JP3286061B2 - 吸収性ポリマーの精製・安定化方法 - Google Patents
吸収性ポリマーの精製・安定化方法Info
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- JP3286061B2 JP3286061B2 JP03423394A JP3423394A JP3286061B2 JP 3286061 B2 JP3286061 B2 JP 3286061B2 JP 03423394 A JP03423394 A JP 03423394A JP 3423394 A JP3423394 A JP 3423394A JP 3286061 B2 JP3286061 B2 JP 3286061B2
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
- C08G63/90—Purification; Drying
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、体内整骨具およびイン
プラント具の製造に用いられる吸収性ポリマーの調製方
法に関する。これらの用具は通常、非常に高分子量のポ
リＬ（−）ラクチドおよびラクチドと他のポリ（α−ヒ
ドロキシ酸エステル）のコポリマーから製造される。
プラント具の製造に用いられる吸収性ポリマーの調製方
法に関する。これらの用具は通常、非常に高分子量のポ
リＬ（−）ラクチドおよびラクチドと他のポリ（α−ヒ
ドロキシ酸エステル）のコポリマーから製造される。
【０００２】
【従来の技術】吸収性の合成縫合糸、骨板、骨ピンおよ
び骨ねじ等、吸収性ポリマーから製造される医療製品が
ここしばらく知られてきている。これらの製品は、通常
α−ヒドロキシポリエステルからつくられる。これら吸
収性ポリマーを体内整骨具に用いることの利点は、これ
らの用具がその目的を達成した後、これら整骨具を取り
除く二回目の外科手術の必要がないからである。米国特
許第3,463,158 号、同第3,636,956 号、同第3,739,773
号、同第3,797,499 号および同第3,839,297 号は、ポリ
ラクチド、ポリグリコリドあるいはラクチドとグリコリ
ドのコポリマーのいずれかの吸収性ポリマーからつくら
れる整骨用具を開示している。
び骨ねじ等、吸収性ポリマーから製造される医療製品が
ここしばらく知られてきている。これらの製品は、通常
α−ヒドロキシポリエステルからつくられる。これら吸
収性ポリマーを体内整骨具に用いることの利点は、これ
らの用具がその目的を達成した後、これら整骨具を取り
除く二回目の外科手術の必要がないからである。米国特
許第3,463,158 号、同第3,636,956 号、同第3,739,773
号、同第3,797,499 号および同第3,839,297 号は、ポリ
ラクチド、ポリグリコリドあるいはラクチドとグリコリ
ドのコポリマーのいずれかの吸収性ポリマーからつくら
れる整骨用具を開示している。
【０００３】米国特許第3,463,158 号は、非常に高分子
量のポリマーとＬ（−）ラクチドモノマーを含むコポリ
マーならびに少量、すなわち１０％以下の相容性のコモ
ノマーを含むＬ（−）ラクチドからつくられる吸収性の
整骨具を開示している。この特許におけるコモノマーは
以下のものを含む。α−ヒドロキシプロピオン酸、α−
ヒドロキシ酢酸、β−プロピオラクチド、テトラメチル
グリコリド、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクト
ン、ピバロラクトン、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロ
キシイソ酪酸、α−ヒドロキシバレリアン酸、α−ヒド
ロキシイソバレリアン酸、α−ヒドロキシカプロン酸、
α−ヒドロキシイソカプロン酸、α−ヒドロキシ−α−
エチル酪酸、α−ヒドロキシ−β−メチルバレリアン
酸、α−ヒドロキシヘプタノン酸、α−ヒドロキシオク
タノン酸、α−ヒドロキシデカノン酸、α−ヒドロキシ
ミリスチン酸、α−ヒドロキシステアリン酸、ジメチル
グリコリド、ジエチルグリコリド、ジブチルグリコリ
ド、カプロラクトン、バレロラクトン、デカラクトン、
プロピオラクトン、ジオキサノン、置換ジオキサノン、
トリメチレンカーボネート、エチレンカーボネート、プ
ロピレンカーボネート。この米国特許第4,550,449 号の
ポリマーは、その前に挙げた各特許に記載されたポリマ
ーと比べると、分子量が、前記他の特許のポリマーのそ
れよりはるかに大きいという点で異なる。
量のポリマーとＬ（−）ラクチドモノマーを含むコポリ
マーならびに少量、すなわち１０％以下の相容性のコモ
ノマーを含むＬ（−）ラクチドからつくられる吸収性の
整骨具を開示している。この特許におけるコモノマーは
以下のものを含む。α−ヒドロキシプロピオン酸、α−
ヒドロキシ酢酸、β−プロピオラクチド、テトラメチル
グリコリド、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクト
ン、ピバロラクトン、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロ
キシイソ酪酸、α−ヒドロキシバレリアン酸、α−ヒド
ロキシイソバレリアン酸、α−ヒドロキシカプロン酸、
α−ヒドロキシイソカプロン酸、α−ヒドロキシ−α−
エチル酪酸、α−ヒドロキシ−β−メチルバレリアン
