DE69409473T4

DE69409473T4 - Azolverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als antimykotische Mittel

Info

Publication number: DE69409473T4
Application number: DE69409473T
Authority: DE
Inventors: Katsumi Toyono-Gun Osaka 563/01 Itoh; Kenji Mishima-Gun Osaka 618 Okonogi; Akihiro Suita-Shi Osaka 565 Tasaka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-09-24
Filing date: 1994-09-22
Publication date: 1999-02-25
Anticipated expiration: 2014-09-23
Also published as: MX198902B; MY111559A; DE69409473T2; EP0657449A1; NZ264519A; FI944417A; KR950008508A; DE69409473D1; NO943510L; CN1106390A; RU94034117A; AU678278B2; HU9402746D0; ATE164844T1; HUT71333A; PH31217A; EP0657449B1; NO307785B1; CA2132791A1; NO943510D0

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich sowohl auf Azolverbindungen, die als antimykotisches therapeutisches Mittel brauchbar sind, und auf ein Verfahren zum Herstellen derselben als auch auf deren Verwendung.

2. Stand der Technik

Verschiedene Azolverbindungen, die antimykotische Aktivität zeigen, sind mitgeteilt worden (zum Beispiel EP-A-0 122 056, EP-A- 0 332 387 und EP-A-0 122 693).
Weiterhin werden die GB-A-2 159 148, EP-A-0 054 974, EP-A- 0 321 131 und Chem. Pharm. Bull. 39, 2581 (1991), angeführt.
Diese Azolverbindungen sind jedoch als pharmazeutische Mittel hinsichtlich der antimykotischen Aktivität, des antimykotischen Spektrums, der Nebenreaktionen und Pharmakokinetik nicht befriedigend.
Es besteht ein Bedarf nach Verbindungen, die als antimykotisches therapeutisches Mittel höhere Sicherheit, bessere Absorption in vivo und höhere antimykotische Aktivität zeigen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf:
(1) eine Verbindung dargestellt durch die Formel (I):
worin
Ar eine Phenylgruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogen, einer halogenierten Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe, einer halogenierten Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe, einer Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsulfonylgruppe und einer halogenierten Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsulfonylgruppe besteht,
R¹ und R², die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe sind oder
R¹ und R² sich miteinander unter Bilden einer Nieder-(C&sub2;&submin;&sub4;)-alkylengruppe verbinden können,
R³ ein Wasserstoffatom oder Formyl, (C&sub2;&submin;&sub7;)-Alkanoyl, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen oder Aralkylcarbonyl mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen ist,
Y ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist und
R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die durch eine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe, Aminogruppe, (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Alkanoylaminogruppe, Mono-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-alkylaminogruppe, Di-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-alkylaminogruppe, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, Pyrazolidinyl, Perhydroazepinyl, Piperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl, 4-Acetylpiperazinyl, 4-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-piperazinyl, 4-[4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl, 4- [4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)phenyl]-1-piperazinyl, 4-[4-[4- (2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl, 4-[4- (2, 2,3,3,3-Pentafluorpropoxy)phenyl]-1-piperazinyl, 4-(4- Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, ein Halogenatom, eine Halogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylgruppe, Halogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkoxygruppe, Mercaptogruppe, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthiogruppe, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylsulfonylgruppe oder (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Alkanoylgruppe substituiert sein kann, oder ein Salz derselben.
(2) Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der vorste hend definierten Formel (I) oder eines Salzes derselben, das das Umsetzen einer durch die Formel (II)
dargestellten Verbindung, worin Ar, R¹, R² und R&sup4; dieselben Bedeutungen aufweisen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer durch die Formel (III)
dargestellten Verbindung oder einem Salz derselben, worin Y dieselbe Bedeutung aufweist, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, unter Erhalten einer Verbindung der Formel (I) umfaßt, in der R³ ein Wasserstoffatom ist, nötigenfalls gefolgt vom Behandeln mit einem Acylierungsmittel unter Erhalten einer Verbindung der Formel (I), in der R³ eine in Anspruch 1 definierte Gruppe mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms ist.
(3) Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der vorstehend beschriebenen Formel (I) oder eines Salzes derselben, das das Reduzieren einer durch die Formel (I')
dargestellten Verbindung oder eines Salzes derselben, worin Ar, R¹, R², R³, Y und R&sup4; dieselben Bedeutungen aufweisen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt und
ein antimykotisches Mittel, das eine vorstehend in (1) beschriebene Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, einen Arzneimittelträger und/oder Träger umfaßt.

