JPS6016960B2 - マクロライド系抗生物質ｎ−１及びその製造法 - Google Patents
マクロライド系抗生物質ｎ−１及びその製造法Info
- Publication number
- JPS6016960B2 JPS6016960B2 JP53115508A JP11550878A JPS6016960B2 JP S6016960 B2 JPS6016960 B2 JP S6016960B2 JP 53115508 A JP53115508 A JP 53115508A JP 11550878 A JP11550878 A JP 11550878A JP S6016960 B2 JPS6016960 B2 JP S6016960B2
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- JP
- Japan
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- streptomyces
- hydroxyl group
- substance
- manufacturing
- macrolide antibiotic
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- Expired
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な抗生物質Ｎ−１物質及びその製造方法
に関し、さらに群いま、次の式で示される新規な１６員
環マクロラィド系抗生物質Ｎ−１及び下記式で示される
マイカミノシルタイロノライド（ｍｙｃａｍｌｎｏｓｙ
Ｉｔｙｌｏｎｏｌｉｄｅ）を基質として、該基質の３位
の水酸基をアセチル化し、マィカミノースの４位の水酸
基にマィカロースを結合せしめ、かつ、該マィカロース
の４″位の水酸基をィソバレリル化しうる能力を有する
ストレプトマイセス属に扇する放線菌の培養物で好気的
条件下に処理することを特徴とする式（１）で示される
マクロラィド系抗生物質Ｎ−１の製造法に関する。
に関し、さらに群いま、次の式で示される新規な１６員
環マクロラィド系抗生物質Ｎ−１及び下記式で示される
マイカミノシルタイロノライド（ｍｙｃａｍｌｎｏｓｙ
Ｉｔｙｌｏｎｏｌｉｄｅ）を基質として、該基質の３位
の水酸基をアセチル化し、マィカミノースの４位の水酸
基にマィカロースを結合せしめ、かつ、該マィカロース
の４″位の水酸基をィソバレリル化しうる能力を有する
ストレプトマイセス属に扇する放線菌の培養物で好気的
条件下に処理することを特徴とする式（１）で示される
マクロラィド系抗生物質Ｎ−１の製造法に関する。
本発明により提供されるＮ−１物質は他の公知マクロラ
ィド系抗生物質に対して耐性を有する細菌及びマィコプ
ラズマに対して抗菌力を示し、人若しくは動物の細菌感
染症に対する治療薬又は飼料添加剤として有用である。
ィド系抗生物質に対して耐性を有する細菌及びマィコプ
ラズマに対して抗菌力を示し、人若しくは動物の細菌感
染症に対する治療薬又は飼料添加剤として有用である。
本発明者等は、先に、糖を２又は３個有する１６員環マ
クロラィド系抗生物質の３位及び４″位の水酸基又はそ
のいずれか一方の水酸基を各種のアシル基によって微生
物的にアシル化する方法を発明し、この方法により多く
の新規なマクロラィド系抗生物質を発明した。本発明者
らは、さらに、前記の発明の知見に基き、糖１個のみを
有する１６員環マクロラィド系抗生物質を基質とした場
合の反応性について詳細に研究を続けた結果、ストレプ
トマィセスに属する放線菌が、１６員マクロラィド環の
５位にマィカミノースを有する抗生物質のマィカミノー
スの４′位の水酸基にマィカロースを結合し、かつマク
ロラィド環の３位の水酸基と新たに結合したマィカロー
スの４″位の水酸基をアシル化する能力を有する事を発
見し、この発見に基いて本発明を完成した。前記の能力
を有し本発明の実施に使用できるストレプトマィセスに
