CN114904059A - 一种可调节降解后酸碱条件的植入材料 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可调节降解后酸碱条件的植入材料以及制备方法，所述植入材料可经二次加工作为医疗器械的基体骨架，在植入后体内环境下降解为小分子物质，最终可随体内代谢循环被完全清除。所述的植入材料是由PLLA通过物理共混的方式加入碱性降解物质，在体外模拟介质中能够有效减弱PLLA降解产生的酸效应，所述的碱性可降解物质包括共价聚合硅和羟基磷灰石的高分子原料，应为生物相容性良好的可降解高分子材料。所述的物理共混方式，其优势在于，制备方法简单快速，最终成分具有可控性，既保留主体材料PLLA的支撑强度和弹性，又能加入碱性降解物质提供的pH调节功能。
Description
技术领域
本发明属于聚合物医疗器械领域，具体涉及一种可调节降解后酸碱条件的植入材料。
背景技术
以生物可吸收聚合物为基体材料的体内植入产品在医疗器械领域具有广泛的应用，特别是血管支架、椎间融合器、复合韧带固定钉、颅颌固定系统和手术缝合线等，采用生物可吸收材料可以在有效时间内支撑或固定局部韧带组织，恢复病变位点的生理功能，促进受损组织的愈合。同时，当组织功能完全恢复后，生物可吸收材料随之降解并随体内循环排出，真正实现“介入无植入”的临床理念。
目前生物可吸收材料包括高分子聚乳酸（PLLA）、聚乳苷酸（PLGA）、聚乙醇酸（PGA）、镁合金、陶瓷、多糖等，应用相对较为普遍的是PLLA，以PLLA作为基体材料的血管支架主要用于治疗动脉粥样硬化造成的血管内腔狭窄，将PLLA支架输送至目标病变位点，球扩或自扩方式扩张狭窄管腔，使血管通畅，支架基体材料PLLA分子量在体内血管环境下以一定速率持续降解，首先长链转化为短链，其次短链分解为单体乳酸，最终分解为二氧化碳和水。在此过程中支架的分解产物如聚乳酸在相邻血液和血管组织形成积聚，在短时间内无法彻底清除，由于聚乳酸和最终产物二氧化碳都属于酸性分子，溶解于血液和组织液内将导致环境pH值下降，破坏生理所需的最佳pH范围（7.35-7.45）。当支架降解速率进入快速阶段，乳酸积聚浓度上升至峰值，甚至引发机体酸性中毒。因此，虽然高分子聚乳酸被FDA和国家食品药品监督局定义为生物相容性良好的植入材料，其植入后的病理发生风险仍然受到质疑。如何在保证物理性能的前提下改善降解环境的酸碱条件，将有效提升可降解材料的临床应用价值。
生物可吸收植入材料不仅用于机械介入，而且还作为提供生物治疗的载体。生物活性药物如limus系列和阿司匹林、氯吡格雷等可以按照目前可行的工艺条件加载至植入材料基体表面或内部，共同发挥病变位点治疗和恢复的作用。
生物可吸收植入材料必须能够满足一些机械要求。支架必须能够承受结构负载，例如以该植入材料制备的血管支架，在植入血管时提供一定的径向支撑强度，帮助支撑扩张后的血管壁，防止血管回弹，如果植入材料的物理性能发生较大改变，其支撑强度变弱，仅对抗很小的压力就会屈曲甚至严重变形，难以发挥应有的临床治疗效果，因此，可植入材料的改造方式不能削弱甚至忽略其原有的物理性能。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种可调节降解后酸碱条件的植入材料，由PLLA通过物理共混的方式加入碱性降解物质，能够有效减弱PLLA降解产生的酸效应，制备方法简单快速，最终成分具有可控性，既保留主体材料PLLA的支撑强度和弹性，又能加入碱性降解物质提供的pH调节功能。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种可调节降解后酸碱条件的植入材料的制备方法，包括：采用PLLA高分子聚乳酸原材料，与碱性可降解物质进行预热处理，然后经过物理共混方法后得到所述的植入材料。
进一步的，PLLA分子量20000~800000，应用于血管支撑的植入材料选择PLLA分子量为200000~600000，优选500000；应用于骨科固定的植入材料选择PLLA分子量为500000~800000，优选700000；应用于皮下缝合线的植入材料选择PLLA分子量为20000~200000，优选80000。