GENAUE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM

Beispiele der Substituenten für die durch Ar in den Formeln (I), (II) und (I') dargestellte, gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe sind ein Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), eine halogenierte Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe, eine halogenierte Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe, eine Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsulfonylgruppe und eine halogenierte Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsulfonylgruppe. Vorzugsweise ist der Substituent ein Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod) und ist besonders bevorzugt Fluor. Die Anzahl der Substituenten ist vorzugsweise 1 bis 3, bevorzugter 1 oder 2.
Beispiele von Ar sind eine Halogenphenylgruppe, eine halogenierte Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylphenylgruppe, eine halogenierte Nieder- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxyphenylgruppe, eine Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsulfonylphenylgruppe und eine halogenierte Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsulfonylphenylgruppe.
Im Vorstehenden sind Beispiele der Halogenphenylgruppen 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2- Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2-Chlor-4- fluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl und 4-Bromphenyl.
Beispiele der halogenierten Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylphenylgruppen sind eine 4-Trifluormethylphenylgruppe und dergleichen.
Beispiele der halogenierten Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxyphenylgruppen sind 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl, 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl, 4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)phenyl und 4-(2, 2,3,3,3-Pentafluorpropoxy)phenyl.
Beispiele der Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsulfonylphenylgruppen sind 4-Methansulfonylphenyl und dergleichen.
Beispiele der halogenierten Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsulfonylphenylgruppen sind 4-(2,2,2-Trifluorethansulfonyl)phenyl, 4-(2,2,3,3- Tetrafluorpropansulfonyl)phenyl und 4-(2, 2,3,3,3-Pentafluorpropansulfonyl)phenyl.
Als Ar bevorzugt ist eine Phenylgruppe, die besonders mit 1 oder 2 Halogenen substituiert ist, wie etwa 2,4-Difluorphenyl, 2,4- Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2- Fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl und-4- Bromphenyl, worunter 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl und 2,4-Difluorphenyl besonders bevorzugt sind.
Beispiele der durch R¹ oder R² in den Formeln (I), (II) und (I') dargestellten Niederalkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und · tert-Butyl, worunter Methyl bevorzugt ist. Bevorzugte Kombinationen von R¹ und R² sind Wasserstoff und Wasserstoff, Wasserstoff und Methyl oder Methyl und Methyl. Beispiele der durch die Verbindung von R¹ und R² gebildeten Niederalkylengruppen sind geradkettige Nieder-(C&sub2;&submin;&sub4;)-alkylengruppen wie etwa Ethylen, Propylen und Butylen, worunter Ethylen bevorzugt ist.
Unter diesen ist bevorzugt, daß eines von R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist und das andere eine Methylgruppe ist.
Beispiele der durch R³ in den Formeln (I) und (I') dargestellten Acylgruppen sind von organischen Carbonsäuren abgeleitete Acylgruppen wie etwa eine Alkanoylgruppe, vorzugsweise die mit 1-7 Kohlenstoffatomen (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder Heptanoyl), besonders bevorzugt die mit 1-3 Kohlenstoffatomen; eine Arylcarbonylgruppe, vorzugsweise die mit 7-15 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzoyl oder Naphthalincarbonyl), insbesonders bevorzugt die mit 7-11 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise die mit 2-7 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), besonders bevorzugt die mit 2-4 Kohlenstoffatomen; eine Aryloxycarbonylgruppe, vorzugsweise die mit 7-15 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenoxycarbonyl), besonders bevorzugt die mit 7-11 Kohlenstoffatomen; eine Aralkylcarbonylgruppe, vorzugsweise die mit 8-20 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzylcarbonyl, Phenethylcarbonyl, Phenylpropylcarbonyl oder Naphthylethylcarbonyl), besonders bevorzugt die mit 8-14 Kohlenstoffatomen. Diese können mit einem bis drei geeigneten Substituenten substituiert sein. Beispiele geeigneter Substituenten sind eine gegebenenfalls halogenierte Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe und ein Halogen.
Vorzugsweise sind die vorstehenden Acylgruppen diejenigen, die in vivo hydrolysiert werden können. Spezifische Beispiele derselben sind Formyl, Acetyl, Benzoyl und Benzylcarbonyl.
Beispiele der Substituenten in der durch R&sup4; dargestellten Phenylgruppe, die substituiert sein kann, sind eine Hydroxygruppe, Carboxy, (z. B. Alkoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl), Nitrogruppe, Aminogruppe, Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie etwa Acetylamino, Propionylamino und Butyrylamino, eine Alkylaminogruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist (z. B. Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino oder Dibutylamino), Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, Pyrazolidinyl, Perhydroazepinyl, Piperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl, 4-Acetylpiperazinyl, 4-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-piperazinyl, 4-[4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl, 4- [4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)phenyl]-1-piperazinyl, 4-[4- (2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl, 4-[4-(2, 2,3,3,3- Pentafluorpropoxy)phenyl]-1-piperazinyl oder 4-(4-Trifluorme thylphenyl)-1-piperazinyl), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Ethoxy oder Butoxy), Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), Halogen-C&sub1;&sub6;-alkylgruppe (z. B. Trifluormethyl, Dichlormethyl oder Trifluorethyl), Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxygruppe (z. B. Trifluormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy, 2, 2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, 2, 2,3, 3,4,4,5,5-Octafluorpentoxy oder 2- Fluorethoxy), Mercaptogruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylthio, Ethylthio oder Butylthio), Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl oder Butansulfonyl) und Alkanoylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetyl, Formyl, Propionyl oder Butyryl).
Bevorzugte Beispiele von R&sup4; sind Halogenphenyl, halogeniertes (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylphenyl und halogeniertes (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxyphenyl.
Die bevorzugtesten Beispiele von R&sup4; sind Halogenphenyl (z. B. 2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl, halogeniertes (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylphenyl (z. B. Trifluormethylphenyl), halogeniertes (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxyphenyl (z. B. 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)phenyl, 4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl, 4-(2, 2,3,3,3- Pentafluorpropoxy)phenyl oder 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl).
Die Verbindung (I) kann auch als ihr Salz verwendet werden und - Beispiele derartiger Salze sind ein pharmakologisch annehmbares Salz wie etwa ein Salz mit einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure) und ein Salz mit einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure).
Die durch Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben (nachstehend als Verbindung der vorliegenden Erfindung bezeichnet) weist einen oder mehr asymmetrische Kohlenstoff(e) im Molekül auf, es gibt deshalb zwei oder mehr Stereoisomere. Sowohl jedes derartige Stereoisomer als auch ein Gemisch derselben liegt innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Dar unter sind optisch aktive Substanzen dann besonders bevorzugt, wenn R¹ ein Wasserstoffatom ist und R² eine Methylgruppe ist, wobei sowohl das Kohlenstoffatom, an das die gegebenenfalls substituierte, durch Ar dargestellte Phenylgruppe gebunden ist, als auch das andere Kohlenstoffatom, an das R² gebunden ist, in der (R)-Konfiguration vorliegen.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, oder einem Salz derselben, nötigenfalls gefolgt vom Behandeln mit einem Acylierungsmittel, hergestellt werden.
Die Reaktion kann üblicherweise in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, das die Reaktion nicht erschwert. Beispiele der Lösungsmittel, die die Reaktion nicht erschweren, sind Wasser, Ketone wie etwa Aceton, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrile wie etwa Acetonitril, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylole, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, Ester wie etwa Essigsäureethylester, Amide wie etwa Dimethylformamid, Acetamid, Dimethylacetamid und 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Ureylene wie etwa 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und dergleichen. Sie können entweder einzeln oder als Gemisch derselben in einem geeigneten Mischungsverhältnis verwendet werden.
Es ist weiter bevorzugt, daß die vorstehende Reaktion in Anwesenheit einer Base wie etwa Alkalimetallhydroxide (z. B. Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid), Alkalimetallhydride (z. B. Kaliumhydrid oder Natriumhydrid), Alkalimetallcarbonate (z. B. Lithiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Cesiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat), Salze einer organischen Säure (z. B. Natriumacetat), Alkalimetallalkoholate (z. B. Natriummethylat oder Kalium-tert-butylat), Tetrabutylammoniumfluorid und Bis(tri-n-butylstannyl)oxid ausgeführt wird.
Wahlweise kann die gewünschte Verbindung durch die Reaktion in dem vorgenannten Lösungsmittel unter Verwenden eines Salzes der Verbindung (III) mit einem Metall (z. B. Alkalimetall wie etwa Natrium und Kalium) anstatt Verbindung (III) hergestellt werden.
Die Menge der verwendeten Base auf Verbindung (II) ist üblicherweise etwa 0,001 bis 100 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,01 bis 50 Äquivalente.
Die Menge der Verbindung (III) oder eines Salzes derselben auf Verbindung II ist üblicherweise etwa 1 bis 100 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1 bis 50 Äquivalente.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt, ist aber üblicherweise etwa 0 bis 150º, vorzugsweise etwa 10 bis 120ºC.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden (zum Beispiel von fünf Minuten bis fünfzig Stunden).
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (V):
worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, oder einem Salz derselben unter Ergeben einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin R³ ein Wasserstoffatom ist.
Die vorstehende Reaktion kann üblicherweise in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, das die Reaktion nicht behindert. Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Wasser, Ketone wie etwa Aceton, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrile wie etwa Acetonitril, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, Ester wie etwa Essigsäureethylester, Amide wie etwa Dimethylformamid, Acetamid, Dimethylacetamid und 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Ureylene wie etwa 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und dergleichen. Sie können entweder allein oder als Gemisch derselben in einem geeigneten Mischungsverhältnis verwendet werden.
Es ist weiter bevorzugt, daß die vorstehende Reaktion in Anwesenheit einer Base wie etwa Alkalimetallhydroxide (z. B. Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid), Alkalimetallhydride (z. B. Kaliumhydrid oder Natriumhydrid), Alkalime tallcarbonate (z. B. Lithiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Cesiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat), Salze einer organischen Säure (z. B. Natriumacetat), Alkalimetallalkoholate (z. B. Natriummethylat oder Kalium-tert-butylat), Tetrabutylammoniumfluorid, Bis(tri-n-butylstannyl)oxid und dergleichen ausgeführt wird, worunter Tetrabutylammoniumfluorid bevorzugt ist.
Die gewünschte Verbindung kann wahlweise durch die Reaktion in dem vorgenannten Lösungsmittel unter Verwenden eines Salzes der Verbindung (V) mit einem Metall (z. B. Alkalimetall wie etwa Natrium und Kalium) anstatt Verbindung (V) hergestellt werden.
Die Basenmenge ist üblicherweise etwa 0,001 bis 100 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,01 bis 50 Äquivalente, auf die Verbindung der Formel (V).
Die Menge an Verbindung (V) oder einem Salz derselben ist etwa 0,1 bis 100 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,1 bis 50 Äquivalente auf die Verbindung (IV).
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, beträgt aber üblicherweise etwa 0 bis 150ºC, vorzugsweise etwa 10 bis 120ºC.
Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden (z. B. fünf Minuten bis fünfzig Stunden).
Die Verbindung der Formel (I), worin A gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-1-imidazolidinyl oder ein Salz desselben ist, kann zum Beispiel durch Unterziehen einer Verbindung der Formel (VI):
worin A' eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-2,3-dihydro-1Himidazol-1-ylgruppe ist und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, oder eines Salzes derselben einer katalytischen Reduktionsreaktion hergestellt werden.
Die vorstehende Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht behindert, wie etwa Ketone (z. B. Aceton oder Methylethylketon), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol oder Butanol), Ester (z. B. Essigsäureethylester), Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Hexan oder Xylol), organische Carbonsäuren (z. B. Essigsäure oder Propionsäure) und dergleichen, die entweder einzeln oder als Gemisch derselben verwendet werden können. Diese Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit eines Katalysators ausgeführt. Bezüglich des Katalysators wird ein geeigneter Metallkatalysator wie etwa Palladium-Kohle verwendet. Diese Reduktionsreaktion wird unter Atmosphärendruck bis zu einem Druck von bis zu etwa 150 kg/cm² bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 100ºC ausgeführt.
Beispiele der Salze der vorgenannten Ausgangsverbindungen (III), (IV) und (VI) sind dieselben wie die von Verbindung (I).
Wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R³ ein Wasserstoffatom ist, durch die vorgenannten Reaktionen erhalten wird, kann die Verbindung oder das Salz derselben durch ihr Behandeln mit einem geeigneten Acylierungsmittel R³X (R³ ist ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl, Ethoxycarbonyl, Benzoyl und substituiertes Ben zoyl und X ist eine Abgangsgruppe wie etwa ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom oder eine aktivierte Estergruppe) unter Ergeben einer anderen Verbindung der Formel (I), worin R³ eine Acylgruppe ist, acyliert werden.
Die vorgenannte Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht behindert. Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Ketone wie etwa Aceton, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrile wie etwa Acetonitril, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, Ester wie etwa Essigsäureethylester, Amide wie etwa Dimethylformamid, Acetamid und Dimethylacetamid, Ureylene wie etwa 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und dergleichen. Zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann dem Reaktionssystem eine Base (z. B. Dimethylaminopyridin, Pyridin, Picolin oder Triethylamin) zugesetzt werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann aus dem Reaktionsgemisch durch an sich bekannte Verfahren wie etwa Extraktion, Konzentrieren, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann wenigstens zwei Stereoisomere aufweisen. Jedes derartige Stereoisomer und jedes Gemisch derselben ist im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen und gewünschtenfalls kann ein derartiges Isomer getrennt hergestellt werden. Ein einzelnes Isomer der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch die vorgenannte Reaktion ausgehend von einem einzelnen Isomer der Ausgangsverbindungen (II), (IV) und (VI) erhalten werden. Wenn das Produkt ein Gemisch zweier oder mehrerer Isomerer ist, können diese durch ein herkömmliches Trennverfahren wie etwa ein Verfahren zum Herstellen eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure (z. B. Camphersulfonsäure oder Weinsäure) oder mittels verschiedener Typen Chromatographie, fraktionierte Umkristallisation und so weiter in das jeweilige Isomer getrennt werden.
Das Salz der Verbindung (I) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa durch Zusetzen der vorgenannten anorganischen oder organischen Säure zu der Verbindung (I) hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindung (II) in der vorliegenden Erfindung, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Methylgruppe ist, der Kohlenstoff, an den Ar gebunden ist, die (S)-Konfiguration aufweist, und der Kohlenstoff, an den R² gebunden ist, die (R)- Konfiguration aufweist (d. h. eine Verbindung (VII)), kann durch ein im folgenden Schema angegebenes Verfahren hergestellt werden.
worin Me eine Methylgruppe ist, Et eine Ethylgruppe ist, Pr eine Propylgruppe ist, Ph eine Phenylgruppe ist, DMF Dimethylformamid ist und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend aufweisen.
Die Ausgangsverbindung (VIII) in dem Schema kann durch ein im folgenden Schema angegebenes Verfahren hergestellt werden.
worin THP eine Tetrahydropyranylgruppe ist, DMSO Dimethylsulfoxid ist und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend aufweisen.
Die Ausgangsverbindung (VI) in der vorliegenden Erfindung, worin R¹ ein Wasserstoff ist, R² eine Methylgruppe ist, R³ ein Wasserstoffatom ist und sowohl der Kohlenstoff, an den Ar gebunden ist und der Kohlenstoff, an den R² gebunden ist, die (R)- Konfiguration aufweisen (d. h. eine Verbindung (XVII)), kann zum Beispiel durch ein im folgenden Schema angegebenes Verfahren hergestellt werden,
worin die Symbole dieselben, vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen.
Die-Ausgangsverbindung (XX) in dem Schema kann durch ein in der EP-A-0 548 553 oder EP-A-0 421 210 offenbartes Verfahren synthetisiert werden.
Die Ausgangsverbindung (XVIII) in der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch ein im folgenden Schema angegebenes Verfahren hergestellt werden,
worin die Symbole dieselben, vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen.
Die Verbindung (V) kann zum Beispiel durch ein im folgenden Schema angegebenes Verfahren hergestellt werden.
worin die Symbole dieselben, vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen.
Weiter kann die Zwischenproduktverbindung (IX) in der vorliegenden Erfindung zum Beispiel durch ein im folgenden Schema angegebenes Verfahren hergestellt werden.
worin die Symbole dieselben, vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen.
Die vorgenannten Ausgangsverbindungen können aus dem Reaktionsgemisch durch ein an sich bekanntes Verfahren wie etwa Extraktion, Konzentrieren, Neutralisation, Filtration, Umkristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie usw. isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist eine niedrige Toxizität auf und zeigt hohe antimykotische Aktivitäten mit einem breiten antimykotischen Spektrum gegen zum Beispiel Mikroorganismen der Gattung Candida (z. B. Candida albicans, Candida utilis, Candida grabrata usw.), die der Gattung Aspergillus (z. B. Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus usw.), die der Gattung Cryptococcus (z. B. Cryptococcus neoformans usw.), die der Gattung Trichophyton (z. B. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes usw.), die der Gattung Microsporum (z. B. Microsporum gypseum usw.) und dergleichen und sie kann daher zur Verhütung und Therapie von Pilzinfektionen (z. B. Candidiasis, Histoplasmose, Aspergillose, Cryptococcose, Trichophytose, Microsporumose usw.) von Säugern (z. B. Menschen, Haustiere, Vieh usw.) verwendet werden. Weiter kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch als antimykotische Zubereitung zum landwirtschaftlichen Gebrauch verwendet werden.
Die Ausgangsverbindung (VI) zum Herstellen der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, worin R³ ein Wasserstoffatom ist, weist ebenfalls antimykotische Aktivitäten gegen die vorgenannten Mikroorganismen auf.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Menschen verabreicht wird, kann sie sicher entweder oral oder parenteral in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen wie etwa Zubereitungen zur oralen Verabreichung (z. B. Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln usw.), Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung [z. B. Injektionen, äußerliche Zubereitungen (z. B. nasale oder dermatologische), Suppositorien (z. B. rektale oder vaginale)] und dergleichen als solche oder durch Mischen mit geeigneten, pharmakologisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelhilfsstoffen, Verdünnern usw. verabreicht werden.
Diese Zubereitungen können durch die Verfahren hergestellt werden, die an sich bekannt sind und bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen gemeinhin verwendet werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel zusammen mit Dispergiermitteln (z. B. Tween 80 [Atlas Powder, USA], HCO60 [Nikko Chemicals, Japan], Carboxymethylcellulose, Natriumalginat usw.), Konservierungsmitteln (z. B. Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol, Chlorbutanol usw.), Isotoniemitteln (z. B. Natriumchlorid, Glycerin, Sorbit, Glucose usw.) und dergleichen zu Injektionen wie etwa wäßrigen Injektionen oder durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren in einem Pflanzenöl (z. B. Olivenöl, Sesamöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Maisöl usw.), Propylenglykol und dergleichen zu öligen Injektionen verarbeitet werden.
Bei der Herstellung von Zubereitungen zur oralen Verabreichung wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit zum Beispiel Arzneimittelhilfsstoffen (z. B. Lactose, Zucker, Stärke usw.), Zerfallhilfsmitteln (z. B. Stärke, Calciumcarbonat usw.), Bindemitteln (z. B. Stärke, Gummiarabikum, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose usw.), Schmiermitteln (z. B. Talkum, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol 6000 usw.) und dergleichen unter Druck vergossen werden, nötigenfalls gefolgt vom Überziehen gemäß einem an sich bekannten Verfahren mit einem Mittel zur Geschmacksüberdeckung oder zum Versehen der Zubereitung mit der Eigenschaft der Magensaftresistenz oder verzögerten Freisetzung. Beispiele der Überzugsmittel sind zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyoxyethylenglykol, Tween 80, Pluronic F68, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat, Eudragit (Rohm, Westdeutschland; ein Copolymer aus Methacrylsäure mit Acrylsäure) und Pigmente wie etwa Titanoxid und rotes Eisenoxid.
Im Falle einer Zubereitung zur äußerlichen Anwendung kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch zu einer festen, halbfesten oder flüssigen Zubereitung verarbeitet werden. Zum Beispiel wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung im Falle einer festen Zubereitung so wie sie ist oder vermischt mit Arzneimittelhilfsstoffen (z. B. Glucose, Mannit, Stärke, mikrokristalline Cellulose usw.), Verdickern (z. B. natürliche Gummis, Cellulosederivate, Acrylsäurepolymere usw.) und dergleichen unter Ergeben pulveriger Zusammensetzungen verwendet. Im Falle einer halbfesten Zubereitung ist eine wäßrige oder ölige Gelzubereitung oder eine Salbe bevorzugt. Im Falle einer flüssigen Zubereitung sind die Verfahren nahezu dieselben wie die im Falle von Injektionen unter Ergeben öliger oder wäßriger Suspensionen. Den vorgenannten festen, halbfesten oder flüssigen Zubereitungen können Mittel zur pH-Einstellung (z. B. Koh lensäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Salzsäure, Natriumhydroxid usw.), Antiseptika (z. B. p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid usw.) oder dergleichen zugesetzt werden. Genauer können sie zur Sterilisation oder Desinfektion der Haut oder Schleimhaut als Salbe verwendet werden, die zum Beispiel etwa 0,1 bis 100 mg Verbindung der vorliegenden Erfindung je Gramm Vaseline oder Lanolin als Grundlagenmaterial enthält.
Im Falle von Suppositorien kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung zu öligen oder wäßrigen Suppositorien in fester, halbfester oder flüssiger Form verarbeitet werden. Beispiele der dazu verwendeten öligen Grundlagenmaterialien sind Glyceride höherer Fettsäuren (z. B. Kakaobutter, Witepsole [Dynamit- Nobel] usw.), mittlere Fettsäuren (z. B. Migriole [Dynamit- Nobel] usw.), Pflanzenöl (z. B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl usw.) und dergleichen. Beispiele des wäßrigen Grundlagenmaterials sind Polyethylenglykole, Propylenglykole usw., während die der wäßrigen Gele als Grundlagenmaterialien natürliche Gummis, Cellulosederivate, Vinylpolymere, Acrylsäurepolymere usw. sind.
Die Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in Abhängigkeit vom Infektionszustand, dem Verabreichungsweg usw. schwanken und im Falle der Abgabe an einen erwachsenen Patienten (Körpergewicht: 50 kg) zur Therapie von zum Beispiel Candidiase ist die Dosis etwa 0,01 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag und bevorzugter etwa 0,1 bis 20 mg/kg/Tag auf oralem Weg.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als landwirtschaftliches antimykotisches Mittel verwendet wird, wird sie in einem geeigneten flüssigen Träger (z. B. Lösungsmitteln) gelöst oder dispergiert oder mit einem geeigneten festen Träger (z. B. Verdünnungsmittel oder Füllstoffe) gemischt oder absorbiert, nötigenfalls gefolgt vom Zusetzen eines Emulgators, Suspendierungsmittels, Spreitungsmittels, Eindringhilfen, Feuchtmitteln, Verdickern, Stabilisatoren usw. unter Ergeben der Zubereitung als Emulsion, Hydratisierungsmittel, Pulver, Granulat und dergleichen. Derartige Zubereitungen können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist zum Beispiel im Fall von Reisbranderkrankungen etwa 25 bis 150 g, vorzugsweise etwa 40 bis 80 g je Ar bewässertem Reisfeld.
Beispiel der flüssigen Träger sind Wasser, Alkohole (z. B. Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylenglykol usw.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran usw.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Kerosin, Lampenöl, Dieselöl usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform usw.), Säureamide (z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw.), Ester (z. B. Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester usw.), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril usw.) und dergleichen. Sie können entweder allein oder als deren Gemisch in einem geeigneten Mischungsverhältnis verwendet werden.
Beispiele der festen Träger sind Pflanzenpulver (z. B. Sojabohnenpulver, Tabakpulver, Weizenmehl usw.), mineralische Pulver (z. B. Kaolin, Bentonit usw.), Aluminiumoxid, Schwefelpulver, Aktivkohle und dergleichen. Sie können entweder allein oder als deren Gemisch in einem geeigneten Mischungsverhältnis verwendet werden.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird mittels der folgenden Bezugsbeispiele, Ausführungsbeispiele und Herstellungsbeispiele weiter veranschaulicht. Es ist jedoch nicht beabsichtigt, den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken.
¹H-NMR-Spektren wurden durch ein Spektrometer vom Typ Varian Gemini 200 (200 MHz) mittels Tetramethylsilan als internem Standard gemessen. Alle δ-Werte sind in ppm angegeben. Bei den Lösungsmittelgemischen sind die in ( ) angegebenen Zahlen das Mischungsverhältnis jedes Lösungsmittels als Volumen. Solange nicht anders angegeben, bedeutet das Symbol % Gewichtsprozent. Bei der Kieselgelchromatographie ist das Lösungsmittelverhältnis das Volumenverhältnis der gemischten Lösungsmittel.
Die in den Beispielen verwendeten Symbole weisen die folgenden Bedeutungen auf.
s: Singulett; d: Dublett; t: Triplett; q: Quartett; dd: Dublett von Dubletts; tt: Triplett von Tripletts; m: Multiplett; quintet: Quintett; septet: Septett; br: breit; J: Kopplungskonstante.

