CN108641074A - 生物可降解材料及其制备方法和应用 - Google Patents

生物可降解材料及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108641074A
CN108641074A CN201810498586.7A CN201810498586A CN108641074A CN 108641074 A CN108641074 A CN 108641074A CN 201810498586 A CN201810498586 A CN 201810498586A CN 108641074 A CN108641074 A CN 108641074A
Authority
CN
China
Prior art keywords
plla
rapa
preparation
biodegradable material
prepared
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810498586.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108641074B (zh
Inventor
王贵学
罗力
吴伟
尹铁英
王溢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing University
Original Assignee
Chongqing University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing University filed Critical Chongqing University
Priority to CN201810498586.7A priority Critical patent/CN108641074B/zh
Publication of CN108641074A publication Critical patent/CN108641074A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108641074B publication Critical patent/CN108641074B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs

Abstract

本发明属于医学材料领域，具体涉及一种生物可降解材料及其制备方法和应用。本发明的生物可降解材料，以PLLA(左旋聚乳酸)和RAPA(雷帕霉素)为原料制备得到；所述PLLA与RAPA的质量比为900～1100：1.2‑2.5；所述PLLA的分子量为60万～100万。通过在一定比例范围内将弹性可降解聚合物PLLA与刚性的聚合物RAPA共混，制备得到具有不同柔韧性及强度周期的全降解聚合物材料，且该生物可降解材料还具备减轻炎症反应的功效，RAPA也作为降解助剂，改善了聚乳酸类聚合物在体内降解过程中降解产物端羧基酸性引起的局部pH的降低，降低了无菌性炎症的发生率。

Description

生物可降解材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医学材料领域，具体涉及一种生物可降解材料及其制备方法和应用。
背景技术
生物可降解与可吸收材料在生物医学领域已开展了长达四十多年的研究。生物可降解材料在医学领域的应用原理则是在机体生理条件下，通过水解、酶解，从大分子物质降解成对机体无损害的小分子物质，或者小分子物质在生物体内自行降解，最后通过机体的新陈代谢完全吸收和排泄，对机体不产生毒副作用。生物降解材料已被广泛用于外科手术缝合线、人造皮肤、骨固定材料和体内药物缓释剂等。其中最为常见的生物材料主要包括高分子材料聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)等材料。
其中，聚乳酸材料中左旋聚乳酸(PLLA)材料是近几十年发展起来的生物可降解材料，具有无毒、无刺激性的特点，且PLLA材料具有良好的生物相容性，生物降解性和较好的力学性能，其降解产物为乳酸，乳酸能参与人体的新陈代谢，这使它已成为当前生物医学领域中最受重视的材料之一。但由于PLLA属于脂肪族聚酯，在加工过程中其大分子链上的酯基不稳定，容易在高温、高剪切场及湿气的共同作用下发生水解或其他副反应。PLLA分子量的下降会影响其力学强度，同时影响其加工成型性能。
申请号为201310682042.3的专利公布了一种聚乳酸基二元共聚立构复合物及其制备方法，其中中的二元共聚物为不同旋光性的丙交酯与三亚甲基碳酸酯(TMC)形成的二元共聚物(PLLA-TMC、 PDLA-TMC)。将PLLA-TMC与PDLA-TMC按照一定比例进行溶液共混，利用LLA与DLA链段间的相互氢键作用，形成PLLA-TMC 与PDLA-TMC二元共聚立构复合结构，再浇铸挥发成膜。其存在 PLLA-TMC复合材料拉伸强度不足的缺点。
申请号为201310507779.1的专利公布了一种完全生物可降解 PLGA纤维增强聚酯复合材料及其制备方法和应用，采用等离子体处理法对纤维表面进行改性处理；然后，采用溶液共混法将聚合物基体与纤维混合均匀，经过PLGA纤维增强后的复合材料拉伸强度最高可达46.5MPa，力学性能得到了大幅提升，但降解速率没有得到改善。
