JPH01296992A - Fr―900493物質、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
Fr―900493物質、その製造法およびそれを含有する医薬組成物Info
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Classifications
-
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
-
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/07—Bacillus
- C12R2001/085—Bacillus cereus
-
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- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/832—Bacillus
- Y10S435/834—Bacillus cereus
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
この発明は、以下FR−900493物質と称する新規
な薬理活性化合物、その製造法およびそれを含有する医
薬組成物に関する。
な薬理活性化合物、その製造法およびそれを含有する医
薬組成物に関する。
より詳しくは、抗菌活性などの薬理活性を有する新規化
合物のFR−900493物質、その製造法およびそれ
を含有する医薬組成物に関する。
合物のFR−900493物質、その製造法およびそれ
を含有する医薬組成物に関する。
[発明の目的]
従って、この発明の一目的は、感染症などの治療および
予陣に有用な新規化合物であるFR−900493物質
を提供することである。
予陣に有用な新規化合物であるFR−900493物質
を提供することである。
この発明の他の目的は、バシラス属に属するR−900
493生産性菌株を栄養培地中で醗酵させることによる
FR−900493物質の製造法を提供することである
。
493生産性菌株を栄養培地中で醗酵させることによる
FR−900493物質の製造法を提供することである
。
この発明の更なる目的は、FR−900493物質を活
性成分として含有する医薬組成物を提供することである
。
性成分として含有する医薬組成物を提供することである
。
[発明の構成コ
この発明のFR−900493物質は、バシラス・セレ
ウス(Bacillus cereus ) Na20
45のごとき、バシラス属に属するFR−900493
物質生産性菌株の栄養培地中での醗酵により製造できる
。
ウス(Bacillus cereus ) Na20
45のごとき、バシラス属に属するFR−900493
物質生産性菌株の栄養培地中での醗酵により製造できる
。
FR〜900493物質の生産に用いる微生物の詳細を
以下に説明する。
以下に説明する。
蓋土碧
FR−900493物質の生産に使用しうる微生物は、
バシラス属に属するFR−900493生産性菌株であ
り、中でもバシラス・セレウスNo、2045は、鹿児
島県奄美大島で採集された土壌標本から新たに単離され
たものである。
バシラス属に属するFR−900493生産性菌株であ
り、中でもバシラス・セレウスNo、2045は、鹿児
島県奄美大島で採集された土壌標本から新たに単離され
たものである。
新たに単離されたバシラス・セレウスl’&t2045
の凍結乾燥標本が、ブダペスト条約に基く国際寄託機関
である工業技術院微生物工業技術研究所に、寄託番号F
ERM BP−1791の下に寄託されている(寄託日
、 1988年3月10日)。
の凍結乾燥標本が、ブダペスト条約に基く国際寄託機関
である工業技術院微生物工業技術研究所に、寄託番号F
ERM BP−1791の下に寄託されている(寄託日
、 1988年3月10日)。
新規FR−900493物質の生産は、本明細書に記載
の特定の微生物の使用に限定されず、自然変異株ならび
にX線照射、紫外線照射、N−メチル−N′−二トロー
N−二トロソグアニジン、2−アミノプリンによる処理
などの慣用的手段によって記載した微生物から生じきせ
うる人工変異株を含めてFR−900493物質を産生
しうるいずれの変異株の使用をも包含するものである。
の特定の微生物の使用に限定されず、自然変異株ならび
にX線照射、紫外線照射、N−メチル−N′−二トロー
N−二トロソグアニジン、2−アミノプリンによる処理
などの慣用的手段によって記載した微生物から生じきせ
うる人工変異株を含めてFR−900493物質を産生
しうるいずれの変異株の使用をも包含するものである。
バシラス・セレウスIIkL2045は次の形態上およ
び生理学上の特徴を有する。