酸、α−ヒドロキシヘプタノン酸、α−ヒドロキシオク
タノン酸、α−ヒドロキシデカノン酸、α−ヒドロキシ
ミリスチン酸、α−ヒドロキシステアリン酸、ジメチル
グリコリド、ジエチルグリコリド、ジブチルグリコリ
ド、カプロラクトン、バレロラクトン、デカラクトン、
プロピオラクトン、ジオキサノン、置換ジオキサノン、
トリメチレンカーボネート、エチレンカーボネート、プ
ロピレンカーボネート。この米国特許第4,550,449 号の
ポリマーは、その前に挙げた各特許に記載されたポリマ
ーと比べると、分子量が、前記他の特許のポリマーのそ
れよりはるかに大きいという点で異なる。
【０００４】ところで、この種のポリマーは、未反応の
モノマーが存在すると、動物の体内にインプラントした
とき解重合が加速される傾向があることが知られてい
る。米国特許第3,626,948 号は、未反応モノマーを含む
気化可能な不純物を除去することによりポリグリコール
酸を精製する方法を開示している。
モノマーが存在すると、動物の体内にインプラントした
とき解重合が加速される傾向があることが知られてい
る。米国特許第3,626,948 号は、未反応モノマーを含む
気化可能な不純物を除去することによりポリグリコール
酸を精製する方法を開示している。
【０００５】また、これらのポリマーは、残留触媒が存
在するときも、制御不可能な解重合を起こし、インプラ
ントされた製品から予測しがたい速度で体内に吸収され
るといった事態を引き起こすこともある。米国特許第4,
960,866 号は、ポリラクチドポリマーとコポリマー中の
残留触媒を、ポリマーを溶解・再結晶させることにより
減らす方法を教示している。同様な方法は、Kulkarmiら
の「Journal of Biomedical Materials Research」第５
巻、第１６９−１８１頁（１９７１年）における論文に
も開示されている。これらの方法において対象となるポ
リマーは、一般に米国特許第4,550,449 号におけるポリ
マーよりかなり小さい分子量を有する。
在するときも、制御不可能な解重合を起こし、インプラ
ントされた製品から予測しがたい速度で体内に吸収され
るといった事態を引き起こすこともある。米国特許第4,
960,866 号は、ポリラクチドポリマーとコポリマー中の
残留触媒を、ポリマーを溶解・再結晶させることにより
減らす方法を教示している。同様な方法は、Kulkarmiら
の「Journal of Biomedical Materials Research」第５
巻、第１６９−１８１頁（１９７１年）における論文に
も開示されている。これらの方法において対象となるポ
リマーは、一般に米国特許第4,550,449 号におけるポリ
マーよりかなり小さい分子量を有する。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上述の特許あるいは論
文における溶解と沈殿または再結晶を利用した方法は、
米国特許第4,550,449 号におけるような非常に高分子量
のポリマーの精製よりも、むしろ低分離量のポリマーに
対してより適した方法である。固有粘度が約４．５以上
の高分子量ポリマーを溶解するのに、溶解と再結晶ある
いは沈殿を利用する方法は時間がかかりすぎ、また溶媒
も過剰に必要になる。さらに、ポリマーを粒子形状に沈
殿あるいは再結晶させるためには多量の沈殿剤を必要と
する。
文における溶解と沈殿または再結晶を利用した方法は、
米国特許第4,550,449 号におけるような非常に高分子量
のポリマーの精製よりも、むしろ低分離量のポリマーに
対してより適した方法である。固有粘度が約４．５以上
の高分子量ポリマーを溶解するのに、溶解と再結晶ある
いは沈殿を利用する方法は時間がかかりすぎ、また溶媒
も過剰に必要になる。さらに、ポリマーを粒子形状に沈
殿あるいは再結晶させるためには多量の沈殿剤を必要と
する。
【０００７】
【課題を解決するための手段および作用】本発明は、Ｌ
（−）ラクチドのポリマーおよびラクチド類と他のコモ
ノマーのコポリマーを含む非常に高分子量のポリマーを
精製する方法を提供する。本発明の方法は、室温下で固
体ポリマーの粒子をメチルアルコールで抽出する工程
と、未反応のモノマーと残留触媒をアセトンで抽出する
工程を含む。固体ポリマーのメタノールによる抽出は、
不純物を除去するというよりは、むしろポリマーを安定
化させる効果が大きいと考えられる。ポリマーをメタノ
ールに接触させると、ポリマーのカルボン酸末端基がエ
ステル化され、解重合の速度を減少させてポリマーを安
定化する。カルボン酸末端基のエステル化には、炭素数
が２〜４の他の低級アルコールも用いることができる
が、メタノールが最も好ましい。
（−）ラクチドのポリマーおよびラクチド類と他のコモ
ノマーのコポリマーを含む非常に高分子量のポリマーを
精製する方法を提供する。本発明の方法は、室温下で固
体ポリマーの粒子をメチルアルコールで抽出する工程
と、未反応のモノマーと残留触媒をアセトンで抽出する
工程を含む。固体ポリマーのメタノールによる抽出は、
不純物を除去するというよりは、むしろポリマーを安定
化させる効果が大きいと考えられる。ポリマーをメタノ
ールに接触させると、ポリマーのカルボン酸末端基がエ
ステル化され、解重合の速度を減少させてポリマーを安
定化する。カルボン酸末端基のエステル化には、炭素数
が２〜４の他の低級アルコールも用いることができる
が、メタノールが最も好ましい。
【０００８】高分子量のポリマーは反応容器中で調製さ