Bezugsbeispiel 1

2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxyethyl]oxiran (82 g) (durch ein in der japanischen offengelegten Veröffentlichung Hei-04/74168 offenbartes Verfahren synthetisiert) und 6,3 g Pyridinium-p-toluolsulfonat wurden in 600 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde eine Stunde bei 55ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Liter Essigsäureethylester gelöst und die sich daraus ergebende Lösung wurde mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 10/1 bis 8/1 bis 3/1) unter Ergeben von 31,5 g (1R)-1-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-oxiranyl]ethanol als blaßgelbes Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.14-1.23 (3H, m), 1.77, 2.22 (1H), 2.80, 2.92 (1H), 3.27-3.32 (1H), 4.00-4.20 (1H, m), 6.75-6.94 (2H, m), 7.36-7.48 (1H, m).

Bezugsbeispiel 2

(1R)-1-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-oxiranyl] ethanol (31,5 g) und 40 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid wurden in 500 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlen wurden tropfenweise 24,1 ml Triethylamin hinzugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 150 ml Wasser und anschließend mit 150 ml 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend wurden dem Rückstand 25 ml Bssigsäureethylester und 300 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus 25 ml Essigsäureethylester und 250 ml Methanol unter Ergeben von 28,7 g 3,5-Dinitrobenzoesäure- [(1R)-1-[(2R)-2-(2,4-difluorphenyl)-2- oxiranyl]ethylester] als farblose Nadeln kristallisiert.
Schmp. 104-107ºC (aus Essigsäureethylester-Hexan umkristallisiert).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.46 (3H, dd, J = 6.6 Hz, J = 1.2 Hz), 3.01 (1H, d, J = 4.6 Hz), 3.23 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.33 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.85-7.07 (2H, m), 7.54 (1H, m), 9.13 (2H, d, J = 2.2 Hz), 9.25 (1H, t, J = 2.2 Hz).

Bezugsbeispiel 3

3,5-Dinitrobenzoesäure-[(1R)-1-[(2R)-2-(2,4-difluorphenyl)-2- oxiranyl]ethylester] (50 g) wurde in zwei Liter Methanol gelöst und bei Raumtemperatur wurden tropfenweise 255. ml 1N Natrium hydroxid hinzugesetzt. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 127 ml 1N Salzsäure neutralisiert. Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend wurden dem Rückstand ein Liter Essigsäureethylester und 200 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 200 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Essigsäureethylester/Hexan = 1/3) unter Ergeben von 25 g (1R)-1-[(2R)-2-(2,4-Difluorphenyi)-2-oxiranyl]ethanol als blaßgelbes Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.17 (3H, dd, J = 6.6 Hz, 1.2 Hz), 2.05 (1H, br), 2.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3 : 30 (1H; d, J = 5.2 Hz), 4.01 - 4.17 (1H, m), 6.75-6.93 (2H, m), 7.36-7.48 (1H, m).

Bezugsbeispiel 4

Einer Lösung von 16,1 g (1R)-1-[(2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2- oxiranyl]ethanol in 320 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlen 63,3 g Triphenylphosphin, 29,5 g Benzoesäure und 42,0 g Azodicarbonsäurediethylester zugesetzt und das Gemisch wurde sechs Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Der Reaktionslösung wurden zum Trennen 800 ml Essigsäureethylester und 500 ml Wasser zugesetzt und die wäßrige Schicht wurde mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 15/1 bis 7/1) unter Ergeben von 19,2 g Benzoesäure-[(1S)-1-[(2R)-2-(2,4-difluorphenyl)-2-oxiranyl] ethylester] als farbloses Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.37 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.28 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.36 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.74-6.94 (2H, m), 7.38-7.60 (4H, m), 7.94-8.01 (2H, m).
IRν cm&supmin;¹; 1725, 1615, 1600, 1505, 1450, 1425.
Benzoesäure-[(1S)-1-[(2R)-2-(2,4-difluorphenyl)-2-oxiranyl]- ethylester] (15,9 g) wurde in 800 ml Methanol gelöst und 12,9 ml 28%ige methanolische Natriummethylatlösung wurden unter Eiskühlen hinzugesetzt. Die Reaktionslösung wurde sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurden 63,2 ml 1N Salzsäure zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 6/1 bis 2/1) unter Ergeben von 9,7 g (1S)-1-[(2R)-2- (2,4-Difluorphenyl)-2-oxiranyl]ethanol als farbloses Öl gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.20 (3H, dd, J = 6.4 Hz, 2.2 Hz), 2.24 (1H, d, J = 1 Hz), 2.92 (1H, d, J = 5 Hz), 3.28 (1H, d, J = 5 Hz), 4.12 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.77-6.95 (2H, m), 7.34 (1H, m).
IRν cm&supmin;¹ : 3420, 2980, 1615, 1600, 1500, 1425.