び生理学上の特徴を有する。
[1]形態上の特徴:
この分類学的検討には主としてバージ−のマニュアル・
オブ・デイターミナテイヴ・バクテリオロジー(Ber
gey’s Manual of Det、ermin
ativaBacteriology ) (第8版)
に記載されている諸方法を用いた。ブイヨンおよび寒天
上で30℃にて12時間培養した細胞について光学顕微
鏡および電子顕微鏡により形態観察を行った。結果を第
1表に示す。
オブ・デイターミナテイヴ・バクテリオロジー(Ber
gey’s Manual of Det、ermin
ativaBacteriology ) (第8版)
に記載されている諸方法を用いた。ブイヨンおよび寒天
上で30℃にて12時間培養した細胞について光学顕微
鏡および電子顕微鏡により形態観察を行った。結果を第
1表に示す。
第1表 嵐2045 のり 上の
ダラム染色 陽性
コロニーの色 ワックス色
細胞の形 桿状
m胞の大きさ 0.9〜1.1X3〜5−胞子
陽性、内生胞子 胞子の位置 中心ないし末端 運動性 陽性 鞭毛 側生 [2]生理学的特徴: No 2045株の生理学的特徴を第2表にまとめた。
陽性、内生胞子 胞子の位置 中心ないし末端 運動性 陽性 鞭毛 側生 [2]生理学的特徴: No 2045株の生理学的特徴を第2表にまとめた。
成育温度 18℃〜42℃カタラ
ーゼ 陽性 TS工 陰性インドール
陰性 H2S産生 陰性ウレアーゼ活
性 陰性 ゼラチン液化 陽性 硝酸塩還元 陽性 NaC1耐性 3%〜5%デン
プン加水分解 弱い陽性ミルクペプトン化
陽性 ミルク凝固 陰性 V、P 陽性リゾチーム
感受性 抵抗性無気性寒天中での成育
陽性 シモンズクエン酸塩 陽性 pH5,7の寒天上での成育 陽性溶血(ウマ血
液寒天) ¥4性G+C含量(モル%)34〜
35モル%ビルレンス(マウス) 陽性 糖からの酸 D−グルコース 陽性 L−アラビノース 陰性 D−キシロース 陰性 マンニトール 陰性 バージ−のマニュアル・才ブ・ディターミナ1イブ・バ
タテリオロジー(第8版)によれば、志2045株は、
上記の特徴から、バシラス(Bacillus)コーン
(cohn)1872なる属に属すると考えられた。
ーゼ 陽性 TS工 陰性インドール
陰性 H2S産生 陰性ウレアーゼ活
性 陰性 ゼラチン液化 陽性 硝酸塩還元 陽性 NaC1耐性 3%〜5%デン
プン加水分解 弱い陽性ミルクペプトン化
陽性 ミルク凝固 陰性 V、P 陽性リゾチーム
感受性 抵抗性無気性寒天中での成育
陽性 シモンズクエン酸塩 陽性 pH5,7の寒天上での成育 陽性溶血(ウマ血
液寒天) ¥4性G+C含量(モル%)34〜
35モル%ビルレンス(マウス) 陽性 糖からの酸 D−グルコース 陽性 L−アラビノース 陰性 D−キシロース 陰性 マンニトール 陰性 バージ−のマニュアル・才ブ・ディターミナ1イブ・バ
タテリオロジー(第8版)によれば、志2045株は、
上記の特徴から、バシラス(Bacillus)コーン
(cohn)1872なる属に属すると考えられた。
バージ−の上記マニュアル(第8版)中に記載され℃い
るバシラス属の特徴と比較したのち、バシラス・セレウ
ス(Bacillus cereus ) 7ランクラ
ンド・アンド・フランクランド(Frankland
andFrankland ) 1887をなお一層の
詳細な比較のために選択した。すなわち、Nn2045
株をバシラス・セレウスと比較した。2者の培養の間に
は有意の差が認められず、142045株の諸性質は、
バシラス・セレウスとの良好な一致を示した。従って、
嵐2045株ヲバシラス・セレウスと同定した。
るバシラス属の特徴と比較したのち、バシラス・セレウ
ス(Bacillus cereus ) 7ランクラ
ンド・アンド・フランクランド(Frankland
andFrankland ) 1887をなお一層の
詳細な比較のために選択した。すなわち、Nn2045
株をバシラス・セレウスと比較した。2者の培養の間に
は有意の差が認められず、142045株の諸性質は、
バシラス・セレウスとの良好な一致を示した。従って、
嵐2045株ヲバシラス・セレウスと同定した。
FR−900493の生
この発明の新規なFR−900493物質は、バシラス
属に属するFR−900493物質生産性菌株(例えば
バシラス・セレウスNQ2045 FERM BP−1
791)を栄養培地中で培養することによって生産でき
る。
属に属するFR−900493物質生産性菌株(例えば
バシラス・セレウスNQ2045 FERM BP−1
791)を栄養培地中で培養することによって生産でき
る。
一般に、FR−900493物質は、同化性の炭素源お
よび窒素源を含有する水性栄養培地中でFR−9004
93物質生産性菌株を、好ましくは好気性条件[に(例
