PT726920E

PT726920E - Processo para a preparacao de poliesterpolicarbonatos de peso molecular elevado

Info

Publication number: PT726920E
Application number: PT94931004T
Authority: PT
Inventors: Elisabetta Ranucci; Paolo Ferruti; Maurizio Penco; Fabio Bignotti
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1993-11-05
Filing date: 1994-10-28
Publication date: 2001-01-31
Also published as: ATE195751T1; US5698661A; DK0726920T3; WO1995012629A1; ES2151562T3; DE69425669D1; JP3315125B2; DE69425669T2; GR3034852T3; JP2003002960A; EP0726920A1; ITMI932364A1; IT1266775B1; JPH09504565A; EP0726920B1; ITMI932364A0

Description

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DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE POLIÉSTERPOLICARBONATOS DE PESO MOLECULAR ELEVADO" A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de poliésterpolicarbonatos de fórmula geral (I) 0 0 (I) o— C— 0—Ri— o— C— O—R2- - em que a é número inteiro desde 2 até 300;

Rl e R2, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um um resíduo de poliéster de fórmula (II)

O --R3—C—0- χ 0II -r4-c—Ο -r5'J y _ (ii) em que x e y são números inteiros desde 0 até 100, estando a razão (x/x+y)*100 compreendida entre 0 e 100, com a condição de que x e y não são 0 ao mesmo tempo; R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um um resíduo de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada com desde 1 até 4 átomos de carbono; R5 é um resíduo de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada com desde 2 até 18 átomos de carbono ou um resíduo de hidrocarboneto cicloalifático com desde 3 até 8 átomos de 1 carbono, tendo opcionalmente um ou mais substituintes alquilo lineares ou ramificados; ou é um resíduo de polioxialcileno de fórmula (III): -ÇH(CH2)nO-Re ---ÇH-(CH2)n- m R6 (III) em que: R6 é hidrogénio ou metilo, n é um número inteiro desde 1 até 3 e m é um número inteiro desde 1 até 200; estando os dois grupos -R3-COO e -R4-COO distribuídos aleatoriamente no resíduo de poliéster, com a condição de que os poliésterespolicarbonatos de fórmula (I) têm uma viscosidade intrínseca não inferior a 0,45 dL/g (clorofórmio a 32°C).

Geralmente, os polímeros utilizados como veículos para fármacos de libertação controlada têm de ser biocompatíveis, não tóxicos, isentos de impurezas. Particularmente, os polímeros biodegradáveis têm de dar produtos de degração não-tóxicos, não-carcinogénicos, não-teratogénicos e têm de ser facilmente eliminados.

Os factores que afectam a biodegradabilidade são a estrutura química, a morfologia e o tamanho das partículas. Entre estes factores, a cristalinidade desempenha um papel importante, tanto em termos de biodegradabilidade como da tecnologia de processamento de polímeros.

As técnicas de microencapsulação correntes compreendem co-acervação, evaporação do solvente emulsionado, co-extrusão. A última é a técnica preferida uma vez que evita a utilização de solventes e em conformidade implica a ausência de problemas toxicológicos devidos a resíduos de solventes. 2

1---*J t

Os polímeros extrudlveis têm de ser estáveis à temperatura de co-extrusão elevada, ter um ponto de amolecimento nem excessivamente alto, para evitar a decomposição de fármaco, nem muito baixo, para evitar problemas de armazenagem. São bem conhecidos na arte exemplos de formulações farmacêuticas, em que o fármaco (principio activo) é incorporado numa matriz biodegradável. Pode referir-se "Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems", ed. por M. Chasin e P. Langer, Mareei Drekker Inc., Orlando, Florida, 1985; "Formes Pharmaceutiques Nouvelles", P. Buri, F. Puisieux, E. Dalker, J. P. Benoit, Technique and documentation (Lavoisier), Paris, 1985; "Biodegradable Polymers for Controlled Release of Peptides and Proteins", F. G. Hutchinson e B. J. A. Furr, in Drug Carrier Systems, F. H. D. Roerdink e A. M. Kroom eds., John Wiley and Sons, Chischester, 1989; "Controlled Release of Biologically Active Agents", Richard Baker, John Wiley and Sons, New York, 1987.