属する放線菌としては、ストレプトマイセス・サーモト
レランス（Ｓｕｅｐｔｏｍｙｃｅｓ 仇ｅｒｍｏｔｏｌ
ｅｒａｎｓ）ＡＴＣＣ Ｉ１４１６があげられる。
クロラィド系抗生物質の３位及び４″位の水酸基又はそ
のいずれか一方の水酸基を各種のアシル基によって微生
物的にアシル化する方法を発明し、この方法により多く
の新規なマクロラィド系抗生物質を発明した。本発明者
らは、さらに、前記の発明の知見に基き、糖１個のみを
有する１６員環マクロラィド系抗生物質を基質とした場
合の反応性について詳細に研究を続けた結果、ストレプ
トマィセスに属する放線菌が、１６員マクロラィド環の
５位にマィカミノースを有する抗生物質のマィカミノー
スの４′位の水酸基にマィカロースを結合し、かつマク
ロラィド環の３位の水酸基と新たに結合したマィカロー
スの４″位の水酸基をアシル化する能力を有する事を発
見し、この発見に基いて本発明を完成した。前記の能力
を有し本発明の実施に使用できるストレプトマィセスに
属する放線菌としては、ストレプトマイセス・サーモト
レランス（Ｓｕｅｐｔｏｍｙｃｅｓ 仇ｅｒｍｏｔｏｌ
ｅｒａｎｓ）ＡＴＣＣ Ｉ１４１６があげられる。
本発明の放線菌を培養するには、液体培地を使用し、振
とう培養又は通気鷹稗培養を行うのが適当である。
とう培養又は通気鷹稗培養を行うのが適当である。
培地中の炭素源としては、グルコース、澱粉等の炭水化
物類、グリセリン等のアルコール類、クエン酸等の有機
酸類等、本発明に使用する放線菌が資化しうる多くのも
のが、単独であるいは２種以上併用して用いられる。
物類、グリセリン等のアルコール類、クエン酸等の有機
酸類等、本発明に使用する放線菌が資化しうる多くのも
のが、単独であるいは２種以上併用して用いられる。
濃度は炭素源の種類により異るが０．５〜１０夕／ｄ‘
の範囲で使用される。窒素源としては、使用する放線菌
が資化しうる多くの種類の有機質窒素源又はアンモニウ
ム塩類等の無機質窒素源が単独で又は併用して使用でき
、濃度は窒素源の種類により異るが、有機物においては
１〜６夕／ｄ‘の範囲が望ましく、無機物においてはさ
らに低い濃度が望ましい。この他に、リン酸塩、マグネ
シウム塩等の無機塩類、酵母エキス等、ビタミン類、ア
ミノ酸類等を含有する物を少量添加する事が望ましい。
培養温度は、本発明に使用する放線菌が生育しうる範囲
ならよく、例えばストレプトマィセス・サーモトレラソ
スにおいては３０〜４５００の範囲で培養できる。
の範囲で使用される。窒素源としては、使用する放線菌
が資化しうる多くの種類の有機質窒素源又はアンモニウ
ム塩類等の無機質窒素源が単独で又は併用して使用でき
、濃度は窒素源の種類により異るが、有機物においては
１〜６夕／ｄ‘の範囲が望ましく、無機物においてはさ
らに低い濃度が望ましい。この他に、リン酸塩、マグネ
シウム塩等の無機塩類、酵母エキス等、ビタミン類、ア
ミノ酸類等を含有する物を少量添加する事が望ましい。
培養温度は、本発明に使用する放線菌が生育しうる範囲
ならよく、例えばストレプトマィセス・サーモトレラソ
スにおいては３０〜４５００の範囲で培養できる。
培養中のｐＨは４．５〜９．５の範囲でよいが特に６〜
８の範囲が望ましい。
８の範囲が望ましい。
本発明の反応を行うには、使用する放線菌の生菌体と基
質を好気的条件下において、水性溶液中で接触せしめる
事が必要である。
質を好気的条件下において、水性溶液中で接触せしめる
事が必要である。
この条件を満たすための実際的な方法としては、使用す
る放線菌を、通気損梓又は振とうしながら液体培養し、
放線菌が十分に増殖した時に、培養液に基質を添加し、
引き続き培養と同様の条件下で反応せしめるのが望まし
い。Ｎ−１物質の理化学的性質は次の通りである。
る放線菌を、通気損梓又は振とうしながら液体培養し、
放線菌が十分に増殖した時に、培養液に基質を添加し、
引き続き培養と同様の条件下で反応せしめるのが望まし
い。Ｎ−１物質の理化学的性質は次の通りである。
‘１） 元素分析（％）（ ）内は理論値を示す。Ｃ：
６２．２０（６２．２６） Ｈ：８．５９（８．４８）