从目前聚合物可降解支架来看，左旋聚乳酸材料的降解速度过于缓慢，降解速度无法满足在应用上的需要，且支架材料植入后引起的自噬反应以及支架讲解后产生的血管再狭窄，而致使该材料的使用范围受到限制。
因此开发一种具有较高弯曲强度与拉伸强度和改善聚合物在生物体内的降解速率的聚合物材料。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种生物可降解材料，通过在一定比例范围内将弹性可降解聚合物PLLA与刚性的聚合物RAPA共混，制备得到具有不同柔韧性及强度周期的全降解聚合物材料，且该生物可降解材料还具备减轻炎症反应的功效。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
生物可降解材料，以PLLA(左旋聚乳酸)和RAPA(雷帕霉素) 为原料制备得到；所述PLLA与RAPA的质量比为900～1100：1.2～2.5；所述PLLA的分子量为60万～100万。
优化弹性可降解聚合物与刚性的聚合物共混比例，通过比例范围内弹性调整PLLA与RAPA共混，从而制备一系列具有不同柔韧性及强度周期的全降解聚合物材料，本发明的生物可降解材料具有较高弯曲强度与拉伸强度的聚合物管材，且具备减轻炎症反应的功效。
由于PLLA属于交联高分子材料，RAPA雷帕霉素主要通过其羧基端进行药物加载，当PLLA加载过多的RAPA(雷帕霉素)，其羧基端有限的情况下，则会浪费大量的RAPA。当RAPA质量较少的时候，小于上述质量比之后，有些羧基端并没有发生接枝化学，导致 PLLA改性并未充分得到实现，故改性效果没有达到最佳值。
PLLA(左旋聚乳酸)是无毒的生物降解性聚合物，具有更强的疏水性，该聚合物在体内生物相容性好，降解产物乳酸和羟基乙酸可参与人体的新陈代谢，最终形成二氧化碳和水被排出体外。
由于PLLA属于脂肪族聚酯，在加工过程中其大分子链上的酯基不稳定，容易在高温、高剪切场及湿气的共同作用下发生水解或其他副反应。PLLA分子量的下降会影响其力学强度，同时影响其加工成型性能。PLLA支架植入血管内，在长期的血流环境中，必须保证其刚度，能够很好地对血管壁起到支撑作用。所以申请人经过研究和实验摸索将PLLA羧基端与雷帕霉素进行结合，使得PLLA稳定性更好，且进行了雷帕霉素药物加载，解决现有技术存在的问题。
雷帕霉素为白色固体结晶，分子式：C51H79NO13,分子量：914.1720，熔点为183-185℃，亲脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。临床上是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断 T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应，通过诱导自噬从而减轻炎症反应。
雷帕霉素在该生物可降解材料中也作为聚合物降解助剂，改善聚乳酸类聚合物在体内降解过程中降解产物端羧基酸性引起的局部 pH的降低，降低了无菌性炎症的发生率。
作为一种优选，所述PLLA与RAPA的质量比为900～1100：1.2～ 1.5；所述PLLA的分子量为60万～100万。
作为一种优选，所述PLLA与RAPA的质量比为1000：1.2～1.5；所述PLLA的分子量为80万～100万。
作为一种优选，所述PLLA与RAPA的质量比为1000：1.5；所述 PLLA的分子量为100万。
本发明发目的之二在于提供一种所述生物可降解材料的制备方法，所述生物可降解材料是在交联剂和催化剂的作用下PLLA的羧基端与RAPA在溶剂中进行结合制备得到。
图7为制备原理。
进一步，所述交联剂为N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)；PLLA 与交联剂的质量比为900～1100：60。
N,N-二环己基碳二亚胺在反应中为双功能交联剂，其是酯化、酰胺化等反应常用的一种脱水剂，也是PLLA的羧基端与RAPA结合的交联剂。
通过引入兼有后交联功能的相容剂在共混改性过程中形成部分网状聚合物的技术手段，不仅提高了聚合物共混组分的相容性，而且减少了端羧基的数量，并降低了聚乳酸的溶胀性，阻碍了水分子向材料内部扩散，从而调节了聚乳酸的水解降解行为。
进一步，所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC)的一种或多种；PLLA与催化剂的质量比为900～1100：40。
作为一种优选，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。4-二甲氨基吡啶能高效催化合成反应。4-二甲氨基吡啶是近年来广泛用于化学合成的新型高效催化剂，其结构上供电子的二甲氨基与母环(吡啶环)的共振，能强烈激活环上的氮原子进行亲核取代，显著地催化高位阻、低反应性的醇和胺的酰化(磷酰化、磺酰化、碳酰化)反应。在有机合成、药物合成、农药、医药、染料、香料、高分子化学、分析化学中的酰化、烷基化、醚化、酯化及酯交换等多种类型的反应中有较高的催化能力，对提高收率有极其明显的效果，此外还可以用作相转移催化剂用于界面反应。
本发明的催化剂用量小，通常只需反应底物摩尔数的0.01～5％即可，反应产生的酸可用有机碱或无机碱中和；反应条件温和，一般室温下即可进行反应，节约能源；溶媒选择范围广，在极性、非极性有机溶剂均可进行；反应时间短，用吡啶长时间反应，而用DMAP则数分钟即完成反应，因而大大提高了劳动生产率；收率高，如用吡啶几乎不反应的空间位阻大的羟基化合物，使用DMAP收率可达80～90％，从而可提高反应收率和产品质量并简化工艺；副反应少，气味小，三废少；由于DMAP优良的催化性能，被称为“超级催化剂”，它已成为有机合成工作者最常用的催化剂之一。