えば振盪培養、液内培養等)培養することによって生産
できる。
よび窒素源を含有する水性栄養培地中でFR−9004
93物質生産性菌株を、好ましくは好気性条件[に(例
えば振盪培養、液内培養等)培養することによって生産
できる。
栄養培地中の好ましい炭素源は、グルコース、キシロー
ス、ガラクトース、スクロース、グリセリン、デンプン
、デキストリンなどの炭水化物である。包含されうる他
の炭素源は、マルトース、ラムノース、ラフィノース、
アラビノース、マンノース、サリシン、コハク酸ナトリ
ウムなどである。
ス、ガラクトース、スクロース、グリセリン、デンプン
、デキストリンなどの炭水化物である。包含されうる他
の炭素源は、マルトース、ラムノース、ラフィノース、
アラビノース、マンノース、サリシン、コハク酸ナトリ
ウムなどである。
好ましい窒素源は、肉エキス、酵母エキス、ペプトン、
グルテンミール、綿実ミール、大豆ミール、綿実フラワ
ー、大豆フラワー、コーンスチープリカー、乾燥酵母、
小麦麦芽、フェザ−ミール、落花生粉等ならびにアンモ
ニウム塩類(例えば硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウ
ム、燐酸アンモニウム等)、尿素、アミノ酸などの無機
また1よ有機の窒素化合物である。
グルテンミール、綿実ミール、大豆ミール、綿実フラワ
ー、大豆フラワー、コーンスチープリカー、乾燥酵母、
小麦麦芽、フェザ−ミール、落花生粉等ならびにアンモ
ニウム塩類(例えば硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウ
ム、燐酸アンモニウム等)、尿素、アミノ酸などの無機
また1よ有機の窒素化合物である。
炭素源および窒素源は組合せて用いるのが有利であるが
、それぞれ純粋な形で用いる必要はない。@量の成長因
子類および相当量の無機質栄養素を含有するあまり純粋
でない材料も使用に適しているからである。所望により
、培地に、炭酸ナトリウムまたはカルシウム、燐酸ナト
リウムまたはカリウム、塩化ナトリウムまたはカリウム
、沃化ナトリムまたはカリウム、マグネシウム塩類、銅
塩類、コバルト塩類などの無機塩類を添加してもよい、
要すれば、とくに培地が著しく泡立つときは、流動パラ
フィン、脂肪油、植物油、鉱油またはシリコーンのごと
き消泡剤を加えてもよい。
、それぞれ純粋な形で用いる必要はない。@量の成長因
子類および相当量の無機質栄養素を含有するあまり純粋
でない材料も使用に適しているからである。所望により
、培地に、炭酸ナトリウムまたはカルシウム、燐酸ナト
リウムまたはカリウム、塩化ナトリウムまたはカリウム
、沃化ナトリムまたはカリウム、マグネシウム塩類、銅
塩類、コバルト塩類などの無機塩類を添加してもよい、
要すれば、とくに培地が著しく泡立つときは、流動パラ
フィン、脂肪油、植物油、鉱油またはシリコーンのごと
き消泡剤を加えてもよい。
FR−900493物質の大量生産の条件としては、好
気性液内培養条件が好ましい、少量生産のためには、フ
ラスコまたはびん中での振盪培養または表面培養を採用
する。さらに、培養を大型タンクで行うときには、FR
−900493物質生産過程における成育遅延を避ける
ため、生産タンクへの接種に当該微生物の増殖形を用い
るのが好ましい、従って、該微生物の胞子または菌糸体
を比較的少量の培地に接種し、該接種培地を培養して該
微生物の増殖形をまず生産し、つぎに、この培養した増
殖形接種材料を無菌的に大型タンクに移すことが望よし
い、増殖形接種材料を生産する培地は、FR−9004
93物質の生産に用いる培地と実質的に同じであっても
異なっていてもよい。
気性液内培養条件が好ましい、少量生産のためには、フ
ラスコまたはびん中での振盪培養または表面培養を採用
する。さらに、培養を大型タンクで行うときには、FR
−900493物質生産過程における成育遅延を避ける
ため、生産タンクへの接種に当該微生物の増殖形を用い
るのが好ましい、従って、該微生物の胞子または菌糸体
を比較的少量の培地に接種し、該接種培地を培養して該
微生物の増殖形をまず生産し、つぎに、この培養した増
殖形接種材料を無菌的に大型タンクに移すことが望よし
い、増殖形接種材料を生産する培地は、FR−9004
93物質の生産に用いる培地と実質的に同じであっても
異なっていてもよい。
培養混合物の攪拌および通気は種々の方法で実施できる
。攪拌は、プロペラまたは類似の機械的攪拌装置により
、ファーメンタ−の旋回または振盪により、種々のポン
プ装置により、あるいは無菌空気を培地に通すことによ
り、惹起させうる。
。攪拌は、プロペラまたは類似の機械的攪拌装置により
、ファーメンタ−の旋回または振盪により、種々のポン
プ装置により、あるいは無菌空気を培地に通すことによ
り、惹起させうる。