进一步的，应用于血管支撑的植入材料选择PLLA质量占比范围为85%~99%，优选95%；应用于骨科固定的植入材料选择PLLA质量占比范围为92%~99%，优选98%；应用于皮下缝合线的植入材料选择PLLA质量占比范围为60%~99%，优选85%。聚丙烯酸钠比例越高，材料的硬度越低，弹性越高，在释放过程中形成的pH值越大。
进一步的，所述碱性可降解物质包括但不限于聚丙烯酸钠、羟基磷灰石、共价硅、聚酰胺类化合物。
进一步的，所述物理共混方法包括但不限于熔融冷却法和溶解干燥法。
一种可调节降解后酸碱条件的植入材料，由PLLA通过物理共混的方式加入碱性降解物质制得，在体外模拟介质中能够有效减弱PLLA降解产生的酸效应，在降解过程中pH值维持在7.35-7.45范围内。
本发明所述的一种可调节降解后酸碱条件的植入材料的用途，用于制备血管支架。
本发明的有益效果为：
本发明提供一种可调节降解环境酸碱性质的特殊植入材料，所述植入材料可经二次加工作为医疗器械的基体骨架，在植入后体内环境下降解为小分子物质，最终可随体内代谢循环被完全清除。发明提供的材料优点在于，可中和PLLA或其他高分子材料降解导致的酸性环境，将pH控制在人体代谢所适宜的范围内，根据不同的成分配比和制备方式，最终达到降解pH可调的目的。
植入材料不会显著降低PLLA初始的机械支撑强度，适用于制备血管支架、骨科假体和缝合线等临床常用器械。同时植入材料的结晶度同PLLA相当或略高于PLLA，意味着加入少量的碱性辅料后可帮助PLLA在分子重排后更加规则有序，有效提升制备过程的工艺稳定性。
本发明提供的制备方法简单高效，成本低廉，适用于大规模的工业生产。
附图说明
图1为本发明所述的熔融冷却法和溶解干燥法的过程示意图。
图2为本发明所述的植入材料制成的血管支架示意图。
图3为本发明所述的PLLA对照品的DCS热量变化曲线图。
图4为本发明实施例1所述的植入材料的DSC热量变化曲线图。
图5为本发明实施例3所述的植入材料的DSC热量变化曲线图。
图6为结晶度随成分占比的变化趋势图。
具体实施方式
图1为本发明所述的熔融冷却法和溶解干燥法的过程示意图，主要是中和PLLA降解过程产生的酸性物质，将PLLA和碱性可降解物质以一定比例进行物理共混，PLLA分子量20000~800000，应用于血管支撑的植入材料选择PLLA分子量为200000~600000，优选500000；应用于骨科固定的植入材料选择PLLA分子量为500000~800000，优选700000；应用于皮下缝合线的植入材料选择PLLA分子量为20000~200000，优选80000。。
选择的碱性共混材料推荐但不限于聚丙烯酸钠、羟基磷灰石、共价硅、聚酰胺类化合物。
按照固定的质量比例进行首次搅拌混匀，应用于血管支撑的植入材料选择PLLA质量占比范围为85%~99%，优选95%；应用于骨科固定的植入材料选择PLLA质量占比范围为92%~99%，优选98%；应用于皮下缝合线的植入材料选择PLLA质量占比范围为60%~99%，优选85%。聚丙烯酸钠比例越高，材料的硬度越低，弹性越高，在释放过程中形成的pH值越大。
本发明提供的物理共混方法包括但不限于熔融冷却法和溶解干燥法，如图1所示，以下对两种方法进行描述：
一、熔融法
待聚乳酸粉末或颗粒与聚丙烯酸钠分散均匀后，转移至恒温箱中预热处理，预热温度选择40℃~80℃，优选55℃；预热时长为10min~240min，优选120min。预热温度越高，PLLA和聚丙烯酸钠的分子能量越高，分子运动加快，分子间距离增加，有利于熔融后不同类型的长链分子充分重组；预热时长增加，同样有利于大分子物质的解链和重组。
预热完成后，将混合原料转移至马弗炉中，设定温度为180~300℃,优选230℃；设置保温时间30min~300min，优选。同样的，PLLA分子量越大，设定温度值越高，保温时间延长。
熔融结束后常温下冷却或设定温度梯度进行冷却，设定温度梯度的意义在于减缓冷却速率，使得大分子共聚物在冷却过程中分子排列更加规则，最终制备的材料结晶度更大，适用于不同功能的植入产品。
共混材料可进行研磨、粉碎、注塑、二次成型，及其他二次加工处理。
二、溶解干燥法
待聚乳酸粉末或颗粒与聚丙烯酸钠分散均匀后，转移至恒温箱中预热处理，预热温度选择40℃~80℃，优选55℃；预热时长为10min~240min，优选120min。预热温度越高，PLLA和聚丙烯酸钠的分子能量越高，分子运动加快，分子间距离增加，有利于熔融后不同类型的长链分子充分重组；预热时长增加，同样有利于大分子物质的解链和重组。