进一步，所述溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷的一种或两种；PLLA 与溶剂的质量体积比为900～1100mg：200mL。
作为一种优选，所述溶剂为二氯甲烷。二氯甲烷微溶于水，与绝大多数常用的有机溶剂互溶，与其他含氯溶剂、乙醚、乙醇也可以任意比例混溶。在常温下没有湿气时，二氯甲烷比其同类物质稳定，且二氯甲烷也有低毒性，其挥发性较三氯甲烷更低。但在使用过程中，仍需注意安全防护，其仍具有致癌性。
进一步，所述的生物可降解材料的制备方法，包括以下步骤：
1)按上述比例将交联剂和催化剂加入到溶剂中充分混合，得反应液；
2)按上述质量份将PLLA与RAPA混合后加入到步骤1)制备的反应液中，充分搅拌发生反应，得PLLA-RAPA流体；
3)对得到的PLLA-RAPA流体进行蒸发去掉溶剂后，再经无水乙醇沉淀处理和干燥后得固体材料。
固体材料制备后，由于分子量较大，需使用强力度的机械方法，最终变为小碎块或颗粒状，通过3D打印获得最终支架。3D打印的材料需进行熔融处理，且低温下就可熔融，故化学结构不会破坏。
通过接枝化学的方法，对高分子材料进行改性，将PLLA羧基端加载上RAPA后，能够更好地进行药物加载，使得PLLA材料能够更好地进行降解与药物释放。同时改变了PLLA的柔韧性与支撑力。在材料改性过程中，安全性与可操作性是必须得到保障的，此法能够更好地加载药物，且使得高分子材料能够更好地进行有效改性。在操作过程中，由于化学试剂的简易性，且毒害性较小，且效率更高，有利于未来生产上的进一步推进。
进一步，步骤2)中的反应温度为在20-35℃；步骤2)中的反应时间为5-7天。
作为一种优选，步骤2)中的反应温度为在25-30℃；步骤2)中的反应时间为5-7天。
进一步，步骤3)中具体为对得到的PLLA-RAPA流体通过旋转蒸发仪进行溶剂的挥发，时间2-8h，反应温度35～45℃，旋转速度 20-30r/min；获得分离的PLLA-RAPA采用无水乙醇进行沉淀处理、真空干燥后，得生物可降解材料的固体材料。
本发明的目的之三在于提供一种所述的生物可降解材料或上述的制备方法制备的生物可降解材料在生物医药材料方面的应用。
本发明的目的还在于提供一种利用上述的制备方法制备的生物可降解材料制备生物可降解支架的方法，将制备好的PLLA-RAPA材料进行充分真空干燥后，获得固体，经过粉碎为颗粒状，通过3D打印的熔融处理，制备得到生物可降解支架。
由于PLLA-RAPA材料的高分子材料性质，必须将其采用物理方法，如用机械手段：剪刀、刀片等工具将其处理成为体积较小的固体颗粒，颗粒直径(diameter)在2mm～5mm，由于其熔融温度为180℃，故将其在此温度下进行熔融处理，在通过3D打印的方式，制备出生物可降解支架。
本发明制备的生物可降解支架能提高支架的强度和韧性，最终既缩短了高分子量PLLA的降解时间，又不至于降低其强度，还能提高其韧性，形成的支架具有良好的机械强度、生物相容性和生物降解性；还可以根据实际需要调整比例和聚乳酸结构构象以满足所得可降解支架根据植入部位的不同具备相应的力学强度和韧性，并且具有可以调控的降解速率。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供了一种生物可降解材料，通过在一定比例范围内将弹性可降解聚合物PLLA与刚性的聚合物RAPA共混，制备得到具有不同柔韧性及强度周期的全降解聚合物材料。
2)本发明的生物可降解材料通过添加适量的RAPA作为聚合物降解助剂，改善聚乳酸类聚合物在体内降解过程中降解产物端羧基酸性引起的局部pH的降低，降低了无菌性炎症的发生率。
3)本发明的制备方法中通过引入兼有后交联功能的相容剂在共混改性过程中形成部分网状聚合物的技术手段，不仅提高了聚合物共混组分的相容性，而且减少了端羧基的数量，并降低了聚乳酸的溶胀性，阻碍了水分子向材料内部扩散，从而调节了聚乳酸的水解降解行为，进一步提高共混材料强度减少端羧基酸性带来的降解自加速效应，有效改善聚合物生物体内的降解行为的效果。
附图说明
图1为本发明制备方法的生产路线示意图。
图2为实施例中材料制备的血管支架在降解前后径向压力刚度保留百分比的变化示意图。
图3为实施例中材料制备的血管支架降解分子量变化示意图。
图4为实施例中材料制备的血管支架降解后质量变化示意图。
图5为实施例中材料制备的血管支架降解前后弹性模量百分比的变化示意图。
图6为实施例中材料制备的血管支架降解后支架极限拉伸强度的变化示意图。
图7为本发明生物可降解材料的制备原理示意图。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1生物可降解材料的制备
PLLA与RAPA的质量比为1000mg：1.5mg；
试剂名称 M(分子量) n(/mmol) 实际值(mg)
DCC(N,N-二环己基碳二亚胺) 206.18 20e.q.,0.2/7 60
DMAP(4-二甲氨基吡啶) 122.17 20e.q.,0.2/7 40
DCM(二氯甲烷) 84.93 200mL