通気は、醗酵混合物中に無菌空気を通すことにより実施
できる。
できる。
醗酵は、通常、約20℃〜40℃、好ましくは25〜3
5℃の温度で、約20〜150時間行う、この時間は、
醗酵の条件および規模に応じて変更すればよい。
5℃の温度で、約20〜150時間行う、この時間は、
醗酵の条件および規模に応じて変更すればよい。
かくして生産されたFR−900493物質は、他の既
知の生物学的に活性な物質の回収に普通用いられる慣用
的手段によって、培地から回収できる。生産きれたFR
−900493物質は培養濾液および菌糸体中に存在す
るので、FR−900493物質は、培養液を濾過また
は遠心分離して得た濾液および菌糸体から、減圧濃縮、
凍結乾燥、慣用溶媒による抽出、pH調節、慣用樹脂(
例えばアニオンまたはカチオン交換樹脂、非イオン性吸
着樹脂等)による処理、慣用吸着剤(例えば活性炭、珪
酸、シリカゲル、セルロース、アルミナ等)による処理
、晶出、再結晶などの常法によって、単離、精製できる
。
知の生物学的に活性な物質の回収に普通用いられる慣用
的手段によって、培地から回収できる。生産きれたFR
−900493物質は培養濾液および菌糸体中に存在す
るので、FR−900493物質は、培養液を濾過また
は遠心分離して得た濾液および菌糸体から、減圧濃縮、
凍結乾燥、慣用溶媒による抽出、pH調節、慣用樹脂(
例えばアニオンまたはカチオン交換樹脂、非イオン性吸
着樹脂等)による処理、慣用吸着剤(例えば活性炭、珪
酸、シリカゲル、セルロース、アルミナ等)による処理
、晶出、再結晶などの常法によって、単離、精製できる
。
上記の方法によって製造きれたFR−900493物質
は次の物理化学的性質を有する。
は次の物理化学的性質を有する。
り1)外観:白色粉末
(2)物質の性質二側性
(3)融点:157〜160℃(分解)〈4)比旋光度
[α125 、 +27℃(c 1−0.H2O)(5
)分子式”20H33N5011 (6)元素分析: C2oH33N50□1・2H20として計算値:C4
3,23,H6,71,N 12.61 (X)実測値
: C43,34,H6,56,N 12.68 (%
)(7)分子量 SI −MS : m/z 520 (M++1 )(
8)溶解性: 可溶−水 不溶;メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホル
ム <9〉呈色反応: 陽性:ニンヒドリン、沃素、硫酸セリウムおよび過マン
ガン酸カリウムとの各 反応、 モーリッシュ反応■ 陰性:塩化第二鉄およびジアセチル試薬との各反応 (10)薄層クロマトグラフイー二 固定相 シリカゲル(メルク製キーゼルゲル60F−2
54”) 展開溶媒 n−ブタノール:エタノール:クロロ ホルム:28%アンモニア水−4ニア:2 : 7 v
/v Rf値 0.10 (11)紫外線吸収スペクトル: λ0°1NHc1260 nm (14xcm240)
aX (E 12.450) 入0°1N”0H262nm (E:”crn190)
ax (ε9.850) (12)赤外線吸収スペクトル(KBr):しtnax
: 3650−2200 (ブロード)、
1670. 1620゜1570、 1555. 15
40. 1500. 1495゜1390.1350.
1340.1270.1240゜tt7o、 tto
o、toso、1ooo、950゜920、860.8
20.780 am−1上記スペクトルのチャートを図
1に示す。
)分子式”20H33N5011 (6)元素分析: C2oH33N50□1・2H20として計算値:C4
3,23,H6,71,N 12.61 (X)実測値
: C43,34,H6,56,N 12.68 (%
)(7)分子量 SI −MS : m/z 520 (M++1 )(
8)溶解性: 可溶−水 不溶;メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホル
ム <9〉呈色反応: 陽性:ニンヒドリン、沃素、硫酸セリウムおよび過マン
ガン酸カリウムとの各 反応、 モーリッシュ反応■ 陰性:塩化第二鉄およびジアセチル試薬との各反応 (10)薄層クロマトグラフイー二 固定相 シリカゲル(メルク製キーゼルゲル60F−2
54”) 展開溶媒 n−ブタノール:エタノール:クロロ ホルム:28%アンモニア水−4ニア:2 : 7 v
/v Rf値 0.10 (11)紫外線吸収スペクトル: λ0°1NHc1260 nm (14xcm240)
aX (E 12.450) 入0°1N”0H262nm (E:”crn190)
ax (ε9.850) (12)赤外線吸収スペクトル(KBr):しtnax
: 3650−2200 (ブロード)、
1670. 1620゜1570、 1555. 15
40. 1500. 1495゜1390.1350.