Para os efeitos acima referidos têm sido utilizados vários tipos de polímeros e dentre estes os policarbonatos mostraram caracteristicas de biocompatibilidade apropriadas. Kawaguchi et al. (Chem. Pharm. Buli., vol. 31, n. 4, 1400-1403, 1983) descrevem a biodegradabilidade de comprimidos de polietileno carbonato e polipropileno carbonato e a possibilidade de obter materiais biocompativeis possuindo degradação programada pela combinação adequada dos dois policarbonatos.

Os policarbonatos são bem conhecidos há muito tempo. Os policarbonatos alifáticos são bem conhecidos por exemplo da DE 2546534, publicada em 28.04.1977, da JP 6224190, publicada em 22.10.1987, da JP 1009225, publicada em 12.01.1989, que os proporcionam como agentes plastificantes e intermediários para a preparação de poliuretanas (ver também US 4105641, publicada em 08.08.1978). 3

Também foram propostos policarbonatos com natureza homo- e copolimérica.

Na Patente US 4716203 (American Cyanamid), publicada em 29.12.1987, são descritos copolimeros com dois e três blocos, possuindo um primeiro bloco de éster do ácido glicólico ligado a trimetileno carbonato; os copolimeros com três blocos têm um bloco intermédio obtido a partir do homopolímero de óxido de etileno ou do copolimero de óxido de etileno-éter ciclico, ou de copolimeros de éteres macrociclicos. Os referidos copolimeros são bioabsorviveis e estão indicados para o acabamento final de fios cirúrgicos sintéticos. O Pedido de Patente Internacional WO 8905664 (Allied-Signal Inc.), publicado em 29.06.1989, descreve dispositivos médicos parcialmente ou totalmente formados por homopolimeros ou copolimeros de policarbonatos, que podem conter unidades poliéter-poliamino na cadeia polimérica. 0 EP-A- 0427185 (Boehringer Ingelheim), publicado em 15,01,1991, descreve copolimeros obtidos a partir de trimetileno carbonato e lactidos opticamente aCtivos, úteis para o fabrico de agrafos cirúrgicos. Quimicamente, os copolimeros descritos pela Boehringer são poliésterpolicarbonatos e são obtidos por dois processos distintos: um processo num só passo, resultando em copolimeros aleatórios, e um processo em dois passos, resultando em copolimeros de bloco. Os copolimeros de bloco consistem num bloco de policarbonato, resultante do primeiro passo do processo, ao qual está ligado um segundo bloco de poliéster (ver Exemplo 17). A estrutura básica resultante é descrita pela fórmula (A) seguinte

0—C—0—(D) II O

(A) 4

em que D e E são residuos de hidrocarbonetos, p e q indicam o comprimento do bloco. Por comparação da fórmula (A) com a fórmula (I) da presente invenção, pode observar-se a distribuição diferente das funções carbónica e éster carboxilico nas estruturas poliméricas. 0 Pedido de Patente Internacional WO 9222600, publicado em 23.12.1992, em nome da Requerente, descreve copolímeros de bloco poliésterpolicarbonatos randomizados de fórmula (I) úteis como matrizes bioerodíveis. Os copolímeros descritos nesta referência são preparados a partir de uma mistura contendo os hidroxi ácidos necessários para a formação do bloco de poliéster e uma quantidade determinada de um diol para se obter um oligómero de poliéster com duas funções hidroxilo nas suas extremidades. Faz-se então reagir o intermediário resultante com carbonildiimidazole, dando o correspondente formato de diimidazllo, que se faz então reagir com o diol desejado para dar o policarbonato final.

Verificou-se agora que os copolímeros poliésterpolicarbonatos intermediários descritos na WO 9222600 acima referida podem ser preparados por reacção do oligómero poliéster com um bis-cloroformato.

Numa primeira forma de realização da presente invenção, o referido processo compreende: a) reacção sob vácuo de uma mistura de hidroxi ácidos de fórmula (IV) e (V) e

O

HO—R3—C—OH

II HO—R4—C— OH (V) (IV) 5 em que R3 e R4 são como definidos acima, para dar o oligómero poliéster (VI) H-f— O— R3

OH (VI) em que R3, R4, x e y são como definidos acima; b) reacção do poliéster (VI) com bis-cloroformato de fórmula (VIII)

II II

Cl—c—0—R5 0—c—Cl (VIII) em que R5 é como definido acima; opcionalmente na presença de uma amina terciária, a uma temperatura na gama desde -10 até 50°C; preferencialmente desde 0 até 30°C; e aplicação de vácuo subsequente (pressão desde 5 até 0,001 mmHg, preferencialmente deste 1 até 0,1 mmHg).