Ｎ：１．６５（１．６１） ○：２７．５６（２７．６
５）■ 分子量 ８６７（質量分析による）‘３’融点
１１５〜１１８℃（蒸発乾固した物質についての測定
値）‘４｝ 比施光度 〔Ｑ〕容＝一３７．〆（Ｃ＝０．５ メタノール）【５
｝ 紫外線吸収スペクトル＾総Ｈ＝２８触れ 母鍵＝２
４０ ■ 赤外線吸収スペクトル（地‐１） ３４７５、２９６５、２９３５、２８７５、２７９０、
２７３０、１７３ふ１６７７、１６３止１５９５１４５
８、１４０８、１３７０、１２９０ １２４０、１１８
ふ１１６７、１１１８、１０５４、１０２１、９８０、
９２０、９０２、８４１。
６２．２０（６２．２６） Ｈ：８．５９（８．４８）
Ｎ：１．６５（１．６１） ○：２７．５６（２７．６
５）■ 分子量 ８６７（質量分析による）‘３’融点
１１５〜１１８℃（蒸発乾固した物質についての測定
値）‘４｝ 比施光度 〔Ｑ〕容＝一３７．〆（Ｃ＝０．５ メタノール）【５
｝ 紫外線吸収スペクトル＾総Ｈ＝２８触れ 母鍵＝２
４０ ■ 赤外線吸収スペクトル（地‐１） ３４７５、２９６５、２９３５、２８７５、２７９０、
２７３０、１７３ふ１６７７、１６３止１５９５１４５
８、１４０８、１３７０、１２９０ １２４０、１１８
ふ１１６７、１１１８、１０５４、１０２１、９８０、
９２０、９０２、８４１。
｛７’溶剤に対する溶解性
メタノール、エタノール、アセトン、エチルエーテル、
酢酸エチル、ベンゼン、トルェンに可溶。
酢酸エチル、ベンゼン、トルェンに可溶。
ｎ−へキサン、石油エーテルに不溶。酸性水によく溶解
し、塩基性水に溶解し‘こくい。｛８） 星色反応モリ
ッシュ反応（十）、濃硫酸反応（十）、ニンヒドリン反
応（一）、ビユーレツト反応（一）、坂口反応（−） ‘９１ 塩基性、中性、酸性の別 塩基性００ 物質の
色 白色 以上の理化学的性質の他、第１図に示すＩＨ核磁気共鳴
スペクトル、第２図に示す１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル
及び質量分析スペクトルの結果から、Ｎ−１物質の構造
が前記の構造式１の通りである事が明らかになった。
し、塩基性水に溶解し‘こくい。｛８） 星色反応モリ
ッシュ反応（十）、濃硫酸反応（十）、ニンヒドリン反
応（一）、ビユーレツト反応（一）、坂口反応（−） ‘９１ 塩基性、中性、酸性の別 塩基性００ 物質の
色 白色 以上の理化学的性質の他、第１図に示すＩＨ核磁気共鳴
スペクトル、第２図に示す１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル
及び質量分析スペクトルの結果から、Ｎ−１物質の構造
が前記の構造式１の通りである事が明らかになった。
次にＮ−１物質の生物学的性質について記す。
バクテリア及びマィコプラズマに対する抗菌スペクトル
（ＭＩＣ）は次の通りである。以上の菌株の内※を付し
たバクテリア及びマィコプラズマはいずれもマクロライ
ド系抗生物質であるスピラマィシン、ェリスロマィシン
に対して耐性を有し、ＭＩＣＩＯ肌ｃｇ／地以上の値を
示す。
（ＭＩＣ）は次の通りである。以上の菌株の内※を付し
たバクテリア及びマィコプラズマはいずれもマクロライ
ド系抗生物質であるスピラマィシン、ェリスロマィシン
に対して耐性を有し、ＭＩＣＩＯ肌ｃｇ／地以上の値を
示す。
従って、本発明のＮ−１物質は、既知マクロライド系抗
生物質に耐性を有するバクテリア及びマィコプラズマに
対して有効である点に大きな特色を有する。マウスに２
００の９／ｋｇのＮ−１物質を経口投与した場合の１時
間後の血中濃度は約ｌｍｃｇ／のＺであった。
生物質に耐性を有するバクテリア及びマィコプラズマに
対して有効である点に大きな特色を有する。マウスに２
００の９／ｋｇのＮ−１物質を経口投与した場合の１時
間後の血中濃度は約ｌｍｃｇ／のＺであった。
Ｎ−１物質をマウスに経口投与した場合の毒性はＬＤ３
。
。
値として２０００の３／ｋ９以上であった。スタヒロコ
ツカス・アウレウス・スミスを人工感染したマウスに経