1340.1270.1240゜tt7o、 tto
o、toso、1ooo、950゜920、860.8
20.780 am−1上記スペクトルのチャートを図
1に示す。
(13) 1H核磁気共鳴スペクトル(D O) :1
; ppm : 1.70−2.00 (2H,m)、
2.41 (3H,s)。
; ppm : 1.70−2.00 (2H,m)、
2.41 (3H,s)。
2.44−2.68 (1H、m)、 2.70−2
.92(1H、m)、 3.00−3.31 (4
H,m)、 3.50(1H、d、J=8Hz>、
4.05−4.34 (8H。
.92(1H、m)、 3.00−3.31 (4
H,m)、 3.50(1H、d、J=8Hz>、
4.05−4.34 (8H。
m)、 5.21 (1H、ブロード s)、
5.75(1H、d、J=2Hz>、 5.82 (
1H、d。
5.75(1H、d、J=2Hz>、 5.82 (
1H、d。
J=8Hz)、 7.79 (1H、d、J=8H
z)上記スペクトルのチャートを図2に示す。
z)上記スペクトルのチャートを図2に示す。
(14> 13C核磁気共鳴スペクトル(D20):1
; ppm : 175.7. 171.3. 1
55.2. 141.9゜110.1. 102.4.
91.4. 83.7゜80.7. 78.5. 7
5.4. 74.2. 71.4゜71.3. 69.
9. 52.3. 41.8. 39.0゜3g、7.
25.0 上記スペクトルのチャートを図3に示す。
; ppm : 175.7. 171.3. 1
55.2. 141.9゜110.1. 102.4.
91.4. 83.7゜80.7. 78.5. 7
5.4. 74.2. 71.4゜71.3. 69.
9. 52.3. 41.8. 39.0゜3g、7.
25.0 上記スペクトルのチャートを図3に示す。
FR−900493J の生 学 性FR−9004
93物質は、抗微生物活性などの薬理活性を有し、従っ
て、病原微生物などにより惹起されろ感染症などの治療
および予防に有用である。
93物質は、抗微生物活性などの薬理活性を有し、従っ
て、病原微生物などにより惹起されろ感染症などの治療
および予防に有用である。
かかる薬理活性を示す一例として、若干の薬理試験デー
タを以下に挙げる。
タを以下に挙げる。
試験例1
抗微生物活性:
a)試験法
諸段階濃度のFR−900493物質を含有する1/2
ミューラー−ヒントン(Mueller−Hinton
)培地に、ブイヨン中の各試験菌の一夜培養物(10
8細胞/ mQ )の1白金耳を画線し、37℃で24
時間培養後に最小阻止濃度(MIC)を求めた。
ミューラー−ヒントン(Mueller−Hinton
)培地に、ブイヨン中の各試験菌の一夜培養物(10
8細胞/ mQ )の1白金耳を画線し、37℃で24
時間培養後に最小阻止濃度(MIC)を求めた。
b)試験結果
マウスでの実験感染における予防効果:スタフィロコッ
カス・アウレウス1601−47による実験感染に対す
るFR−900493物質の生体内活性と調べた。各d
dYマウス(雄性、5週令)に試験菌3X106細胞を
腹腔内投与してから1時間後に、FR−900493物
質の溶液を皮下投与した。マウスを2日間観察した。
カス・アウレウス1601−47による実験感染に対す
るFR−900493物質の生体内活性と調べた。各d
dYマウス(雄性、5週令)に試験菌3X106細胞を
腹腔内投与してから1時間後に、FR−900493物
質の溶液を皮下投与した。マウスを2日間観察した。
スタフィロコッカス・アウレウス
(5taphylococcus aureus )
1601−47急性毒性: FR−900493物質のマウス(ddY、 4週令、
雄)での静脈内投与時の50%致死量(LD5o)は5
00mg/−以上であった。
1601−47急性毒性: FR−900493物質のマウス(ddY、 4週令、
雄)での静脈内投与時の50%致死量(LD5o)は5
00mg/−以上であった。
この発明の医薬組成物は、外用、腸管内または非経口投
与に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合
物としてFR−900493物質を活性成分として含有
する、例えば固体、半固体または液体形態の、医薬組成
物の形で使用できる。該活性成分は、例えば、錠剤、ベ
レット、カプセル、串刺、溶液、乳濁剤、懸濁液、その
他の使用に適した形態のための通常の無毒性の製薬上許
容しうる担体と混合してよい、使用しうる担体は、水、
グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マ
ンニド、−ル、デンプンのす、トリ珪酸マグネンウム、
タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、
ポテトスターチ、深索、その他、固体、半固体または液
体形態の製剤製造に用いるに適した担体であり、さらに
、補助剤、安定剤、増粘剤および着色剤を使用してもよ
い、活性目的化合物は、該医薬組成物中に、疾患の過程
または状態に所望の効果を及ぼすに十分な量を包含させ
る。
与に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合
物としてFR−900493物質を活性成分として含有
する、例えば固体、半固体または液体形態の、医薬組成
物の形で使用できる。該活性成分は、例えば、錠剤、ベ
レット、カプセル、串刺、溶液、乳濁剤、懸濁液、その
他の使用に適した形態のための通常の無毒性の製薬上許
容しうる担体と混合してよい、使用しうる担体は、水、
グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マ
ンニド、−ル、デンプンのす、トリ珪酸マグネンウム、
タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、
ポテトスターチ、深索、その他、固体、半固体または液
体形態の製剤製造に用いるに適した担体であり、さらに
