JP6013319B2 - ポリロタキサン組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ポリロタキサン組成物に関する。

近年、物理ゲル、化学ゲルのいずれにも分類されない新しい種類のゲルとして、「環動ゲル」が提案されており、このような環動ゲルに用いられる化合物として、架橋ポリロタキサンが注目を集めている。
架橋ポリロタキサンは、擬ポリロタキサンの両末端に封鎖基を導入したポリロタキサンを複数架橋することで得られる。例えば、擬ポリロタキサンが、両末端に反応性基を有するポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」ともいう）と該ＰＥＧを包接するシクロデキストリンとからなる場合、得られる架橋ポリロタキサンは、ＰＥＧの直鎖分子上に串刺し状に貫通されているシクロデキストリンが、当該直鎖分子に沿って移動可能（滑車効果）なために、張力が加わっても滑車効果によりその張力を均一に分散させることができる。そのため、架橋ポリロタキサンは、クラックや傷が生じにくいなど、従来の架橋ポリマーにない優れた特性を有する。

架橋ポリロタキサンの製造に用いられるポリロタキサンには、通常、遊離したシクロデキストリン（以下、「遊離シクロデキストリン」ともいう）が含まれており、この遊離シクロデキストリンが架橋ポリロタキサンの特性を低下させるため、再沈殿法などにより精製し、遊離シクロデキストリンを除去する必要がある。

特許文献１には、カルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、シクロデキストリン分子の開口部に前記カルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンの両末端を封鎖基により封鎖したポリロタキサンの製造方法が開示されている。
特許文献１に開示されている製造方法では、得られたポリロタキサンをジメチルホルムアミド／メタノールの混合溶媒で洗浄した後、ジメチルスルホキシドに溶解し、この溶液を水中に滴下してポリロタキサンを析出させて、遠心分離により固液分離する方法により精製し、架橋ポリロタキサンの特性を低下させる遊離シクロデキストリンを除去している。

特開２００５−１５４６７５号公報

このように精製され、遊離したシクロデキストリンが除去されたポリロタキサンは、製造された直後には架橋ポリロタキサンの原料として好適ではあるものの、ポリロタキサンが保存される過程で経時的に分解し、シクロデキストリンが遊離する場合がある。

ポリロタキサンの製造において、遊離シクロデキストリンが除去されたとしても、保存の過程でシクロデキストリンが遊離したポリロタキサンを架橋ポリロタキサンの原料として使用した場合には、架橋ポリロタキサンの特性は低下する。そのため、架橋ポリロタキサンの特性を有効に発現しようとすれば、架橋ポリロタキサンの原料として使用する前に再精製が必要になるなど煩雑となるため、シクロデキストリンの遊離が抑制された保存安定性に優れたポリロタキサンが望まれている。
本発明の目的は、上記の課題を解決し、保存安定性に優れたポリロタキサン組成物を提供することにある。

本発明は、シクロデキストリンと、前記シクロデキストリンに串刺し状に包接されるポリエチレングリコールと、前記ポリエチレングリコールの両末端に配置され前記シクロデキストリンの脱離を防止する封鎖基とを有するポリロタキサン、並びに、ポリフェノール系酸化防止剤を含有し、前記ポリフェノール系酸化防止剤は、ロズマリン酸であり、前記ポリフェノール系酸化防止剤の含有量が、ポリロタキサンに対して０．００１〜１重量％である乾燥した固体状のポリロタキサン組成物である。
以下に、本発明を詳述する。

本発明者らは、ポリロタキサンにポリフェノール系酸化防止剤を添加することにより、保存中のシクロデキストリンの遊離が少なく、優れた保存安定性を有するポリロタキサン組成物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明のポリロタキサン組成物は、シクロデキストリンと、前記シクロデキストリンに串刺し状に包接されるポリエチレングリコールと、前記ポリエチレングリコールの両末端に配置され前記シクロデキストリンの脱離を防止する封鎖基とを有するポリロタキサンを含有する。

ポリロタキサンは通常、シクロデキストリンとＰＥＧとを混合し、シクロデキストリン分子の開口部に前記ＰＥＧが串刺し状に包接された擬ポリロタキサンとし、前記擬ポリロタキサンの両末端を封鎖基で封鎖して、シクロデキストリンが串刺し状態から脱離しないように調製することにより得られる。

本発明のポリロタキサン組成物において、前記ＰＥＧの重量平均分子量は、１０００〜５０万であることが好ましく、１万〜３０万であることがより好ましく、１万〜１０万であることがさらに好ましい。前記ＰＥＧの重量平均分子量が１０００未満であると、得られる架橋ポリロタキサンが特性の低いものとなることがある。前記ＰＥＧの重量平均分子量が５０万を超えると、ポリロタキサンの保存安定性が低下する場合がある。
なお、本明細書において、前記重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定を行い、ＰＥＧ換算により求められる値である。ＧＰＣによってＰＥＧ換算による重量平均分子量を測定する際のカラムとしては、例えば、ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＡＷＭ−Ｈ（東ソー社製）などが挙げられる。