预热完成后，按照一定比例加入良性溶剂，开启超声进行充分溶解和混合，随后以抗溶剂进行结晶高分子共混物析出。可选择的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、呋喃、乙酸乙酯、三氟乙酸、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。m溶剂/m固体原料的比例选择1/1~10/1，优选2/1。溶剂量较少，不易于充分溶解和混合，溶剂量偏高则加大后续干燥的难度。
超声20min后将溶液转移到玻璃皿或锥形瓶中，-20℃冷冻干燥24h。得到本发明所述的新型植入材料。
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
精确称量9.0g左旋聚乳酸（PLLA）和1.0g聚丙烯酸钠转移至50mL洁净锥形瓶内，加入20mL二氯甲烷和10mL丙酮，超声20min充分溶解后，将溶液静置6h，在溶液用磁力搅拌器以120rpm开启搅拌，一边搅拌一边加入甲醇溶剂，刚开始以1mL/每秒的速率共加入5mL，随后以1mL/5s的速率用注射器沿瓶底缓慢加入20mL甲醇，此时观察溶液底部有半透明沉淀析出。将溶液转移至圆底干燥瓶中-20℃冷冻干燥24h，得到新型植入材料。
测试：
热分析：通过差示扫描量热法（DSC）来表征热分析，升降温速率10℃/min。对制备的共混植入材料和PLLA对照样品分别测定升降温过程的热能吸收释放变化（PLLA对照品指的是：材料仅来源于相同分子量和初始结晶度的PLLA，未经碱性材料共混或其他特殊处理的材料），以此分析制备过程造成的结晶度差异。数据采用Mettler Toledo STARe V9.2的Mettler Toledo DSC.1差示扫描量热计获得，根据产物结晶熔融热与完全结晶的PLLA熔融热之比计算结晶度。PLLA对照品DCS热量变化曲线如图3所示，制备新型材料的DSC曲线如图4所示。可知PLLA的熔点Tm为180.0℃；相比之下，新型的PLLA材料熔点176.6℃，热血稳定性未发生显著降低，结晶度却由50.35%提高至65.93%，由于聚丙烯酸钠分子具有诱导与PLLA共晶的趋势，结晶度有利于改善材料的力学强度。
配制降解介质：PBS溶液，具体为PBS溶液＋0.25%SDS；初始pH值=7.4±0.2，将0.1g的PLLA原料对照品和等重的制备材料置于盛有PBS的样品瓶内，样品瓶放在37±2℃的摇床内。缓冲溶液的体积（mL）与实验样品的质量（g）之比2500：1。分别在0天、1天、3天、7天、14天、28天时各取三个样本称重。样本取出后用去离子水清洗干净，充分干燥。烘干至恒重后记录质量损失率M降解/M0，M降解表示支架在时间点的质量丢失，M0表示支架初始质量。分别在0天、1天、3天、7天、14天、28天测定溶液pH值，记录降解过程的pH变化。汇总如下表所示：
同PLLA对照品相比，新型材料降解时长1d，3d，7d，14d，28d的溶液pH可以维持在稳定的7.35~7.45之间，有效抑制PLLA降解形成的酸性效应。此外，共混材料的降解性质与PLLA相当，质量减少的规律并未受到成分和制备方法的影响，可以保持与PLLA相似的体内降解行为
实施例2
精确称量9.9g左旋聚乳酸（PLLA）和0.1g聚丙烯酸钠，相当于聚丙烯酸钠的成分占比为1%，混合80rpm搅拌均匀后，转移至洁净耐高温模具内，将原料55℃恒温预热2h，随后立即转入马弗炉中，设置温度230℃，高温条件下放置2h后自然条件冷却至室温，得到新型植入材料A；调整聚丙烯酸钠的成分配比为5%，按照相同制备方法制备得到新型植入材料B；调整聚丙烯酸钠的成分配比为10%，按照相同制备方法制备得到新型植入材料C。
测试：
配制降解介质：PBS溶液，具体为PBS溶液＋0.25%SDS；初始pH值=7.4±0.2，将0.1g的PLLA原料对照品和等重的制备材料A、B、C置于盛有PBS的样品瓶内，样品瓶放在37±2℃的摇床内。缓冲溶液的体积（mL）与实验样品的质量（g）之比2500：1。分别在0天、1天、3天、7天、14天、28天时各取一个样本称重。样本取出后用去离子水清洗干净，充分干燥。烘干至恒重后用梅特勒7位数天平记录质量损失率M降解/M0，M降解表示支架在时间点的质量丢失，M0表示支架初始质量。分别在0天、1天、3天、7天、14天、28天测定溶液pH值，记录降解过程的pH变化。汇总如下表所示：
