CN114230619A - 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种分离纯化盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的方法，该方法主要通过制备色谱，得到克林霉素棕榈酸酯的克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯、克林霉素十八酸酯和棕榈酸酯未知杂质1纯品。具体包括以下步骤：5mM乙酸铵水为流动相A，乙腈为流动相B，采用等度洗脱方法，收集目标杂质馏分，用分析型高效液相色谱测定其纯度，纯度可达95％以上。克林霉素棕榈酸酯的相关杂质存在样品不稳定，分离制备难度大等特点，本发明所述的克林霉素棕榈酸酯的克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯、克林霉素十八酸酯和棕榈酸酯未知杂质1的分离纯化方法，具有分离效率高、分离速度快、操作简便等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物分离纯化领域，具体地涉及盐酸克林霉素棕榈酸酯中的四种杂质克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯、克林霉素十八酸酯和棕榈酸酯未知杂质1分离制备方法。
背景技术
盐酸克林霉素棕榈酸酯(Clindamycin palmitate hydrochloride)是水溶性盐酸盐，为克林霉素的衍生物，以林可霉素(lincomycin)为合成前体，其7位羟基(7(R)-hydroxyl group)经对称合成得到的7位氯代产物(7(S)-chloro-substitution)，化学名为：7-氯-6,7,8-三脱氧-6-(1-甲基－反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-a-D-甘油型-吡喃半乳辛糖甲苷-2-棕榈酸酯盐酸盐，其结构式如下：
盐酸克林霉素棕榈酸酯在体外无抗菌活性，在体内经酯酶水解形成克林霉素而发挥抗菌活性，具有较高的抗菌作用，对革兰阳性需氧菌、厌氧杆菌、衣原体、支原体均有活性，克林霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。克林霉素棕榈酸酯由于服用口感较好，主要作为小儿用广谱抗生素，口服后能被迅速吸收并在体内分解为活性母体而发挥疗效。临床上用于敏感菌引起的败血症、细菌性内膜炎、呼吸道、软组织、骨关节、耳部、泌尿生殖系统感染，尤其是耐青霉素和红霉素而对本药敏感的细菌感染，以及对青霉素过敏的患者。此外，对各种厌氧菌感染尤为适合，并广泛用于厌氧菌引起的溃疡，对各种类型的骨髓炎的治疗，效果更加显著。
截至目前，国内外相关期刊文献和专利著作对盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质分离纯化相关研究少有报道，本发明为首次公开棕榈酸酯未知杂质1的分离纯化方法。
王建等研究学者(药物分析杂志,2012,032(012):2213)公开发表了“HPLC-ESI-MSn法分离和鉴定盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药中的10种杂质”，其主要聚焦于在线多级质谱的分析，从而确定相关杂质结构，对杂质的分离纯化方法并未阐述，也并未得到杂质的纯品。
Bharathi等研究学者(Journal of Pharmaceutical&Biomedical Analysis,2008,48(4):1211)在题为“Identification,isolation and characterization ofimpurities of clindamycin palmitate hydrochloride”文章中虽然简单报道了克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯和克林霉素十八酸酯的分离方法，但该方法需要梯度洗脱，洗脱程序过于复杂，不利用工业放大，且对棕榈酸酯未知杂质1并未有相关文献报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，该分离纯化方法操作简单，能获得多种克林霉素棕榈酸酯杂质，并且得到的杂质具有较高的纯度。
本发明所述克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯、克林霉素十八酸酯和棕榈酸酯未知杂质1的结构式如下所示：
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，包括以下步骤：
(1)向盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品中加入甲醇和氨水以中和盐酸，然后超声处理至完全溶解，得到粗品溶液；
(2)在制备色谱中，以乙酸铵水溶液为流动相A，乙腈为流动相B对粗品溶液进行等度洗脱，收集目标杂质馏分，经过减压浓缩后得到克林霉素棕榈酸酯杂质浓缩液，再经过后处理得到克林霉素棕榈酸酯杂质；
所述的克林霉素棕榈酸酯杂质为克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯、克林霉素十八酸酯或棕榈酸酯未知杂质1中的一个或者多个。
本发明采用乙酸铵水溶液为流动相A，乙腈为流动相B，采用等度洗脱方法，能适用于克林霉素棕榈酸酯杂质的分离制备方法，得到克林霉素棕榈酸酯杂质纯品，即能完善克林霉素棕榈酸酯的杂质谱，对于克林霉素棕榈酸酯的质量及临床研究提供物质基础。
当所述的克林霉素棕榈酸酯杂质为克林霉素B棕榈酸酯和表克林霉素棕榈酸酯时。