Obtém-se poliésterpolicarbonatos de fórmula (I) com peso molecular elevado, com viscosidade superior a 0,45 dL/g.

Os materiais de partida estão disponíveis comercialmente, mas de qualquer modo estão descritos na literatura química. A preparação do poliéster (VI) ocorre sob atmosfera inerte, por exemplo num gás inerte, tal como azoto ou árgon, a uma temperatura na gama desde 170 até 220°C; preferencialmente desde 180 até 200°C; durante um período de 15-30 horas, preferencialmente 20-25 horas. Após esse período, segue-se uma passo reaccional sob vácuo a um valor de vácuo de 5 até 0,001 mmHg, preferencialmente menos do que 1 mmHg, para o mesmo período de tempo e à mesma temperatura. 6

V

Após o passo sob vácuo, o oligómero é arrefecido enquanto se mantém o vácuo e é isolado por precipitação de clorofórmio/éter etílico.

Subsequentemente, faz-se reagir o oligómero com o biscloroformato (VIII) num solvente clorado a uma temperatura na gama desde 0°C até à temperatura ambiente, opcionalmente na presença de uma amina terciária, durante um período de tempo na gama desde 4 até 30 horas, preferencialmente 15-20 horas.

De acordo com a presente invenção, o processo compreende a formação in situ do biscloroformato por reacção de fosgénio com um diol de fórmula (X) (X)

HO-R5-OH em que R5 é como definido acima, para dar o correspondente biscloroformato, que se faz então reagir com um oligómero poliéster de fórmula (VI)

(VI) em que R3 e R4, x e y são como definidos acima, opcionalmente na presença de uma ou mais aminas terciárias, e um passo de aplicação de vácuo subsequente para dar o polímero de fórmula (I)

De acordo com a presente invenção, faz-se reagir um oligómero poliéster de fórmula (VI) 0 o

7 (VI) f L-Cj I \! em que R3 e R4, x e y são como definidos acima, com fosgénio para dar o cloroformato de fórmula (IX),

(IX) em que R3 e R4 são como definidos acima, que depois se faz reagir com um diol de fórmula (X)

HO-R5-OH em que R5 é como definido acima, para dar o polímero de fórmula (I).

Preferencialmente, a reacção entre (VI) e (IX) é realizada na presença de uma amina terciária. O passo final de polimerização é realizado nas mesmas condições que as descritas acima.

Numa forma de realização preferida adicional da presente invenção, nos poliésterpolicarbonatos de fórmula (I), o resíduo de poliéster de fórmula (II) é um poliéster de ácido láctico-ácido glicólico na proporção molar de 1:1; Ri e R2 são cadeias alcileno com desde 2 até 12 átomos de carbono.

Com vantagem, o processo de acordo com a presente invenção também permite a preparação de poliésterpolicarbonatos de baixo peso molecular descritos na WO 9222600.

Os polímeros obteníveis pelo processo da presente invenção têm viscosidade elevada, superior à dos polímeros descritos na WO 9222600. 8 r~ ^^

Os polímeros preparados de acordo com a presente invenção têm propriedades físico-químicas vantajosas que os tornam adequados para utilização como matrizes bioerodíveis. Particularmente, estes polímeros têm baixa cristalinidade e uma tal propriedade confere-lhes boas características de biodegradabilidade e de trabalho, em particular na tecnologia de co-extrusão.

Portanto, os poliésterpolicarbonatos descritos acima são adequados para a preparação de matrizes bioerodíveis.

Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a invenção. EXEMPLO 1

Colocou-se 243,33 g de uma solução aquosa de ácido láctico a 72% e 151,15 g de ácido glicdlico a 99% num balão com três colos, equipado com um aparelho de Dean-Starck, sob atmosfera de azoto anidro. A mistura foi mantida sob um caudal de azoto e agitada à temperatura de 200°C durante 24 horas. Em seguida aplicou-se vácuo (<1 mmHg) durante 24 horas à mesma temperatura. Após arrefecimento sob vácuo, dissolução em clorofórmio (2 mL de clorofórmio por g de polímero) e precipitação em éter etílico, obteve-se assim 266,77 g de oligómero com um peso molecular médio em número de 1.870 (avaliado por titulação em álcool benzilico com uma solução padronizada 0,1 N de hidróxido de tetrabutilamónio em isopropanol) e com uma viscosidade intrínseca de 0,105 dL/g. EXEMPLO 2

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 1, fez-se reagir 243,33 g de uma solução aquosa de ácido láctico a 72% e 50,38 g de ácido glicólico a 99%. Obteve-se assim 169,88 g de oligómero com um peso molecular médio em número de 2560 (avaliado por titulação em álcool benzílico com uma solução 9 padronizada 0,1 N de hidróxido de tetrabutilamónio em isopropanol) e com uma viscosidade intrínseca de 0,13 dL/g (clorofórmio a 32°C). EXEMPLO 3

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 1, fez-se reagir 243,33 g de uma solução aquosa de ácido láctico a 72%. Obteve-se assim 102 g de oligómero com um peso molecular médio em número de 2320 (avaliado por titulação em álcool benzílico com uma solução padronizada 0,1 N de hidróxido de tetrabutilamónio em isopropanol) e com uma viscosidade intrínseca de 0,12 dL/g (clorofórmio a 32°C). EXEMPLO 4

Colocou-se 243,33 g de uma solução aquosa de ácido láctico a 72% e 151,15 g de ácido glicólico a 99% num balão com três colos, equipado com um aparelho de Dean-Starck, sob atmosfera de azoto anidro. A mistura foi mantida sob um caudal de azoto e agitada à temperatura de 200°C durante 24 horas. Em seguida aplicou-se vácuo (<1 mmHg) durante 24 horas à mesma temperatura. Após arrefecimento sob vácuo, dissolução em clorofórmio (2 mL de clorofórmio por g de polímero) e precipitação em éter etílico, obteve-se assim 244,5 g de oligómero com um peso molecular médio em número de 455 (avaliado por titulação em álcool benzílico com uma solução padronizada 0,1 N de hidróxido de tetrabutilamónio em isopropanol). EXEMPLO 5

Colocou-se 49,44 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.873 (viscosidade intrínseca de 0,096 dL/g) e 81,4 mL de clorofórmio estabilizado com amileno e seco sobre hidreto de cálcio num balão de 500 mL com dois 10

V L-Cj .. ^ colos, sob atmosfera de azoto seco. Após dissolução completa do oligómero, adicionou-se N-etildiisopropilamina (titulo de 99% p/p) e 3,29 g de 4-dimetilaminopiridina (titulo de 99% p/p). Após arrefecimento da mistura a 0°C, adicionou-se gota a gota ao longo de 5 minutos 5,64 mL de biscloroformato de trietileno glicol (título de 97% p/p). A mistura foi mantida a 0°C durante 4 horas, depois foi aquecida até à temperatura ambiente (20-25°C) ao longo de duas horas, e mantida a este valor durante mais 10 horas. Foi então realizado um passo de concentração do meio reaccional por evaporação do solvente sob vácuo (< 1 mmHg, T-20°C, 2 horas). 0 sólido resultante foi retomado em clorofórmio e precipitado em éter etílico. Após uma precipitação adicional do polímero em álcool isopropílico e extracção em éter isopropílico, obteve-se 45 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,729 dL/g a 32°C em clorofórmio. EXEMPLO 6

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, fez-se reagir 49,94 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.873 (viscosidade intrínseca de 0,096 dL/g) e 6,48 g de biscloroformato de 1,6-hexanodiol (título de 97% p/p). Obteve-se 47,5 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,576 dL/g. EXEMPLO 7

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, fez-se reagir 49,94 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.873 (viscosidade intrínseca de 0,096 dL/g) e 5,74 g de biscloroformato de 1,4-butanodiol. Obteve-se 48,25 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,626 dL/g. 11 .μ u Κ—^ I. ' EXEMPLO 8

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, fez-se reagir 49/94 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.873 (viscosidade intrínseca de 0,096 dL/g) e 8,51 g de biscloroformato de tetraetileno glicol. Obteve-se 49,3 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,727 dL/g. EXEMPLO 9