れ、通常大きな塊の形で容器から取り出される。ポリマ
ーの塊はミルで小さな粒子に粉砕される。粒子の径は、
通常１／２インチより小さい。好ましい粒径は１０mm以
下、最も好ましいのは１〜６mmである。１０mmを越える
粒径のポリマーは、特別な溶媒に長時間接触させなけれ
ばならない。他方、粒径が１mmより小さいと、あまりに
径が小さ過ぎて扱いが面倒になる。
れ、通常大きな塊の形で容器から取り出される。ポリマ
ーの塊はミルで小さな粒子に粉砕される。粒子の径は、
通常１／２インチより小さい。好ましい粒径は１０mm以
下、最も好ましいのは１〜６mmである。１０mmを越える
粒径のポリマーは、特別な溶媒に長時間接触させなけれ
ばならない。他方、粒径が１mmより小さいと、あまりに
径が小さ過ぎて扱いが面倒になる。
【０００９】溶媒によるポリマー粒子の抽出工程は、室
温下で１０ないし２４時間かけて、溶媒と固体ポリマー
を撹拌しながら行われる。ポリマーは、メタノールとは
１回抽出した後濾過によって分離され、アセトンとは２
回の抽出の後また濾過によって分離される。ポリマー粒
子は、ついで乾燥され、所望のインプラント用具に加工
されるときまで不活性雰囲気中に貯蔵される。
温下で１０ないし２４時間かけて、溶媒と固体ポリマー
を撹拌しながら行われる。ポリマーは、メタノールとは
１回抽出した後濾過によって分離され、アセトンとは２
回の抽出の後また濾過によって分離される。ポリマー粒
子は、ついで乾燥され、所望のインプラント用具に加工
されるときまで不活性雰囲気中に貯蔵される。
【００１０】使用する溶媒の量は、通常ポリマー１重量
部あたり２．５〜２５重量部である。溶媒対ポリマーの
比は２．５：１が好ましいが、望むならば過剰の溶媒を
用いてもよい。溶媒抽出工程は、室温もしくは室温より
わずかに高い温度で行われる。本発明の溶媒抽出工程
は、従来のポリラクチドポリマーを溶解・再結晶により
精製する方法のように比較的高い温度で行う必要はな
い。各溶媒抽出工程の後は、溶媒からポリマー粒子を分
離するため、固体ポリマーは濾過にかける。アセトンに
よる抽出の後は、ポリマーは真空オーブンの中で、１mm
Hgの圧力下４０〜５０℃で４８時間乾燥し、ついで不活
性雰囲気中で実際に使用するまで貯蔵される。
部あたり２．５〜２５重量部である。溶媒対ポリマーの
比は２．５：１が好ましいが、望むならば過剰の溶媒を
用いてもよい。溶媒抽出工程は、室温もしくは室温より
わずかに高い温度で行われる。本発明の溶媒抽出工程
は、従来のポリラクチドポリマーを溶解・再結晶により
精製する方法のように比較的高い温度で行う必要はな
い。各溶媒抽出工程の後は、溶媒からポリマー粒子を分
離するため、固体ポリマーは濾過にかける。アセトンに
よる抽出の後は、ポリマーは真空オーブンの中で、１mm
Hgの圧力下４０〜５０℃で４８時間乾燥し、ついで不活
性雰囲気中で実際に使用するまで貯蔵される。
【００１１】
【実施例】以下の実施例においては、ポリマーの固有粘
度の測定は、ポリマーをクロロホルム中に、クロロホル
ム１デシリットル当り０．１ｇの濃度で溶解して行う。
固有粘度の測定は２５℃で行った。インプラントされた
試料片の大きさは、すべて２０×３×１mmであった。ポ
リマーの性質の生体外(in-vitro)試験は、試料片を３７
±０．５℃の緩衝溶液中に温置し、引張り強度と曲げ強
度について各３個の試料片を用意し、それぞれ第２４週
まで調べた。実施例１の生体内（in−vivo）試験におい
ては、生体外試験において使用したのと同じ試料片を、
ラットの背側の皮下組織に、ラット１匹当り４個インプ
ラントした。試料片は各試験期間が満了したときに体外
に取り出し、生体外試験の試料片と一緒に試験を行っ
た。ポリマーの錫（触媒）濃度は原子吸光分析で測定し
た。
度の測定は、ポリマーをクロロホルム中に、クロロホル
ム１デシリットル当り０．１ｇの濃度で溶解して行う。
固有粘度の測定は２５℃で行った。インプラントされた
試料片の大きさは、すべて２０×３×１mmであった。ポ
リマーの性質の生体外(in-vitro)試験は、試料片を３７
±０．５℃の緩衝溶液中に温置し、引張り強度と曲げ強
度について各３個の試料片を用意し、それぞれ第２４週
まで調べた。実施例１の生体内（in−vivo）試験におい
ては、生体外試験において使用したのと同じ試料片を、
ラットの背側の皮下組織に、ラット１匹当り４個インプ
ラントした。試料片は各試験期間が満了したときに体外
に取り出し、生体外試験の試料片と一緒に試験を行っ
た。ポリマーの錫（触媒）濃度は原子吸光分析で測定し
た。
【００１２】重量損失（重量％単位）は試料片中の揮発
成分の割合を示す指標である。これは熱重量分析（ＴＧ
Ａ）により測定した。
成分の割合を示す指標である。これは熱重量分析（ＴＧ
Ａ）により測定した。
【００１３】以下の実施例は、本発明の効果を示す。 実施例１：この実施例は、未精製／非安定化ポリマー
（すなわち非処理ポリラクチド）の切断（固有粘度によ
り観測される）と機械強度の変化を示すものである。こ
の実施例における試験結果は、本発明の方法で処理した
ポリＬ（−）ラクチド（ＰＬＡ）試料および他の従来の
方法で処理したＰＬＡ試料と比較される。
（すなわち非処理ポリラクチド）の切断（固有粘度によ
り観測される）と機械強度の変化を示すものである。こ
の実施例における試験結果は、本発明の方法で処理した
ポリＬ（−）ラクチド（ＰＬＡ）試料および他の従来の
方法で処理したＰＬＡ試料と比較される。
【００１４】試験片は，２５℃においてクロロホルム中