口投与した場合の効果は、ＥＤ５ｏ値として２５０の９
／ｋ９以下であった。以上の生物学的性質が示すごとく
、Ｎ−１物質は、主としてグラム腸性細菌及びマィコプ
ラズマに対して有効な抗生物質である。実施例 グルコース２夕／ｄ‘、大豆粉２夕／ｄ‘、酵母エキス
０．１夕／ｄ‘、Ｋ２ＨＰ０４０．０５夕／ｄ‘、Ｍが
０４・７４０．０．０５夕／ｄ‘（柵７．０）からなる
培地を５００の【三角フラスコに１００叫づつ入れ、加
圧殺菌して種母培地とした。
ツカス・アウレウス・スミスを人工感染したマウスに経
口投与した場合の効果は、ＥＤ５ｏ値として２５０の９
／ｋ９以下であった。以上の生物学的性質が示すごとく
、Ｎ−１物質は、主としてグラム腸性細菌及びマィコプ
ラズマに対して有効な抗生物質である。実施例 グルコース２夕／ｄ‘、大豆粉２夕／ｄ‘、酵母エキス
０．１夕／ｄ‘、Ｋ２ＨＰ０４０．０５夕／ｄ‘、Ｍが
０４・７４０．０．０５夕／ｄ‘（柵７．０）からなる
培地を５００の【三角フラスコに１００叫づつ入れ、加
圧殺菌して種母培地とした。
上記と同一組成の培地１００ぞを２００そ客の醗酵タン
クに入れ、さらに０．０５夕／ｄ‘となる様に消泡剤を
加えて加圧殺菌し本培地とした。
クに入れ、さらに０．０５夕／ｄ‘となる様に消泡剤を
加えて加圧殺菌し本培地とした。
種母培地に、スラントに生育したストレプトマイセス・
サーモトレランス（ＳＰｅｐｔｏｍｙｃｅｓ比ｅｒｍｏ
ｔｏｌｅｒａｎｓ）ＡＴＣＣＩ１４１６を１白金耳接種
し、３７０にて、ロータリーシェーカーで２日間塔養し
た。
サーモトレランス（ＳＰｅｐｔｏｍｙｃｅｓ比ｅｒｍｏ
ｔｏｌｅｒａｎｓ）ＡＴＣＣＩ１４１６を１白金耳接種
し、３７０にて、ロータリーシェーカーで２日間塔養し
た。
この種母５本で醗酵タンクに接種し、通気、縄枠を行い
、３７ｑ０にて約２独時間培養した。菌が充分に増殖し
た事を確認して、２０夕のマィカミノシルタイロノライ
ドを水に溶解した後上記の培養液に添加し、引き続き培
養と同一条件下で２畑時間反応せしめた。反応を終了し
た培養液を硫酸にてｐＨ４．０に調整し、フィルタープ
レスにて炉過し、約８０その炉液を得た。
、３７ｑ０にて約２独時間培養した。菌が充分に増殖し
た事を確認して、２０夕のマィカミノシルタイロノライ
ドを水に溶解した後上記の培養液に添加し、引き続き培
養と同一条件下で２畑時間反応せしめた。反応を終了し
た培養液を硫酸にてｐＨ４．０に調整し、フィルタープ
レスにて炉過し、約８０その炉液を得た。
この炉液を逆浸透濃縮機にて２０そまで濃縮し、カセィ
ソーダにてｐＨ７．０とし、３７℃にて５そのトルェン
で２回抽出し、反応生成物をトルェン層１０のこ移した
。このトルェン層を１のこ減圧濃縮し、これを５℃にて
ｐＨ３．７の酸性水１０夕と混合し、反応生成物を水層
に移した。この水層をｐＨ７．０にした後３７℃で１そ
のトルヱンと混合し、反応生成物を再びトルェン層に移
した。このトルェン層を濃縮、乾固して、反応生成物を
含む約１０夕の黄褐色粉末を得た。この黄色粉末をシリ
カゲルカラム（ぐ５弧×５０の）にかけ、ベンゼン：ア
セトン：メタノール（３０：１０：１）混合液にて溶出
し、主としてＮ−１物質のみを含有する溶出液を集めて
濃縮乾固し、約８０％のＮ−１物質を含む淡黄色粉末約
３夕を得た。
ソーダにてｐＨ７．０とし、３７℃にて５そのトルェン
で２回抽出し、反応生成物をトルェン層１０のこ移した
。このトルェン層を１のこ減圧濃縮し、これを５℃にて
ｐＨ３．７の酸性水１０夕と混合し、反応生成物を水層
に移した。この水層をｐＨ７．０にした後３７℃で１そ
のトルヱンと混合し、反応生成物を再びトルェン層に移
した。このトルェン層を濃縮、乾固して、反応生成物を
含む約１０夕の黄褐色粉末を得た。この黄色粉末をシリ
カゲルカラム（ぐ５弧×５０の）にかけ、ベンゼン：ア
セトン：メタノール（３０：１０：１）混合液にて溶出
し、主としてＮ−１物質のみを含有する溶出液を集めて
濃縮乾固し、約８０％のＮ−１物質を含む淡黄色粉末約
３夕を得た。