、補助剤、安定剤、増粘剤および着色剤を使用してもよ
い、活性目的化合物は、該医薬組成物中に、疾患の過程
または状態に所望の効果を及ぼすに十分な量を包含させ
る。
この組成物をヒトに適用するには、これを腸管外または
腸管内投与によって適用するのが好ましい、 FR−9
00493物質の治療上有効な量、すなわち用量は、治
療すべき個々の患者の年令および状態により相違し、ま
たそれらに依存もするが、通常、約0.01〜1000
mg、好ましくは0.1〜500mg、より好ましくは
0.5〜100mgの該活性化合物を1日用量として疾
患治療のために投与し、通常、約0.5mg、 1m
g、 5mg、 10mg、 50mg、 100
mg、 250mgまたは500mgの平均1回量を投
与する。
腸管内投与によって適用するのが好ましい、 FR−9
00493物質の治療上有効な量、すなわち用量は、治
療すべき個々の患者の年令および状態により相違し、ま
たそれらに依存もするが、通常、約0.01〜1000
mg、好ましくは0.1〜500mg、より好ましくは
0.5〜100mgの該活性化合物を1日用量として疾
患治療のために投与し、通常、約0.5mg、 1m
g、 5mg、 10mg、 50mg、 100
mg、 250mgまたは500mgの平均1回量を投
与する。
[実施例]
以下の実施例は、本発明を説明する目的で挙げたもので
ある。
ある。
叉】d」1
晩M
2%のブイヨンを含有する水性種培地(80111Q
)を250−三角フラスコに注入し、125℃で30分
間滅菌する。成熟斜面培養物からのバシラス・セレウス
No 2045の1白金耳を該種培地に接種する。フラ
スコを回転振盪機(220rpm、行程5.1cm )
上で30℃にて10時間振盪する。ポリペプトン2%、
コーンスターブリ力−2%、塩化ナトリウム0.5%を
含有する水性生産培地(pH7,s) (some )
を230本の250 i11フラスコの各々に注入し、
120℃で30分間滅菌する。得られた種培養液(0,
819)を各生産培地に接種し、回転振盪機(220r
pm、行程7.5CI11)上で30℃にて40時間培
養する。
)を250−三角フラスコに注入し、125℃で30分
間滅菌する。成熟斜面培養物からのバシラス・セレウス
No 2045の1白金耳を該種培地に接種する。フラ
スコを回転振盪機(220rpm、行程5.1cm )
上で30℃にて10時間振盪する。ポリペプトン2%、
コーンスターブリ力−2%、塩化ナトリウム0.5%を
含有する水性生産培地(pH7,s) (some )
を230本の250 i11フラスコの各々に注入し、
120℃で30分間滅菌する。得られた種培養液(0,
819)を各生産培地に接種し、回転振盪機(220r
pm、行程7.5CI11)上で30℃にて40時間培
養する。
醗酵の経過を、遠心(2,00Orpm、 10分間)
したブロス試料上澄み液の標準的ディスク−寒天拡散ア
ッセイによって追跡する。このバイオアッセイの試験菌
としては、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseu
domonas 7 ) IVを用いる0莢簾工韮1 8)濾過助剤(ラジオライト600(0,5kg ):
商標、昭和化学工業製)を用いて培養液(17N)を濾
過する。濾液(16N 、 pH9,5)をIN塩酸で
pH60に調節し、活性炭(和光紬薬製、1/!、)の
カラlいに通す、カラムを水(2乏)および60%含水
アセトン(2り)で洗い、0.28%のアンモニアを含
有する60%含水アセトン(4P)で溶出する。
したブロス試料上澄み液の標準的ディスク−寒天拡散ア
ッセイによって追跡する。このバイオアッセイの試験菌
としては、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseu
domonas 7 ) IVを用いる0莢簾工韮1 8)濾過助剤(ラジオライト600(0,5kg ):
商標、昭和化学工業製)を用いて培養液(17N)を濾
過する。濾液(16N 、 pH9,5)をIN塩酸で
pH60に調節し、活性炭(和光紬薬製、1/!、)の
カラlいに通す、カラムを水(2乏)および60%含水
アセトン(2り)で洗い、0.28%のアンモニアを含
有する60%含水アセトン(4P)で溶出する。
溶出液を減圧下に濃縮して、1.52の水溶液とする。
a縮液を、「ダウエックス1×2J(OH″″型)(商
標、ダウケミカル社製) (200mQ )のカラムで
クロマトグラフィーに付する。カラムを水(500−)
および0゜1M塩化ナトリウム(5001d )で洗い
、一ついで0.3M塩化ナトリウム(1,24))で溶
出する。溶出液を活性炭(2001111)のカラムに
かける。カラムを水(6001+1Q )および60%
含水アセトン(6001119)で洗ったのち、0.2
8%のアンモニアを含有する60%含水アセトン(60
0m11 )で溶出す己。溶出液を減圧下に濃縮して、
100InQの水溶液とする。a絹物を、’CMCモー
ァデックスC−25J (NH4+”l ) (商標、
ファルマシア・ファイン・ケミカル社製) (2011
Q )のカラムでクロマトグラフィーに付する。カラム
を水(40++1Q ”)で洗ったのら、0.28%ア
ンモニア水で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮する。残
渣を、シリカゲル(キーゼルゲル60. E、 メル
ク社製)(8011111”)カラムで、゛n−ブタノ
ール−エタノール−クロロホルム−四%アンモ→ア水(
4ニア:2ニア)の溶液を用いて、クロマトグラフィー
に付する。活性画分を合わせ、減圧下に濃縮して、10
戚の水溶液とする。
標、ダウケミカル社製) (200mQ )のカラムで
クロマトグラフィーに付する。カラムを水(500−)
および0゜1M塩化ナトリウム(5001d )で洗い
、一ついで0.3M塩化ナトリウム(1,24))で溶
出する。溶出液を活性炭(2001111)のカラムに
かける。カラムを水(6001+1Q )および60%
含水アセトン(6001119)で洗ったのち、0.2