（濃度０．１g/dl）で測定された固有粘度が７．１のＰ
ＬＡから製造した。固有粘度の対数は、分子量を表すパ
ラメータとなる。試料片の大きさは、２０×３×１mmで
あった。
（濃度０．１g/dl）で測定された固有粘度が７．１のＰ
ＬＡから製造した。固有粘度の対数は、分子量を表すパ
ラメータとなる。試料片の大きさは、２０×３×１mmで
あった。
【００１５】生体外試験は、引張り強度と曲げ強度につ
いて各３個の試料片を用意し、これら試料片を３７±
０．５℃のBuffer-7溶液中に温置して、それぞれ第２４
週まで調べた。
いて各３個の試料片を用意し、これら試料片を３７±
０．５℃のBuffer-7溶液中に温置して、それぞれ第２４
週まで調べた。
【００１６】固有粘度は、解重合の速度を観測するた
め、各試験期間ごとに測定した。
め、各試験期間ごとに測定した。
【００１７】生体内試験は、生体外試験において使用し
たのと同じ試料片を、ラットの背側の皮下組織に、ラッ
ト１匹当り４個インプラントして行った。試料片は、以
下の表に示す各試験期間が満了したときに体外に取り出
し、表にあるような試験（すなわち、曲げ弾性係数、極
限引張り強さ〔ＵＴＳ〕および降伏強度の試験）を行っ
た。試験結果は表ＩＡと表ＩＢに示す。 表ＩＡ 高分子量ＰＬＡの生体外試験 第０週 第４週 第８週 第１２週 第２４週 曲げ弾性係数（ＭＰａ） 5098 4760 4174 3899 3032 ＵＴＳ（ＭＰａ） 57.1 41.6 26.6 9.3 - 降伏強度（ＭＰａ） 48.2 39.0 23.0 7.8 - 固有粘度 7.1 3.4 2.2 1.5 0.9 表ＩＢ 高分子量ＰＬＡの生体内試験 第０週 第４週 第８週 第１２週 第２４週 曲げ弾性係数（ＭＰａ） 5098 4516 4516 3570 2757 ＵＴＳ（ＭＰａ） 57.1 29.9 21.9 17.8 - 降伏強度（ＭＰａ） 48.2 26.4 18.4 - - 固有粘度 7.1 3.0 1.0 1.4 0.9
たのと同じ試料片を、ラットの背側の皮下組織に、ラッ
ト１匹当り４個インプラントして行った。試料片は、以
下の表に示す各試験期間が満了したときに体外に取り出
し、表にあるような試験（すなわち、曲げ弾性係数、極
限引張り強さ〔ＵＴＳ〕および降伏強度の試験）を行っ
た。試験結果は表ＩＡと表ＩＢに示す。 表ＩＡ 高分子量ＰＬＡの生体外試験 第０週 第４週 第８週 第１２週 第２４週 曲げ弾性係数（ＭＰａ） 5098 4760 4174 3899 3032 ＵＴＳ（ＭＰａ） 57.1 41.6 26.6 9.3 - 降伏強度（ＭＰａ） 48.2 39.0 23.0 7.8 - 固有粘度 7.1 3.4 2.2 1.5 0.9 表ＩＢ 高分子量ＰＬＡの生体内試験 第０週 第４週 第８週 第１２週 第２４週 曲げ弾性係数（ＭＰａ） 5098 4516 4516 3570 2757 ＵＴＳ（ＭＰａ） 57.1 29.9 21.9 17.8 - 降伏強度（ＭＰａ） 48.2 26.4 18.4 - - 固有粘度 7.1 3.0 1.0 1.4 0.9
【００１８】表ＩＡは、未精製ＰＬＡの生体外試験によ
れば、Buffer-7中で１２週間温置した後は、当初の引張
り強度と降伏強度の約１６％が保持されることを示して
いる。
れば、Buffer-7中で１２週間温置した後は、当初の引張
り強度と降伏強度の約１６％が保持されることを示して
いる。
【００１９】表ＩＢは、生体内試験によれば、生体内で
は１２週間経過後は、当初の引張り強度は約３１％に減
少することを示している。
は１２週間経過後は、当初の引張り強度は約３１％に減
少することを示している。
【００２０】実施例２：この実施例は、未反応モノマー
除去の効果を真空脱蔵法により求めた。すなわち、真空
脱蔵法で処理したポリマーの強度を調べた。
除去の効果を真空脱蔵法により求めた。すなわち、真空
脱蔵法で処理したポリマーの強度を調べた。
【００２１】〔真空脱蔵法〕この方法は次の工程を含
む。 １．ＰＬＡを４mmのスクリーンを備えた粉砕機で粉砕す
る。 ２．粉砕したＰＬＡを室温で１６時間真空下に置く。 ３．ＰＬＡを真空下で１１０℃まで加熱し、連続的に揺
さぶりながら１６時間このままで維持する。 ４．室温まで冷却する。 この真空脱蔵法により処理したＰＬＡの化学分析結果は
以下の通りである。 固有粘度（dl/g） 錫（ppm) 重量損失（％） ７．６６ ３９．４ ０．６
む。 １．ＰＬＡを４mmのスクリーンを備えた粉砕機で粉砕す
る。 ２．粉砕したＰＬＡを室温で１６時間真空下に置く。 ３．ＰＬＡを真空下で１１０℃まで加熱し、連続的に揺
さぶりながら１６時間このままで維持する。 ４．室温まで冷却する。 この真空脱蔵法により処理したＰＬＡの化学分析結果は
以下の通りである。 固有粘度（dl/g） 錫（ppm) 重量損失（％） ７．６６ ３９．４ ０．６
【００２２】ＡＳＴＭ（米国検査材料協会）の試験にか
ける試料片は、真空脱蔵法処理したＰＬＡを射出成形し
た後、３７℃のBuffer-7溶液に温置し、極限引張り強
さ、曲げ弾性係数および最大繊維応力を調べた。結果を
表IIに示す。 表II 第０週 第４週 第８週 第１２週 ＵＴＳ（ＭＰａ） 77.9 45.4 35.2 25.2 曲げ弾性係数（ＭＰａ） 5617 3332 2529 2227 最大繊維応力（ＭＰａ） 132.0 87.8 65.7 55.4
ける試料片は、真空脱蔵法処理したＰＬＡを射出成形し
た後、３７℃のBuffer-7溶液に温置し、極限引張り強