Bezugsbeispiel 5

2,4-Difluoranilin (25 g) und 25,2 g Pyridin wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlen wurden 33,3 g Chlorameisensäurephenylester tropfenweise hinzugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 30 Minuten unter Eiskühlen gerührt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben von 2,4-Difluorphenylcarbaminsäurephenylester und Pyridin abdestilliert. Dem Gemisch wurden 30,7 g 2-(Diethoxy)ethylamin zugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Petrolether unter Ergeben von 37,8 g N-(2,2-Diethoxyethyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff als farblose Kristalle gewaschen.
Diese Harnstoffverbindung (37,5 g) wurde in einem Gemisch von 560 ml Methanol und 280 ml Wasser gelöst, 300 ml 0,48M Salzsäure wurden hinzugesetzt und das Gemisch wurde drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die ausgeschiedenen Kristalle wurden mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol (5 : 1) unter Ergeben von 22,8 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H,3H)-imidazolon als farbloses Pulver gewaschen.
Schmp.: 192-194ºC
Elementaranalyse ber. für C&sub9;H&sub6;F&sub2;N&sub2;O
Ber. (%): C 55.11, H 3.08, N 14.28
Gef. (%): C 55.14, H 3.29, N 14.18

Bezugsbeispiele 6-13

In derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 5 wurden die in Tabelle 1 dargestellten Imidazolonderivate erhalten. [Tabelle 1]

Bezugsbeispiel 14

2,4-Difluorphenylcarbaminsäurephenylester (5,0 g) und 4,2 g Glycinethylester-hydrochlorid wurden in 30 ml Pyridin gelöst und die Lösung wurde 14 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurden 80 ml Essigsäureethylester und 20 ml Wasser zugesetzt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit 10 ml wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Hexan (50 ml) zugesetzt und der ausgeschie dene Feststoff wurde unter Ergeben von 4,58 g N-(2,4- Difluorphenyl)-N'-ethoxycarbonylmethylharnstoff als farbloses Pulver durch Filtration gesammelt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 4.07 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 5.57 (1H, br), 6.75-6.90 (3H, m) 7.84-7.98 (1H, m).
Das Produkt (4,1 g) wurde in 80 ml Methanol gelöst, 3,0 g 28%ige methanolische Natriummethoxidlösung wurden hinzugesetzt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurden 15 ml 1N Salzsäure zugesetzt, das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend wurden dem Rückstand 20 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 80 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Diethylether unter Ergeben von 1,0 g 3-(2,4-Difluorphenyl)-2,4- imidazolidindion als farbloses Pulver kristallisiert.
Schmp.: 161-170ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4.20 (2H, s), 5.90 (1H, br), 6.95-7.10 (2H, m), 7.25-7.40 (1H, m).

Bezugsbeispiel 15

1-[(4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)phenyl]-2(1H,3H)-2-imidazolon (2,0 g) wurde in 10 ml Essigsäure gelöst, es wurden 0,5 g 10% Palladium-Kohle hinzugesetzt und das Gemisch wurde 7,5 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, der Katalysator wurde mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden zum Auftrennen jeweils 40 ml Wasser und Essigsäureethylester zugesetzt und die Essigsäureethylesterschicht wurde (über MgSO&sub4;) getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Die sich daraus ergebenden farblosen Kristalle wurden unter Ergeben von 1,86 g 1-[4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon als farblose Kristalle mit Diisopropylether gewaschen.
Schmp.: 180-181ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3.53 - 3.61 (2H, m), 3.87-3.95 (2H, m), 4.32 (2H, tt, J = 11.8 Hz, 1.6 Hz), 4.97 (1H, brs), 6.06 (1H, tt, J = 53 Hz, 5.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.2 Hz).
IR (KBr)ν max: 3250, 1705, 1680, 1515, 1485 (cm&supmin;¹).
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;F&sub4;N&sub2;O&sub2;
Ber. (%): C 49.32, H 4.14, N 9.59
Gef. (%): C 49.24, H 3.96, N 9.59

Bezugsbeispiele 16-19

In derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 15 wurden die in Tabelle 2 angegebenen Imidazolidinone erhalten. [Tabelle 2]

Bezugsbeispiel 20

Diisopropylethylamin (0,51 ml) wurde einer Lösung von 535 mg (1S)-1-[(2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-oxiranyl] ethanol in 15 ml Dichlormethan bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt und anschließend wurden 0,49 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid über einen Zeitraum von drei Minuten tropfenweise hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei -78ºC, anschließend 20 Minuten bei -20ºC gerührt und die Reaktionslösung wurde bei -10ºC auf etwa 9 ml eingeengt. Die eingeengte Lösung wurde der Blitzchromatographie unter Verwenden von Kieselgel (3,2 · 4 cm) unterzogen und mit Dichlormethan-Hexan (1 : 1) eluiert. Die das Produkt enthaltende Fraktion wurde auf etwa 3 ml eingeengt. Der Rückstand wurde bei -10ºC einer Lösung des Natriumsalzes von 1-(4-Trifluormethylphenyl)-2(1H,3H)-imidazolon zugesetzt, das aus 606 mg 1-(4-Trifluormethylphenyl)-2(1H,3H)-imidazolon, 3 ml Dimethylformamid und 85 mg 60% Natriumhydrid in Öl hergestellt wurde, und das Gemisch wurde zehn Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde 20 Minuten bei 0ºC gerührt. Der Reaktionslösung wurde Wasser (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde vier Mal mit 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde nacheinander zweimal mit 20 ml Wasser und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben eines farblosen, öligen Produkts abdestilliert. Dieses Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 3/1 bis 2/1 bis 1/1) unter Ergeben von 362 mg 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]- 3-(4-trifluormethylphenyl)-2-(1H,3H)-imidazolon und 209 mg (2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(1R)-1-[1 (4-trifluormethylphenyl)-2-imidazolyloxy]ethyl]oxiran gereinigt.
1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-3- (4-trifluormethylphenyl)-2(1H,3H)-imidazolon: farblose Prismen
Schmp.: 135-136ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.37 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.82 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.09.(1H, q, J = 7.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.80-6.97 (2H, m), 7.35-7.50 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz).
60% Natriumhydrid in Öl (65 mg) wurde in 4 ml Dimethylformamid dispergiert und 118 mg 1,2,4-Triazol wurden unter Eiskühlen hinzugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde zehn Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung von 362 mg wie vorstehend hergestelltem 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3- epoxy-1-methylpropyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-(1H,3H)- imidazolon in 2 ml Dimethylformamid wurde hinzugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde fünf Stunden auf 50ºC erhitzt. Nach dem Kühlen wurden der Reaktionslösung 8 ml kaltes Wasser und 40 ml Essigsäureethylester zum Auftrennen zugesetzt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschichten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Essigsäureethylester/Hexan = 1/1 bis 2/1 zu Essigsäureethylester) unter Ergeben von 350 mg 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy- 1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)-2(1H,3H)-imidazolon als farbloses Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.00 (1H, q, J = 7.2 Hz), 5.11 (1H, d,J = 14.2 Hz), 5.46 (1H,s), 6.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz) 6.72 - 6.90 (2H, m), 7.40-7.56 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, s).
IRν cm&supmin;¹: 3404, 3383, 3000, 1693, 1618, 1599, 1524, 1500, 1429, 1327.
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;F&sub5;N&sub5;O&sub2;
Ber.(%): C 55.12, H 3.78, N 14.61
Gef. (%): C 54.81, H 3.97, N 14.39

Bezugsbeispiel 21-23

Die folgenden Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 20 hergestellt.

Bezugsbeispiel 21

1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-[1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-2(1H,3H)- imidazolon Farblose, pulverige Kristalle; Ausbeute: 416 mg (66%). Schmp. 134-136ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.21 (3H, d, J = 7 Hz), 4.19 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.95 (1H, q, J = 7 Hz), 5.11 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.52 (1H, br), 6.52 (1H, t, J = 2.6 Hz), 6.70-6.86 (3H, m), 6.92- 7.06 (2H, m), 7.40-7.68 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, s).

Bezugsbeispiel 22

1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-[1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(4-trifluormethoxyphenyl)- 2(1H,3H)-imidazolon
Farbloses Pulver; Ausbeute: 500 mg (71%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.20 (3H, d, J = 7 Hz), 4.19 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.97 (1H, q, J = 7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.51 (1H, br), 6.39 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.70-6.86 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 9 Hz), 7.38 - 7.54 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 9 Hz), 7.74 (1H, s), 7.84 (1H, s).

Bezugsbeispiel 23

1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-[1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl] -3- (4-fluorphenyl) -2 (1H,3H)- imidazolon
Farbloses Pulver; Ausbeute: 971 mg (74%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.20 (3H, d, J = 7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.95 (1H, q, J = 7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.58 (1H, br), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.70-6.88 (2H, m), 7.05 - 7.20 (2H, m), 7.40-7.65 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, s).

Bezugsbeispiel 24

Einer Lösung von 1,36 g (1S)-1-[(2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2- oxiranyl]ethanol in 30 ml Dichlormethan wurden bei -60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre 1,31 ml Diisopropylethylamin zugesetzt und anschließend wurden 1,26 ml Trifluormethansulfonsäu reanhydrid tropfenweise über einen Zeitraum von drei Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei -60ºC und anschließend 20 Minuten bei -20ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Verwenden von 27 g Kieselgel der Blitzchromatographie unterzogen und mit 220 ml Dichlormethan-Hexan (1 : 1) eluiert. Die das Produkt enthaltende Fraktion wurde auf etwa 9 ml eingeengt und der Rückstand wurde einem Gemisch von 1,15 g 3-(2,4-Difluorphenyl)-2,4-imidazolidindion, 18 ml Dimethylformamid und 0,20 g 60% Natriumhydrid in Öl bei -10ºC zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 20 Minuten und anschließend 20 Minuten bei 0ºC gerührt. Wasser (20 ml) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 2/1) unter Ergeben von 1,25 g 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy- 1-methylpropyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-2,4-imidazolidindion als weißer Feststoff gereinigt.
Schmp.: 124-125ºC (aus Essigsäureethylester-Hexan umkristallisiert)
¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ: 1.30 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.81 (1H, d, J = 4.6 Hz), 3.08 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.22 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.97 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.78-7.04 (4H, m), 7.20-7.45 (2H, m).

Bezugsbeispiele 25-29

Die folgenden Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 24 hergestellt.

Bezugsbeispiel 25

1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-3- [4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon farbloses Pulver
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.75 (1H, d, J = 7.0 Hz), 3.15 (1H, d, J = 7.0 Hz), 3.42-3.64 (2H, m), 3.71-3.81 (2H, m), 4.32 (2H, tt, J = 12 Hz, 1.4 Hz), 4.80 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.06 (1H, tt, J = 53 Hz,5 Hz), 6.76-6.9 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35 - 7.5 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 9.2 Hz).

Bezugsbeispiel 26

1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-3- [4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2-imidazolidinon farbloses Pulver
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.75 (JM, d, J = 5 Hz), 3.14 (1H, d, J= 5 Hz), 3.44-3.65 (2H, m), 3.73- 3.84 (2H, m), 4.80 (1H, q, J = 7.4 Hz), 5.89 (1H, tt, J = 53 Hz, 2.8 Hz), 6.77-6.93 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 9 Hz), 7.34-7.46 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 9 Hz).
IR (KBr)ν max: 1680, 1615, 1510, 1485, 1425 (cm&supmin;¹).