8%のアンモニアを含有する60%含水アセトン(60
0m11 )で溶出す己。溶出液を減圧下に濃縮して、
100InQの水溶液とする。a絹物を、’CMCモー
ァデックスC−25J (NH4+”l ) (商標、
ファルマシア・ファイン・ケミカル社製) (2011
Q )のカラムでクロマトグラフィーに付する。カラム
を水(40++1Q ”)で洗ったのら、0.28%ア
ンモニア水で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮する。残
渣を、シリカゲル(キーゼルゲル60. E、 メル
ク社製)(8011111”)カラムで、゛n−ブタノ
ール−エタノール−クロロホルム−四%アンモ→ア水(
4ニア:2ニア)の溶液を用いて、クロマトグラフィー
に付する。活性画分を合わせ、減圧下に濃縮して、10
戚の水溶液とする。
得られた溶液を、’CMCモーァデックスC−254(
NH4” ) (tomu )のカラムでクロマトグラ
フィーに付し、シリカゲルを除去する。カラムを水(4
0mQ )で洗い、0.28%アンモニア水(2011
1Q ’) −1!F出する。溶出液を減圧下の濃縮し
、得られた水溶液を凍結乾燥して、FR−900493
物質の白色粉末(161mg)を得る。
NH4” ) (tomu )のカラムでクロマトグラ
フィーに付し、シリカゲルを除去する。カラムを水(4
0mQ )で洗い、0.28%アンモニア水(2011
1Q ’) −1!F出する。溶出液を減圧下の濃縮し
、得られた水溶液を凍結乾燥して、FR−900493
物質の白色粉末(161mg)を得る。
b)濾液(17j2、puto、 O)をpH6,0に
調整し、活性炭(1りのカラムに通す、カラムを水(2
1)および60%含水アセトン(2N)で洗ったのち、
0.28%のアンモニアを含有する60%含水アセトン
(51)で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮して、2P
の水溶液とする。濃縮液を、’CM−セフ7デツクスC
−25J (NH4”m ) (300mQ ) ’)
カラムでクロマトグラフィーにかける。カラムを水(6
00mQ )で洗い、0.28%アンモニア水(30O
fflQ >で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮する。
調整し、活性炭(1りのカラムに通す、カラムを水(2
1)および60%含水アセトン(2N)で洗ったのち、
0.28%のアンモニアを含有する60%含水アセトン
(51)で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮して、2P
の水溶液とする。濃縮液を、’CM−セフ7デツクスC
−25J (NH4”m ) (300mQ ) ’)
カラムでクロマトグラフィーにかける。カラムを水(6
00mQ )で洗い、0.28%アンモニア水(30O
fflQ >で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮する。
残渣をシリカゲル(200mG )のカラムクロマトグ
ラフィーにかける。目的物質を、n−ブタノール−エタ
ノール−クロロホルム−28%アンモニア水(4ニア:
2ニア)の溶液で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮す6
.all液液 toomu )を、’CM−−t’77
デツクスC−25J NHa”ff> (30ml >
(’) :’J 7 ムチ(7) クロマトクツイー
に付して、シリカゲルを除去する。カラムを水(100
1d )で洗い、0.1%アンモニア水(toomu)
で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮し、得られた水溶液
を凍結乾燥すると、FR−900493物質の白色粉末
(479mg)が得られる。
ラフィーにかける。目的物質を、n−ブタノール−エタ
ノール−クロロホルム−28%アンモニア水(4ニア:
2ニア)の溶液で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮す6
.all液液 toomu )を、’CM−−t’77
デツクスC−25J NHa”ff> (30ml >
(’) :’J 7 ムチ(7) クロマトクツイー
に付して、シリカゲルを除去する。カラムを水(100
1d )で洗い、0.1%アンモニア水(toomu)
で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮し、得られた水溶液
を凍結乾燥すると、FR−900493物質の白色粉末
(479mg)が得られる。
図1はFR−900493物質の赤外線吸収スペクトル
を表わす。 図2はFR−900493物質の1H核磁気共鳴スペク
トルを表わす。 図3はFR−900493物質の130核磁気共鳴スペ
クトルを表わす。
を表わす。 図2はFR−900493物質の1H核磁気共鳴スペク
トルを表わす。 図3はFR−900493物質の130核磁気共鳴スペ
クトルを表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)次の物理・化学的性質を有するFR−900493
物質: (1)外観:白色粉末 (2)物質の性質:両性 (3)融点:157〜160℃(分解) (4)比旋光度: [α]^2^5_D+27℃(c=1.0、H_2O)
(5)分子式:C_2_0H_3_3N_5O_1_1
(6)元素分析: C_2_0H_3_3N_5O_1_1・2H_2Oと
して計算値:C43.23、H6.71、N12.61
(%)実測値:C43.34、H6.56、N12.6