见图1，按上述比例将N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶加入到二氯甲烷中充分混合，得反应液；按上述质量份将 PLLA与RAPA混合后加入到上述制备的反应液中，然后通过旋转仪进行7-10天的充分搅拌，由于二氯甲烷具有强挥发性且必须注意通风安全，同时充分搅拌也使得两种物质充分混合，实现扩链改性。此过程反应温度应为25-30℃，为保证其温度恒定性，采用油浴方式。最终获得的粘稠状的PLLA-RAPA流体，再通过旋转蒸发仪进行氯仿的挥发，时间2-8h，反应温度40℃，旋转速度 20-30r/min。获得分离的PLLA-RAPA仍需进一步进行干燥处理，采用无水乙醇进行沉淀处理，最终真空干燥后，获得固体材料。
固体材料制备后，由于分子量较大，需使用强力度的机械方法，最终变为小碎块或颗粒状，通过3D打印获得最终支架。3D 打印的材料需进行熔融处理，且低温下就可熔融，故化学结构不会破坏。
实施例2生物可降解材料的制备
PLLA与RAPA的质量比为1100mg：2.5mg；
具体制备方法按实施例1的方法制备。
实施例3生物可降解材料的制备
PLLA与RAPA的质量比为900mg：1.2mg；
试剂名称 M(分子量) n(/mmol) 实际值(mg)
DCC(N,N-二环己基碳二亚胺) 206.18 20e.q.,0.2/7 60
DMAP(4-二甲氨基吡啶) 122.17 20e.q.,0.2/7 40
DCM(二氯甲烷) 84.93 200mL
具体制备方法按实施例1的方法制备。
实施例4生物可降解材料的制备
PLLA与RAPA的质量比为1000mg：1.5mg；
试剂名称 M(分子量) n(/mmol) 实际值(mg)
DCC(N,N-二环己基碳二亚胺) 206.18 20e.q.,0.2/7 60
DIC(N,N-二异丙基碳二亚胺) 126.20 20e.q.,0.2/7 40
DCM(二氯甲烷) 84.93 200mL
具体制备方法按实施例1的方法制备。
实施例5生物可降解材料的制备
PLLA与RAPA的质量比为1000mg：1.5mg；
试剂名称 M(分子量) n(/mmol) 实际值(mg)
DCC(N,N-二环己基碳二亚胺) 206.18 20e.q.,0.2/7 60
DMAP(4-二甲氨基吡啶) 122.17 20e.q.,0.2/7 40
三氯甲烷 119.38 200mL
具体制备方法按实施例1的方法制备。
实施例6对比例
PLLA与RAPA的质量比为1000mg：1.0mg；
试剂名称 M(分子量) n(/mmol) 实际值(mg)
DCC(N,N-二环己基碳二亚胺) 206.18 20e.q.,0.2/7 60
DMAP(4-二甲氨基吡啶) 122.17 20e.q.,0.2/7 40
DCM(二氯甲烷) 84.93 200mL
具体制备方法按实施例1的方法制备。
实施例7对比例
PLLA与RAPA的质量比为1000mg：2.8mg；
试剂名称 M(分子量) n(/mmol) 实际值(mg)
DCC(N,N-二环己基碳二亚胺) 206.18 20e.q.,0.2/7 60
DMAP(4-二甲氨基吡啶) 122.17 20e.q.,0.2/7 40
DCM(二氯甲烷) 84.93 200mL
具体制备方法按实施例1的方法制备。
实施例8利用本发明发生物可降解材料制备血管支架的方法
聚合物编织支架：
手工编织的PLLA-RAPA支架直径为2.5mm，长度为15mm。支架放在180℃的烘箱中1min热定型。在本研究中采用了手工编织的新型的网格状支架。
聚合物针织支架：
针织医用支架是目前世界上较先进的医疗器械之一，它采用新一代生物医学材料——改性后聚乳酸(PLLA-RAPA)经特殊的前处理工艺、针织技术和后整理工艺技术制成，它不但具有良好的生物相容性，而且还具有独特的形状记忆特性。在冰水中可以变得细小、柔软，便于医疗手术操作，而在人体温度(37℃左右)下可以恢复到原设计形状。并产生相应的恢复力，起到扩张、支撑和引流的作用。与其他结构的支架相比，针织医用支架扩张均匀、弯曲变形时纵向柔顺性好，与人体接触面积小、同质性好，可以脱散而方便地形成各种不同长度的支架。
聚合物3D打印支架：
将PLLA-RAPA加入到3D打印设备材料桶内，加热料筒温度到 130℃～180℃，进行3D打印，打印完毕后进行自然冷却。即获得 PLLA-RAPA支架基体。其中，所述的3D打印设备为本领域常规，由上海富奇机电科技有限公司提供，设备型号为HTS-300。
3D打印参数：3D打印设备的出料速率交佳地为100～200g/min，更佳地为150g/min.3D打印设备的机械臂移动速率较佳地为0.1～1m/s，更佳地为0.5m/s。
实施例9性能测定
检测用3D打印的方法利用实施例1-5与对比例6-7制备生物可降解材料制备的血管支架的柔韧性、强度周期和降解性能等数据信息。
血管支架是一种被用来植入受阻的血管内并在膨胀后撑开狭窄的血管壁以增大其腔体容积的微创医疗器械。支架在临床使用前须遵守相关规定并通过体内外测试和临床实验。
体外测试的主要目的就是研制和开发冠状动脉支架产品性能测试装置，通过体外降解实验深入研究了聚合物支架其在降解周期不同阶段的性能变化，PLLA降解过程缓慢，通过RAPA改性后的血管支架，旨在完成对血管损伤愈合时间内的力学支撑后能逐渐被降解，分解成无毒的小分子物质，随血液循环排出体外，不对人体产生毒副作用。