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, fez-se reagir 49,94 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 3:1 (PLGA 3:1), com um peso molecular médio em número de 1.905 (viscosidade intrínseca de 0,102 dL/g) e 8,55 g de biscloroformato de tetraetileno glicol. Obteve-se 50,4 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,675 dL/g. EXEMPLO 10

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, fez-se reagir 49,94 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.873 (viscosidade intrínseca de 0,096 dL/g) e 6,16 g de biscloroformato de dietileno glicol. Obteve-se 47,5 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,658 dL/g. EXEMPLO 11

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, fez-se reagir 49,94 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.873 (viscosidade intrínseca de 12 t 0,096 dL/g) e 14,0 g de biscloroformato de polietileno glicol 400. Obteve-se 52,4 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,582 dL/g. EXEMPLO 12

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 5, fez-se reagir 49,94 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.873 (viscosidade intrínseca de 0,096 dL/g) e 19,33 g de biscloroformato de polietileno glicol 600. Obteve-se 58,5 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,527 dL/g. EXEMPLO 13

Colocou-se 15 g de PLGA 1:1 (peso molecular médio em número de 1.565) e 27,25 mL de clorofórmio num balão de 250 mL com dois colos, sob atmosfera de azoto seco. Após arrefecimento da mistura a 0°c, adicionou-se 16,67 mL de uma solução de fosgénio em tolueno (1,93 M). Após três horas a 0°C, adicionou-se 1,1 mL de tetraetileno glicol, 2,81 mL de N-etildiisopropilamina e 0,993 g de 4-dimetilaminopiridina. Após duas horas a temperatura foi aumentada para 25°C e mantida neste valor durante mais 14 horas. A mistura reaccional foi então concentrada durante 2 horas sob vácuo (< 1 mmHg), retomada com 20 mL de clorofórmio e precipitada em éter etílico. Obteve-se 14,2 g de um polímero com viscosidade de 0,12 dL/g. EXEMPLO 14

Introduziu-se 21,74 mL de uma solução de fosgénio em tolueno (1,93 M) num balão com três colos, equipado com uma ampola de adição, sob atmosfera de azoto seco. Após arrefecimento a 0°C, adicionou-se gota a gota uma solução contendo 2,24 mL de trietileno glicol, 9 mL de clorofórmio, 5,74 13 V (—' t u ^ mL de N-etildiisopropilamina e 2,02 g de dimetilaminopiridina. Após 20 minutos o excesso de fosgénio foi removido borbulhando azoto, e adicionou-se gota a gota uma solução contendo PLGA 1:1 (peso molecular médio em número de 1.565, viscosidade intrínseca de 0,099 dL/g), 54,9 mL de clorofórmio, 5,74 mL de N-etildiisopropilamina e 2,02 g de 4-dimetilaminopiridina. A mistura foi mantida a 0°C durante 4 horas, depois aquecida até à temperatura ambiente, e mantida a este valor durante 12 horas. A mistura reaccional foi então concentrada durante 4 horas sob vácuo (<1 mm Hg), retomado em clorofórmio e precipitada com éter etílico. Após uma precipitação adicional em álcool isopropílico e extracção em éter isopropílico, obteve-se 29,5 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,782. EXEMPLO 15

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 30 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.865 (viscosidade intrínseca de 0,097 dL/g) e 1,90 g de 1,6-hexanodiol. Obteve-se 28,5 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,543 dL/g. EXEMPLO 16

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 30 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.865 (viscosidade intrínseca de 0,097 dL/g) e 1,44 g de 1,4-butanodiol. Obteve-se 26,9 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,631 dL/g. EXEMPLO 17

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 14,30 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico- 14 \

Ui n^> ácido glicólico na razão molar de líl (PLGA líl)/ com um peso molecular médio em número de 1.865 (viscosidade intrínseca de 0,097 dL/g) e 3,12 g de tetraetileno glicol. Obteve-se 27,4 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,758 dL/g. EXEMPLO 18

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 30 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.865 (viscosidade intrínseca de 0,097 dL/g) e 1,70 g de dietileno glicol. Obteve-se 27,2 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,697 dL/g. EXEMPLO 19

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 30 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.865 (viscosidade intrínseca de 0,097 dL/g) e 6,43 g de polietileno glicol 400. Obteve-se 30,5 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,689 dL/g. EXEMPLO 20

