものからなる（実施例１７参照）。その結果とし て生じる基本的構造は下記の式（Ａ） ［式中、ＤおよびＥは炭化水素残基であり、ｐおよびｑはブロックの長さを示す ］で記述される。式（Ａ）と本発明の式（Ｉ）を比較することにより、ポリマー 構造内の炭酸エステル官能とカルボン酸エステル官能の分布が異なることを確認 することができる。 本出願者の名前で２３．１２．１９９２に公開された国際特許出願ＷＯ ９２ ２２６００は、生崩壊性（ｂｉｏｅｒｏｓｉｂｌｅ）マトリックスとして用いる に有用な式（Ｉ）で表されるランダム化したポリエステルポリカーボネートブロ ックコポリマー類を開示している。しかしな がら、そこに開示したコポリマー類は、所定値より高い分子量および粘度を達成 することができず、従って加工が困難なことから、それらを生崩壊性マトリック スとして用いることを制限している。この文献に開示したコポリマー類の製造は 、ポリエステルブロックを生じさせるに必要なヒドロキシ酸と、末端にヒドロキ シル官能を２つ有するポリエステルオリゴマーが得られるように決めた量でジオ ールを含有する混合物から出発して行う。次に、その結果として生じる中間体を カルボニルジイミダゾールと反応させることで相当する蟻酸ジイミダゾリルを生 じさせた後、これを所望ジオールと反応させることで最終のポリカーボネートを 得る。このような方法を用いることでも最大粘度が０．４５ｄｌ／ｇのコポリマ ー類を得ることができるが（実施例参照）、より高い値を達成するのは不可能で ある。 新規な方法を用いると０．４５ｄｌ／ｇより高い粘度を示す式（Ｉ）で表され るコポリマー類を得ることができることをここに見い出した。 このような方法に加えてこの方法で得られる高分子量のポリマー類が本発明の さらなる目的である。従って、本発明はＷＯ ９２２２６００の選択発明である 。 本発明の第一態様において、上記方法は、 ａ）式（ＩＶ）および（Ｖ） ［式中、 Ｒ₃およびＲ₄は、上で定義した通りである］ で表されるヒドロキシ酸の混合物を真空下で反応させることでポリエステルオリ ゴマー（ＶＩ） ［式中、 Ｒ₃、Ｒ₄、ｘおよびｙは、上で定義した通りである］ を生じさせ、 ｂ）ポリエステル（ＶＩ）と式（ＶＩＩＩ） ［式中、 Ｒ₅は、上で定義した通りである］ で表されるビス−クロロ蟻酸エステルを、任意に第三アミンの存在下、−１０か ら５０℃、好適には０から３０℃の範囲の温度で反応させ、そして次に真空（５ から０．００１ｍｍＨｇ、好適には１から０．１ｍｍＨｇの圧力）をかける、 ことを含む。 本発明のこの第一態様に従い、０．４５ｄｌ／ｇ以上の粘度を有する式（Ｉ） で表される高分子量のポリエステルポリカーボネート類が得られる。 これの出発材料は商業的に入手可能であり、いずれにせよこれらは化学文献に 記述されている。 このポリエステル（ＶＩ）の製造は、１７０から２２０℃、好適には１８０か ら２００℃の範囲の温度の不活性雰囲気下、例えば窒素または アルゴンなどの如き不活性ガス中、１５−３０時間、好適には２０−２５時間で 生じる。その後続いて真空反応段階を５から０．００１ｍｍＨｇ、好適には１ｍ ｍＨｇ未満の真空値で同様な温度で同様な時間行う。 真空段階後、真空を維持しながらそのオリゴマーを冷却し、そしてクロロホル ム／エチルエーテルから沈澱させることでこれを単離する。 その後、このオリゴマーとビスクロロ蟻酸エステル（ＶＩＩＩ）を、任意に第 三アミンの存在下、０℃から室温の範囲の温度の塩化溶媒中で４から３０時間、 好適には１５−２０時間の範囲の時間反応させる。 本発明の第二態様に従う方法は、式（Ｘ） ＨＯ−Ｒ₅−ＯＨ （Ｘ） ［式中、 Ｒ₅は、上で定義した通りである］ で表されるジオールとホスゲンを反応させて相当するビスクロロ蟻酸エステルを 生じさせることで該ビスクロロ蟻酸エステルをインサイチューで生成させた後、 これと式（ＶＩ） ［式中、 Ｒ₃、Ｒ₄、ｘおよびｙは、上で定義した通りである］ で表されるポリエステルオリゴマーを任意に１種以上の第三アミン類の存在下で 反応させそして次に真空をかける段階を行うことで式（Ｉ）で表されるポリマー を生じさせることを含む。 本発明の第三態様に従い、式（ＶＩ） ［式中、 Ｒ₃、Ｒ₄、ｘおよびｙは、上で定義した通りである］ で表されるポリエステルオリゴマーとホスゲンを反応させることで、式（ＩＸ） ［式中、 Ｒ₃およびＲ₄は、上で定義した通りである］ で表されるクロロ蟻酸エステルを生じさせた後、これと式（Ｘ） ＨＯ−Ｒ₅−ＯＨ （Ｘ） ［式中、 Ｒ₅は、上で定義した通りである］ で表されるジオールを反応させることで式（Ｉ）で表されるポリマーを生じさせ る。 好適には、（ＶＩ）と（ＩＸ）の間の反応を第三アミンの存在下で実施する。 最終の重合段階を上と同じ条件下で実施する。 