8(%)(7)分子量 SI−MS:m/z520(M^++1) (8)溶解性: 可溶:水 不溶:メタノール、アセトン、酢酸エチ ル、クロロホルム (9)呈色反応: 陽性:ニンヒドリン、沃素、硫酸セリウム および過マンガン酸カリウムとの各 反応、 モーリッシュ反応■ 陰性:塩化第二鉄およびジアセチル試薬と の各反応 (10)薄層クロマトグラフィー: 固定相 シリカゲル(メルク製キーゼルゲル60F −254) 展開溶媒 n−ブタノール:エタノール:クロロホ ルム:28%アンモニア水=4:7:2: 7v/v Rf値 0.10 (11)紫外線吸収スペクトル: ▲数式、化学式、表等があります▼ (12)赤外線吸収スペクトル(KBr):νmax:
3650−2200(ブロード)、1670、1620
、1570、1555、1540、1500、1495
、1390、1350、1340、1270、1240
、1170、1100、1050、1000、950、
920、860、820、780cm^−^1(13)
^1H核磁気共鳴スペクトル(D_2O):δppm:
1.70−2.00(2H、m)、2.41(3H、s
)、2.44−2.68(1H、m)、2.70−2.
92(1H、m)、3.00−3.31(4H、m)、
3.50(1H、d、J=8Hz)、4.05−4.3
4(8H、m)、5.21(1H、ブロードs)、5.
75(1H、d、J=2Hz)、5.82(1H、d、
J=8Hz)、7.79(1H、d、J=8Hz)(1
4)^1^3C核磁気共鳴スペクトル(D_2O):δ
ppm:175.7、171.3、155.2、141
.9、110.1、102.4、91.4、83.7、
80.7、78.5、75.4、74.2、71.4、
71.3、69.9、52.3、41.8、39.0、
38.7、25.0 2)バシラス(¥Bacillus¥)属に属するFR
−900493物質生産性菌株を栄養培地中で培養し、
FR−900493物質を回収することを特徴とする請
求項1記載のFR−900493物質の製造法。 3)製薬上許容しうる実質的に無毒性の担体または賦形
剤と共に請求項1記載のFR−900493物質を活性
成分として含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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GB8806429 | 1988-03-18 | ||
GB888806429A GB8806429D0 (en) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | Fr-900493 substance process for production & pharmaceutical composition containing same |
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0333177A3 (ja) |
JP (1) | JPH01296992A (ja) |
KR (1) | KR890014745A (ja) |
GB (1) | GB8806429D0 (ja) |
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CA2631649A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Terra Preta, Llc | Methods and compositions for improving plant growth |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US4725582A (en) * | 1978-11-14 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide, process for preparation thereof and use thereof |
EP0011283B1 (en) * | 1978-11-14 | 1982-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New lactyl tetrapeptide, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it |
DK156252C (da) * | 1979-07-31 | 1989-12-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af di-, tri- eller tetrapeptidderivater eller salte deraf |
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1988
- 1988-03-18 GB GB888806429A patent/GB8806429D0/en active Pending
-
1989
- 1989-03-06 US US07/319,042 patent/US4950605A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 KR KR1019890002870A patent/KR890014745A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-03-15 EP EP89104621A patent/EP0333177A3/en not_active Ceased
- 1989-03-16 JP JP1064889A patent/JPH01296992A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0333177A2 (en) | 1989-09-20 |
KR890014745A (ko) | 1989-10-25 |
US4950605A (en) | 1990-08-21 |
EP0333177A3 (en) | 1990-04-04 |
GB8806429D0 (en) | 1988-04-20 |
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