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 30 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.865 (viscosidade intrínseca de 0,097 dL/g) e 9,65 g de polietileno glicol 600. Obteve-se 35,8 g de um polímero com viscosidade intrínseca de 0,624 dL/g. EXEMPLO 21

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 30 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico- 15 (1 L-Cj ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.920 (viscosidade intrínseca de 0,098 dL/g) e 15,62 g de polietileno glicol com um peso molecular médio de 1.000. Obteve-se 44 g de um polímero com um peso molecular médio em número de 239.000, peso molecular médio em peso de 434.000 (valores referidos a padrões de polistireno em clorofórmio) e uma viscosidade intrínseca de 1,740 dL/g. EXEMPLO 22

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 30 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.920 (viscosidade intrínseca de 0,098 dL/g) e 31,25 g de polietileno glicol com um peso molecular médio de 2.000. Obteve-se 60 g de um polímero com um peso molecular médio em número de 197.000, peso molecular médio em peso de 37.0000 (valores referidos a padrões de polistireno em clorofórmio) e uma viscosidade intrínseca de 1,552 dL/g. EXEMPLO 23

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 20 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.920 (viscosidade intrínseca de 0,098 dL/g) e 41,60 g de polietileno glicol com um peso molecular médio de 4.000. Obteve-se 60,5 g de um polímero com um peso molecular médio em número de 194.000, peso molecular médio em peso de 370.000 (valores referidos a padrões de polistireno em clorofórmio) e uma viscosidade intrínseca de 2,161 dL/g. EXEMPLO 24

Cora um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 10 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico- 16

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rr \1 ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.920 (viscosidade intrínseca de 0,098 dL/g) e 41,60 g de polietileno glicol com um peso molecular médio de 8.000. Obteve-se 50 g de um polímero com um peso molecular médio em número de 110.000, peso molecular médio em peso de 276.000 (valores referidos a padrões de polistireno em clorofórmio) e uma viscosidade intrínseca de 1,162 dL/g. EXEMPLO 25

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 30 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.920 (viscosidade intrínseca de 0,098 dL/g) e 15,62 g de politetrahidrofurano com um peso molecular médio de 1.000. Obteve-se 44 g de um polímero com uma viscosidade intrínseca de 0,600 dL/g. EXEMPLO 26

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 14, fez-se reagir 20 g de um oligómero, um copolímero de ácido láctico-ácido glicólico na razão molar de 1:1 (PLGA 1:1), com um peso molecular médio em número de 1.920 (viscosidade intrínseca de 0,098 dL/g) e 41,60 g de polietileno glicol com um peso molecular médio de 4.000. Obteve-se 60,0 g de um polímero com uma viscosidade intrínseca de 0,25 dL/g. EXEMPLO 27

Preparou-se microsferas do oligómero com um peso molecular em número de 1.920 de acordo com o seguinte procedimento. Dissolveu-se 0,60 g de polímero em 8 mL de clorofórmio. A solução foi adicionada lentamente a uma solução aquosa a 4% de álcool polivinilico com um peso molecular médio de 20.000. O sistema foi mantido com agitação, à temperatura ambiente, 17

- U

II durante 2 horas com uma velocidade de agitação de 750 rpm. O produto final foi peneirado húmido. Obteve-se 120 mg de microsferas, com uma granulometria de 68-125 micrometros. EXEMPLO 28

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 27, preparou-se 95 mg de microsferas, com uma granulometria de 68 até 125 micrometros, de um poliéster comercial tendo as seguintes caracteristicas: proporção de ácido D,L-láctico/ácido glicólico de 75:25, peso molecular médio em número de 53.000, peso molecular médio em peso de 105.000 e viscosidade intrínseca de 0,54 dL/g. EXEMPLO 29

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 27, preparou-se 142 mg de microsferas, com uma granulometria de 68 até 125 micrometros, do produto obtido com o procedimento do Exemplo 21. EXEMPLO 30

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 27, preparou-se 222 mg de microsferas, com uma granulometria de 68 até 125 micrometros, do produto obtido com o procedimento do Exemplo 22. EXEMPLO 31

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 27, preparou-se 330 mg de microsferas, com uma granulometria de 68 até 125 micrometros, do produto obtido com o procedimento do Exemplo 23. 18

V

EXEMPLO 32

Com um procedimento semelhante ao do Exemplo 27, preparou-se 58 mg de microsferas, com uma granulometria de 68 até 125 micrometros, do produto obtido com o procedimento do Exemplo 14. EXEMPLO 33 A degradação das microsferas preparadas de acordo com os Exemplos 28-33 foi avaliada colocando amostras de microsferas (160 mg) em 5 mL de tampão fosfato, pH - 7,4, a uma temperatura de 37°C, verificando o seu desaparecimento completo por microscopia óptica. Os resultados obtidos estão sumariados na Tabela seguinte.