さ、曲げ弾性係数および最大繊維応力を調べた。結果を
表IIに示す。 表II 第０週 第４週 第８週 第１２週 ＵＴＳ（ＭＰａ） 77.9 45.4 35.2 25.2 曲げ弾性係数（ＭＰａ） 5617 3332 2529 2227 最大繊維応力（ＭＰａ） 132.0 87.8 65.7 55.4
【００２３】この表は、真空脱蔵法で未反応モノマーを
除去してから１２週間温置した後には、当初のＵＴＳの
約３２％が保持されることを示している。
除去してから１２週間温置した後には、当初のＵＴＳの
約３２％が保持されることを示している。
【００２４】実施例３：この実施例では、未反応モノマ
ーと触媒の多くをポリマーから分離する固体−液体抽出
精製処理の効果を調べた。この精製処理は次のように行
った。
ーと触媒の多くをポリマーから分離する固体−液体抽出
精製処理の効果を調べた。この精製処理は次のように行
った。
【００２５】１．粉砕したＰＬＡを室温下で２４時間激
しく撹拌しながら乾燥したアセトン（乾燥ポリマー１重
量部あたり２４重量部のアセトンを使う）で抽出する。 ２．アセトンを濾過によってポリマーから分離する。 ３．工程１を繰り返す。 ４．工程２を繰り返す。 ５．ＰＬＡを真空下で乾燥する。
しく撹拌しながら乾燥したアセトン（乾燥ポリマー１重
量部あたり２４重量部のアセトンを使う）で抽出する。 ２．アセトンを濾過によってポリマーから分離する。 ３．工程１を繰り返す。 ４．工程２を繰り返す。 ５．ＰＬＡを真空下で乾燥する。
【００２６】この精製処理の前と後におけるＰＬＡの分
析結果を次の表に要約する。 固有粘度（dl/g） 錫（ppm) 重量損失（％） 未精製ＰＬＡ ６．１８ ８８．９ ５．０ 本実施例により精製したＰＬＡ ６．６７ ４４．２ １．５
析結果を次の表に要約する。 固有粘度（dl/g） 錫（ppm) 重量損失（％） 未精製ＰＬＡ ６．１８ ８８．９ ５．０ 本実施例により精製したＰＬＡ ６．６７ ４４．２ １．５
【００２７】ＡＳＴＭ（米国検査材料協会）試験は、試
料片を射出成形し、３７℃のBuffer-7溶液に温置した前
と後において行った。結果を表III に示す。 表III 第０週 第４週 第８週 第１２週 曲げ弾性係数（ＭＰａ） 5334 4231 3483 2256 ＵＴＳ（ＭＰａ） 71.7 48.1 33.5 22.7 最大繊維応力（ＭＰａ） 123.8 101.7 87.9 62.2
料片を射出成形し、３７℃のBuffer-7溶液に温置した前
と後において行った。結果を表III に示す。 表III 第０週 第４週 第８週 第１２週 曲げ弾性係数（ＭＰａ） 5334 4231 3483 2256 ＵＴＳ（ＭＰａ） 71.7 48.1 33.5 22.7 最大繊維応力（ＭＰａ） 123.8 101.7 87.9 62.2
【００２８】この表は、未反応モノマーと触媒の大半を
ポリマーから除去するとポリマーの機械強度減少の速度
が低下することを示している。１２週間後には、表Ｉに
示した未処理・未精製のポリマーにおいては機械強度が
１２％しか保持されないのに比べ、表III では約３２％
が保持されている。
ポリマーから除去するとポリマーの機械強度減少の速度
が低下することを示している。１２週間後には、表Ｉに
示した未処理・未精製のポリマーにおいては機械強度が
１２％しか保持されないのに比べ、表III では約３２％
が保持されている。
【００２９】実施例４： １．メタノールによる抽出 粉砕したＰＬＡ１３．４kgを乾燥したメタノール３３．
５kgにより、２１℃前後で毎分３４５回激しく撹拌しな
がら２４時間かけて抽出した。 ２．濾過によるメタノールの除去 メタノールを濾過によってポリマーから除去する。 ３．アセトンによる抽出 前記工程２を経たポリマーを、３３．５kgの乾燥したア
セトン中で温度２０℃の下に２４時間撹拌する。 ４．濾過によるアセトンの除去 アセトンを濾過によってポリマーから除去する。 ５．乾燥 ａ．ポリマーを３８℃のオーブン中で一晩乾燥する。 ｂ．ポリマーを１８℃下で２４時間保持する。 ｃ．ポリマーを真空下で４３℃に保ちながら、４時間お
きに４８時間にわたって窒素をパージする。 ｄ．乾燥したＰＬＡを、実際の使用まで貯蔵のため窒素
雰囲気下にあるプラスチックバッグ中に詰める。
５kgにより、２１℃前後で毎分３４５回激しく撹拌しな
がら２４時間かけて抽出した。 ２．濾過によるメタノールの除去 メタノールを濾過によってポリマーから除去する。 ３．アセトンによる抽出 前記工程２を経たポリマーを、３３．５kgの乾燥したア
セトン中で温度２０℃の下に２４時間撹拌する。 ４．濾過によるアセトンの除去 アセトンを濾過によってポリマーから除去する。 ５．乾燥 ａ．ポリマーを３８℃のオーブン中で一晩乾燥する。 ｂ．ポリマーを１８℃下で２４時間保持する。 ｃ．ポリマーを真空下で４３℃に保ちながら、４時間お
きに４８時間にわたって窒素をパージする。 ｄ．乾燥したＰＬＡを、実際の使用まで貯蔵のため窒素
雰囲気下にあるプラスチックバッグ中に詰める。
【００３０】こうして精製・安定化させたＰＬＡの分析
結果を以下に示す。 試料番号 固有粘度（dl/g） 錫（ppm) 重量損失（％） １ 未精製ＰＬＡ ６．１８ ８８．９ ５．０ ２ 精製・安定化済ＰＬＡ ５．４６ ２７．９ ０．８
結果を以下に示す。 試料番号 固有粘度（dl/g） 錫（ppm) 重量損失（％） １ 未精製ＰＬＡ ６．１８ ８８．９ ５．０ ２ 精製・安定化済ＰＬＡ ５．４６ ２７．９ ０．８
【００３１】ＡＳＴＭ（米国検査材料協会）試験は、試
料片を射出成形し、３７℃のBuffer-7溶液に温置した前
と後において行った。結果を表IVに示す。 表IV 第０週 第４週 第８週 第１２週 曲げ弾性係数（ＭＰａ） 5283 5187 4518 4010 ＵＴＳ（ＭＰａ） 74.6 71.2 68.4 55.8 最大繊維応力（ＭＰａ） 128.4 126.2 120.4 114.5
料片を射出成形し、３７℃のBuffer-7溶液に温置した前
と後において行った。結果を表IVに示す。 表IV 第０週 第４週 第８週 第１２週 曲げ弾性係数（ＭＰａ） 5283 5187 4518 4010 ＵＴＳ（ＭＰａ） 74.6 71.2 68.4 55.8 最大繊維応力（ＭＰａ） 128.4 126.2 120.4 114.5
【００３２】この表における精製・安定化済ポリマーの
性質を、実施例２と３に掲げた他の方法により精製した
ＰＬＡの性質および実施例１の何も精製しないＰＬＡの
性質と比べると、本実施例におけるポリマーの性質はす
べてにわたって長時間高い水準に維持されていることが
明瞭に理解できる。極限引張り強さは１２週間後でも約
７５％が保持されている。また１２週間経過後の引張り
強度は、同磁気の未精製ＰＬＡ（生体外試験）のそれに
比べ、６倍大きい。
性質を、実施例２と３に掲げた他の方法により精製した
ＰＬＡの性質および実施例１の何も精製しないＰＬＡの
性質と比べると、本実施例におけるポリマーの性質はす
べてにわたって長時間高い水準に維持されていることが
明瞭に理解できる。極限引張り強さは１２週間後でも約
７５％が保持されている。また１２週間経過後の引張り
強度は、同磁気の未精製ＰＬＡ（生体外試験）のそれに
比べ、６倍大きい。
【００３３】本実施例において強度が増すしくみは正確
には分っていないが、ポリ（α−ヒドロキシ−カルボン
酸）のカルボン酸末端基のエステル化によるものであろ
うと推察される。エステル化された末端基は、ポリマー
の解重合の速度を低下させるため、この実施例４によっ
て精製したポリマーからつくる整骨用具は、強度低下の
速度が遅くなる。実際にエステル化しているかどうかは
検出が難しい。しかし、本発明者はポリラクチドポリマ
ーをメタノールにより液体／固体比が２５：１の下に９
６時間かけて抽出し、ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）
により酸とエステル末端基の存在を確認した。このＮＭ
Ｒによる分析によれば、メタノールで処理しないＰＬＡ
からは０．６４モルの酸および０．０１モル未満のエス
テルが検出されたのに対し、メタノール処理したＰＬＡ
からは０．２７モルの酸と０．２６モルのエステルが検
出された。
には分っていないが、ポリ（α−ヒドロキシ−カルボン
酸）のカルボン酸末端基のエステル化によるものであろ
うと推察される。エステル化された末端基は、ポリマー
の解重合の速度を低下させるため、この実施例４によっ
て精製したポリマーからつくる整骨用具は、強度低下の
速度が遅くなる。実際にエステル化しているかどうかは
検出が難しい。しかし、本発明者はポリラクチドポリマ
ーをメタノールにより液体／固体比が２５：１の下に９
６時間かけて抽出し、ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）
により酸とエステル末端基の存在を確認した。このＮＭ
Ｒによる分析によれば、メタノールで処理しないＰＬＡ
からは０．６４モルの酸および０．０１モル未満のエス
テルが検出されたのに対し、メタノール処理したＰＬＡ
からは０．２７モルの酸と０．２６モルのエステルが検
出された。
【００３４】本発明の具体的な実施態様は以下の通りで
ある。 １）ポリラクチドは径が１０mm未満の粒子状にされる請
求項１記載の方法。 ２）ポリラクチドは径が１０mm未満の粒子状にされる請
求項１記載の方法。 ３）ポリラクチド粒子を２４時間メタノールに接触させ
る請求項１記載の方法。
ある。 １）ポリラクチドは径が１０mm未満の粒子状にされる請
求項１記載の方法。 ２）ポリラクチドは径が１０mm未満の粒子状にされる請
求項１記載の方法。 ３）ポリラクチド粒子を２４時間メタノールに接触させ
る請求項１記載の方法。
【００３５】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の方法によ
れば、生体内で使用される整骨具等に用いられる吸収性
ポリマー（高分子量ポリラクチド）を、比較的短時間の
処理で、薬剤使用量も少なくしながら精製・安定化さ
せ、このポリマーからつくられる製品の機械的強度を長
期間にわたって維持可能なものにする。
れば、生体内で使用される整骨具等に用いられる吸収性
ポリマー（高分子量ポリラクチド）を、比較的短時間の
処理で、薬剤使用量も少なくしながら精製・安定化さ
せ、このポリマーからつくられる製品の機械的強度を長
期間にわたって維持可能なものにする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 欧州特許出願公開469520（ＥＰ，Ａ ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 27/00 C08G 63/90
Claims (1)
- 【請求項１】 高分子量ポリラクチドの精製・安定化方
法であって、ポリラクチドを微小粒子にする工程と、前
記ポリラクチドの微小粒子を乾燥したメチルアルコール
に室温で少なくとも１０時間接触させる工程と、ポリラ
クチド粒子を濾過し、メチルアルコールをポリラクチド
粒子から分離する工程と、ポリラクチド粒子を乾燥した
アセトンに室温で少なくとも１０時間接触させる工程
と、ポリラクチド粒子を濾過してアセトンを除去する工
程と、ポリラクチド粒子を乾燥する工程と、ポリラクチ
ドを不活性雰囲気中で貯蔵する工程を含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/015,716 US5319038A (en) | 1993-02-09 | 1993-02-09 | Process of preparing an absorbable polymer |
| US15716 | 2001-10-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07499A JPH07499A (ja) | 1995-01-06 |
| JP3286061B2 true JP3286061B2 (ja) | 2002-05-27 |
Family
ID=21773156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03423394A Expired - Fee Related JP3286061B2 (ja) | 1993-02-09 | 1994-02-08 | 吸収性ポリマーの精製・安定化方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5319038A (ja) |
| EP (1) | EP0611133B1 (ja) |
| JP (1) | JP3286061B2 (ja) |
| AT (1) | ATE160367T1 (ja) |
| CA (1) | CA2115130C (ja) |
| DE (1) | DE69406814T2 (ja) |
| DK (1) | DK0611133T3 (ja) |
| GR (1) | GR1002414B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014171011A1 (ja) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | 株式会社武蔵野化学研究所 | 脂肪族ポリエステルの精製方法およびその方法で精製された脂肪族ポリエステル |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2143044C (en) * | 1994-02-21 | 2005-04-12 | Yasutaka Igari | Matrix for sustained-release preparation |
| US6114495A (en) * | 1998-04-01 | 2000-09-05 | Cargill Incorporated | Lactic acid residue containing polymer composition and product having improved stability, and method for preparation and use thereof |
| US6206883B1 (en) | 1999-03-05 | 2001-03-27 | Stryker Technologies Corporation | Bioabsorbable materials and medical devices made therefrom |
| US6747121B2 (en) | 2001-09-05 | 2004-06-08 | Synthes (Usa) | Poly(L-lactide-co-glycolide) copolymers, methods for making and using same, and devices containing same |
| NL2000454C1 (nl) * | 2006-11-28 | 2008-01-02 | Purac Biochem Bv | Stabiele lactidedeeltjes. |
| JP2012246421A (ja) * | 2011-05-30 | 2012-12-13 | Toyobo Co Ltd | ポリ乳酸系樹脂成形体の製造方法 |
| KR102126984B1 (ko) | 2016-07-25 | 2020-06-26 | 주식회사 삼양바이오팜 | 생분해성 고분자의 정제 방법 |
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|---|---|---|---|---|
| US3463158A (en) * | 1963-10-31 | 1969-08-26 | American Cyanamid Co | Polyglycolic acid prosthetic devices |
| US3739773A (en) * | 1963-10-31 | 1973-06-19 | American Cyanamid Co | Polyglycolic acid prosthetic devices |
| US3626948A (en) * | 1968-12-23 | 1971-12-14 | American Cyanamid Co | Absorbable polyglycolic acid suture of enhanced in-vivo strength retention |
| US3797499A (en) * | 1970-05-13 | 1974-03-19 | Ethicon Inc | Polylactide fabric graphs for surgical implantation |
| BE758156R (fr) * | 1970-05-13 | 1971-04-28 | Ethicon Inc | Element de suture absorbable et sa |
| US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
| US4550449A (en) * | 1982-11-08 | 1985-11-05 | Johnson & Johnson Products Inc. | Absorbable bone fixation device |
| DE3641692A1 (de) * | 1986-12-06 | 1988-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere |
| JPH02269120A (ja) * | 1989-04-07 | 1990-11-02 | Kanebo Ltd | ポリエステル重合体粒子の乾燥方法 |
| US5023350A (en) * | 1990-05-24 | 1991-06-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the purification of cyclic esters |
-
1993
- 1993-02-09 US US08/015,716 patent/US5319038A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-03 GR GR940100054A patent/GR1002414B/el not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 CA CA002115130A patent/CA2115130C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-08 AT AT94300906T patent/ATE160367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-08 DE DE69406814T patent/DE69406814T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-08 JP JP03423394A patent/JP3286061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-08 DK DK94300906.8T patent/DK0611133T3/da active
- 1994-02-08 EP EP94300906A patent/EP0611133B1/en not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2014171011A1 (ja) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | 株式会社武蔵野化学研究所 | 脂肪族ポリエステルの精製方法およびその方法で精製された脂肪族ポリエステル |
| KR20150144793A (ko) | 2013-04-19 | 2015-12-28 | 가부시키가이샤 무사시노카가쿠겡큐쇼 | 지방족 폴리에스테르의 정제 방법 및 그 방법으로 정제된 지방족 폴리에스테르 |
| US9688809B2 (en) | 2013-04-19 | 2017-06-27 | Musashino Chemical Laboratory, Ltd. | Method for purifying aliphatic polyester and aliphatic polyester purified with said method |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0611133A2 (en) | 1994-08-17 |
| JPH07499A (ja) | 1995-01-06 |
| DE69406814D1 (de) | 1998-01-02 |
| GR1002414B (el) | 1996-08-13 |
| GR940100054A (el) | 1994-10-31 |
| DK0611133T3 (da) | 1998-05-04 |
| EP0611133B1 (en) | 1997-11-19 |
| ATE160367T1 (de) | 1997-12-15 |
| EP0611133A3 (en) | 1996-05-08 |
| DE69406814T2 (de) | 1998-04-02 |
| CA2115130C (en) | 2003-12-09 |
| US5319038A (en) | 1994-06-07 |
| CA2115130A1 (en) | 1994-08-10 |
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