前記ＰＥＧは、好ましくは、両末端に反応性基を有する。前記ＰＥＧの両末端は、従来公知の方法により反応性基を導入することが出来る。
前記ＰＥＧの両末端に有する反応性基は、採用する封鎖基の種類により適宜変更することができ、特に限定されないが、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、チオール基などが挙げられ、とりわけ、カルボキシル基が好ましい。前記ＰＥＧの両末端にカルボキシル基を導入する方法としては、例えば、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル）と次亜塩素酸ナトリウムとを用いてＰＥＧの両末端を酸化させる方法などが挙げられる。

前記シクロデキストリンとしては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびこれらの誘導体などが挙げられる。なかでも、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、および、γ−シクロデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、包接性の観点より、α−シクロデキストリンであることがより好ましい。これらのシクロデキストリンは、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

前記ポリロタキサンの包接率は、用途や使用目的にもよるが、６〜６０％であることが好ましい。前記ポリロタキサンの包接率が６％未満であると、得られる架橋ポリロタキサンに滑車効果が発現しないことがある。前記ポリロタキサンの包接率が６０％を超えると、環状分子であるシクロデキストリンが密に配置され過ぎてシクロデキストリンの可動性が低下することがある。シクロデキストリンが適度な可動性を有し、得られる架橋ポリロタキサンに良好な滑車効果を発現させるためには、前記ポリロタキサンの包接率は１５〜４０％であることがより好ましく、２０〜３０％であることがさらに好ましい。
なお、本明細書において前記包接率とは、ＰＥＧへのシクロデキストリンの最大包接量に対するＰＥＧを包接しているシクロデキストリンの包接量の割合であり、ＰＥＧとシクロデキストリンの混合比、水性媒体の種類などを変化させることにより、任意に調整することが出来る。また、前記最大包接量とは、ＰＥＧ鎖の繰り返し単位２つに対し、シクロデキストリンが１つ包接された最密包接状態とした場合のシクロデキストリンの個数をいう。

前記ポリロタキサンの包接率は、^１Ｈ−ＮＭＲにより測定することが出来る。具体的には、前記包接率は、ＤＭＳＯ−ｄ_６にポリロタキサンを溶解し、ＮＭＲ測定装置（バリアン・テクノロジーズ・ジャパン社製、「ＶＡＲＩＡＮ Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００ＢＢ」）により測定し、４〜６ｐｐｍのシクロデキストリン由来の積分値と３〜４ｐｐｍのシクロデキストリンおよびＰＥＧの積分値の比較で算出することができる。

本発明のポリロタキサン組成物におけるポリフェノール系酸化防止剤としては、例えば、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキン、タンニン酸、ガロタンニン、エラジタンニン、カフェー酸、ジヒドロカフェー酸、クロロゲン酸、イソクロロゲン酸、ゲンチシン酸、ホモゲンチシン酸、没食子酸、エラグ酸、ロズマリン酸、ルチン、クエルセチン、クエルセタギン、クエルセタゲチン、ゴシペチン、アントシアニン、ロイコアントシアニン、プロアントシアニジン、エノシアニンなどが挙げられる。なかでも、長期の保存安定性において高い安定化効果を示すため、ロズマリン酸、没食子酸、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、および、エピガロカテキンガレートからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
これらのポリフェノール系酸化防止剤は、単独で使用してもよいし、二種以上を組み合わせて使用してもよい。

さらに、前記ポリフェノール系酸化防止剤は、植物に広く含有されている天然化合物であるため、人体に対する安全性が高いという好ましい特徴を有する。このため、本発明のポリロタキサン組成物は、酸化防止剤としてポリフェノール系酸化防止剤を含有することにより、高い保存安定性を有するだけでなく、得られる架橋ポリロタキサンを、化粧料、バイオマテリアルなど人体に直接作用するような用途において、優れた品質安定性と安全性を備えた材料として使用することができる。また、ポリフェノール系酸化防止剤は抗菌効果にも優れており、架橋ポリロタキサンが応用された最終製品の抗菌効果にも期待することができる。

本発明のポリロタキサン組成物において、前記ポリフェノール系酸化防止剤の含有量は、ポリロタキサンに対して、０．００１〜５重量％であることが好ましく、０．００５〜２重量％であることがより好ましく、０．０１〜１重量％であることがさらに好ましい。前記ポリフェノール系酸化防止剤の含有量が０．００１重量％未満であると、保存安定性の向上に効果が見られない場合がある。前記ポリフェノール系酸化防止剤の含有量が５重量％を超えても、それ以上の効果が得られず経済的でない。