作为优选，步骤(1)中，以200mg的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品(图1)计，分别加入20mL甲醇以及2mL氨水。
作为优选，步骤(2)中，制备色谱条件如下：
所述乙酸铵水溶液的浓度为10～20mM，所述乙酸铵水溶液与乙腈的体积比为15：85～10：90，检测波长为230nm，流速为15～25mL/min，制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG。作为进一步的优选，所述的乙酸铵水溶液的浓度为5mM，所述乙酸铵水溶液与乙腈的体积比为10:90，检测波长为230nm，流速为20mL/min，制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG(图2)。
当所述的克林霉素棕榈酸酯杂质为克林霉素十八酸酯时；
步骤(1)中，以400mg的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品(图5)计，分别加入10mL甲醇以及1mL氨水。
作为优选，制备色谱条件如下：
所述乙酸铵水溶液的浓度为10～20mM；
所述乙酸铵水溶液与乙腈的体积比8：92～5：95，检测波长为230nm，流速为15～25mL/min，制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG，作为进一步的优选，所述乙酸铵水溶液的浓度为5mM，所述乙酸铵水溶液与乙腈的体积比5：95，检测波长为230nm，流速为20mL/min，制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG(图6)。
当所述的克林霉素棕榈酸酯杂质为棕榈酸酯未知杂质1时；
步骤(1)中，所述的甲醇和氨水的体积比为30:2。
作为优选，步骤(1)中，以400mg的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品(图8)计，分别加入30mL甲醇以及2mL氨水。
作为优选，步骤(2)中，所述乙酸铵水溶液的浓度为10～20mM；
所述乙酸铵水溶液与乙腈的体积比为8：92～5：95，检测波长为230nm，流速为15～25mL/min，制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG；作为进一步的优选，所述乙酸铵水溶液的浓度为5mM，所述乙酸铵水溶液与乙腈的体积比为5：95，检测波长为230nm，流速为20mL/min，制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG(图9)。
作为优选，步骤(2)中，所述的后处理为冷冻干燥得到杂质纯品。
所述克林霉素棕榈酸酯的克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯、克林霉素十八酸酯和棕榈酸酯未知杂质1纯度均可达95％以上。
本发明所采用前处理方式、制备液相色谱条件均可根据具体情况进行适当调整。
本发明方法能纯化克林霉素棕榈酸酯杂质，对克林霉素棕榈酸酯杂质具有较好的普适性及通用性。克林霉素棕榈酸酯杂质样品不稳定，分离制备难度大，本发明所述的克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯、克林霉素十八酸酯和棕榈酸酯未知杂质1的分离制备方法分离效率高、分离速度快、操作简便。
附图说明
图1为含有克林霉素B棕榈酸酯和表克林霉素棕榈酸酯的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品分析液相色谱图；
图2为克林霉素棕榈酸酯的克林霉素B棕榈酸酯和表克林霉素棕榈酸酯制备液相色谱图；
图3为克林霉素B棕榈酸酯的分析液相色谱图；
图4为表克林霉素棕榈酸酯的分析液相色谱图；
图5为含有克林霉素十八酸酯的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品分析液相色谱图；
图6为克林霉素十八酸酯制备液相色谱图；
图7为克林霉素十八酸酯的分析液相色谱图；
图8为含有棕榈酸酯未知杂质1的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品分析液相色谱图；
图9为棕榈酸酯未知杂质1制备液相色谱图；
图10为棕榈酸酯未知杂质1的分析液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。以下实施例中所用试剂和原料，除分离纯化方法外，其余均为市售。除非另有定义，否则本文中所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属技术领域人员通常理解的含义相同。
实施例1：盐酸克林霉素棕榈酸酯的克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯分离纯化
(1)称取200mg盐酸克林霉素棕榈酸酯，加入20mL的甲醇以及2mL氨水，超声搅拌至完全溶解，得分离纯化前粗品溶液。
(2)制备色谱条件：流动相A相为5m M乙酸铵水溶液，B相为乙腈；流动相A：流动相B＝10：90；检测波长为230nm；流速为20mL/min；制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG(250×20mm)，粒径为10μm。
按上述色谱条件运行洗脱方法，收集目标杂质(RT＝205.560min)和(RT＝208.106min)馏分，用分析型液相色谱法测定纯度，纯度可达95％以上。将收集的馏分25℃减压蒸馏，除去有机溶剂后，得克林霉素棕榈酸酯的克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯浓缩液，待用。