Bezugsbeispiel 27

1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-3- [4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon farblose Prismen
Schmp. 141-144ºC (Essigsäureethylester-Hexan)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.22 (3H, d, J = 7 Hz), 2.75 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.42-3.64 (2H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 4.39 (2H, dt, J = 12.4 Hz, 1.2 Hz), 4.80 (1H, q, J = 7 Hz), 6.77-6.90 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.34- 7.42 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 9.2 Hz).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;F&sub7;N&sub2;O&sub3;
Ber. (%): C 53.66, H 3.89, N 5.69
Gef. (%): C 53.37, H 3.74, N 5.62
IR (KBr)ν max: 1700, 1520, 1485, 1430, 1265 (cm&supmin;¹).

Bezugsbeispiel 28

1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-3- [4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-2-imidazolidinon farblose Nadeln
Schmp. 131-132ºC (Diethylether)
1H-NNR(CDCl&sub3;) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.75 (1H, d, J = 5 Hz), 3.15 (1H, d, J = 5 Hz), 3.42-3.64 (2H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 8.2 Hz), 4.80 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.77-6.88 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;F&sub5;N&sub2;O&sub3;
Ber. (%):C 57.02, H 4.33, N 6.33
Gef. (%):C 57.33, H 4.06, N 6.39
IR (KBr)ν max: 1695, 1515, 1485, 1425, 1265, 1240 (cm&supmin;¹).

Bezugsbeispiel 29

1-(4-Chlorphenyl)-3-[(1R,2S)-2-(2,4-difluorphenyl)-2,3-epoxy-1- methylpropyl]-2-imidazolidinon farblose Nadeln
Schmp. 130-131ºC (Essigsäureethylester-Hexan)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.22 (3H, d, J = 7 Hz), 2.75 (1H, d, J = 5 Hz), 3.14 (1H, d, J = 5 Hz), 3.43-3.65 (2H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 4.80 (1H, q, J = 7 Hz), 6.77-6.93 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 7.34-7.54 (1H, m), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz).
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;ClF&sub2;N&sub2;O&sub2;
Ber. (%): C 60.24, H 4.52, N 7.40
Gef. (%): C 60.45, H 4.38, N 7.45
IR (KBr)ν max 1700, 1615, 1600, 1500, 1425, 1270 (cm&supmin;¹).

Bezugsbeispiel 30

Ein Gemisch von 8,6 g 4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-anilin, 4,8 g Chloressigsäureethylester, 4,8 g Natriumbicarbonat, 3,0 g Natriumiodid und 300 ml Aceton wurde 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Rückstand wurden zum Auftrennen 200 ml Eiswasser und 200 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (mit Essigsäureethylester : Hexan [1 : 3 Vol./Vol.] eluiert) unter Ergeben von 9,4 g N-Ethoxycarbonylmethyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-anilin als blaßgelbe Kristalle gereinigt.
Einem Gemisch von 2,1 g des sich daraus ergebenden N- Ethoxycarbonylmethyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-anilins, 1,1 ml Triethylamin und 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 0,6 ml Chloracetylchlorid in 6 ml Dichlormethan unter Eiskühlen zugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurden zum Auftrennen 50 ml Dichlormethan und 100 ml Eiswasser zugesetzt. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (mit Essigsäureethylester : Hexan [1 : 2 Vol./Vol.] eluiert) unter Ergeben von 2,4 g N-Chloracetyl-N-ethoxycarbonylmethyl-4-(2,2,3,3- tetrafluorpropoxy)-anilin als gelbe, ölige Substanz gereinigt. Das sich daraus ergebende N-Chloracetyl-N-ethoxycarbonylmethyl- 4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-anilin (1,9 g) wurde in 20 ml 10,5% Ammoniak-Ethanol gelöst und die Lösung wurde vier Stunden bei 60ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurden die daraus abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethanol unter Ergeben von 1,5 g 1-[4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)- phenyl]-2,5-piperazindion als farblose Kristalle gewaschen.
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3.95 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.60, (2H, t, J = 14 Hz), 6.67 (1H, tt, J = 52 Hz, 5.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9 Hz), 8.27 (1H, brs).
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;F&sub4;N&sub2;O&sub3;
Ber. (%): C 48.76, H 3.78, N 8.75
Gef.(%): C 48.99, H 3.65, N 8.88.
SIMS (MH&spplus;): 321.
IR (KBr)ν max = 3440, 3250, 1670, 1650, 1510, 1330 (cm&supmin;¹).

Bezugsbeispiel 31

1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-4- [4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2,5-piperazindion wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 24 erhalten. farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.85 (1H, d, J = 5 Hz) 3.10 (1H, d, J = 5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 17 Hz), 4.21 (1H, d, J = 17 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16 Hz), 4.34 (1H, d, J = 16 Hz), 4.36 (2H, t, J = 12 Hz), 5.37 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.06 (1H, tt, J = 53 Hz, 4.8 Hz), 6.78-6.95 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9 Hz), 7.35-7.47 (1H, m).
Schmp.: 155-156ºC (Essigsäureethylester-Hexan)
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;F&sub6;N&sub2;O&sub4;
Ber. (%): C 54.99, H 4.01, N 5.58
Gef. (%):C 54.77, H 4.03, N 5.36

Bezugsbeispiel 32

1-(4-Trifluormethylphenyl)-2(1H,3H)-imidazolon (1,15 g) wurde in 20 ml Essigsäure gelöst. 10% Palladium-Kohle (0,3 g) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde sechs Stunden im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester-Diisopropylether unter Ergeben von 0,95 g 1- (4-Trifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon als farblose Prismen umkristallisiert.
Schmp.: 169-171ºC (Essigsäureethylester-Diisopropylether)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3.63 (2H, t, J = 8 Hz), 3.9.9 (2H, t, J = 8 Hz), 4.95 (1H, br), 7.59 (2H, d, J = 9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz).
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub0;H&sub9;F&sub3;N&sub2;O
Ber.(%): C 52.18, H 3.94, N 12.17
Gef.{%): C 51.94, H 3.89, N 12.23

Bezugsbeispiel 33

1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-3- (4-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 24 als farbloses Pulver erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.14 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.48 - 3.70 (2H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 4.83 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.78-6.95 (2H, m), 7.35-7.48 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).

Bezugsbeispiel 34

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 30 wurde ausgehend von 4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)anilin 1-[4-(1, 1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]-2,5-piperazindion als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3.97 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.81 (1H, tt, J = 52 Hz,3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9 Hz), 8.31 (1H, br).
Schmp. > 250ºC
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;F&sub4;N&sub2;O&sub3;
Ber. (%): C 47.07, H 3.29, N 9.15
Gef. (%): C 46. 89, H 3.26, N 9. 08

Bezugsbeispiel 35

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 24 wurde 1-[(1R,2S)-2- (2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-4-[4-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)phenyl]-2,5-piperazindion erhalten. Farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.25 (3H, d, J = 7 Hz), 2.85 (1H, d, J = 5 Hz), 3.09 (1H, d, J = 5 Hz), 4.08 (1H, d, J = 17 Hz), 4.22 (1H, d, J = 17 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16 Hz), 4.37 (1H, d, J = 16 Hz), 5.36 (1H, q, J = 7 Hz), 5.92 (1H, tt, J = 53 Hz,3 Hz), 6.78 - 6.95 (2H, m), 7.29 (4H, s), 7.30-7.47 (1H, m).
Schmp. 168-170ºC
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;F&sub6;N&sub2;O&sub4;
Ber. (%): C 54.11, H 3.71, N 5.74
Gef. (%): C 54.08, H 3.75, N 5.64

Bezugsbeispiel 36

Ein Gemisch von 4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)anilin (7,4 g), N-(2-Bromethyl)phthalimid (9,0 g), Kaliumbicarbonat (6,9 g), Kaliumiodid (5,5 g) und N,N-Dimethylformamid (80 ml) wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter ,verrrlindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Eiswasser (200 ml) und Essigsäureethylester (200 ml) zugesetzt und es wurde getrennt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Essigsäureethylester : Hexan = 1 : 2 Vol./Vol.) gereinigt und aus Essigsäureethylester-Diisopropylether unter Ergeben von N-(2-Phthalimido)ethyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)anilin (5,4 g) als weiße Kristalle umkristallisiert.
Dem Gemisch aus dem erhaltenen N-(2-Phthalimido)ethyl-4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)anilin (3,2 g), Triethylamin (1,2 ml) und Dichlormethan (60 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Chlorglyoxylsäureethylester (0,9 ml) in Dichlormethan (10 ml) bei -65ºC zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei -40ºC gerührt und anschließend wurde zum Trennen Eiswasser (50 ml) hinzugesetzt. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser ge waschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester-Hexan unter Ergeben von N-Ethoxalyl-N-(2-phthalimido)ethyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)anilin (3,1 g) als farblose, pulverige Kristalle umkristallisiert.
Das Gemisch aus dem erhaltenen N-Ethoxalyl-N-(2-phthalimido)- ethyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)anilin (3,4 g), Hydrazinhydrat (0,7 ml) und Ethanol (80 ml) wurde 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden vor dem Abkühlen abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde zum Trennen Wasser (150 ml) und Essigsäureethylester (300 ml) zugesetzt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit 5% wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Essigsäureethylester : Dichlormethan : Methanol = 7 : 7 : 1 Vol./Vol.) unter Ergeben von 1-[4- (2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)phenyl]-2,3-piperazindion (0,8 g) als farbloses Pulver gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3.44 - 3.55 (2H, m), 3.83-3.89 (2H, m), 4.61 (2H, t, J = 13 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 52 Hz,6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9 Hz), 8.73 (1H, br).
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;F&sub4;N&sub2;O&sub3;
Ber. (%): C 48.76, H 3.78, N 8.75
Gef. (%): C 48.44, H 3.62, N 8.73
SIMS (M&spplus;): 321

Bezugsbeispiel 37

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 24 wurde 1-[(1R,2S) -2- (2,4-difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-4-[4-(2,2,3,3- tetrafluorpropoxy)phenyl]-2,3-piperazindion erhalten. Farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.26 (3H, d, J = 7 Hz), 2.81 (1H, d, J = 5 Hz), 3.13 (1H, d, J = 5 Hz), 3.61-3.81 (3H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 4.36 (2H, t, J = 12 Hz), 5.40 (1H, q, J = 7 Hz), 6.06 (1H, tt, J = 53 Hz,5 Hz), 6.80-6.95 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 9 Hz), 7.32: (2H, d, J = 9 Hz), 7.35-7.47 (1H, m).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;F&sub6;N&sub2;O&sub4;
Ber. (%): C 54.99, H 4.01, N 5.58
Gef. (%): C 54.61, H 4.01, N 5.65
Schmp. 197-201ºC

Bezugsbeispiel 38

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 36 wurde ausgehend von 4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy) anilin 1- [4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]-2,3-piperazindion erhalten. Farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3.46-3.53 (2H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 6.81 (1H, tt, J = 52 Hz,3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 8.78 (1H, br).
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;F&sub4;N&sub2;O&sub3;
Ber. (%): C 47.07, H 3.29, N 9.15
Gef. (%): C 46.86, H 3.24, N 9.11
Schmp.: 240-242ºC

Bezugsbeispiel 39

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 24 wurde 1-[(1R,2S) -2- (2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2,3-piperazindion erhalten. Farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.25 (3H, d, J = 7 Hz), 2.80 (1H, d, J = 5 Hz), 3.13 (1H, d, J = 5 Hz), 3.60-3.85 (3H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 5.37 (1H, q, J = 7 Hz), 5.92 (1H, tt, J = 53 Hz,3 Hz), 6.81-6.93 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34-7.45 (3H, m).
Schmp. 214-215ºC
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;F&sub6;N&sub2;O&sub4;
Ber. (%): C 54.11, H 3.71, N 5.74
Gef. (%): C 53.88, H 3.68, N 5.72

Bezugsbeispiel 40

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde ausgehend von 2-(2-Fluorphenyl)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxyethyl]oxiran (durch das in der EP-A-0 548 553 beschriebene Verfahren synthetisiert) 3,5-Dinitrobenzoesäure-[(1R)-1- [(2R)-2-(2-fluorphenyl)-2-oxiranyl] ethylester] erhalten. Farblose Primen (aus Essigsäureethylester umkristallisiert) Schmp.: 183-184ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.47 (3H, dd, J = 6.6 Hz, 1.6 Hz), 3.03 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.23 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.35 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.09-7.59 (4H, m), 9.13 (2H, t, J = 2.2 Hz), 9.23 (1H, t, J = 2.2 Hz).
[α]D²³ -24.7ºC (C = 1.0, CHCl&sub3;)
Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;FN&sub2;O&sub7;
Ber.(%): C 54.26, H 3.48, N 7.44
Gef.(%): C 54.23, H 3.25, N 7.41

Bezugsbeispiel 41

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3 wurde ausgehend von 3,5-Dinitrobenzoesäure-[(1R)-1-[(2R)-2-(2-fluorphenyl)-2-oxiranyl] ethylester] (1R)-1-[(2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-oxiranyl] ethanol erhalten. Farblose, ölige Substanz
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.17 (3H, dd, J = 6.6 Hz, 1.0 Hz), 1.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 2.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.32 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.15 (1H, m), 6.99-7.47 (4H, m).