本発明の好適なさらなる態様において、式（Ｉ）で表されるポリエステルポリ カーボネート類内の式（ＩＩ）で表されるポリエステル残基は、モル比が１：１ の乳酸とグリコール酸のポリエステルであり、そしてＲ₁およびＲ₂は、２から１ ２個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。 有利には、本発明に従う方法を用いてＷＯ ９２２２６００に開示し た低分子量のポリエステルポリカーボネート類を製造することも可能である。 本発明の方法で得られるポリマー類はＷＯ ９２２２６００に開示したポリマ ー類より高い高粘度を有する。 本発明のポリマー類は、これらを生崩壊性マトリックスとして用いるに適切に する有利な物理化学特性を有する。特に、本ポリマー類は低い結晶性を示し、こ のような特性から、これらは良好な生分解性を示すと共に、特に共押出し技術に おいて良好な加工性を示す。 従って、上述したポリエステルポリカーボネート類を生崩壊性マトリックスの 製造で用いることが本発明の別の目的である。 本発明の別の面において、本発明は、式（Ｉ）で表されるポリエステルポリカ ーボネート類を含む生崩壊性マトリックスから活性成分を徐放させるための薬学 組成物を提供する。 以下に示す実施例で本発明を更に説明する。 実施例１ ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｃｋ）装置を取り付けた３つ口フラ スコに、無水窒素雰囲気下で、７２％乳酸水溶液を２４３．３３ｇおよび９９％ グリコール酸を１５１．１５ｇ入れた。この混合物を窒素流下に維持しながら２ ００℃の温度で２４時間撹拌した。次に、同じ温度で真空（＜１ｍｍＨｇ）を２ ４時間かけた。真空下で冷却し、クロロホルムに溶解させ（ポリマー１ｇ当たり ２ｍＬのクロロホルム）そしてエチルエーテル中で沈澱させた後、このようにし て、数平均分子量（イソプロパノール中０．１Ｎの水酸化テトラブチルアンモニ ウム標準溶液を用いてベンジルアルコール中で滴定することで評価）が１，８７ ０で固有粘度が０．１０５ｄｌ／ｇのオリゴマーを２６６．７７ｇ得た。 実施例２ 実施例１の手順と同様な手順を用い、２４３．３３ｇの７２％乳酸水溶液と５ ０．３８ｇの９９％グリコール酸を反応させた。このようにして、数平均分子量 （イソプロパノール中０．１Ｎの水酸化テトラブチルアンモニウム標準溶液を用 いてベンジルアルコール中で滴定することで評価）が２５６０で固有粘度（３２ ℃のクロロホルム）が０．１３ｄｌ／ｇのオリゴマーを１６９．８８ｇ得た。 実施例３ 実施例１の手順と同様な手順を用い、２４３．３３ｇの７２％乳酸水溶液を反 応させた。このようにして、数平均分子量（イソプロパノール中０．１Ｎの水酸 化テトラブチルアンモニウム標準溶液を用いてベンジルアルコール中で滴定する ことで評価）が２３２０で固有粘度（３２℃のクロロホルム）が０．１２ｄｌ／ ｇのオリゴマーを１０２ｇ得た。 実施例４ ディーン・スターク装置を取り付けた３つ口フラスコに、無水窒素雰囲気下で 、７２％乳酸水溶液を２４３．３３ｇおよび９９％グリコール酸を１５１．１５ ｇ入れた。この混合物を窒素流下に維持しながら２００℃の温度で２４時間撹拌 した。真空下で冷却し、クロロホルムに溶解させ（ポリマー１ｇ当たり２ｍＬの クロロホルム）そしてエチルエーテル中で沈澱させた後、このようにして、数平 均分子量（イソプロパノール中０．１Ｎの水酸化テトラブチルアンモニウム標準 溶液を用いてベンジルアルコール中で滴定することで評価）が４５５のオリゴマ ーを２４４．５ｇ得た。 実施例５ ５００ｍＬの２口フラスコに、無水窒素雰囲気下で、数平均分子量が１，８７ ３（固有粘度が０．０９６ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１の コポリマーであるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）を４９．４４ｇ、そしてアミ レンで安定化しそして水素化カルシウムで乾燥させたクロロホルムを８１．４ｍ Ｌ入れた。このオリゴマーが完全に溶解した後、Ｎ−エチルジイソプロピルアミ ン（滴定濃度９８％重量／重量）そして４−ジメチルアミノピリジン（滴定濃度 ９９％重量／重量）を３．２９ｇ加えた。この混合物を０℃に冷却した後、５分 以内にトリエチレングリコールのビスクロロ蟻酸エステル（滴定濃度９７％重量 ／重量）を５．６４ｍＬ滴下した。この混合物を０℃に４時間維持した後、温め て２時間以内に室温（２０−２５°Ｃ）にし、そしてこの値を更に１０時間保持 した。次に、溶媒を真空（＜１ｍｍＨｇ、温度２０℃、２時間）下で蒸発させて 除去することで反応媒体を濃縮する段階を実施した。その結果として生じる固体 をクロロホルムで取り上げた後、エチルエーテル中で沈澱を生じさせた。イソプ ロピルアルコール中でポリマーのさらなる沈澱を生じさせ、そしてイソプロピル エーテルで抽出することにより、３２℃のクロロホルム中で０．７２９ｄｌ／ｇ の固有粘度を示すポリマーを４５ｇ得た。 