1)使用基于周向液压均匀加载和机器视觉测量技术的支架径向刚度和支撑力测试方法，即支架由透明薄膜包覆置于透明密封腔内，对密封腔加压的同时由一套机器视觉系统观察和测量支架的尺寸。2) 以NI(National Instruments Inc.，USA)的数据采集和图像采集硬件以及LabVIEW软件为平台，实现了对支架径向支撑力以及变形中的尺寸的测量，对上述测试装置作了误差分析，通过完善的照明措施和多点标定方法，确保系统的尺寸测量精度达到了轴向：0.03mm，径向：0.04mm，压强分辨率为5kpa，并且具有较高的重复精度。通过五项指标的检测(支架径向压力刚度保留百分比；支架分子量变化；支架质量变化；支架弹性模量保留百分比；支架极限拉伸强度)，最终实验结果表明，上述支架在受均匀分布的径向压力早期阶段(10 周)内均会表现出的合适弹性区间，在此区间内，支架在压力卸载后可恢复至加压前的状态。若降解时间较长之后，载荷超过此区间，支架逐渐发生不可回复变形，符合可降解支架随着血管愈合不断降解的目的，但实施例6-7却不能很好地在降解过程中提供血管支撑力。
1.生物可降解材料在降解前后径向压力刚度保留百分比的变化
通过对血管支架径向刚度和支撑力的测试，结果见图2，从结果来看，实施例1-5均呈现较为一致性地径向压力刚度保留百分比，且力学性能保持率高，持续时间较为长久，能够有效地完成对血管损伤愈合时间内的力学支撑后能逐渐被降解；而实施例6-7在初期降解的前10周，呈现良好的径向支撑力，但是在降解后15周，其支架刚度较实施例1-5具有较差的力学性能，对于血管的支撑力具有明显的劣势。
2.生物可降解材料降解分子量变化
在血管支架降解过程中，伴随着长达30周的降解时间，支架分子量将会逐渐丢失，见图3。因为聚合物(PLLA)的生物降解，其体内主要遵循水解或酶解方式，通过聚合物链间交联化学键的断裂使得聚合物降解，同时聚合物的骨架键受到攻击，也会逐渐降解为水溶性单体。从体外降解速率来看，实施例1-7均符合上述降解机制，且呈现较为合理的分子量变化趋势，无显著性差异。
3.生物可降解材料降解后质量变化
在聚合物支架降解的过程中，材料分子量的变化存在于微观之间，其实质为化学链断键而发生的改变，从宏观角度来看，即反应出聚合物质量的变化，实施例1-7均符合上述降解机制，且呈现较为合理的质量变化趋势，无显著性差异，见图4。
4.生物可降解材料降解前后弹性模量百分比的变化
从材料分子水平来说，弹性形变的变化主要反应于材料弹性模量百分比的变化，即原子间距微小变化和化学键伸缩的结果。价键强度越高的材料越不容易形变，随着降解时间的延长，在降解10周后，实施例1-5分子间价键强度表现得越高，其弹性模量更高；而实施例6-7随着时间的变化，弹性模量逐渐降低，与实施例1-5更有显著性差异，表明材料在血管支撑后期已经出现脆性，其支撑力已经呈现明显下降趋势，见图5。
5.生物可降解材料降解后支架极限拉伸强度的变化
纵向强度是冠状动脉支架的一项重要力学性能，因强度不足而导致的支架纵向变形行为已成为经皮冠状动脉支架介入术最严重的并发症之一。支架的扩张尺度、拉伸力的作用点位置和支撑单元之间的周向连接单元数量与形状对支架纵向拉伸变形行为有着重要的影响。故对支架极限拉伸强度进行结果分析显示，在支架结构设计参数中，实施例1-5随着降解时间的不断变化，其拉伸强度逐渐降低，符合血管支架纵向强度的形变，但实施例6-7在降解10后便逐渐出现较为显著的拉伸形变，对于血管支撑出现明显的劣势，见图6。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.生物可降解材料，其特征在于，以PLLA(左旋聚乳酸)和RAPA(雷帕霉素)为原料制备得到；所述PLLA与RAPA的质量比为900～1100：1.2～2.5；所述PLLA的分子量为60万～100万。
2.权利要求1中的生物可降解材料的制备方法，其特征在于，所述生物可降解材料是在交联剂和催化剂的作用下PLLA的羧基端与RAPA在溶剂中进行结合制备得到。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述交联剂为N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)；PLLA与交联剂的质量比为900～1100：60。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的一种或多种；PLLA与催化剂的质量比为900～1100：40。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷的一种或两种；PLLA与溶剂的质量体积比为900～1100mg：200mL。
6.权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)按上述比例将交联剂和催化剂加入到溶剂中充分混合，得反应液；
2)按上述质量份将PLLA与RAPA混合后加入到步骤1)制备的反应液中，充分搅拌发生反应，得PLLA-RAPA流体；
3)对得到的PLLA-RAPA流体进行蒸发去掉溶剂后，再经无水乙醇沉淀处理和干燥后得固体材料。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中的反应温度为在20-35℃；步骤2)中的反应时间为5-7天。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中具体为对得到的PLLA-RAPA流体通过旋转蒸发仪进行溶剂的挥发，时间2-8h，反应温度35～45℃，旋转速度20-30r/min；获得分离的PLLA-RAPA采用无水乙醇进行沉淀处理、真空干燥后，得生物可降解材料的固体材料。
9.权利要求1所述的生物可降解材料或权利要求2～5任一项所述的制备方法制备的生物可降解材料在生物医药材料方面的应用。