Bezugsbeispiel 42

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 4 wurde ausgehend von (1R)-1-[(2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-oxiranyl] ethanol (1S)-1-[(2R)- 2-(2-Fluorphenyl)-2-oxiranyl]ethanol erhalten. Farblose, ölige Substanz
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.21 (3H, d, J = 7 Hz), 2.27 (1H, d, J = 2 Hz), 2.96 (1H, d, J = 5 Hz), 3.30 (1H, d, J = 5 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.03-7.44 (4H, m).

Bezugsbeispiel 43

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 24 wurde 1 = [(1R,2S)- 2,3-Epoxy-2-(2-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-3-[4-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)phenyl]-2-imidazolidinon erhalten. Farblose, pulverige Kristalle (aus Diisopropylether umkristallisiert; Schmp.: 148-149ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.45-3.84 (4H, m), 4.85 (1H, q, J = 7.2 Hz), 5.90 (1H, tt, J = 53.2 Hz, 2.8 Hz), 7.02-7.60 (8H, m).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;F&sub5;N&sub2;O&sub3;
Ber.(%): C 57.02, H 4.33, N 6.33
Gef.(%):C 56.90, H 4.36, N 6.31

Bezugsbeispiel 44

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 24 wurde 1-[(1R,2S)- 2,3-Epoxy-2-(2-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-3-[4-(2,2,3,3- tetrafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon erhalten.
Farblose, pulverige Kristalle (aus Diisopropylether umkristallisiert); Schmp.: 144-145ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.77 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.47-3.77 (4H, m), 4.32 (2H, tt, J = 12 Hz,1.6 Hz), 4.85 (1H, q, J = 7.4 Hz), 6.07 (1H, tt, J = 53 Hz,5 Hz), 6,89-7.52 (8H, m).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;F&sub5;N&sub2;O&sub3;
Ber. (%): C 57.90, H 4.64, N 6.14
Gef. (%): C 57.94, H 4.60, N 6.19

Bezugsbeispiel 45

(2R,3S)-2-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyloxiran (1,5 g), 2,66 g 1-[4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)- phenyl]-2-(1H,3H)-imidazolon und 6,3 g Cesiumcarbonat wurden 25 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch würde fünf Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit Wasser (2 · 100 ml) und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 2/3) unter Ergeben von 1,21 g 1-[(1R,2R)-2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl- 3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2-(1H,3H)-imidazolon als farblose, pulverige Kristalle gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H, d, J = 14 Hz), 4.70 (1H, d, J = 14 Hz), 4.79 (1H, q, J = 7.2 Hz), 5.34-5.39 (1H, bs), 5.92 (1H, tt, J = 2.8 Hz, 53 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3 Hz), 6.94-7.03 (2H, m), 7.28- 7.39 (4H, m), 7.66 (2H, d, J = 9 Hz), 7.69 (1H, s), 7.78 (1H, s).

Bezugsbeispiel 46

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 45 wurde 1-[(1R,2R)-2- (4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- propyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy) phenyl]-2-(1H,3H)-imidazolon erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.20 (3H, d, J = 7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14 Hz), 4.41 (2H, t, J = 12 Hz), 4.68 - 4.80 (2H, m), 5.42 - 5.48 (1H, bs), 6.07 (1H, tt, J = 5 Hz, 53 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 7.30-7.39 (4H, m), 7.58 (2H, d, J = 9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.78 (1H, s).

Bezugsbeispiel 47

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 45 wurde 1-[(1R,2R)-2- (2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1- yl) propyl -3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) phenyl -2-(1H,3H)- imidazolon erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.20 (3H, d, J = 7 Hz), 4.19 (1H, d, J = 14 Hz), 4.97 (1H, q, J = 7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14 Hz), 5.41 - 5.59 (1H, br), 5.93 (1H, tt, J = 53 Hz, 2.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3 Hz), 6.74-6.87 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 9 Hz)7.40 - 7.56 (1H, m), 7.66 (2H, d, 9 Hz), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, s).

Bezugsbeispiel 48

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 45 wurde 1-[(1R,2R)-2- (2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)propyl] -3- [4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl] -2- (1H,3H)- imidazolon erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.20 (3H, d, J = 7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14 Hz), 4.37 (2H, t, J = 12 Hz), 4.94 (1H, q, J = 7 Hz), 5.09 (1H, d, J = 14 Hz), 5.54-5.75 (1H, br), 6.06 (1H, tt, J = 53 Hz, 5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3 Hz), 6.74-6.86 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42-7.55 (1H, m), 7.57 (2H, d, 9 Hz), 7.72 (1H, s), 7.85 (1H, s).

Bezugsbeispiel 49

(2R,3S)-2-(2-Fluorphenyl)-3-methyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyloxiran (1,5 g), 2,66 g 1-[4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy) phenyl]-2-(1H,3H)-imidazolon und 0,386 g 60% Natriumhydrid in Öl wurden 25 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch 100 ml Wasser zugesetzt und mit Essigsäureethylester (2 · 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 3/2) unter Ergeben von 0,27 g 1-[(1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl) propyl)-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) phenyl]-2- (1H,3H)-imidazolon als farbloses Pulver gereinigt.
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;F&sub5;N&sub5;O&sub3;
Ber. (%): C 54.23, H 3.96, N 13.75
Gef. (%): C 53.83, H 3.99, N 13.56
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.20 (3H, d, J = 7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14 Hz), 5.05 (1H, q, J = 7 Hz), 5.16 (1H, d, J = 14 Hz), 5.30-5.41 (1H,br), 5.93 (1H, tt, J = 53 Hz, 2.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3 Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.18-7.51 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz), 7.73 (1H, s), 7.81 (1H, s).

Bezugsbeispiel 50

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 20 wurden ausgehend von (1S)-1-[(2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-oxiranyl] ethanol die folgenden Verbindungen erhalten.
1-[(1R,2S)-2-(2-Fluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-3-[4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2(1H,3H)-imidazolon; farblose, pulverige Kristalle (aus Diisopropylether umkristallisiert)
Schmp: 118-119ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.37 (3H, d, J = 7 Hz), 2.72 (1H, d, J = 5 Hz), 2.81 (1H, d, J = 5 Hz), 4.36 (2H, tt, J = 12 Hz, 2 Hz), 5.12 (1H, q, J = 7 Hz), 6.07 (1H, tt, J = 53 Hz, 5 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.04-7.19 (2H, m), 7.28-7.47 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 9 Hz).
1-[(1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]- 2(1H,3H)-imidazolon:
farblose, pulverige Kristalle
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;F&sub5;N&sub5;O&sub3;
Ber. (%): C 55.07, H 4.24, N 13.38
Gef. (%): C 54.98, H 4.18, N 13.35
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.20 (3H, d, J = 7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 14 Hz), 4.37 (2H, t, J = 12 Hz), 4.95-5.11 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 14 Hz), 5.34-5.56 (1H, br), 6.07 (1H, tt, J = 53 Hz, 5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3 Hz), 6.97-7.07 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17-7.29 (1H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 9 Hz), 7.72 (1H, s), 7.82 (1H, s).

Bezugsbeispiel 51

Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde ausgehend von 2-(2-Fluorphenyl)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxyethyl]oxiran (durch das in der EP-A-0 548 553 beschriebene Verfahren synthetisiert) (1R)-1-[2-(2-Fluorphenyl)-2-oxiranyl]- ethanol erhalten. Einer Lösung dieses Produkts (34,77 g) in Tetrahydrofuran (600 ml) wurden unter Eiskühlen 127,21 g Triphenylphosphin, 102,88 g 3,5-Dinitrobenzoesäure und 84,47 g Azodicarbonsäurediethylester zugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurden zum Auftrennen 600 ml Essigsäureethylester, 100 ml Diisopropylether und 800 ml Wasser zugesetzt und die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (600 ml, 400 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 5/1) unter Ergeben von 23,15 g 3,5-Dinitrobenzoesäure- [(1S)-1-[(2R)-2-(2-fluorphenyl)-2-oxiranyl)ethylester] als farblose Nadeln gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.47 (3H, d, J = 7 Hz), 2.97 (1H, d, J = 5 Hz), 3.29 (1H, d, J = 5 Hz), 5.43 (1H, q, J = 7 Hz), 7.02-7.56 (4H, m), 9.06 (2H, d, J = 2 Hz), 9.21 (1H, t, J = 2 Hz).
Dieses Produkt (22,91 g) wurde in 700 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlen wurden 146,5 ml 1N Natriumhydroxid zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurden 85,5 ml 1N Salzsäure zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde zum Auftrennen Essigsäureethylester (500 ml) und Wasser (500 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 3/1) unter Ergeben von 10,76 g (1S)-1-[(2R)-2-(2-fluorphenyl)-2-oxiranyl] ethanol als farblose ölige Substanz gereinigt. Dieses Produkt war mit der in Bezugsbeispiel 42 erhaltenen Verbindung identisch.

Bezugsbeispiel 52

60% Natriumhydrid in Öl (2,4 g) wurde portionsweise einer gerührten Lösung von 1-[4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenyl]- 2(1H,3H)-imidazolon (16,6 g) zugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)methyloxiran (10 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt und mit Eiswasser (400 ml) und Essigsäureethylester (500 ml) verdünnt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10% wäßriger Phosphorsäurelösung (400 ml) und wäßriger Natriumchloridlösung (2 · 400 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 1/1 bis 2/1) unter Ergeben von 1- [(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]- 2(1H,3H)-imidazolon (7,56 g) als ölige Substanz gereinigt, die mit der in Bezugsbeispiel 47 erhaltenen Verbindung identisch war.