実施例６ 実施例５の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８７３（固有粘度 が０．０９６ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマーで あるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）４９．９４ｇと１，６−ヘキサンジオール のビスクロロ蟻酸エステル（滴定濃度９７％重量 ／重量）６．４８ｇを反応させた。０．５７６ｄｌ／ｇの固有粘度を示すポリマ ーを４７．５ｇ得た。 実施例７ 実施例５の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８７３（固有粘度 が０．０９６ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマーで あるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）４９．９４ｇと１，４−ブタンジオールの ビスクロロ蟻酸エステル５．７４ｇを反応させた。０．６２６ｄｌ／ｇの固有粘 度を示すポリマーを４８．２５ｇ得た。 実施例８ 実施例５の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８７３（固有粘度 が０．０９６ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマーで あるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）４９．９４ｇとテトラエチレングリコール のビスクロロ蟻酸エステル８．５１ｇを反応させた。０．７２７ｄｌ／ｇの固有 粘度を示すポリマーを４９．３ｇ得た。 実施例９ 実施例５の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，９０５（固有粘度 が０．１０２ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が３：１のコポリマーで あるオリゴマー（ＰＬＧＡ ３：１）４９．９４ｇとテトラエチレングリコール のビスクロロ蟻酸エステル８．５５ｇを反応させた。０．６７５ｄｌ／ｇの固有 粘度を示すポリマーを５０．４ｇ得た。 実施例１０ 実施例５の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８７３（固有粘度 が０．０９６ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマーで あるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）４９．９４ｇとジ エチレングリコールのビスクロロ蟻酸エステル６．１６ｇを反応させた。０．６ ５８ｄｌ／ｇの固有粘度を示すポリマーを４７．５ｇ得た。 実施例１１ 実施例５の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８７３（固有粘度 が０．０９６ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマーで あるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）４９．９４ｇとポリエチレングリコール４ ００のビスクロロ蟻酸エステル１４．０ｇを反応させた。０．５８２ｄｌ／ｇの 固有粘度を示すポリマーを５２．４ｇ得た。 実施例１２ 実施例５の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８７３（固有粘度 が０．０９６ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマーで あるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）４９．９４ｇとポリエチレングリコール６ ００のビスクロロ蟻酸エステル１９．３３ｇを反応させた。０．５２７ｄｌ／ｇ の固有粘度を示すポリマーを５８．５ｇ得た。 実施例１３ ２５０ｍＬの２口フラスコに、無水窒素雰囲気下で、ＰＬＧＡ １：１（数平 均分子量１，５６５）を１５ｇそしてクロロホルムを２７．２５ｍＬ入れた。こ の混合物を０℃に冷却した後、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ）を１６． ６７ｍＬ加えた。０℃で３時間後、テトラエチレングリコールを１．１ｍＬ、Ｎ −エチルジイソプロピルアミンを２．８１ｍＬおよび４−ジメチルアミノピリジ ンを０．９９３ｇ加えた。２時間後、温めて温度を２５℃にした後、この値を１ ４時間保持した。