10.利用权利要求6所述的制备方法制备的生物可降解材料制备生物可降解支架的方法，其特征在于，将制备好的PLLA-RAPA材料进行充分真空干燥后，获得固体，经过粉碎为颗粒状，通过3D打印的熔融处理，制备得到生物可降解支架。
CN201810498586.7A 2018-05-23 2018-05-23 生物可降解材料及其制备方法和应用 Active CN108641074B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810498586.7A CN108641074B (zh) 2018-05-23 2018-05-23 生物可降解材料及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810498586.7A CN108641074B (zh) 2018-05-23 2018-05-23 生物可降解材料及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108641074A true CN108641074A (zh) 2018-10-12
CN108641074B CN108641074B (zh) 2021-01-29

Family

ID=63757602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810498586.7A Active CN108641074B (zh) 2018-05-23 2018-05-23 生物可降解材料及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108641074B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022033035A1 (zh) * 2020-08-11 2022-02-17 广东工业大学 一种二维材料基心脏起搏器连接线及其制备方法
CN114904059A (zh) * 2022-05-12 2022-08-16 南京浩衍鼎业科技技术有限公司 一种可调节降解后酸碱条件的植入材料

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0950386A2 (en) * 1998-04-16 1999-10-20 Cordis Corporation Stent with local rapamycin delivery
CN1367023A (zh) * 2002-03-08 2002-09-04 清华大学 生物可降解的药物复合高分子支架材料的制备方法
EP1834636A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-19 Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd Compositions comprising porous articles and uses in implantable medical devices
CN101584888A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 吴昊 一种药物释放血管支架及其制备方法
CN102018996A (zh) * 2010-12-14 2011-04-20 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种表面固定有抗体的药物血管支架的制备方法
CN102284088A (zh) * 2011-07-27 2011-12-21 中国科学院长春应用化学研究所 可吸收血管支架
CN102552992A (zh) * 2011-09-22 2012-07-11 上海微特生物技术有限公司 一种多层复合管材及其制造方法和应用
CN102639670A (zh) * 2009-09-18 2012-08-15 普罗赛瑞克斯医药发展公司 具有改进的释放特性的bab三嵌段聚合物
KR20120131528A (ko) * 2011-05-25 2012-12-05 경희대학교 산학협력단 약물 방출 스텐트 및 그 제조방법
CN103110985A (zh) * 2012-12-26 2013-05-22 深圳市昕力医疗设备开发有限公司 一种有多种药物的生物可降解支架
CN103566418A (zh) * 2013-08-13 2014-02-12 重庆大学 一种多层涂层药物洗脱血管支架的制备方法
CN103910857A (zh) * 2014-04-04 2014-07-09 上海交通大学 一种由丙交酯混药聚合获得载药聚乳酸的方法
CN103965455A (zh) * 2014-05-13 2014-08-06 中国科学院化学研究所 一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法和应用
CN104274867A (zh) * 2014-03-10 2015-01-14 北京阿迈特医疗器械有限公司 可降解聚合物支架及其成形加工方法与应用
US8979921B2 (en) * 2006-02-07 2015-03-17 Tepha, Inc. Polymeric, degradable drug-eluting stents and coatings