TABELA

Polímero Dias aos quais as microsferas desaparecem completamente PLGA comercial >32 Polímero do Exemplo 21 >32 Polímero do Exemplo 22 7 Polímero do Exemplo 23 4 Polímero do Exemplo 14 >32 Oliqómero com PM - 1.920 11 A Tabela mostra que podem ser obtidos copolímeros de acordo com o processo da invenção que têm tempos de degradação dentro de intervalos de tempo largos. Esses intervalos variam 19 desde alguns dias até valores comparáveis aos dos copoliésteres comerciais, permitindo assim a preparação de sistemas com velocidades de degradação óptimas, dependendo dos requisitos de aplicação.

Lisboa, 2 de Novembro de 2000

O AGENTE OnCIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de poliésterpolicarbonatos de fórmula (I) 0 0 (I) 0—C—O—Rf-0—C—0—R2-“ em que a é número inteiro desde 2 até 300; Rl e R2, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um um resíduo de poliéster de fórmula (II) 0 0 II II -R3—C—o- - “ * • -r4—C—0- X --r5- Y (II) em que x e y são números inteiros desde 0 até 100, estando a razão (x/x+y)*100 compreendida entre 0 e 100, com a condição de que x e y não são 0 ao mesmo tempo; R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um um resíduo de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada com desde 1 até 4 átomos de carbono; R5 é um resíduo de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada com desde 2 até 18 átomos de carbono ou um resíduo de hidrocarboneto cicloalifático com desde 3 até 8 átomos de carbono, tendo opcionalmente um ou mais substituintes alquilo lineares ou ramificados; ou é um resíduo de polioxialcileno de fórmula (III): ÇH(CH2)nO- -- - ÇH-(CH2)n- (III) Re m R6 1 L· em que: R6 é hidrogénio ou metilo, n é um número inteiro desde 1 até 3 e m é um número inteiro desde 1 até 200; estando os dois grupos -R3-COO e -R4-COO distribuídos aleatoriamente no resíduo de poliéster, compreendendo os seguintes passos: a) reacçao sob vácuo de uma mistura de hidroxi ácidos de fórmula (IV) e (V) 0II HO— R3—C—OH (IV) 0II HO—R4—C—OH (V) em que R3 e R4 são como definidos acima, para dar o oligómero poliéster (VI)

II 0— r3— o O

(VI) em que R3, R4, x e y são como definidos acima; b) reacção do poliéster (VI) com bis-cloroformato de fórmula (VIII) O 0 II II Cl—c—0—r5 0—c—Cl (VIII) em que R5 é como definido acima; opcionalmente na presença de uma ou mais aminas terciárias, e um passo subsequente de aplicação de vácuo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que se faz reagir um diol de fórmula (X) 2 V

(X) H0-R5-0H em que R5 é como definido acima, com fosgénio para dar o correspondente biscloroformato, que se faz então reagir com um oligómero poliéster de fórmula (VI)

II o—r3— o 0

(VI) em que R3 e R4, x e y são como definidos acima, opcionalmente na presença de uma ou mais aminas terciárias, e um passo subsequente de aplicação de vácuo, para dar o polímero de fórmula (I).
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que se faz reagir um oligómero poliéster de fórmula (VI) 0

O—R3— O

OH y (VI) em que R3 e R4, x e y são como definidos acima, com fosgénio para dar o cloroformato de fórmula (IX), 0 Cl- / I L—coto—r3—<

(IX) em que R3 e R4 são como definidos acima, que depois se faz reagir com um diol de fórmula (X) 3 (X) H0-R5-0H em que R5 é como definido acima, para dar o polimero de fórmula (I). Lisboa, 2 de Novembro de 2000 QAGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE ^'DUSTRÍAL

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