本発明のポリロタキサン組成物を調製する方法は特に限定されないが、乾燥した固体状のポリロタキサン組成物を得る場合、ポリロタキサンとポリフェノール系酸化防止剤とを均一に混合するため、溶媒にポリロタキサンとポリフェノール系酸化防止剤とを投入し、攪拌混合することによりポリロタキサンとポリフェノール系酸化防止剤と溶媒とを含む混合液を調製し、該混合液を乾燥する方法が、保存安定性が優れるポリロタキサン組成物が得られるため好ましく、ポリロタキサン、ポリフェノール系酸化防止剤のうち少なくとも一方が溶媒に溶解している混合液を乾燥する方法がさらに保存安定性に優れるポリロタキサンが得られるためより好ましい。

ポリロタキサンとポリフェノール系酸化防止剤と溶媒とを含む混合液の調製において、ＰＥＧを包接するシクロデキストリンが修飾基などで修飾されていない場合、少なくともポリロタキサンを溶解させる場合に使用できる溶媒としては、ＤＭＳＯ、アルカリ水溶液などが挙げられる。

また、ポリロタキサンとポリフェノール系酸化防止剤と溶媒とを含む混合液の調製において、ポリフェノール系酸化防止剤が溶媒に溶解しない場合、事前にこれらを微細な粒子として混合することによって、より保存安定性に優れたポリロタキサン組成物を得ることができる。ポリフェノール系酸化防止剤を微細な粒子とする方法は、従来公知の方法を使用することができ、例えば、ボールミル、ピンミルなどの粉砕機による機械的粉砕、晶析などによる微細化などが挙げられる。

前記ポリフェノール系酸化防止剤を微細な粒子とする場合、前記ポリフェノール系酸化防止剤の体積平均粒子径は、０．０１〜１００μｍとすることが好ましく、０．１〜３０μｍとすることがより好ましく、０．１〜１０μｍとすることがさらに好ましい。前記ポリフェノール系酸化防止剤の体積平均粒子径を０．０１μｍ未満にする場合、粉砕や晶析による調整が難しいだけで無く、それ以上の保存安定性の向上効果が無い。前記ポリフェノール系酸化防止剤の体積平均粒子径が１００μｍを超える場合は、得られるポリロタキサン組成物中に均一に分散せず、保存安定性の向上効果が低下する場合がある。
なお、前記ポリフェノール系酸化防止剤の体積平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置により測定することが出来る。

ポリロタキサンとポリフェノール系酸化防止剤と溶媒とを含む混合液を乾燥する方法としては、減圧乾燥、凍結乾燥など従来公知の方法を用いることができる。

前記乾燥における乾燥温度は、使用する乾燥装置などにより異なるが、たとえば棚段式減圧乾燥機を使用した場合、ポリロタキサンの分解を誘発するラジカルの発生を抑制するため、２０〜１００℃であることが好ましく、４０〜９０℃であることがより好ましく、４０〜８０℃であることがさらに好ましい。前記乾燥温度が２０℃未満であると、乾燥が不充分となる場合がある。前記乾燥温度が１００℃を超えると、ポリロタキサンが分解し、包接率が低下するおそれがある。

前記乾燥における系の圧力は特に限定されないが、通常、大気圧に近い圧力で乾燥を行う。また、減圧下で乾燥することも可能であり、大気圧以下の圧力で乾燥を行うことが好ましい。

本発明によれば、保存安定性に優れたポリロタキサン組成物を提供することができる。

以下に実施例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されない。以下、ＰＥＧを酸化して両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧの製造方法について、国際公開第０５／０５２０２６号パンフレットに記載された方法を参考にして行った。

（実施例１）
（１）ＰＥＧのＴＥＭＰＯ酸化による両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧの調製
２０Ｌ容の反応槽内に、水１０Ｌを加え、ＰＥＧ（分子量３５０００）１ｋｇ、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル）１０ｇ、臭化ナトリウム１００ｇを溶解させた。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度５重量％）５００ｍＬを添加し、室温で３０分間撹拌した。余った次亜塩素酸ナトリウムを分解させるために、エタノールを５００ｍＬ添加して反応を終了させた。５Ｌの塩化メチレンを用いた分液抽出を３回繰り返して無機塩以外の成分を抽出した後、減圧留去にて塩化メチレンを除去し、両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧ１ｋｇを得た。

（２）両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧとα−シクロデキストリンとを用いた擬ポリロタキサン水性分散体の調製
調製した両末端にカルボキシル基を有するＰＥＧ１ｋｇに水３５Ｌを加え、さらにα−シクロデキストリン４ｋｇを加え、７０℃まで加熱し溶解させた。攪拌下、４℃まで冷却し、乳液状に析出した擬ポリロタキサン水性分散体を得た。

（３）擬ポリロタキサン水性分散体の乾燥
調製した擬ポリロタキサン分散体４０ｋｇを、噴霧乾燥装置を用いて乾燥し、粉末状の乾燥体４．７ｋｇを得た。なお、乾燥機気流入口温度は１６５℃、出口温度は９０℃であった。

（４）アダマンタンアミンとＢＯＰ試薬反応系を用いた擬ポリロタキサンの封鎖
５０Ｌ容のフラスコ内で、室温でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１７Ｌにアダマンタンアミン４５ｇを溶解し、得られた擬ポリロタキサン４．７ｋｇに添加した後、速やかによく振りまぜた。
続いて、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート）１３０ｇをＤＭＦ８Ｌに溶解したものを添加し、速やかによく振りまぜた。
さらに、ジイソプロピルエチルアミン５０ｍＬをＤＭＦ８Ｌに溶解したものを添加し、得られた混合液を常温で一晩攪拌した。
得られた混合液をろ過後、得られた残渣に水３０ｋｇを加えて攪拌下で７０℃まで昇温し、同温度で６０分間攪拌して、再度ろ過した。

（５）ポリロタキサン組成物の調製
得られた残渣にポリフェノール系酸化防止剤としてロズマリン酸（ローズマリー抽出物、三菱化学フーズ社製、「ＲＭ−２１Ａベース」）の０．１重量％水溶液３００ｇ（ポリロタキサンに対して、ロズマリン酸０．０１重量％）を加えてよく混合し、ポリロタキサンとロズマリン酸と水とを含有する混合液とした。得られた混合液を、減圧乾燥機を使用して６０℃にて１６時間減圧乾燥して、ポリロタキサン組成物３ｋｇを得た。高速液体クロマトグラフ（ウォーターズ社製、「アライアンス２６９５」）により、得られたポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率を測定したところ、８重量％であった。

（実施例２）
「（５）ポリロタキサン組成物の調製」において、ロズマリン酸水溶液の濃度を０．５重量％（ポリロタキサンに対して、ロズマリン酸０．０５重量％）としたこと以外は、実施例１と同様にポリロタキサン組成物３ｋｇを得た。実施例１と同様にして測定したところ、得られたポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は８重量％であった。

（参考例３）
「（５）ポリロタキサン組成物の調製」において、ポリフェノール系酸化防止剤としてロズマリン酸の０．１重量％水溶液３００ｇに代えて、没食子酸の１重量％水溶液３００ｇ（ポリロタキサンに対して、没食子酸０．１重量％）を加えたこと以外は、実施例１と同様にポリロタキサン組成物３ｋｇを得た。実施例１と同様にして測定したところ、得られたポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は８重量％であった。

（参考例４）
「（５）ポリロタキサン組成物の調製」において、ポリフェノール系酸化防止剤としてロズマリン酸の０．１重量％水溶液３００ｇに代えて、カテキン含有量が５％の茶抽出物（日本葉緑素社製、「カテキングＳ」）の１重量％水溶液３００ｇ（ポリロタキサンに対して、カテキン０．００５重量％）を加えたこと以外は、実施例１と同様にポリロタキサン組成物３ｋｇを得た。実施例１と同様にして測定したところ、得られたポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は８重量％であった。

（比較例１）
「（５）ポリロタキサン組成物の調製」において、ロズマリン酸の０．１重量％水溶液を添加しなかったこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、ポリロタキサンを得た。実施例１と同様にして測定したところ、得られたポリロタキサンの遊離シクロデキストリンの含有率は８重量％であった。

＜評価＞
実施例及び参考例で得られたポリロタキサン組成物および比較例で得られたポリロタキサンを４０℃の恒温槽に保管し、高速液体クロマトグラフ（ウォーターズ社製、「アライアンス２６９５」）により３０日目、および、１２０日目の遊離シクロデキストリン含有率を測定した。結果を作製直後のものとともに表１に示した。

本発明によれば、保存安定性に優れたポリロタキサン組成物を提供することができる。

Claims (4)

1. シクロデキストリンと、前記シクロデキストリンに串刺し状に包接されるポリエチレングリコールと、前記ポリエチレングリコールの両末端に配置され前記シクロデキストリンの脱離を防止する封鎖基とを有するポリロタキサン、並びに、ポリフェノール系酸化防止剤を含有し、
   前記ポリフェノール系酸化防止剤は、ロズマリン酸であり、
   前記ポリフェノール系酸化防止剤の含有量が、前記ポリロタキサンに対して０．００１〜１重量％である
   ことを特徴とする乾燥した固体状のポリロタキサン組成物。
2. ポリエチレングリコールの分子量が１０００〜５０万である請求項１記載のポリロタキサン組成物。
3. シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、および、γ−シクロデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１または２記載のポリロタキサン組成物。
4. ポリロタキサンの包接率が６〜６０％である請求項１、２または３記載のポリロタキサン組成物。