Ausführungsbeispiel 1

In Bezugsbeispiel 22 erhaltenes 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(4- trifluormethoxyphenyl)-2(1H,3H)-imidazolon (100 mg) wurde in 10 ml Essigsäure gelöst, es wurden 50 mg 10% Palladium-Kohle hinzugesetzt und das Gemisch wurde acht Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 1/5) unter Ergeben von 66 mg 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(4-trifluormethoxyphenyl)-2-imidazolidinon (Verbindung 1) gereinigt.
4.53 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.40 (1H, br), 6.68 - 6.85 (2H, m) 7.31 (2H, d, J = 9 Hz), 7.32-7.48 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, s), 7.88 (1H, s).

Ausführungsbeispiel 2

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde ausgehend von 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-2(1H,3H)- imidazolon 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl- 3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-2- imidazolidinon (Verbindung 2) erhalten. farbloses Pulver
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.07 (3H, d, J = 7 Hz), 3.65-4.05 (4H, m), 4.55 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.45-4.65 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.60 (1H, br), 6.68-7.02 (4H, m), 7.36-7.68 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.93 (1H, s).

Ausführungsbeispiel 3

Ein Gemisch von 0,41 g 1H-1,2,4-Triazol, 0,19 g 60% Natriumhydrid in Öl und 12 ml Dimethylformamid wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, es wurden 0,85 g in Bezugsbeispiel 24 erhaltenes 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-2,4-imidazolidindion hinzugesetzt und das Gemisch wurde vier Stunden auf 60ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit 80 ml Essigsäureethylester extrahiert.
Der Extrakt wurde mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 1/2 bis 1/5) unter Ergeben von 0,12 g 1- [(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propyl]-3-(2,4-difluorphenyl)-2,4-imidazolidindion (Verbindung 3) als farbloses Pulver gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.10 (3H, d, J = 7 Hz), 4.25 (1H, d, J 18 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 18 Hz), 4.94 (1H, dq, J = 1.6 Hz, J = 7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.70-6.84 (2H, m), 6.94-7.06 (2H, m), 7.27- 7.44 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, s).

Ausführungsbeispiel 4

(Verfahren A)
Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde ausgehend von 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)-2(1H,3H)- imidazolon 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl- 3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)-2- imidazolidinon (Verbindung ) erhalten.

(Verfahren B)

Dieselbe Reaktion wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde unter Verwenden von in Bezugsbeispiel 33 erhaltenem 1-[(1R,2S)-2-(2,4- Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon und Ergeben von 1-[(1R,2R)-2-(2,4- Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-imidazolidinon (Verbindung 4) als farbloses Pulver durchgeführt.
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;F&sub5;N&sub5;O&sub2;
Ber. (%): C 54.89, H 4.19, N 14.55
Gef. (%): C 54.72, N 4.19, N 14.29
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.07 (3H, d, J = 7 Hz), 3.60-4.12 (4H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.36 (1H, br), 6.70-6.85 (2H, m), 7.32-7.48 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1H, s), 7.85 (1H, s).

Ausführungsbeispiel 5

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde ausgehend von 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(4-fluorphenyl)-2(1H,3H)- imidazolon 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl- 3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-(4-fluorphenyl)-2- imidazolidinon (Verbindung 5) erhalten. farblose, pulverige Kristalle.
Schmp.: 74-78ºC (Essigsäureethylester-Hexan)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.65-3.73 (1H, m) , 3.79-4.00 (3H, m), 4.51 (1H, d, J = 14 Hz), 4.60 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 14 Hz), 5.3-5.7 (1H, br), 6.71-6.82 (2H, m), 6.99-7.11 (2H, m), 7.36-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.87 (1H, s).
IR(KBr)ν max : 3420, 1690, 1615,. 1510, 1480, 1420 (cm&supmin;¹)

Ausführungsbeispiel 6

(Verfahren A)

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde ausgehend von 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2(1H,3H)-imidazolon 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2,2,3,3- tetrafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon (Verbindung 6) erhalten.
(Verfahren B)
Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde ausgehend von 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]- 3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon 1- [(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy) phenyl-2- imidazolidinon (Verbindung ) erhalten. farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.66-3.73 (1H, m) , 3.80-3.95 (3H, m), 4.33 (2H, tt, J = 12 Hz, 1.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.5-4.65 (1H, m), 5.08 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.45- 5.65 (1H, br), 6.06 (1H, tt, J = 53 Hz, 4.8 Hz), 6.70-6.83 (2H, m), 6.94 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.39-7.54 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, s); 7.88 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;F&sub6;N&sub5;O&sub3;
Ber. (%): C 53.04, H 4.27, N 12.89
Gef. (%): C 53.04, H 4.50, N 12.82
IR (KBr)ν max: 3380, 1690, 1665, 1510, 1485, 1440 (cm&supmin;¹).

Ausführungsbeispiel 7

(Verfahren A)

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde ausgehend von 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2(1H,3H)-imidazolon 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2- hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2-imidazolidinon (Verbindung ) erhalten.

(Verfahren B)

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde ausgehend von 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]- 3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2-imidazolidinon 1- [(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2- imidazolidinon (Verbindung 7) erhalten. farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.07 (3H, d, J = 7 Hz), 3.67-3.75 (1H, m), 3.82-4.01 (3H, m), 4.50 (1H, d, J = 15 Hz), 4.65 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 15 Hz), 5.3-5.6 (1H, br), 5,91 (1H, tt, J = 53 Hz, 3.0 Hz), 6.72-6.83 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.36-7.49 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.86 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;F&sub6;N&sub5;O&sub3;
Ber. (%): C 52.18, N 4.00, N 13.23
Gef. (%): C 52.30, H 3.95, N 13.28
IR (KBr)ν max : 3380, 1680, 1615, 1510, 1480, 1425 (cm&supmin;¹).

Ausführungsbeispiele 8-14

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.

Ausführungsbeispiel 8

Ausgehend von 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1- methylpropyl]-3-[4-(2, 2,3,3,3-pentafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon wurde 1-[(1R,2R)-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2, 2,3,3,3-pentafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon (Verbindung ) erhalten. farbloses Pulver.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.66-3.73 (1H, m) , 3.79-4.01 (3H, m), 4.41 (2H, t, J = 12.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14 Hz), 4.51-4.68 (1H, m), 5.08 (1H, d, J = 14 Hz), 5.3-5.8 (1H, br), 6.71-6.82 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.37-7.5 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.88 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;F&sub7;N&sub5;O&sub3;
Ber. (%): C 51.34, H 3.95, N 12.47
Gef. (%): C 51.14, H 3.95, N 12.32.
IR (KBr)ν max: 3420, 1690, 1610, 1510, 1480, 1425 (cm&supmin;¹)

Ausführungsbeispiel 9

Ausgehend von 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1- methylpropyl]-3-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-2-imidazolidinon wurde 1-[(1R,2R)-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2,2,2-trifluorethoxy) phenyl]-2-imidazolidinon (Verbindung 9) erhalten. farblose, pulverige Kristalle
Schmp.: 80-83ºC (Diethylether)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.65-3.74 (1H, m) , 3.79-3.95 (3H, m), 4.34 (2H, q, J = 8 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14 Hz), 4.5-4.65 (1H, m), 5.08 (1H, d, J = 14 Hz), 5.4-5.7 (1H, br), 6.71- 6.81 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.38-7.5 (1H, mn), 7.50 (2H, d,J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.88 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;F&sub5;N&sub5;O&sub3;
Ber. (%): C 54.01, H 4.34, N 13.69
Gef. (%): C 53.67, H 4.27, N 13.79
IR (KBr)ν max· 3410, 1690, 1610, 1510, 1480, 1420 (cm&supmin;¹).

Ausführungsbeispiel 10

Ausgehend von 1-(4-Chlorphenyl)-3-[(1R,2S)-2-(2,4-difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-2-imidazolidinon wurde 1-(4- Chlorphenyl)-3-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy-1- methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-imidazolidinon (Verbindung 10) erhalten. farblose, pulverige Kristalle
Schmp.: 138-139ºC (Diethylether-Hexan)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.64-3.75 (1H, m), 3.80-4.03 (3H, m), 4.50 (1H, d, J = 15 Hz), 4.54-4.72 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 15 Hz), 5.3-5.6 (1H, br), 6.73-6.83 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 9 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 9 Hz), 7.75 (1H, s), 7.86 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub5;O&sub2;
Ber. (%): C 56.32, H 4.50, N 15.64
Gef. (%): C 56.35, H 4.36, N 15.93
IR (KBr)ν max 3400, 1695, 1660, 1618, 1500, 1420, 1270 (cm&supmin;¹).

Bezugsbeispiel 53

Ausgehend von 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1- methylpropyl]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2,5-piperazindion wurde 1-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy-1- methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2,5-piperazindion (Verbindung 11) erhalten. farbloses Pulver
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.07 (3H, d, J = 7 Hz), 4.24-4.52 (6H, m), 4.74 (1H, d, J = 18 Hz), 5.16 (1H, d, J = 14 Hz), 5.29 (1H, s), 5.36 (1H, q, J = 7 Hz), 6.06 (1H, tt, J = 53 Hz, 5 Hz), 6.74-6.83 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9 Hz), 7.31-7.47 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, s).
IR (KBr)ν max 3410, 1660, 1610, 1505, 1450, 1315 (cm&supmin;¹).

Bezugsbeispiel 54

Ausgehend von 1-[(1R,2s)-2-(2,4-Difluorphenyl-2,3-epoxy-1-methylpropyl]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2,5-piperazindion wurde 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2,5-piperazindion (Verbindung 12) erhalten. weißes Pulver
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.07 (3H, d, J = 7 Hz), 4.25-4.38 (2H, m), 4.45 (2h, s), 4.74 (1H, d, J = 17 Hz), 5.15 (1H, d, J = 14 Hz), 5.30- 5.41 (2H, m), 5.92 (1H, tt, J = 53 Hz,3 Hz), 6.73-6.82 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;F&sub6;N&sub5;O&sub4;
Ber. (%): C 51.71, H 3.80, N 12.56
Gef. (%): C 51.54, H 3.79, N 12.56

Bezugsbeispiel 55

Ausgehend von 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl-2,3-epoxy-1- methylpropyl]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2,3-piperazindion wurde 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1- methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2,3-piperazindion (Verbindung 14) erhalten. weißes Pulver
¹H-NI4R (CDCl&sub3;) δ: 1.07 (3H, d, J = 7 Hz), 3.79-3.90 (2H, m), 4.04-4.27 (2H, m), 4.36 (2H, t, J = 12 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13 Hz), 5.24 (1H, d, J = 13 Hz), 5.27-5.40 (2H, m), 6.06 (1H, tt, J = 53 Hz, 5 Hz), 6.72-6 : 83 (2H, m), 6.98 (2H, d. J = 9 Hz), 7.31-7.44 (3H, m), 7.78 (1H, s), 7.82 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;F&sub6;N&sub5;O&sub4;
Ber. (%): C 52.54, H 4.06, N 12.25
Gef. (%): C 52.34, H 4.12, N 12.10

Bezugsbeispiel 56

Ausgehend von 1-[(1R,2S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxy-1- methylpropyl]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2,3-piperazindion wurde 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1- methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2,3-piperazindion (Verbindung 15) erhalten. farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.07 (3H, d, J = 7 Hz), 3.78-3.98 (2H, m), 4.10-4.29 (2H, m), 4.40 (1H, d, J = 15 Hz), 5.25 (2H, d, J = 15 Hz), 5.25-5.40 (2H, m), 5.93 (1H, tt, J = 53 Hz, 3 Hz), 6.73-6.84 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 7.30-7.42 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 9 Hz), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;F&sub6;N&sub5;O&sub4; · 0.5 H&sub2;O
Ber. (%): C 50.89, H 3.91, N 12.36
Gef. (%): C 51.13, H 4.07, N 12.45
Schmp.: 174-175ºC

Ausführungsbeispiel 11

(Verfahren A)

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde ausgehend von 1-[(1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phe nyl]-2(1H,3H)-imidazolon 1-[(1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)phenyl]-2-imidazolidinon (Verbindung 16) erhalten.