次 に、この反応混合物の濃縮を真空（＜１ｍｍＨｇ）下で２時間行い、２０ｍＬの クロロホルムで取り上げた後、エチルエーテル中で沈澱を生じさせた。０．１２ ｄｌ／ｇの粘度を示すポリマーを１４．２ｇ得た。 実施例１４ 滴下漏斗を取り付けた３つ口フラスコに、無水窒素雰囲気下で、ホスゲンのト ルエン溶液（１．９３Ｍ）を２１．７４ｍＬ入れた。０℃に冷却した後、これに 、トリエチレングリコールが２．２４ｍＬ、クロロホルムが９ｍＬ、Ｎ−エチル ジイソプロピルアミンが５．７４ｍＬおよび４−ジメチルアミノピリジンが２． ０２ｇ入っている溶液を滴下した。２０分後、窒素をバブリングすることで過剰 量のホスゲンを除去し、そしてＰＬＧＡ １：１（数平均分子量１，８６５、固 有粘度０．０９９ｄｌ／ｇ）、クロロホルムが５４．９ｍＬ、Ｎ−エチルジイソ プロピルアミンが５．７４ｍＬおよび４−ジメチルアミノピリジンが２．０２ｇ 入っている溶液を滴下した。この混合物を０℃に４時間維持した後、室温に温め 、この値を１２時間保持した。次に、この反応混合物の濃縮を真空（＜１ｍｍＨ ｇ）下で４時間行い、クロロホルムで取り上げた後、エチルエーテル中で沈澱を 生じさせた。イソプロピルアルコール中で更に沈澱を生じさせそしてイソプロピ ルエーテル中で抽出を行った後、０．７８２ｄｌ／ｇの固有粘度を示すポリマー を２９．５ｇ得た。 実施例１５ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８６５（固有粘 度が０．０９７ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）３０ｇと１，６−ヘキサンジオール１． ９０ｇを反応させた。０．５４３ｄｌ／ｇの 固有粘度を示すポリマーを２８．５ｇ得た。 実施例１６ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８６５（固有粘 度が０．０９７ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）３０ｇと１，４−ブタンジオール１．４ ４ｇを反応させた。０．６３１ｄｌ／ｇの固有粘度を示すポリマーを２６．９ｇ 得た。 実施例１７ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８６５（固有粘 度が０．０９７ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）３０ｇとテトラエチレングリコール３． １２ｇを反応させた。０．７５８ｄｌ／ｇの固有粘度を示すポリマーを２７．４ ｇ得た。 実施例１８ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８６５（固有粘 度が０．０９７ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）３０ｇとジエチレングリコール１．７０ ｇを反応させた。０．６９７ｄｌ／ｇの固有粘度を示すポリマーを２７．２ｇ得 た。 実施例１９ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８６５（固有粘 度が０．０９７ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）３０ｇとポリエチレングリコール４００ （６．４３ｇ）を反応させた。０．６８９ｄ ｌ／ｇの固有粘度を示すポリマーを３０．５ｇ得た。 実施例２０ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，８６５（固有粘 度が０．０９７ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）３０ｇとポリエチレングリコール６００ （９．６５ｇ）を反応させた。０．６２４ｄｌ／ｇの固有粘度を示すポリマーを ３５．８ｇ得た。 実施例２１ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，９２０（固有粘 度が０．０９８ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）３０ｇと平均分子量が１，０００のポリ エチレングリコール１５．６２ｇを反応させた。数平均分子量が２３９，０００ で重量平均分子量が４３４，０００（クロロホルム中のポリスチレン標準を基準 にした値）で固有粘度が１．７４０ｄｌ／ｇのポリマーを４４ｇ得た。 実施例２２ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，９２０（固有粘 度が０．０９８ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）３０ｇと平均分子量が２，０００のポリ エチレングリコール３１．