随着聚丙烯酸钠分子的占比增加，共晶材料对降解环境的碱性作用增强，利用这一特点，可以适当调整成分的比例，满足植入材料在不同体内微环境下的pH需求。
实施例3
精确称量9.9g左旋聚乳酸（PLLA）和0.1g羟基磷灰石，相当于羟基磷灰石的成分占比为1%，混合80rpm搅拌均匀后，转移至中空管模具内，将原料55℃恒温预热2h，随后立即转入马弗炉中，设置温度230℃，高温条件下放置2h后自然条件冷却至室温，得到新型植入材料。采用激光雕刻机按照规定图纸将管材雕刻为支架骨架，如图2所示。
测试：
热分析：通过差示扫描量热法（DSC）来表征热分析，对制备的共混植入材料和PLLA对照样品分别测定升降温过程的热能吸收释放变化，制备新型材料的DSC曲线如图5所示。
利用三维测量仪测试支架的长度与直径，将血管支架置于径向抗压测试仪中，按照0.05mm/s的速度加压，测试加压过程中支架外径与径向压强的变化曲线，直至直径达到规定的变形量15%，根据测试曲线计算在达到15%直径压缩率时对应施加的径向压强。如表所示：
新型材料为基体制备的血管支架，其径向支撑力与PLLA支架相比无显著差异，在物理性能表现中未形成劣势。
实施例4
按照羟基磷灰石占比0%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%的比例精确称量PLLA和聚丙烯酸钠混合原料10.0g，分为五组后按照以下方法制备：混合80rpm搅拌均匀后，转移至洁净耐高温模具内，将原料75℃恒温预热5h，随后立即转入马弗炉中，设置温度300℃，高温条件下放置3h后自然条件冷却至室温，得到新型植入材料。
测试
热分析：对制备的共混植入材料和PLLA对照样品分别测定升降温过程的热能吸收释放变化，以此分析制备过程造成的结晶度差异。数据采用Mettler Toledo STARe V9.2的Mettler Toledo DSC.1差示扫描量热计获得和计算。结晶度随成分占比的变化趋势如图6所示。
结晶度随聚丙烯酸钠的成分占比呈正向关系，联系实施例1可以证明，碱性分子一方面可以帮助中和PLLA的酸性效应，另一方面在熔融分子重组的过程中可以促使PLLA分子有序排列，增加材料的结晶度，提高化学耐腐蚀的能力，在植入产品临床应用中发挥更加可控稳定的物理性能优势。
Claims (7)
1.一种可调节降解后酸碱条件的植入材料的制备方法，其特征在于：采用PLLA高分子聚乳酸原材料，与碱性可降解物质进行预热处理，然后经过物理共混方法后得到所述的植入材料。
2.根据权利要求1所述的一种可调节降解后酸碱条件的植入材料的制备方法，其特征在于：PLLA分子量20000-800000，应用于血管支撑的植入材料选择PLLA分子量为200000-600000，应用于骨科固定的植入材料选择PLLA分子量为500000-800000，应用于皮下缝合线的植入材料选择PLLA分子量为20000-200000。
3.根据权利要求1所述的一种可调节降解后酸碱条件的植入材料的制备方法，其特征在于：应用于血管支撑的植入材料选择PLLA质量占比范围为85%-99%，应用于骨科固定的植入材料选择PLLA质量占比范围为92%-99%，应用于皮下缝合线的植入材料选择PLLA质量占比范围为60%-99%。
4.根据权利要求1所述的一种可调节降解后酸碱条件的植入材料的制备方法，其特征在于：所述碱性可降解物质包括但不限于聚丙烯酸钠、羟基磷灰石、共价硅、聚酰胺类化合物。
5.根据权利要求1所述的一种可调节降解后酸碱条件的植入材料的制备方法，其特征在于：所述物理共混方法包括但不限于熔融冷却法和溶解干燥法。
6.根据权利要求1所述的一种可调节降解后酸碱条件的植入材料，其特征在于：由PLLA通过物理共混的方式加入碱性降解物质制得，在体外模拟介质中能够有效减弱PLLA降解产生的酸效应，在降解过程中pH值维持在7.35-7.45范围内。
7.根据权利要求6所述的一种可调节降解后酸碱条件的植入材料的用途，用于制备血管支架。
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