CN105771003A (zh) * 2016-04-15 2016-07-20 同济大学 一种基于3d打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法
WO2016178251A2 (en) * 2015-05-06 2016-11-10 Nano Therapeutics Pvt. Ltd. Drug eluting bioresorbable polymer mesh covered embolic protection implantable device

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0950386A2 (en) * 1998-04-16 1999-10-20 Cordis Corporation Stent with local rapamycin delivery
CN1367023A (zh) * 2002-03-08 2002-09-04 清华大学 生物可降解的药物复合高分子支架材料的制备方法
US8979921B2 (en) * 2006-02-07 2015-03-17 Tepha, Inc. Polymeric, degradable drug-eluting stents and coatings
EP1834636A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-19 Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd Compositions comprising porous articles and uses in implantable medical devices
CN101584888A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 吴昊 一种药物释放血管支架及其制备方法
ES2634698T3 (es) * 2008-08-07 2017-09-28 Tepha, Inc. Prótesis endovasculares y recubrimientos degradables poliméricos que liberan fármacos
CN102639670A (zh) * 2009-09-18 2012-08-15 普罗赛瑞克斯医药发展公司 具有改进的释放特性的bab三嵌段聚合物
CN102018996A (zh) * 2010-12-14 2011-04-20 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种表面固定有抗体的药物血管支架的制备方法
KR20120131528A (ko) * 2011-05-25 2012-12-05 경희대학교 산학협력단 약물 방출 스텐트 및 그 제조방법
CN102284088A (zh) * 2011-07-27 2011-12-21 中国科学院长春应用化学研究所 可吸收血管支架
CN102552992A (zh) * 2011-09-22 2012-07-11 上海微特生物技术有限公司 一种多层复合管材及其制造方法和应用
CN103110985A (zh) * 2012-12-26 2013-05-22 深圳市昕力医疗设备开发有限公司 一种有多种药物的生物可降解支架
CN103566418A (zh) * 2013-08-13 2014-02-12 重庆大学 一种多层涂层药物洗脱血管支架的制备方法
CN104274867A (zh) * 2014-03-10 2015-01-14 北京阿迈特医疗器械有限公司 可降解聚合物支架及其成形加工方法与应用
CN103910857A (zh) * 2014-04-04 2014-07-09 上海交通大学 一种由丙交酯混药聚合获得载药聚乳酸的方法
CN103965455A (zh) * 2014-05-13 2014-08-06 中国科学院化学研究所 一种负载药物的可生物降解聚合物及其制备方法和应用
WO2016178251A2 (en) * 2015-05-06 2016-11-10 Nano Therapeutics Pvt. Ltd. Drug eluting bioresorbable polymer mesh covered embolic protection implantable device
CN105771003A (zh) * 2016-04-15 2016-07-20 同济大学 一种基于3d打印技术制备生物可降解聚合物自扩张式血管支架的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
侯宗柳: "《围产期成体干细胞基础与临床应用》", 31 October 2016, 云南科技出版社 *
刘淑强: "《聚乳酸纤维》", 30 November 2012, 东华大学出版社 *
王鹏超等: ""生物可降解输尿管螺旋形药物洗脱支架的性能研究"", 《解放军医学院学报》 *
金鸿宾: "《创伤学 下》", 31 October 2003, 天津科学技术出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022033035A1 (zh) * 2020-08-11 2022-02-17 广东工业大学 一种二维材料基心脏起搏器连接线及其制备方法