２５ｇを反応させた。数平均分子量が１９７，０００ で重量平均分子量が３７，０００（クロロホルム中のポリスチレン標準を基準に した値）で固有粘度が１．５５２ｄｌ／ｇのポリマーを６０ｇ得た。 実施例２３ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，９２０（固有粘 度が０．０９８ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）２０ｇと平均分子量が４，０００のポリ エチレングリコール４１．６０ｇを反応させた。数平均分子量が１９４，０００ で重量平均分子量が３７０，０００（クロロホルム中のポリスチレン標準を基準 にした値）で固有粘度が２．１６１ｄｌ／ｇのポリマーを６０．５ｇ得た。 実施例２４ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，９２０（固有粘 度が０．０９８ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）１０ｇと平均分子量が８，０００のポリ エチレングリコール４１．６０ｇを反応させた。数平均分子量が１１０，０００ で重量平均分子量が２７６，０００（クロロホルム中のポリスチレン標準を基準 にした値）で固有粘度が１．１６２ｄｌ／ｇのポリマーを５０ｇ得た。 実施例２５ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，９２０（固有粘 度が０．０９８ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１：１のコポリマー であるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）３０ｇと平均分子量が１，０００のポリ テトラヒドロフラン１５．６２ｇを反応させた。固有粘度が０．６００ｄｌ／ｇ のポリマーを４４ｇ得た。 実施例２６ 実施例１４の手順と同様な手順を用いて、数平均分子量が１，９２０（固有粘 度が０．０９８ｄｌ／ｇ）で乳酸とグリコール酸のモル比が１ ：１のコポリマーであるオリゴマー（ＰＬＧＡ １：１）２０ｇと平均分子量が ４，０００のポリプロピレングリコール４１．６０ｇを反応させた。固有粘度が ０．２５ｄｌ／ｇのポリマーを６０．０ｇ得た。 実施例２７ 以下に示す手順に従って、数平均分子量が１，９２０のオリゴマーの微細球を 製造した。８ｍＬのクロロホルムにポリマーを０．６０ｇ溶解させた。この溶液 を、平均分子量が２０，０００のポリビニルアルコールが０．４％入っている水 溶液にゆっくりと加え、この系を７５０ｒｐｍの撹拌速度の撹拌下で室温に２時 間保持した。最終生成物を湿ったままふるいにかけた。６８−１２５ミクロメー トルの粒度測定値を示す微細球を１２０ｍｇ得た。 実施例２８ 実施例２７の手順と同様な手順を用い、以下の特性：Ｄ，Ｌ−乳酸／グリコー ル酸比７５：２５、数平均分子量５３，０００、重量平均分子量１０５，０００ および固有粘度０．５４ｄｌ／ｇを示す市販ポリエステルから、６８から１２５ ミクロメートルの粒度測定値を示す微細球を９５ｍｇ製造した。 実施例２９ 実施例２７の手順と同様な手順を用い、実施例２１の手順で得た生成物から、 ６８から１２５ミクロメートルの粒度測定値を示す微細球を１４２ｍｇ製造した 。 実施例３０ 実施例２７の手順と同様な手順を用い、実施例２２の手順で得た生成物から、 ６８から１２５ミクロメートルの粒度測定値を示す微細球を２ ２２ｍｇ製造した。 実施例３１ 実施例２７の手順と同様な手順を用い、実施例２３の手順で得た生成物から、 ６８から１２５ミクロメートルの粒度測定値を示す微細球を３３０ｍｇ製造した 。 実施例３２ 実施例２７の手順と同様な手順を用い、実施例１４の手順で得た生成物から、 ６８から１２５ミクロメートルの粒度測定値を示す微細球を５８ｍｇ製造した。 実施例３３ ｐＨが７．４の燐酸塩緩衝液５ｍＬの中に３７℃の温度で微細球サンプル（１ ６０ｍｇ）を入れ、これらが完全に見えなくなるのを光学顕微鏡で検査すること により、実施例２８−３３に従って製造した微細球の分解を評価した。得られた データを以下の表に要約する。 この表は、本発明の方法に従って得ることができるコポリマー類に幅広い時間 間隔範囲に渡って分解時間を持たせることができることを示し ている。このような間隔は数日間から市販コポリエステルのそれに匹敵する値に 渡る範囲であり、このように、用途要求に応じた最適な分解速度を持たせた系を 製造することができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１０月２７日 【補正内容】 明細書 高分子量のポリエステルポリカーボネート類および生崩壊性マトリックスを 製造するためのそれらの使用 本発明は、一般式（Ｉ） ｛式中、 ａは、２から３００の整数であり、 Ｒ₁およびＲ₂は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、式（ＩＩ） ［式中、 ｘおよびｙは、０から１００の整数であり、比率（ｘ／ｘ＋ｙ）＊１００は０か ら１００の範囲から成るが、但しｘおよびｙが同時には０にならないことを条件 とし、 Ｒ₃およびＲ₄は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、１から４個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基であり、 Ｒ₅は、２から１８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残 基、または任意に１個以上の直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有していてもよ い３から８個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素残基であるか、或は式（Ｉ ＩＩ） （式中、 Ｒ₆は、水素またはメチルであり、 ｎは、１から３の整数であり、そして ｍは、１から２００の整数である） で表されるポリオキシアルキレン残基である］ で表されるポリエステル残基であり、ここで、 ２つの−Ｒ₃−ＣＯＯおよび−Ｒ₄−ＣＯＯ基は該ポリエステル残基内でランダム に分布している｝ で表されるポリエステルポリカーボネート類に関するが、但し式（Ｉ）で表され るポリエステルポリカーボネート類が０．４５ｄｌ／ｇ以上の固有粘度（３２℃ のクロロホルム）を示すことを条件とする。 薬剤徐放（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）用担体として用いられる ポリマー類は、一般的には、生適合性があり、毒性がなくかつ不純物を含んでい てはならない。特に、生分解性ポリマー類は、毒性がなく、発癌性がなくかつ催 奇性がない分解生成物を与えなければならないと共に容易に除去されなければな らない。 生分解性に影響を与える要因は化学構造、形態および粒子サイズである。生分 解性およびポリマー加工技術の両方を考慮すると上記要因の中で結晶性が重要な 役割を果す。 通常のミクロカプセル封じ技術にはコアセルベーション、乳化溶媒の蒸発およ び共押出し加工が含まれる。後者では溶媒が用いられておらず、従って溶媒残渣 が原因となる毒性学上の問題を含まないことから、これ が好適な技術である。 押出し加工可能ポリマー類は、共押出し温度で安定でなければならず、そして これの軟化点は、薬剤の分解を回避する目的で高すぎてはならずかつ貯蔵問題を 回避する目的で低すぎてはならない。 生分解性マトリックスの中に薬剤（活性材料）が組み込まれている薬学調合物 の例は本技術分野でよく知られている。Ｍ．ＣｈａｓｉｎおよびＲ．Ｌａｎｇｅ ｒ編集の「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｒｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ ．、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ、１９８５；「Ｆｏｒｍｅｓ Ｐｈａｒｍ ａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ Ｎ 請求の範囲 １． 式（Ｉ） ｛式中、 ａは、２から３００の整数であり、 Ｒ₁およびＲ₂は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、式（ＩＩ） ［式中、 ｘおよびｙは、０から１００の整数であり、比率（ｘ／ｘ＋ｙ）＊１００は０か ら１００の範囲から成るか、但しｘおよびｙが同時には０にならないことを条件 とし、 Ｒ₃およびＲ₄は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、１から４個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基であり、 Ｒ₅は、２から１８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残 基、または任意に１個以上の直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有していてもよ い３から８個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素残基であるか、或は式（Ｉ ＩＩ） （式中、 Ｒ₆は、水素またはメチルであり、 ｎは、１から３の整数であり、そして ｍは、１から２００の整数である） で表されるポリオキシアルキレン残基である］ で表されるポリエステル残基であり、ここで、 ２つの−Ｒ₃−ＣＯＯおよび−Ｒ₄−ＣＯＯ基は該ポリエステル残基内でランダム に分布している｝ で表されるポリエステルポリカーボネート類であるが、但し式（Ｉ）で表される ポリエステルポリカーボネート類が０．