(4)将浓缩液转移至培养皿中，冷冻完全后放入冷冻干燥机干燥，最终得到159mg克林霉素棕榈酸酯的克林霉素B棕榈酸酯(HPLC纯度为98.5％，图3)、表克林霉素棕榈酸酯纯品(HPLC纯度为97.2％，图4)。
实施例2：盐酸克林霉素棕榈酸酯的克林霉素十八酸酯分离纯化
(1)称取400mg盐酸克林霉素棕榈酸酯，加入10mL的甲醇以及1mL氨水，超声搅拌至完全溶解，得分离纯化前粗品溶液。
(2)制备色谱条件：流动相A相为5m M乙酸铵水溶液，B相为乙腈；流动相A：流动相B＝5：95；检测波长为230nm；流速为20mL/min；制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG(250×20mm)，粒径为10μm。
按上述色谱条件运行洗脱方法，收集目标杂质(RT＝84.23min)馏分，用分析型液相色谱法测定纯度，纯度可达95％以上。将收集的馏分25℃减压蒸馏，除去有机溶剂后，得克林霉素棕榈酸酯的克林霉素十八酸酯浓缩液，待用。
(4)将浓缩液转移至培养皿中，冷冻完全后放入冷冻干燥机干燥，最终得到300mg克林霉素十八酸酯纯品(HPLC纯度为97.9％，图7)。
实施例3：盐酸克林霉素棕榈酸酯的棕榈酸酯未知杂质1分离纯化
(1)称取400mg盐酸克林霉素棕榈酸酯，加入30mL的甲醇以及10mL氨水，超声搅拌至完全溶解，得分离纯化前粗品溶液。
(2)制备色谱条件：流动相A相为5m M乙酸铵水溶液，B相为乙腈；流动相A：流动相B＝5：95；检测波长为230nm；流速为20mL/min；制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG(250×20mm)，粒径为10μm。
按上述色谱条件运行洗脱方法，收集目标杂质(RT＝197.49min)馏分，用分析型液相色谱法测定纯度，纯度可达95％以上。将收集的馏分25℃减压蒸馏，除去有机溶剂后，得棕榈酸酯未知杂质1浓缩液，待用。
(4)将浓缩液转移至培养皿中，冷冻完全后放入冷冻干燥机干燥，最终得到368mg棕榈酸酯未知杂质1纯品(HPLC纯度为96.3％，图10)。
Claims (10)
1.一种盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品中加入甲醇和氨水以中和盐酸，然后超声处理至完全溶解，得到粗品溶液；
(2)在制备色谱中，以乙酸铵水溶液为流动相A，乙腈为流动相B对粗品溶液进行等度洗脱，收集目标杂质馏分，经过减压浓缩后得到克林霉素棕榈酸酯杂质浓缩液，再经过后处理得到克林霉素棕榈酸酯杂质；
所述的克林霉素棕榈酸酯杂质为克林霉素B棕榈酸酯、表克林霉素棕榈酸酯、克林霉素十八酸酯或棕榈酸酯未知杂质1中的一个或者多个。
2.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，其特征在于，所述的克林霉素棕榈酸酯杂质为克林霉素B棕榈酸酯和表克林霉素棕榈酸酯。
3.根据权利要求2所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，以200mg的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品计，分别加入20mL甲醇以及2mL氨水。
4.根据权利要求2所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，制备色谱条件如下：
所述乙酸铵水溶液的浓度为10～20mM，所述乙酸铵水溶液与乙腈的体积比为15：85～10：90，检测波长为230nm，流速为15～25mL/min，制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG。
5.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，其特征在于，所述的克林霉素棕榈酸酯杂质为克林霉素十八酸酯；
步骤(1)中，以400mg的克林霉素棕榈酸酯粗品计，分别加入10mL甲醇以及1mL氨水。
6.根据权利要求5所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，其特征在于，制备色谱条件如下：
所述乙酸铵水溶液的浓度为10～20mM；
所述乙酸铵水溶液与乙腈的体积比8：92～5：95，检测波长为230nm，流速为15～25mL/min，制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG。
7.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，其特征在于，所述的克林霉素棕榈酸酯杂质为棕榈酸酯未知杂质1。
8.根据权利要求7所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，以400mg的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品计，分别加入30mL甲醇以及2mL氨水。
9.根据权利要求7所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述乙酸铵水溶液的浓度为10～20mM；
所述乙酸铵水溶液与乙腈的体积比为8：92～5：95，检测波长为230nm，流速为15～25mL/min，制备色谱柱的型号为YMC-Pack C8-HG。
10.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯杂质的分离纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理为将浓缩液冷冻干燥得到杂质纯品。
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