(Verfahren B)

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde ausgehend von 1-[(1R,2S)-2,3-Epoxy-2-(2-fluorphenyl)-1-triethylpropyl]-3- [4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2-imidazolidinon 1- [(1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2- imidazolidinon (Verbindung 16) erhalten. farblose Nadeln
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.68-4.05 (4H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.65-4.80 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.25 (1H, br), 5.91 (1H, tt, J = 53.2 Hz, 3 Hz), 6.95-7.63 (8H, m), 7.74 (1H, s), 7.82 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;F&sub5;N&sub5;O&sub3;
Ber. (%): C 54.01, H 4.34, N 13.69
Gef. (%): C 53.96, H 4.48, N 13.69

Ausführungsbeispiel 12

(Verfahren A)

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde ausgehend von 1-[(1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl)-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy) phenyl]-2(1H,3H)-imidazolon 1-[(1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2- hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4- (2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon (Verbindung 17) erhalten.

(Verfahren B)

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 3 wurde ausgehend von 1-[(1R,2S)-2,3-Epoxy-2-(2-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-3- [4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon 1- [(1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy) phenyl]-2- imidazolidinon (Verbindung 17) erhalten. farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.66-4.05 (4H, m), 4.33 (2H, tt, J = 12 Hz, 1.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 14 Hz), 4.60-4.77 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 14 Hz ), 5.35 (1H, br), 6.07 (1H, tt, J = 53 Hz, 5 Hz), 6.91-7.53 (8H, m), 7.73 (1H, s), 7.83 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;F&sub5;N&sub5;O&sub3;
Ber. (%): C 54.86, H 4.60, N 13.33
Gef. (%): C 54.66, H 4.57, N 13.26

Ausführungsbeispiel 13

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde ausgehend von 1-[(1R,2R)-2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2(1H,3H)-imidazolon 1-[(1R,2R)-2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)phenyl]-2-imidazolidinon (Verbindung 18) erhalten. farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.69-4.02 (4H, m), 4.42 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14 Hz), 4.72 (1H, d, J = 14 Hz), 5.22-5.39 (1H, bs), 5.91 (1H, tt, J = 2.4 Hz, 53 Hz), 6.93-7.01 (2H, m), 7.20-7.34 (4H, m), 7.58 (2H, d, J = 9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.80 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;F&sub5;N&sub5;O&sub3;
Ber.(%): C 54.01, H 4.34, N 13.69
Gef.(%): C 53.82, H 4.32, N 13.66

Ausführungsbeispiel 14

Auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde ausgehend von 1-[(1R,2R)-2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2(1H,3H)-imidazolon 1-[(1R,2R)-2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2,2,3,3- tetrafluorpropoxy)phenyl]-2-imidazolidinon (Verbindung 19) erhalten. farblose, pulverige Kristalle
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.70-3.93 (4H, m), 4.28-4.45 (3H, m), 4.49 (1H, d, J = 14 Hz), 4.72 (1H, d, J = 14 Hz), 5.32-5.48 (1H, bs), 6.07 (1H, tt, J = 5 Hz, 53 Hz), 6.93-7.00 (4H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.80 (1H, s).
Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;F&sub5;N&sub5;O&sub3;
Ber. (%): C 54.86, H 4.60, N 13.33
Gef. (%): C 54.86, H 4.68, N 12.94
Eine bevorzugte, Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung angehörende Gruppe von Verbindungen wird in Tabelle 3 und Tabelle 4 veranschaulicht, obschon die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist. [Tabelle 3] [Tabelle 4]

Zubereitung 1

Unter Verwenden der in Ausführungsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung wurden die nachstehend angegebenen Bestandteile gemischt. Das Gemisch wurde unter Erhalten von Kapseln, die die Verbindung 7 jeweils in einer Menge von 50 mg enthielten, in Gelatinekapseln verpackt.
Verbindung 7 (in Ausführungsbeispiel 7 erhalten) 50 mg
Lactose 100 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Summe 200 mg

Zubereitung 2

Die in Ausführungsbeispiel 4 erhaltene Verbindung 4 und Magnesiumstearat wurden in einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke granuliert. Das sich daraus ergebende Produkt wurde getrocknet und anschließend mit Lactose und Maisstärke gemischt. Das Gemisch wurde unter Erhalten einer die nachstehend angegebenen Bestandteile enthaltenden Tablette formgepreßt.
Verbindung 4 (in Ausführungsbeispiel 4 erhalten) 50 mg
Lactose 65 mg
Maisstärke 30 mg
lösliche Stärke 35 mg
Magnesiumstearat 20 mg
Summe 200 mg
Die Bewertung der antimykotischen Aktivitäten der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde durch das folgende Verfahren ausgeführt: ein Blatt Rundfilterpapier (hergestellt von Toyo Seisakusho, 8 mm Durchmesser), das mit einer Lösung von 1000 ug/ml einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Methanol getränkt worden war, wurde auf eine verschiedene Pilze enthaltende Agarplatte gelegt, die zwei Tage bei 28ºC inkubiert wur de, und der Durchmesser der Wachstumshemmzone um das Rundfilterpapier herum wurde gemessen. Das folgende Kulturmedium wurde verwendet:
A: Agar-Medium auf Hefe-Stickstoff-Grundlage (pH 7,0)
B: Pepton-Hefeextrakt-Glucose-Agarmedium (pH 7,0)
Das antimykotische Spektrum der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in Tabelle 5 dargestellt. [Tabelle 5]
Die antimykotischen Aktivitäten der Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen Candida albicans werden in Tabelle 6 dargestellt. [Tabelle 6]
Die Schutzwirkungen der Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen die experimentelle Infektion bei Mäusen werden in den folgenden Tabellen 7 und 8 dargestellt.
Testverfahren: fünf Wochen alte Crj : CDF&sub1;-Mäuse wurden intravenös mit der letalen Mindestdosis von Candida albicans TA beimpft. Die Testverbindung wurde in einer Lösung von 0,2% oder 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose (CMC) suspendiert. Die Suspension wurde unmittelbar nach der Infektion einmal oral verabreicht. Die Aktivität wurde in ED&sub5;&sub0;-Werten ausgedrückt, die aus dem Überlebenswert 7 Tage nach der Infektion durch die Methode von Reed und Muench berechnet wurden. [Tabelle 7]
P. O. orale Verabreichung [Tabelle 8]
Die Schutzwirkungen der Verbindung der Formel (VI), die eine Ausgangsverbindung der vorliegenden Erfindung ist, gegen die experimentelle Infektion in Mäusen werden in der folgenden Tabelle 9 dargestellt.
Testverfahren: fünf Wochen alte Crj : CDF&sub1;-Mäuse wurden intravenös mit der letalen Mindestdosis von Candida albicans TA beimpft. Die Testverbindung wurde in einer Lösung von 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose (CMC) suspendiert. Die Suspension wurde unmittelbar nach der Infektion einmal oral verabreicht. Die Aktivität wurde in ED&sub5;&sub0;-Werten ausgedrückt, die aus dem Überlebenswert 7 Tage nach der Infektion durch die Methode von Reed und Muench berechnet wurden. [Tabelle 9]
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein Salz derselben zeigen ausgezeichnete antimykotische Aktivitäten. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein Salz derselben ist zur Verhütung und Therapie von Infektionen von Säugern als antimykotisches Mittel brauchbar. Außerdem kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch als Mittel gegen Pilze zum landwirtschaftlichen Gebrauch verwendet werden.

Claims

1. Verbindung dargestellt durch die Formel (I):

worin

Ar eine Phenylgruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogen, einer halogenierten Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe, einer halogenierten Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe, einer Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsulfonylgruppe und einer halogenierten Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsulfonylgruppe besteht,

R¹ und R², die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe sind oder

R¹ und R² sich miteinander unter Bilden einer Nieder-(C&sub2;&submin;&sub4;)-alkylengruppe verbinden können,

R³ ein Wasserstoffatom oder Formyl, (C&sub2;&submin;&sub7;)-Alkanoyl, Arylcarbonyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen oder Aralkylcarbonyl mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen ist,

Y ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist und

R&sup4; eine Phenylgruppe ist, die durch eine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe, Aminogruppe, (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Alkanoylaminogruppe, Mono-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-alkylaminogruppe, Di-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-alkylaminogruppe, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, Pyrazolidinyl, Perhydroazepinyl, Piperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl, 4-Acetylpiperazinyl, 4-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-piperazinyl, 4-[4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy) phenyl]-1-piperazinyl, 4-[4- (2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)phenyl]-1-piperazinyl, 4-[4- (2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]-1-piperazinyl, 4-[4- (2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy)phenyl]-1-piperazinyl, 4-(4- Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, ein Halogenatom, eine Halogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylgruppe, Halogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkoxygruppe, Mercaptogruppe, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylthiogruppe, (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylsulfonylgruppe oder (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;)-Alkanoylgruppe substituiert sein kann,

oder ein Salz derselben.

2. Verbindung von Anspruch 1, bei der eines von R¹ und R² ein Wasserstoffatom und das andere eine Nieder-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe ist.

3. Verbindung von Anspruch 1, bei der Y ein. Stickstoffatom ist.

4. Verbindung von Anspruch 1, bei der Ar eine halogensubstituierte Phenylgruppe ist.

5. Verbindung von Anspruch 4, bei der Ar eine mit 1 bis 2 Fluoratomen substituierte Phenylgruppe ist.

6. Verbindung von Anspruch 1, bei der R&sup4; eine Phenylgruppe mit 1 oder 2 Substituenten ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, einer halogenierten (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe und einer halogenierten (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxygruppe besteht.

7. Verbindung von Anspruch 6, bei der der Substituent der Phenylgruppe ein Fluoratom, eine fluorierte (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppe oder eine fluorierte (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxygruppe ist.

8. Verbindung von Anspruch 1, die aus

1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-2- imidazolidinon,

1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2- imidazolidinon,

1-[(1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propyl)-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-2- imidazolidinon und

1-[(1R,2R)-2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl] -2- imidazolidinon ausgewählt ist.

9. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I) oder eines Salzes derselben, das das Umsetzen einer durch die Formel (II)

dargestellten Verbindung, worin Ar, R¹, R² und R&sup4; dieselben Bedeutungen aufweisen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer durch die Formel (III)

dargestellten Verbindung oder einem Salz derselben, worin Y dieselbe Bedeutung aufweist, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, unter Erhalten einer Verbindung der Formel (I) umfaßt, in der R³ ein Wasserstoffatom ist, nötigenfalls gefolgt vom Behandeln mit einem Acylierungsmittel unter Erhalten einer Verbindung der Formel (I), in der R³ eine in Anspruch 1 definierte Gruppe mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms ist.

10. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I) oder eines Salzes derselben, das das Reduzieren einer durch die Formel (I')

dargestellten Verbindung oder eines Salzes derselben, worin Ar, R¹, R², R³, Y und R&sup4; dieselben Bedeutungen aufweisen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes und einen Träger oder ein Verdünnungsmittel umfaßt.

12. Antimykotische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I) oder ihres Salzes und einen Träger oder ein Verdünnungsmittel umfaßt.

13. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I) als aktiver Bestandteil zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, das die Verbindung oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz und einen Träger oder ein Verdünnungsmittel umfaßt.