４５ｄｌ／ｇ以上の固有粘度（３２℃の クロロホルム）を示すことを条件とするポリエステルポリカーボネート類。 ２． 式（ＩＩ）で表されるポリエステル残基が、モル比が１：１の乳酸とグ リコール酸のポリエステルである請求の範囲第１項記載のポリエステルポリカー ボネート類。 ３． 式（Ｉ） ｛式中、 ａは、２から３００の整数であり、 Ｒ₁およびＲ₂は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、式（ＩＩ） ［式中、 ｘおよびｙは、０から１００の整数であり、比率（ｘ／ｘ＋ｙ）＊１００は０か ら１００の範囲から成るが、但しｘおよびｙが同時には０にならないことを条件 とし、 Ｒ₃およびＲ₄は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、１から４個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基であり、 Ｒ₅は、２から１８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残 基、または任意に１個以上の直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有していてもよ い３から８個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素残基であるか、或は式（Ｉ ＩＩ） （式中、 Ｒ₆は、水素またはメチルであり、 ｎは、１から３の整数であり、そして ｍは、１から２００の整数である） で表されるポリオキシアルキレン残基である］ で表されるポリエステル残基であり、ここで、 ２つの基−Ｒ₃−ＣＯＯおよび−Ｒ₄−ＣＯＯは該ポリエステル残基内でランダム に分布している｝ で表されるポリエステルポリカーボネート類の製造方法であって、下記の段階： ａ）式（ＩＶ）および（Ｖ） ［式中、 Ｒ₃およびＲ₄は、上で定義した通りである］ で表されるヒドロキシ酸の混合物を真空下で反応させることでポリエステルオリ ゴマー（ＶＩ） ［式中、 Ｒ₃、Ｒ₄、ｘおよびｙは、上で定義した通りである］ を生じさせる段階、 ｂ）ポリエステル（ＶＩ）と式（ＶＩＩＩ） ［式中、 Ｒ₅は、上で定義した通りである］ で表されるビス−クロロ蟻酸エステルを任意に１種以上の第三アミン類の存在下 で反応させる段階、そして次に行う真空をかける段階、 を含む方法。 ４． 式（Ｘ） ＨＯ−Ｒ₅−ＯＨ （Ｘ） ［式中、 Ｒ₅は、上で定義した通りである］ で表されるジオールとホスゲンを反応させることで、相当するビスクロロ蟻酸エ ステルを生じさせた後、これと式（ＶＩ） ［式中、 Ｒ₃、Ｒ₄、ｘおよびｙは、上で定義した通りである］ で表されるポリエステルオリゴマーを任意に１種以上の第三アミン類の存在下で 反応させそして次に真空をかける段階を行うことで式（Ｉ）で表されるポリマー を生じさせる請求の範囲第３項記載の方法。 ５． 式（ＶＩ） ［式中、 Ｒ₃、Ｒ₄、ｘおよびｙは、上で定義した通りである］ で表されるポリエステルオリゴマーとホスゲンを反応させることで、式（ＩＸ） ［式中、 Ｒ₃およびＲ₄は、上で定義した通りである］ で表されるクロロ蟻酸エステルを生じさせた後、これと式（Ｘ） ＨＯ−Ｒ₅−ＯＨ （Ｘ） ［式中、 Ｒ₅は、上で定義した通りである］ で表されるジオールを反応させることで式（Ｉ）で表されるポリマーを生じさせ る請求の範囲第３項記載の方法。 ６． 生崩壊性マトリックスを製造するための請求の範囲第１−２項のポリエ ステルポリカーボネート類の使用。 ７． 請求の範囲第６項の生崩壊性マトリックスから活性要素を徐放させるこ とを伴う薬学組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラヌツチ，エリザベツタ イタリア・アイ―20143ミラノ・ビアエス ジーコトレンゴ15／31 (72)発明者 ビグノツテイ，フアビオ イタリア・アイ―20143ミラノ・ビアエス ジーコトレンゴ15／31

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） ｛式中、 ａは、２から３００の整数であり、 Ｒ₁およびＲ₂は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、式（ＩＩ） ［式中、 ｘおよびｙは、０から１００の整数であり、比率（ｘ／ｘ＋ｙ）＊１００は０か ら１００の範囲から成るが、但しｘおよびｙが同時には０にならないことを条件 とし、 Ｒ₃およびＲ₄は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、１から４個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基であり、 Ｒ₅は、２から１８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残 基、または任意に１個以上の直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有していてもよ い３から８個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素残基であるか、或は式（Ｉ ＩＩ） （式中、 Ｒ₆は、水素またはメチルであり、 ｎは、１から３の整数であり、そして ｍは、１から２００の整数である） で表されるポリオキシアルキレン残基である］ で表されるポリエステル残基であり、ここで、 ２つの−Ｒ₃−ＣＯＯおよび−Ｒ₄−ＣＯＯ基は該ポリエステル残基内でランダム に分布している｝ で表されるポリエステルポリカーボネート類であるが、但し式（Ｉ）で表される ポリエステルポリカーボネート類が０．４５ｄｌ／ｇ以上の固有粘度を示すこと を条件とするポリエステルポリカーボネート類。 ２． 式（ＩＩ）で表されるポリエステル残基が、モル比が１：１の乳酸とグ リコール酸のポリエステルであり、そしてＲ₁およびＲ₂が、２から１２個の炭素 原子を有するアルキレン鎖である請求の範囲第１項記載のポリエステルポリカー ボネート類。 ３． 式（１） ｛式中、 ａは、２から３００の整数であり、 Ｒ₁およびＲ₂は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、式（ＩＩ） ［式中、 ｘおよびｙは、０から１００の整数であり、比率（ｘ／ｘ＋ｙ）＊１００は０か ら１００の範囲から成るが、但しｘおよびｙが同時には０にならないことを条件 とし、 Ｒ₃およびＲ₄は、同一もしくは異なっていてもよく、各々、１から４個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基であり、 Ｒ₅は、２から１８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残 基、または任意に１個以上の直鎖もしくは分枝アルキル置換基を有していてもよ い３から８個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素残基であるか、或は式（Ｉ ＩＩ） （式中、 Ｒ₆は、水素またはメチルであり、 ｎは、１から３の整数であり、そして ｍは、１から２００の整数である） で表されるポリオキシアルキレン残基である］ で表されるポリエステル残基であり、ここで、 ２つの基−Ｒ₃−ＣＯＯおよび−Ｒ₄−ＣＯＯは該ポリエステル残基内でランダム に分布している｝ で表されるポリエステルポリカーボネート類の製造方法であって、下記の段階： ａ）式（ＩＶ）および（Ｖ） ［式中、 Ｒ₃およびＲ₄は、上で定義した通りである］ で表されるヒドロキシ酸の混合物を真空下で反応させることでポリエステルオリ ゴマー（ＶＩ） ［式中、 Ｒ₃、Ｒ₄、ｘおよびｙは、上で定義した通りである］ を生じさせる段階、 ｂ）ポリエステル（ＶＩ）と式（ＶＩＩＩ） ［式中、 Ｒ₅は、上で定義した通りである］ で表されるビス−クロロ蟻酸エステルを任意に１種以上の第三アミン類の存在下 で反応させる段階、そして次に真空をかける段階、 を含む方法。 ４． 式（Ｘ） ＨＯ−Ｒ₅−ＯＨ （Ｘ） ［式中、 Ｒ₅は、上で定義した通りである］ で表されるジオールとホスゲンを反応させることで、相当するビスクロ ロ蟻酸エステルを生じさせた後、これと式（ＶＩ） ［式中、 Ｒ₃、Ｒ₄、ｘおよびｙは、上で定義した通りである］ で表されるポリエステルオリゴマーを任意に１種以上の第三アミン類の存在下で 反応させそして次に真空をかける段階を行うことで式（Ｉ）で表されるポリマー を生じさせる請求の範囲第３項記載の方法。 ５． 式（ＶＩ） ［式中、 Ｒ₃、Ｒ₄、ｘおよびｙは、上で定義した通りである］ で表されるポリエステルオリゴマーとホスゲンを反応させることで、式（ＩＸ） ［式中、 Ｒ₃およびＲ₄は、上で定義した通りである］ で表されるクロロ蟻酸エステルを生じさせた後、これと式（Ｘ） ＨＯ−Ｒ₅−ＯＨ （Ｘ） ［式中、 Ｒ₅は、上で定義した通りである］ で表されるジオールを反応させることで式（Ｉ）で表されるポリマーを 生じさせる請求の範囲第３項記載の方法。 ６． 生崩壊性マトリックスを製造するための請求の範囲第１−２項のポリエ ステルポリカーボネート類の使用。 ７． 請求の範囲第６項の生崩壊性マトリックスから活性成分を徐放させるこ とを伴う薬学組成物。 ８． 請求の範囲第３−５項の方法で得られるポリエステルポリカーボネート 類。