この淡黄色粉末を、再び、前記のカラムクロマトグラフ
ィーと同様の条件で精製し、約１．５夕のＮ−１物質の
白色粉末を得た。
ィーと同様の条件で精製し、約１．５夕のＮ−１物質の
白色粉末を得た。
第１図はＮ−１物質の１００Ｍ位のＩＨ核磁気共鳴スペ
クトルを、第２図はＮ−１物質の１℃核磁気共鳴スペク
トルを示す。 第１図 第２図
クトルを、第２図はＮ−１物質の１℃核磁気共鳴スペク
トルを示す。 第１図 第２図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるマクロライド系抗生物質Ｎ−１。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるマイカミノシルタイロノライド（ｍｙｃａｍ
ｉｎｏｓｙｌｔｙｌｏｎｏｌｉｄｅ）を基質として、該
基質の３位の水酸基をアセチル化し、４′位の水酸基に
マイカロース残基を結合せしめ、かつ、該残基の４位水
酸基をイソバレリル化し得る能力を有するストレプトマ
イセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する放線菌
の培養物で好気条件下に処理することを特徴とする。 式▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるマクロライド系抗生物質Ｎ−１の製造法。 ３ ストレプトマイセス属に属する放線菌がストレプト
マイセス・サーモトレランス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ）ＡＴＣＣ １１４
１６である特許請求の範囲第２項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53115508A JPS6016960B2 (ja) | 1978-09-20 | 1978-09-20 | マクロライド系抗生物質ｎ−１及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53115508A JPS6016960B2 (ja) | 1978-09-20 | 1978-09-20 | マクロライド系抗生物質ｎ−１及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5543013A JPS5543013A (en) | 1980-03-26 |
| JPS6016960B2 true JPS6016960B2 (ja) | 1985-04-30 |
Family
ID=14664248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53115508A Expired JPS6016960B2 (ja) | 1978-09-20 | 1978-09-20 | マクロライド系抗生物質ｎ−１及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6016960B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4321361A (en) * | 1980-06-12 | 1982-03-23 | Eli Lilly And Company | Demycinosyltylosin and process for its production |
| JPS58219197A (ja) * | 1982-06-15 | 1983-12-20 | Sanraku Inc | マクロライド系抗生物質の誘導体 |
-
1978
- 1978-09-20 JP JP53115508A patent/JPS6016960B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5543013A (en) | 1980-03-26 |
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