CN114904059A (zh) * 2022-05-12 2022-08-16 南京浩衍鼎业科技技术有限公司 一种可调节降解后酸碱条件的植入材料

Also Published As

Publication number Publication date
CN108641074B (zh) 2021-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Abd Alsaheb et al. Recent applications of polylactic acid in pharmaceutical and medical industries
DE60036863T2 (de) Medizinische vorrichtungen und verwendungen von polyhydroxyalkanoatpolymeren
Domb et al. Handbook of biodegradable polymers
EP2044140B1 (en) Bioabsorbable polymeric composition for a medical device
CN1950098B (zh) 生物可降解聚氨酯和聚氨酯脲
EP2007449B1 (en) Degradable polymeric implantable medical devices with a continuous phase and discrete phase
Rodríguez-Évora et al. Osteogenic effect of local, long versus short term BMP-2 delivery from a novel SPU–PLGA–βTCP concentric system in a critical size defect in rats
US9255178B2 (en) Photocrosslinkable poly (caprolactone fumarate)
WO2006002399A2 (en) Biodegradable implantable medical devices, methods and systems
CN107266883A (zh) 可生物吸收的聚合物组合物、加工方法及由此获得的医疗装置
Fuoco et al. Enhancing the Properties of Poly (ε-caprolactone) by Simple and Effective Random Copolymerization of ε-Caprolactone with p-Dioxanone
CN102892442A (zh) 降解速率可调的聚(l-丙交酯)支架的制造方法
Dong et al. Enzyme-catalyzed degradation behavior of L-lactide/trimethylene carbonate/glycolide terpolymers and their composites with poly (L-lactide-co-glycolide) fibers
CN108641074A (zh) 生物可降解材料及其制备方法和应用
CN106913914A (zh) 一种可视化形状记忆高分子血管支架的制备方法
Singh et al. Poly-lactic-acid: potential material for bio-printing applications
Chen et al. Biodegradable poly (trimethylene carbonate‐b‐(L‐lactide‐ran‐glycolide)) terpolymers with tailored molecular structure and advanced performance
CN102459408A (zh) 生物可吸收的聚合物组合物及医疗器械
US9259515B2 (en) Implantable medical devices fabricated from polyurethanes with grafted radiopaque groups
CN102755670A (zh) 一种可示踪的生物降解聚合物支架的制备方法
WO2009158290A2 (en) Implantable medical devices fabricated from radiopaque polymers with high fracture toughness
Xue et al. PEGylated poly (ester amide) elastomers with tunable physico-chemical, mechanical and degradation properties
Xi et al. Biocompatibility and degradation studies of poly (L-lactide-co-trimethylene carbonate) copolymers as cardiac occluders
CN105802197A (zh) 一种可降解生物膜的制备方法
Israni et al. Interface influence of materials and surface modifications

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant