HU219212B - Azole compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation of these compounds - Google Patents
Azole compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation of these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU219212B HU219212B HU9402746A HU9402746A HU219212B HU 219212 B HU219212 B HU 219212B HU 9402746 A HU9402746 A HU 9402746A HU 9402746 A HU9402746 A HU 9402746A HU 219212 B HU219212 B HU 219212B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- formula
- compounds
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 161
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 37
- -1 3- (substituted phenyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 13
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- KOMQGOCUOBRKAS-JLCFBVMHSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 KOMQGOCUOBRKAS-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIDYSXPMZBBACE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)C(F)F)=CC=C1N1C(=O)NC=C1 NIDYSXPMZBBACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 3
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- HUEOYXUALXBOSZ-LHLIQPBNSA-N (1r)-1-[(2r)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1[C@]1([C@H](O)C)CO1 HUEOYXUALXBOSZ-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 2
- HUEOYXUALXBOSZ-ZMMDDIOLSA-N (1r)-1-[2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C1([C@H](O)C)CO1 HUEOYXUALXBOSZ-ZMMDDIOLSA-N 0.000 description 2
- HUEOYXUALXBOSZ-QUBYGPBYSA-N (1s)-1-[(2r)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1[C@]1([C@@H](O)C)CO1 HUEOYXUALXBOSZ-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRQWGWHBDFLIDH-CWTRNNRKSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-[(1r)-1-[(2s)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZRQWGWHBDFLIDH-CWTRNNRKSA-N 0.000 description 2
- HBNCKQIJJYQECT-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 HBNCKQIJJYQECT-IVZQSRNASA-N 0.000 description 2
- 229940077476 2,5-piperazinedione Drugs 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXEQAYOXWMBHSO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)anilino]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1NCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YXEQAYOXWMBHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPSVXPMXBRANP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)NCC1=O VOPSVXPMXBRANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQZPRUOFDNSBKM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)NC=C1 FQZPRUOFDNSBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKCMSTXDCCRVAH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 KKCMSTXDCCRVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 2
- LHMRCRFZTRBFPO-VVVCHXIZSA-N [(1r)-1-[(2r)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl] 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound O([C@H](C)[C@@]1(OC1)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LHMRCRFZTRBFPO-VVVCHXIZSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTXQQYOPHRBBJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 PTXQQYOPHRBBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXMBLRDMVNKMEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(C(=O)C(=O)OCC)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 QXMBLRDMVNKMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- UPVFJBRAVMFXMI-GMSGAONNSA-N (1r)-1-[(2r)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1[C@]1([C@H](O)C)CO1 UPVFJBRAVMFXMI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UPVFJBRAVMFXMI-PVSHWOEXSA-N (1r)-1-[2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C1([C@H](O)C)CO1 UPVFJBRAVMFXMI-PVSHWOEXSA-N 0.000 description 1
- UPVFJBRAVMFXMI-OIBJUYFYSA-N (1s)-1-[(2r)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1[C@]1([C@@H](O)C)CO1 UPVFJBRAVMFXMI-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- KHCSRGDLGPLNBD-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F KHCSRGDLGPLNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWLWYSBWIJMII-LRTDBIEQSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(F)C=C1F GNWLWYSBWIJMII-LRTDBIEQSA-N 0.000 description 1
- BPAXJLGEUJPBEF-SPLOXXLWSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-(4-fluorophenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 BPAXJLGEUJPBEF-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- HDNBVULTLRCKRZ-WAIKUNEKSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C(C=C1)=CC=C1N1C=NC=N1 HDNBVULTLRCKRZ-WAIKUNEKSA-N 0.000 description 1
- WAASYEUXWAQZJP-IQMFZBJNSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 WAASYEUXWAQZJP-IQMFZBJNSA-N 0.000 description 1
- JTNIHNJCRCYZSU-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(tetrazol-1-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C(C=C1)=CC=C1N1C=NN=N1 JTNIHNJCRCYZSU-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- LMKAKDXMHXKJEY-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(tetrazol-2-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C(C=C1)=CC=C1N1N=CN=N1 LMKAKDXMHXKJEY-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- WHUWFZQVGFCWKQ-WAIKUNEKSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 WHUWFZQVGFCWKQ-WAIKUNEKSA-N 0.000 description 1
- BJHUQFSWROFSMI-WAIKUNEKSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 BJHUQFSWROFSMI-WAIKUNEKSA-N 0.000 description 1
- LFAYDRGFGADCHU-UZUQRXQVSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(triazol-1-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=CC=2)F)CCN1C(C=C1)=CC=C1N1C=CN=N1 LFAYDRGFGADCHU-UZUQRXQVSA-N 0.000 description 1
- WGFMZZCXUHCQPF-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)C=CN1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 WGFMZZCXUHCQPF-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- YDGMIIMJPSVNHP-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 YDGMIIMJPSVNHP-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- SDKXSNWSENAPFW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1N1C(=O)NCC1 SDKXSNWSENAPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCCVMORMBUBMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]piperazine-2,3-dione Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1N1C(=O)C(=O)NCC1 HDCCVMORMBUBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUSHDMLTMIJIS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1N1C(=O)CNC(=O)C1 BOUSHDMLTMIJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFKQMYFUUPKMV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)NCC1 USFKQMYFUUPKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWPCVCBQBEWIU-JOYOIKCWSA-N 1-[[(2r,3s)-2-(2-fluorophenyl)-3-methyloxiran-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C[C@@H]1O[C@]1(C=1C(=CC=CC=1)F)CN1N=CN=C1 UFWPCVCBQBEWIU-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- QANJLSHZDUOBBP-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyloxiran-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound CC1OC1(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)CN1N=CN=C1 QANJLSHZDUOBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidine Chemical compound C=CN1CCCC1 UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWBIMUAZFIPFKO-SFNBMPIDSA-N 2-[(1r)-1-[2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethoxy]oxane Chemical compound O([C@H](C)C1(OC1)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C1CCCCO1 PWBIMUAZFIPFKO-SFNBMPIDSA-N 0.000 description 1
- GWJNCYPUIQUKSX-VCANKDNSSA-N 2-[(1r)-1-[2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethoxy]oxane Chemical compound O([C@H](C)C1(OC1)C=1C(=CC=CC=1)F)C1CCCCO1 GWJNCYPUIQUKSX-VCANKDNSSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYUUUCVROHIFZ-GIGQVBGESA-N 3-(2,4-difluorophenyl)-1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1F JXYUUUCVROHIFZ-GIGQVBGESA-N 0.000 description 1
- VPVOGLMHEWDQDV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)-1h-imidazol-2-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)NC=C1 VPVOGLMHEWDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSVTYLRGGCEI-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 ZQQSVTYLRGGCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000105542 Scytalidium cuboideum Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- CAALRVSUFOWBNX-BMLIUANNSA-N [(1r)-1-[(2r)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl] 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound O([C@H](C)[C@@]1(OC1)C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CAALRVSUFOWBNX-BMLIUANNSA-N 0.000 description 1
- CAALRVSUFOWBNX-DYZYQPBXSA-N [(1s)-1-[(2r)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl] 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound O([C@@H](C)[C@@]1(OC1)C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CAALRVSUFOWBNX-DYZYQPBXSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011208 chromatographic data Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DJGPYRHWODDPSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,4-difluorophenyl)carbamoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F DJGPYRHWODDPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPVTIVAXXHNQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-(2-chloroacetyl)-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C(=O)CCl)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 HSPVTIVAXXHNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOHALINKDREHF-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2,4-difluorophenyl)carbamate Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 PWOHALINKDREHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek és sóik – aképletben Ar jelentése egy adott esetben egy vagy két halogénatommalszubsztituált fenilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentésehidrogénatom, Y jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és Ajelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentésefenilcsoport, amely az alábbiak közül választott csoporttalszubsztituált: a) halogénatom; b) 1–6 szénatomos alkilcsoport, amelyadott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált; c) 1–6szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben egy vagy többhalogénatommal szubsztituált; d) öt- vagy hattagú heteroarilcsoport,amely 1–4 nitrogénatomot tartalmaz. A találmány tárgyát képeziktovábbá a fenti vegyületek előállítására szolgáló eljárások és avegyületeket tartalmazó készítmények. ŕ
Description
A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
HU 219 212 Β
A találmány tárgyát fungicid azolvegyületek, továbbá az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és a fentiek előállítására szolgáló eljárások képezik.
Számos fungicid hatású azolvegyület ismert a szakirodalomból (például EP 0122056A1, EP 0332387A1 és EP 0122693A1 számú közzétételi iratok). Azonban ezek az azolvegyületek nem kielégítőek gyógyászati szerként a fungicid hatás, a gombaellenes spektrum, nemkívánatos mellékreakciók szempontjából, továbbá farmakokinetikai szempontok miatt.
Ennélfogva fennáll az igény olyan vegyületek előállítására, melyek biztonságosabbak, in vivő körülmények között jobban abszorbeálódnak és erős antifungicidaktivitást mutatnak, ennélfogva antifungicid terápiás szerekként alkalmazhatók.
A jelen találmány az alábbiakra vonatkozik:
1. Az I általános képletű vegyületek és sóik - a képletben
Ar jelentése egy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
Y jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és A jelentése a általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése fenilcsoport, amely az alábbiak közül választott csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom;
b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált;
c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált;
d) öt- vagy hattagú heteroarilcsoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz.
Az I általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok, melyeknél R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az I általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok is, ahol Y jelentése nitrogénatom.
Az I általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok is, ahol Ar jelentése 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált fenilcsoport.
Az I általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok is, ahol A jelentése 3-(szubsztituált fenil)-2oxo-1 -imidazolidinil-csoport.
Ezeknek a vegyületeknek az előnyös képviselői azok, melyekben a fenilcsoport triazolil- vagy tetrazolilcsoporttal szubsztituált.
2. Eljárás I általános képletű vegyületek - a képletben Ar, R1, R2, R3, Y és A jelentése az előzőekben megadott - és sóik előállítására oly módon, hogy egy II általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1, R2 és A jelentése a fenti - egy III általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése a fentiekben megadott - vagy sójával reagál tatunk.
3. Eljárás I általános képletű vegyületek - a képletben Ar, R1, R2, R3, Y és A jelentése az előzőekben megadott - és sóik előállítására oly módon, hogy egy VI általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1, R2, R3 és Y jelentése a fenti, és A’ jelentése 3-(szubsztituált fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazol-l-il-csoport vagy sóját redukáljuk.
4. Eljárás I általános képletű vegyületek - a képletben Ar, Rt, R2, R3, Y és A jelentése az előzőekben megadott - és sóik előállítására oly módon, hogy egy IV általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1, R2 és Y jelentése a fenti - vagy sóját egy V általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése a fenti - vagy sójával reagáltatjuk.
5. Gombaellenes gyógyászati készítmény, mely hatóanyagként I általános képletű vegyületet - a képletben Ar, Rí, R2, R3, Y és A jelentése az előzőekben megadott - vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal és/vagy hordozóval együtt.
Az Ar jelentésében szereplő egy vagy két halogénatomot hordozó fenilcsoportok előnyös példái a következők:
2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 2-fluor-4-klórfenil-, 2-klór-4-fluor-fenil- és 4-bróm-fenil-csoport, és különösen előnyösek a következők: 4-fluor-fenil-, 2fluor-fenil- és 2,4-difluor-fenil-csoport.
Az I, II és VI általános képletekben szereplő R1 vagy R2 csoportoknál említett előnyös 1-6 szénatomszámú alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok, melyek 1 -4 szénatomot tartalmaznak.
Az R4 jelentésében említett szubsztituált fenilcsoportra a példák a következők: halogén-fenil-, halogénezett C^-alkil-fenil-, halogénezett C16-alkoxi-fenilcsoport, továbbá a triazolil- vagy tetrazolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportok.
Az I általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk sóik formájában, melyekre példák a gyógyászatilag elfogadható sók, mint például szervetlen savakkal (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav) vagy szerves savakkal (mint például ecetsav, bórkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav) alkotott sóik.
Az I általános képletű vegyületek vagy sóik (továbbiakban: „a találmány szerinti vegyületek”) egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ennélfogva kettő vagy több sztereoizomer formájában léteznek. Bármelyik ilyen sztereoizomer továbbá ezek keverékei a találmány tárgyát képezik. Azok az optikailag aktív vegyületek, melyeknél R1 jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése metilcsoport, különösen előnyösek azok a sztereoizomerek, melyeknél az Ar csoportot, illetve az R2 csoportot hordozó szénatomok R-konfigurációjúak.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy egy II általános képletű vegyületet - a képletben alkalmazott jelölések a fentiekben megadottak - egy III általános képletű vegyülettel - a képletben alkalmazott jelölések a fentiekben megadottak - a képletben alkalmazott jelölések a fentiekben megadottak - vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót általánosan olyan oldószerben hajtjuk végre, mely nem akadályozza a reakció lefutását. Az ol2
HU 219 212 Β dószerekre a példák a következők: víz; ketonok, így aceton; szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid; éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; nitrilek, így acetonitril; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol; halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform és 1,2-diklór-etán; észterek, így etil-acetát, amidok, így dimetil-formamid, acetamid, dimetil-acetamid és l-metil-2-pirrolidinon; ureilének, így l,3-dimetil-2imidazolidinon és hasonlók. A fenti oldószereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy alkalmazhatunk belőlük képzett keverékeket, megfelelő elegyítés! arányban.
Továbbá előnyös, ha a fenti reakciót egy bázis jelenlétében hajtjuk végre; megfelelő bázisra példák a következők: alkálifém-hidroxidok, előnyösen lítium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid, alkálifémhidridek, előnyösen kálium-hidrid vagy nátrium-hidrid, alkálifém-karbonátok, előnyösen kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, cézium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, szerves savak sói, előnyösen nátrium-acetát, alkálifém-alkoholátok, előnyösen nátrium-metilát vagy kálium-t-butilát, tetrabutil-ammónium-fluorid és bisz[tri(n-butil)-sztannil]-oxid.
Alternatív módon a kívánt vegyületet előállíthatjuk a fent említett oldószerekben végrehajtott olyan reakcióval, melyben a III általános képletű vegyületnek egy fémmel alkotott sóját, előnyösen alkálifémsóját, különösen előnyösen nátrium- vagy káliumsóját alkalmazzuk a III általános képletű vegyület helyett.
A bázist általában 0,001 -100 ekvivalensnyi mennyiségben, előnyösen 0,01-50 ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk a II vegyületre számítva.
A III általános képletű vegyületet vagy sóját 1-100 ekvivalensnyi, előnyösen 1-50 ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk a II általános képletű vegyületre számítva.
A reakció hőmérséklete nem különösképpen meghatározó, általában 0-150 °C-ot, előnyösen 10-120 °C-ot alkalmazunk.
A reakcióidő általában néhány perctől néhány 10 óráig terjed, előnyösen 5 perctől 50 óráig.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy egy IV általános képletű vegyületet - a képletben alkalmazott jelölések jelentése a fentiekben megadottal egyező - vagy sóját egy V általános képletű vegyülettel - a képletben alkalmazott jelölések jelentése a fentiekben megadottal egyező vagy sójával reagáltatjuk.
Ezt a reakciót általában egy olyan oldószerben hajtjuk végre, mely nem hátráltatja a reakciót. Ilyen oldószerekre a példák a következők:
víz; ketonok, így aceton; szulfoxidok, így dimetilszulfoxid; éterek, így dietil-éter, tetrahidroíurán és dioxán; nitrilek, így acetonitril; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol; halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform és 1,2-diklór-etán; észterek, így etil-acetát; amidok, így dimetil-formamid, acetamid, dimetil-acetamid és l-metil-2-pirrolidinon; ureilének, így l,3-dimetil-2-imidazolidinon és hasonlók.
Továbbá előnyös, ha a fenti reakciót egy bázis jelenlétében hajtjuk végre; megfelelő bázisra példák a következők: alkálifém-hidroxidok, előnyösen lítium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid, alkálifémhidridek, előnyösen kálium-hidrid vagy nátrium-hidrid, alkálifém-karbonátok, előnyösen kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, cézium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, szerves savak sói, előnyösen nátrium-acetát, alkálifém-alkoholátok, előnyösen nátrium-metilát vagy kálium-t-butilát, tetrabutilammónium-fluorid és bisz[tri(n-butil)-sztannil]-oxid.
Alternatív módon a kívánt vegyületet előállíthatjuk a fent említett oldószerekben végrehajtott olyan reakcióval, melyben az V általános képletű vegyületnek egy fémmel alkotott sóját, előnyösen alkálifémsóját, különösen előnyösen nátrium- vagy káliumsóját alkalmazzuk az V általános képletű vegyület helyett.
A bázist általában 0,001-100 ekvivalensnyi mennyiségben, előnyösen 0,01-50 ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk az V vegyületre számítva.
Az V általános képletű vegyületet vagy sóját 1-100 ekvivalensnyi, előnyösen 1-50 ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk az V általános képletű vegyületre számítva.
A reakció hőmérséklete nem különösképpen meghatározó, általában 0-150 °C-ot, előnyösen 10-120 °Cot alkalmazunk.
A reakcióidő általában néhány perctől néhány 10 óráig terjed, előnyösen 5 perctől 50 óráig.
Azon I általános képletű vegyületeket, illetve sójukat, melyeknél A jelentése 3-(szubsztituált fenil)-2oxo-l-imidazolidinil-csoport, előállíthatjuk például úgy, hogy egy VI általános képletű vegyületet - a képletben A’ jelentése egy adott esetben szubsztituált 3(szubsztituált fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazol-1 il-csoport, és a további jelölések jelentése a fentiekben megadottal megegyező - vagy sóját katalitikus redukciónak vetjük alá.
A fent említett reakciót általában vízben vagy egy, a reakciót nem akadályozó szerves oldószerben hajtjuk végre; ilyen oldószerekre példák a következők: ketonok, előnyösen aceton vagy metil-etil-keton, alkoholok, előnyösen metanol, etanol, propanol, izopropilalkohol vagy butanol, észterek, előnyösen etil-acetát, szénhidrogének, előnyösen benzol, toluol, hexán vagy xilol, szerves karbonsavak, előnyösen ecetsav vagy propionsav és hasonlók; a fenti oldószereket használhatjuk önmagukban vagy keverékként. A reakciót általában katalizátor jelenlétében folytatjuk le. Katalizátor lehet egy fémkatalizátor, előnyösen szénre felvitt palládium. A redukciót atmoszferikus nyomás és 150 bar nyomás között hajtjuk végre, előnyösen 100 °C-on.
A III, IV és VI általános képletű vegyületek sóira a példák megegyeznek az I általános képletű vegyületeknél felsoroltakkal.
A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal választhatjuk el a reakcióelegyből és tisztíthatjuk, előnyösen extrakcióval, töményítéssel, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosítással, oszlopkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás tisztítással.
A találmány szerinti vegyületek legalább kétfajta sztereoizomer formájában fordulnak elő. Ezek az izo3
HU 219 212 Β merek, illetve ezek keverékei szintén a találmány tárgyát képezik, és kívánt esetben egy izomert külön elő is állíthatunk. Például az egyes izomereket előállíthatjuk a fent említett II, IV és VI általános képletű kiindulási vegyületek egyes izomeijeiből kiindulva. Amikor a termék kettő vagy több izomer keveréke, akkor az egyes izomereket önmagában ismert elválasztási eljárásokkal választhatjuk el, előnyösen optikailag aktív savval, különösen előnyösen kámforszulfonsawal vagy bórkősavval végzett sóképzéssel, vagy különféle típusú kromatográfiás frakcionált átkristályosítással és hasonlók segítségével.
Az I általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő, a fent említett szervetlen és szerves savaknak az I általános képletű vegyülethez való adagolásával.
Azokat a II általános képletű kiindulási vegyületeket, melyeknél R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, továbbá az Ar csoportot hordozó szénatom (S)-konfigurációjú, és az R2 csoportot hordozó szénatom (R)-konfigurációjú, azaz a VII általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon állítjuk elő - a képletben Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Pr jelentése propilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, DMF jelentése dimetil-formamid, és a további jelölések jelentése a fentiekben megadott.
A VIII általános képletű kiindulási vegyületet a
2. reakcióvázlatban megadott módon állíthatjuk elő - ahol THP jelentése tetrahidropiranilcsoport, DMSO jelentése dimetil-szulfoxid, és a további jelölések jelentése a fentiekben megadott.
Azokat a VI általános képletű kiindulási vegyületeket, melyeknél R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, R3 hidrogénatom, és azok a szénatomok, melyekhez Ar, illetve R2 csoport kapcsolódik, (R)-konfigurációjúak (azaz a XVII általános képletű vegyületeket), előállíthatjuk például a 3. reakcióvázlatban megadott módon - az alkalmazott jelölések jelentései a fentiekben megadottak.
A XX általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk az EP 0548553A és az EP 042210A számú közrebocsátási iratokban foglaltak szerint.
Azokat a kiindulási XVIII általános képletű vegyületeket, melyeknél A’ jelentése 3-szubsztituált 2-oxo2,3-dihidro-lH-imidazol-l-il-csoport (azaz a XXI általános képletű vegyületeket), előállíthatjuk például a 4. reakcióvázlatban ismertetett módon - ahol R4’ jelentése az A jelentésénél fentiekben megadott szubsztituenskör, és a további jelölések jelentése a fentiekben megadott.
Azon V általános képletű vegyületeket, melyeknél A jelentése 3-szubsztituált 2-oxo-l-imidazolidinil (azaz a XXIV általános képletű vegyületeket), előállíthatjuk például az 5. reakcióvázlatban megadottak szerint - ahol az alkalmazott jelölések jelentései a fentiekben megadottak.
Azon V általános képletű vegyületeket, melyeknél A jelentése 4-szubsztituált 2,5-dioxo-l-piperazinilcsoport (azaz a XXV általános képletű vegyületeket), előállíthatjuk például a 6. reakcióvázlatban megadottak szerint - ahol R5’ az A jelentésében fentiekben megadott szubsztituens, és a további jelölések jelentései a fentiekben megadottak.
Azokat az V általános képletű vegyületeket, melyeknél A jelentése 4-szubsztituált 2,3-dioxo-l-piperazinilcsoport (azaz a XXVIII álatlános képletű vegyületeket), előállíthatjuk a 7. reakcióvázlatban ismertetett módon - ahol az alkalmazott jelölések jelentései a fentiekben megadottak.
Továbbá a IX általános képletű intermedier vegyületeket előállíthatjuk például a 8. reakcióvázlatban megadottak szerint - ahol az alkalmazott jelölések jelentései a fentiekben megadottak.
A fenti kiindulási vegyületeket elválaszthatjuk és tisztíthatjuk önmagában ismert eljárásokkal, mint például extrakcióval, töményítéssel, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosítással, oszlopkromatográfiás vagy vékonyréteg-kromatográfiás tisztítással.
A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitási értékkel rendelkeznek és erős fúngicid hatást mutatnak széles gombaellenes spektrummal például a következő mikroorganizmusok ellen: Candida nemzetségbeli mikroorganizmusok (például Candida albicans, Candida utilis, Candida grabrata stb.), Aspergillus nemzetségbeli mikroorganizmusok ellen (például Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus stb.), Cryptococcus nemzetségbeli mikroorganizmusok ellen (például Cryptococcus neoformans stb.), Trichophyton nemzetségbeli mikroorganizmusok ellen (például Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes stb.), Microsporum nemzetségbeli mikroorganizmusok ellen (például Microsporum gypseum stb.) és hasonlók, ennélfogva a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk emlősök (például emberek, háziállatok, szárnyasok stb.) gombás fertőzésének megelőzésére és kezelésére (például candidiasis, histoplasmosis, aspergillosis, cryptococcosis, trichophytosis, microsporumosis stb. fertőzéseknél). Továbbá a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk mezőgazdasági felhasználású antifungicid készítményekként.
A VI általános képletű kiindulási vegyületek szintén rendelkeznek fúngicid hatással a fent említett mikroorganizmusokkal szemben.
Amikor a találmány szerinti vegyületeket embereknek adagoljuk, akkor ezt biztonságos módon megtehetjük orálisan vagy parenterálisan olyan gyógyászati készítmények segítségével, mint például az orális adagolású készítmények (például porok, granulátumok, tabletták, kapszulák stb.), parenterális adagolású készítmények [például injekciók, külsőleges készítmények (például nazális vagy dermatológiai alkalmazáshoz), kúpok formájában (például rektális vagy vaginális)] és hasonlók formájában. A gyógyászati készítményben a hatóanyagot alkalmazhatjuk önmagában vagy pedig gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, segédanyagokkal, oldószerekkel és hasonlókkal összekeverve.
A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő.
HU 219 212 Β
Például a találmány szerinti vegyületeket injekció formájában szerelhetjük ki, mely tartalmaz diszpergálószereket [például Tween 80 (Atlas Powder, USA), HCO60 (Nikko Chemicals Japan), karboxi-metil-cellulóz, nátrium-alginát stb.], tartósítószereket (például metil-parabén, propil-parabén, benzil-alkohol, klór-butanol stb.), izotonizálószereket (például nátrium-klorid, glicerin, szorbit, glükóz stb.) és hasonlókat. Az injekció lehet olajos injekció is, melynél a hatóanyagot oldjuk, szuszpendáljuk vagy emulzifikáljuk egy növényi olajban (például olívaolajban, szezámolajban, mogyoróolajban, gyapotmagolajban, kukoricaolajban stb.), propilénglikolban és hasonlóban.
Orális adagolású készítmények előállításánál a találmány szerinti vegyületet nyomással formázzuk, például hordozóanyagokkal (például laktóz, cukor, keményítő stb.), dezintegrálószerekkel (például keményítő, kalcium-karbonát stb.), kötőanyagokkal [például keményítő, gumiarábikum, karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidin) hidroxi-propil-cellulóz stb.], kenőanyagokkal (például talkum, magnézium-sztearát, polietilénglikol 6000 stb.) és hasonlókkal együtt. Kívánt esetben a készítményt önmagában ismert módon beborítjuk például egy ízelnyomó anyaggal, vagy egy olyan készítményt állítunk elő, amely enterális vagy elnyújtott felszabadulással rendelkezik.
Bevonószerekre példák a következők: hidroxi-propil-metil-cellulóz, etil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, poli(oxi-etilénglikol), Tween 80, Pluronic F68, cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftalát, hidroxi-metil-cellulóz-acetátszukcinát, Eudragit (Rohm, NSZK; metakrilsavnak akrilsavval képzett kopolimerje), továbbá pigmentek, mint például titán-oxid és vörös vas-oxid.
Külsőleges használatú készítmények esetén a találmány szerinti vegyületet kiszerelhetjük szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmény formájában. Szilárd készítmények esetén például a találmány szerinti vegyületet alkalmazhatjuk hordozóanyagokkal (például glükóz, mannit, keményítő, mikrokristályos cellulóz stb.), töltőanyagokkal (például természetes gumik, cellulózszármazékok, akrilsavpolimerek stb.) és hasonlókkal porkészítménnyé összekeverve. Félszilárd készítmények esetén a vizes vagy olajos gélkészítmények vagy a kenőcsök az előnyösek. Folyékony készítmények esetén az előállítási eljárás megközelítőleg megegyezik az injekciók esetében ismertetettekkel, ahol olajos vagy vizes szuszpenziókat kapunk. A fent említett szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmények tartalmazhatnak pH-beállító szereket is (például szénsav, foszforsav, citromsav, hidrogénklorid, nátrium-hidroxid stb.), fertőtlenítőszereket (például p-hidroxi-benzoátok, klór-butanol, benzalkóniumklorid) és hasonlókat. Közelebbről meghatározva a bőr vagy a mukózamembrán sterilizálására vagy fertőtlenítésére használatos készítmény tartalmazhat grammonként 0,1-100 mg találmány szerinti vegyületet vazelin vagy lanolin alapanyag mellett.
Kúpok esetén a találmány szerinti vegyületeket olajos vagy vizes alapú kúpokban szerelhetjük ki, ahol a hatóanyagot szilárd, félszilárd vagy folyékony formában visszük be. Az olajos alapú anyagokra példák a magasabb szénatomszámú zsírsavgliceridek [például kakaóvaj, Witepsols (Dynamite-Nobel) stb.], közepes szénatomszámú zsírsavak [például Migriols (Dynamite-Nobel) stb.], növényi olaj (például szezámolaj, szójababolaj,gyapotmagolaj stb.) és hasonlók. A vizes bázisú anyagokra példák a polietilénglikolok, propilénglikolok stb., míg a vizes gélalapú anyagokra példák a természetes gumik, cellulózszármazékok, vinilpolimerek, akrilsav-polimerek stb.
A találmány szerinti vegyület adagolási dózisa változik a fertőzés állapotától, az adagolás módjától stb. Például egy candidiasisterápiás kezelés esetén egy felnőtt betegnek (50 kg-os testtömeg) a napi dózis lehet például 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg, és még előnyösebben 0,1-20 mg/kg orális adagolás esetén.
Amikor a találmány szerinti vegyületet a mezőgazdaságban alkalmazzuk fungicid szerként, akkor azt oldhatjuk vagy diszpergálhatjuk egy megfelelő folyékony hordozóban (például oldószerben) vagy összekeverhetjük egy megfelelő szilárd hordozóval (például hígítószer vagy töltőanyag) vagy adszorbeáltathatjuk arra, majd kívánt esetben adagolhatunk a készítményekhez emulzifikáló-, szuszpendáló-, szétterítő-, penetráló-, nedvesítő-, vastagító-, stabilizálószereket, és így előállíthatunk emulziót, hidratálószert, port, granulátumot és hasonlókat. Ezeket a készítményeket önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például rizsbamulás esetén a találmány szerinti vegyületet hektáronként 62,5-375 g, előnyösen 100-200 g mennyiségben alkalmazzuk.
A szilárd hordozókra példák a következők: víz, alkoholok (például metil-alkohol, etil-alkohol, n-propilalkohol, i-propil-alkohol, etilénglikol stb.), éterek (például dioxán, tetrahidrofurán stb.), alifás szénhidrogének (például kerozin, világítóolaj, üzemanyagolaj stb.), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol stb.), halogénezett szénhidrogének (például metilén-klorid, kloroform stb.), savamidok (például dimetil-formamid, dimetil-acetamid stb.), észterek (például etil-acetát, butilacetát stb.), nitrilek (például acetonitril, propionitril stb.). A fenti folyékony hordozókat alkalmazhatjuk önmagukban vagy megfelelő arányban összekeverve.
A szilárd hordozókra példák a következők: növényi porok (például szójababpor, dohánypor, liszt stb.), ásványi porok (például kaolin, bentonit stb.), alumíniumoxid, kénpor, aktivált csontszén és hasonlók. A fentieket használhatjuk önmagukban vagy megfelelő arányú keverékek formájában.
Példák
A találmányt a következő referencia, előállítási és készítmény-előállítási példákkal illusztráljuk közelebbről. A példákkal nem szándékozunk a találmány oltalmi körét behatárolni.
Az 1H-NMR-spektrumokat Varian Gemini 200 típusú (200 MHz) spektrométerrel vettük fel belső standardként tetrametil-szilánt alkalmazva. Az összes delta-értéket ppm-ben adtuk meg. Az oldószerkeverékek
HU 219 212 Β esetében a zárójelben megadott érték az egyes alkotók térfogatarányát jelöli. Amennyiben ez nincs másképpen jelölve, a % jelölés alatt tömeg%-ot értünk. A szilikagél-kromatográfiás adatoknál az oldószerek arányát térfogatarányban adjuk meg.
A példákban alkalmazott rövidítések jelentései a következők:
s=szingulett, d=dublett, t=triplett, q=quartett, dd=dupla dublett, tt=tripla triplett, m=multiplett, quintet=kvintett, septet=szeptett, br=széles, J=kapcsolási konstans.
1. referenciapélda (1R)-1 -[2-(2,4-Difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanol g 2-(2,4-difluor-fenil)-2-[(lR)-l-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi-etil]-oxiránt (a 04/74068 számú japán közzétételi irat szerint előállítva) és 6,3 g piridinium-p-toluolszulfonátot 600 ml etanolban oldunk, és az oldatot 55 °C-on 1 órán át keveijük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot 1 liter etil-acetátban oldjuk, és a kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk (2 χ 200 ml). A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk (2x 100 ml). A szerves rétegeket egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot szilikagél-kromatográfíásan tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát= 10/1-8/1-3/1). így 31,5 g cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsárga olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,14-1,23 (3H, m), 1,77, 2,22 (1H), 2,80, 2,92 (1H), 3,27-3,32 (1H), 4,00-4,20 (1H, m), 6,75-6,94 (2H, m), 7,36-7,48 (1H, m).
2. referenciapélda [(lR)-l-[(2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-oxiranil]etil]-3,5-dinitro-benzoát
31,5 g (lR)-[2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt és 40 g 3,5-dinitro-benzoil-kloridot 500 ml metilénkloridban oldunk, majd jeges hűtés mellett 24,1 ml trietil-amint csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keveqük, 150 ml vízzel mossuk, ezt követően 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson töményítjük. A kristályokat szűréssel elválasztjuk és összegyűjtjük, és metilénkloriddal mossuk. Az anyalúgot és a mosólevelet egyesítjük, csökkentett nyomáson desztilláljuk, majd a maradékhoz 25 ml etil-acetátot és 300 ml metanolt adagolunk, és ezt követően az elegyet jéggel hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd 25 ml etil-acetát és 250 ml metanol elegyével végzett átkristályosítással 28,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen tűk formájában.
Olvadáspont: 104-107 °C (etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva).
H-NMR (CDClj) δ: 1,46 (3H, dd, J = 6 Hz, J=l,2 Hz), 3,01 (1H, d, J=4,6 Hz), 3,23 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,33 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,85-7,07 (2H, m), 7,54 (1H, m), 9,13 (2H, d, J=2,2 Hz), 9,25 (1H, t, J=2,2 Hz).
3. referenciapélda (ÍR)-1 -[(2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanol g [(lR)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etil]-3,5-dinitro-benzoátot 2 liter metanolban szobahőmérsékleten oldunk, majd 250 m 1 mol/literes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük, majd 127 ml 1 mol/literes hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük. A metanolt csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk, majd 1 liter etil-acetátot és 200 ml vizet adagolunk a maradékhoz, és ezt követően a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítva (eluens: etil-acetát/hexán =1/3) 25 g cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsárga olaj formájában.
H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, dd, J=6,6 Hz,
1.2 Hz), 2,05 (1H, br), 2,80 (1H, d, J=5,2 Hz), 3,30 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,01-4,17 (1H, m), 6,75-6,93 (2H, m), 7,36-7,48 (1H, m).
4. referenciapélda (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-oxiranil]etanol
16,1 g 320 ml (lR)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2oxiranilj-etanol 320 ml tetrahidrofuránban készült oldatához jeges hűtés mellett 63,3 g trifenil-foszfint, 29,5 g benzoesavat és 42,0 g dietil-azo-dikarboxilátot adagolunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 6 órán át argonatmoszféra alatt keverjük. A reakcióelegyhez 800 ml etil-acetátot és 500 ml vizet adagolunk, majd az így frakcionált elegy vizes rétegét 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, majd vízzel és azt követően telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítva (eluens: hexán/etil-acetát= 15/1-7/1) 19,2 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etilbenzoátot kapunk színtelen olaj formájában.
H-NMR (CDC13) δ: 1,37 (3H, d, J=6,6 Hz),
2,90 (1H, d, J=5,2 Hz), 3,28 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,36 (1H, q, J=6,6 hz), 6,74-6,94 (2H, m), 7,38-7,60 (4H, m), 7,94-8,01 (2H, m).
IR vneatmax cm-·: 1725, 1615, 1600, 1505, 1450, 1425.
15,9 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etil-benzoátot 800 ml metanolban oldunk, majd
12,9 ml 28%-os metanolban készült nátrium-metilátot adagolunk jeges hűtés mellett. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez
63.2 ml 1 mol/literes hidrogén-klorid-oldatot adagolunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítva (eluens: hexán/etil-acetát=6/l-2/l) 9,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
H-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, dd, J=6,4 Hz,
2.2 Hz), 2,24 (1H, d, J=1 Hz), 2,92 (1H, d, J=5 Hz),
HU 219 212 Β
3,28 (1H, d, J = 5 Hz), 4,12 (1H, q, J = 6,4 Hz),
6,77-6,95 (2H, m), 7,34 (1H, m).
IR vneatmax cm-·: 3420, 2980, 1615, 1600, 1500, 1425.
5. referenciapélda l-(2,4-Difluor-fenil)-2-(lH,3H)-imidazolon g 2,4-difluor-anilint és 25,2 g piridint 200 ml diklór-metánban oldunk, majd jeges hűtés mellett 33,3 g fenil-klór-formiátot csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert desztillálással eltávolítva 2,4-difluor-fenil-karbamát és piridin keverékét kapjuk. A keverékhez 30,7 g 2-(dietoxi)-etilamint adagolunk, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és petroléterrel mossuk. így 37,8 g N-(2,2dietoxi-etil)-N’-(2,4-difluor-fenil)-karbamidot kapunk színtelen kristályok formájában.
Ezen karbamidvegyület 37,5 g-ját 560 ml metanol és 280 ml víz elegyében oldjuk, majd 300 ml 0,48 mol/l-es hidrogén-klorid-oldatot adagolunk hozzá, és ezt követően a keveréket szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, majd a kivált kristályokat összegyűjtjük és víz és metanol 5:1 arányú elegyével mossuk. így 22,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Olvadáspont: 192-194 °C.
Elemanalízis a C9H6F2N2O képlet alapján: számított (%): C 55,11, H 3,08, N 14,28;
talált (%): C 55,14, H 3,29, N 14,18.
6-13. referenciapéldák
Az 5. példában leírtakat követve az 1. táblázatban felsorolt imidazolonszármazékokat kapjuk.
1. táblázat
Hivatkozott képlet: Tj általános képlet
| Példa száma | R4 | Olvadáspont (°C) |
| 6. | OCF3 | 145-146 |
| 7. | 170-171 | |
| 8. | 166-167 | |
| 9. | OCH 2 CF2 CFz H | 157-158 |
| Pclda száma | R4 | Olvadáspont (°C) |
| 10. | ocf2 CF2 h | 161-163 |
| 11. | ^~OCH2CF2CF3 | 147-150 |
| 12. | y-OCH2CF3 | 145-151 |
| 13. | 176-178 |
14. referenciapélda
3-(2,4-Difluor-fenil)-2,4-imidazolidin-dion
5,0 g fenil-2,4-difluor-fenil-karbamátot és 4,2 g glicin-etil-észter-hidrogén-kloridot 30 ml piridinben oldunk, és az oldatot 80 °C-on 14 órán át hevítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, és a maradékhoz 80 ml etil-acetátot és 20 ml vizet adunk. Az etil-acetátos réteget 10 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. 50 ml hexánt adagolunk a maradékhoz, és a kivált anyagot szűréssel összegyűjtve 4,58 g N-(2,4-difluor-fenil)-N’-(etoxi-karbonilmetil)-karbamidot kapunk színtelen por formájában.
•H-NMR (CDC13) δ: 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 4,07 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,24 (2H, q, J=7 Hz), 5,57 (1H, br), 6,75-6,90 (3H, m), 7,84-7,98 (1H, m).
4,1 g fenti terméket 80 ml metanolban oldunk, majd 3,0 g 28%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot adagolunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakcióoldathoz 15 ml 1 mol/l-es hidrogénkloridot adagolunk, majd a keveréket csökkentett nyomáson töményítjük, majd 20 ml vizet adunk a maradékhoz. A keveréket 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymást követően 20 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítva 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Olvadáspont: 161-170 °C.
•H-NMR (CDCI3) δ: 4,20 (2H, s), 5,90 (1H, br), 6,95-7,10 (2H, m), 7,25-7,40 (1H, m).
75. referenciapélda l-[4-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon
2,0 g l-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]2(lH,3H)-2-imidazolont 10 ml ecetsavban oldunk és
HU 219 212 Β
0,5 g 10%-os szénre felvitt palládiumot adagolunk hozzá, majd a keveréket 7,4 órán át hidrogénatmoszféra alatt keverjük. A katalizátort kiszűrjük, és azt ecetsavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékhoz 40-40 ml vizet és etil-acetátot adagolunk frakcionálás céljából, majd az etil-acetátos réteget MgSO4 fölött szárítjuk, és ezt követően csökkentett nyomáson desztilláljuk. A kapott színtelen kristályokat diizopropil-éterrel mosva 1,86 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 180-181 °C.
•H-NMR (CDClj) δ: 3,53-3,61 (2H, m),
3,87-3,95 (2H, m), 4,32 (2H, tt, J= 11,8 Hz, 1,6 Hz), 4,97 (1H, brs), 6,06 (1H, tt, J=53 Hz, 5,0 Hz),
6,91 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,47 (2H, d, J=9,2 Hz).
IR (KBr) vmax: 3250, 1705, 1680, 1515, 1485 (cm-·).
Elemanalízis a C12H12F4N2O2 képlet alapján: számított (%): C 49,32, H4,14, N 9,59; talált: C 49,24, H 3,96, H 9,59.
16-19. referenciapéldák
A 15. referenciapéldában leírtak szerint eljárva a 2. táblázatban felsorolt imidazolidinonokat kapjuk.
2. táblázat
Hivatkozott képlet: T2 általános képlet
| Példa száma | R4 | Olvadáspont (°C) |
| 16. | OCF2CF2H | 169-171 |
| 17. | -^~^-OCH2CF2 CF3 | 190-192 |
| 18. | OCH2CF3 | 188-189 |
| 19. | Cb' | 160-165 |
20. referenciapélda l-[(lR,2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(trifluor-metil)fenil]-2-( 1 H,3H)-imidazolon
0,51 ml diizopropil-etil-amint adagolunk 535 mg (IS)-1 -[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranil]-etanol 15 ml diklór-metánban készült oldatához -78 °C-on nitrogénatmoszféra alatt, majd ezt követően 0,49 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet csepegtetünk az elegyhez 3 perc leforgása alatt. A keveréket -78 °C-on 20 percen át, majd ezt követően -20 °C-on szintén percen át keveijük, majd a reakcióelegyet -10 °Con 9 ml-re töményítjük. A töményített oldatot flash oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (3,2x4 cm), eluensként diklór-metán/hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciót 3 mire töményítjük. A maradékot -10 °C-on l-[4-(trifluormetil)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolonhoz adjuk {ezt az anyagot 606 mg l-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2(lH,3H)imidazolonból, 3 ml dimetil-formamidból és 85 mg 60%-os olajos nátrium-hidridből állítjuk elő úgy, hogy elegyüket 10 percen át keverjük}. A kapott reakcióelegyet 0 °C-on 20 percen át keveijük. 30 ml vizet adagolunk, majd a keveréket 30 ml etil-acetáttal 4 alkalommal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget kétszer 20 ml vízzel, egyszer pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva színtelen, olajos terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítva (eluens: hexán/etil-acetát=3/l-2/l-l/l) 362 mg l-[(lR,2S)-2(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-(lH,3H)-imidazolont és 209 mg [(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-[(lR)-l-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-imidazolil-oxi]-etil]-oxiránt kapunk.
Az 1 -[(1 R,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil)]-3-[4-trifluor-metil)-fenil]-2-(wH,3H)-imidazolont színtelen prizmás kristályok formájában kapjuk.
Olvadáspont: 135-136 °C.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,37 (3H, d, 1=1,2 Hz), 2,72 (1H, d, J=4,4 Hz), 2,82 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,09 (1H, q, J=7,2 Hz), 6,50 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,64 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,80-6,97 (2H, m), 7,35-7,50 (1H, m), 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,4 Hz).
mg 60%-os olajos nátrium-hidridet 4 ml dimetilformamidban diszpergálunk, majd 118 mg 1,2,4triazolt adagolunk hozzá jeges hűtés mellett. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A kapott keverékhez a fentiek szerint előállított 362 mg l-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-(lH,3H)-imidazolon 2 ml dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk, majd a kapott keveréket 50 °C-on 5 órán át hevítjük. Hűtés után a reakcióelegyhez 8 ml hideg vizet és 40 ml etil-acetátot adunk frakcionálás céljából, majd a vizes réteget etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos rétegeket egyesítjük, vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával egymást követően mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot szilikagél-kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: etil-acetát/hexán=l/l-2/l - tiszta etil-acetát). így 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
•H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (3H, d, J=7,2 Hz),
4,19 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,00 (1H, q, J=7,2 Hz), 5,11 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,46 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,83 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,72-6,90 (2H, m), 7,40-7,56 (1H, m), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,75 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,84 (1H, s).
IR Yneatmax cm-·: 3404, 3383, 3000, 1693, 1618, 1599,1524,1500, 1429,1327.
HU 219 212 Β
Elemanalízis a C22H18F5N5O2 képlet alapján: számított (%): C 55,12, H 3,78, N 14,61; talált (%): C 54,81, H 3,97, N 14,39.
21-23. referenciapéldák
A következő vegyületeket a 20. referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő.
21. referenciapélda l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-(2,4-difluor-fenil)2( 1 H,3H)-imidazolon
Színtelen, porszerű kristályok; kitermelés: 416 mg (66%).
Olvadáspont: 134-136 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,21 (3H, d, J=7 Hz), 4,19 (IH, d, J=14,4 Hz), 4,95 (IH, q, J=7 Hz), 5,11 (IH, d, J=14,4 Hz), 5,52 (IH, br), 6,52 (IH, t, J=2,6 Hz), 6,70-6,86 (3H, m), 6,92-7,06 (2H, m), 7,40-7,68 (2H, m), 7,74 (IH, s), 7,85 (IH, s).
22. referenciapélda
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(trifluor-metoxi)fenil]-2(lH,3H)-imidazolon
Színtelen por; kitermelés: 500 mg (71%).
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 4,19 (IH, d, J=14,4 Hz), 4,97 (IH, q, J=7 Hz), 5,10 (IH, d, J=14,4 Hz), 5,51 (IH, br), 6,39 (IH, d, J=3,2 Hz), 6,64 (IH, d, J=3,2 Hz), 6,70-6,86 (2H, m), 7,31 (2H, d, J=9 Hz), 7,38-7,54 (IH, m), 7,69 (2H, d, J=9 Hz),
7,74 (IH, s), 7,84 (IH, s).
23. referenciapélda
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-(4-fluor-fenil)2( 1 H,3H)-imidazolon
Színtelen por; kitermelés: 971 mg (74%).
H-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz),
4,20 (IH, d, J = 14,2 Hz), 4,95 (IH, q, J = 7 Hz), 5,10 (IH, d, J=14,2 Hz), 5,58 (IH, br), 6,60 (IH, d, J=3,2 Hz), 6,74 (IH, d, J=3,2 Hz), 6,70-6,88 (2H, m), 7,05-7,20 (2H, m), 7,40-7,65 (3H, m), 7,73 (IH, s),
7,85 (IH, s).
24. referenciapélda l-[(lR,2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-3-(2,4-difluor-fenil)-2,4-imidazolidin-dion
1,36 g (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-oxiranilj-etanol 30 ml diklór-metánban készült oldatához 1,31 ml diizopropil-etil-amint adagolunk -60 °C-on nitrogénatmoszféra alatt, majd ezt követően 1,26 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet csepegtetünk az elegyhez 3 perc leforgása alatt. A keveréket -60 °C-on 20 percen át keverjük, majd ezt követően -20 °C-on keverjük 20 percen át. A reakcióelegyet flash kromatográfiás tisztításnak vetjük alá 27 g szílikagélt és 220 ml diklór-metán/hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat körülbelül 9 ml-re töményítjük, majd az így kapott maradékot
1,15 g 3-(2,4-difluor-fenil)-2,4-imidazolidin-dion, 18 ml dimetil-formamid és 0,20 g olajban készült 60%-os nátrium-hidrid keverékéhez adagoljuk -20 °Con. A kapott keveréket 20 percen át keveijük, majd további 20 percen át 0 °C-on keverjük. 20 ml vizet adagolunk a keverékhez, majd azt 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatográfiás tisztításnak vetjük alá (eluens: hexán/etil-acetát=2/l). így 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 124-125 °C (etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva).
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,30 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,81 (IH, d, J=4,6 Hz), 3,08 (IH, d, J=4,6 Hz), 4,06 (IH, d, J=17,8 Hz), 4,22 (IH, d, J=17,8 Hz), 4,97 (IH, q, J=7,2 Hz), 6,78-7,04 (4H, m), 7,20-7,45 (2H,m).
25-29. referenciapéldák
A következő vegyületeket a 24. referenciapéldában leírtakkal megegyező módon állítjuk elő.
25. referenciapélda
1-[(1 R,2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metilpropil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2imidazolidinon
Színtelen por.
H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (3H, d, J=7,2 Hz),
2,75 (IH, d, J=7,0 Hz), 3,15 (IH, d, J=7,0 Hz), 3,42-3,64 (2H, m), 3,71-3,81 (2H, m), 4,32 (2H, tt, J=12 Hz, 1,4 Hz), 4,80 (IH, q, J=7,2 Hz), 6,06 (IH, tt, J=53 Hz, 5 Hz), 6,76-6,9 (2H, m), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,5 (IH, m), 7,48 (2H, d, J=9,2 Hz).
26. referenciapélda l-[(lR,2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-3-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2imidazolidinon
Színtelen por.
H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H, d, J=7,4 Hz),
2,75 (IH, d, J=5 Hz), 3,14 (IH, d, J=5 Hz), 3,44-3,65 (2H, m), 3,73-3,84 (2H, m), 4,80 (IH, q, J=7,4 Hz), 5,89 (IH, tt, J=53 Hz, 2,8 Hz), 6,77-6,93 (2H, m), 7,17 (2H, d, J=9 Hz), 7,34-7,46 (IH, m), 7,55 (2H, d, J=9 Hz).
IR (KBr) vmax: 1680, 1615, 1510, 1485, 1425 (cm-*).
27. referenciapélda l-[(lR,2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-3-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-2imidazolidinon
Színtelen prizmás kristályok.
Olvadáspont: 142-144 °C (etil-acetát/hexán).
H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H, d, J = 7 Hz),
2,75 (IH, d, J=5,0 Hz), 3,15 (IH, d, J=5,0 Hz),
HU 219 212 Β
3,42-3,64 (2H, m), 3,73-3,82 (2H, m), 4,39 (2H, dt, J=12,4 Hz, 1,2 Hz), 4,80 (1H, q, J = 7 Hz),
6.77- 6,90 (2H, m), 6,92 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,34-7,42 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=9,2 Hz).
Elemanalízis a C22H19F7N2O3 képlet alapján : számított (%): C 53,66, H 3,89, N 5,69; talált (%): C 53,37, H 3,74, N 5,62.
IR (KBr) vmax: 1700, 1520, 1485, 1430, 1265 (cm-1).
28. referenciapélda
-[(1 R,2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2,3 -epoxi-1 -metilpropil]-3-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinon
Színtelen, tűszerű kristályok.
Olvadáspont: 131-132 °C (dietil-éter).
•H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (3H, d, J=7,2 Hz),
2,75 (1H, d, J=5 Hz), 3,15 (1H, d, J=5 Hz), 3,42-3,64 (2H, m), 3,73-3,82 (2H, m), 4,32 (2H, q, J=8,2 Hz),
4,80 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,77-6,88 (2H, m),
6,92 (2H, d, J=9 Hz), 7,34-7,44 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=9 Hz).
Elemanalízis a C21H19F5N2O3 képlet alapján: számított (%): C 57,02, H4,33, N 6,33; talált (%): C 57,33, H4,06, N 6,39.
IR (KBr) vmax: 1695, 1515, 1485, 1425, 1265,
1240 (cm->).
29. referenciapélda l-(4-Klór-fenil)-3-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)2,3-epoxi-l-metil-propil]-2-imidazolidinon
Színtelen tűk.
Olvadáspont: 130-131 °C (etil-acetát/hexán).
•H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H, d, J=7 Hz),
2,75 (1H, d, J=5 Hz), 3,14 (1H, d, J=5 Hz), 3,43-3,65 (2H, m), 3,73-3,82 (2H, m), 4,80 (1H, q, J=7 Hz),
6.77- 6,93 (2H, m), 7,28 (2H, d, J=9 Hz), 7,34-7,54 (1H, m), 7,49 (2H, d, J=9 Hz).
Elemanalízis a C19H17C1F2N2O2 képlet alapján: számított (%): C 60,24, H4,52, N 7,40;
talált (%): C 60,45, H4,38, N7,45.
IR (KBr) vmax: 1700, 1615, 1600, 1500, 1425,
1270 (cm-·).
30. referenciapélda
1-(4-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-fenil]-2,5-piperazin-dion
8,6 g 4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-anilin, 4,8 g etil-klór-acetát, 4,8 g nátrium-hidrogén-karbonát, 3,0 g nátrium-jodid és 300 ml aceton keverékét 21 órán át refluxáltatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz frakcionálás céljából 200 ml jeges vizet és 200 ml diklór-metánt adagolunk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: etil-acetát/hexán= 1/3). így 9,4 g N-(etoxi-karbonil-metil)-4(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-anilint kapunk sápadtsárga kristályok formájában.
2,1 g kapott N-(etoxi-karbonil-metil)-4-(2,2,3,3tetrafluor-propoxi)-anilin, 1,1 ml trietil-amin és 50 ml diklór-metán keverékéhez 0,6 ml klór-acetil-klorid 6 ml diklór-metánban készült keverékét csepegtetjük jeges hűtés mellett, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. A reakcióelegyhez 50 ml diklórmetánt és 100 ml jeges vizet adunk frakcionálás céljából. A diklór-metános réteget vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk (eluens: etil-acetát/hexán=l/2). így 2,4 g N-(klóracetil)-N-(etoxi-karbonil-metil)-4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-anilint kapunk sárga, olajos anyag formájában.
1,9 g fentiekben kapott N-(klór-acetil)-N-(etoxikarbonil)-metil-4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-anilint 20 ml 10,5%-os ammóniás etanololdatban oldjuk, majd az oldatot 60 °C-on 4 órán át keveijük. Hűtés után a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és hideg etanollal mossuk. így 1,5 g 1-(4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2,5-piperazin-diont kapunk színtelen kristályok formájában.
•H-NMR (dé-DMSO) δ: 3,95 (2H, s), 4,20 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=14 Hz), 6,67 (1H, tt, J=52 Hz, 5,4 Hz), 7,08 (2H, d, J=9 Hz), 7,30 (2H, d, J=9 Hz), 8,27 (1H, brs).
Elemanalízis a C13H12F4N2O3 képlet alapján: számított (%): C 48,76, H 3,78, N 8,75; talált (%): C 48,99, H 3,65, N 8,88.
SIMS (MH+): 321.
IR (KBr) vmax: 3440, 3250, 1670, 1650, 1510, 1330 (cm-·).
31. referenciapélda l-[(lR,2S)-2-(2,4-Difluor- fenil)-2,3-epoxi-1 metil-propil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]2,5-piperazin-dion
A fenti vegyületet a 24. referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő.
Színtelen, porszerű kristályok.
•H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, d, J=7,2 Hz),
2,85 (1H, d, J=5 Hz), 3,10 (1H, d, J=5 Hz), 4,07 (1H, d, J=17 Hz), 4,21 (1H, d, J=17 Hz), 4,23 (1H, d, J=16 Hz), 4,34 (1H, d, J=16 Hz), 4,36 (2H, t, J=12 Hz), 5,37 (1H, q, J=7,2 Hz), 6,06 (1H, tt, J=53 Hz, 4,8 Hz), 6,78-6,95 (2H, m), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, d, J=9 Hz), 7,35-7,47 (1H, m).
Olvadáspont: 155-156 °C (etil-acetát/hexán).
Elemanalízis a C23H20F6N2O4 képlet alapján: számított (%): C 54,99, H4,01, N 5,58; talált (%): C 54,77, H4,03, N 5,36.
32. referenciapélda l-[4-(Trifluor-metil)-fenil]-2-imidazolidinon
1,15 g l-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolont 20 ml ecetsavban oldunk. 10%-os szénre felvitt palládiumot (0,3 g) adagolunk, majd a keveréket hidrogénáramlás alatt keveijük 6 órán át. A katalizátort szűrjük, az oldószert desztillálással eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosít10
HU 219 212 Β juk. így 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, prizmás kristályok formájában.
Olvadáspont: 169-171 °C (etil-acetát/diizopropiléter).
H-NMR (CDC13) 8: 3,63 (2H, t, J = 8 Hz), 3,99 (2H, t, J=8 Hz), 4,95 (1H, br), 7,59 (2H, d, J=9 Hz), 7,68 (2H, d, J=9 Hz).
Elemanalízis a CioH9F3N20 képlet alapján: számított (%): C 52,18, H 3,94, Ν 12,17; talált (%): C 51,94, H 3,89, N 12,23.
33. referenciapélda l-[(lR,2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-imidazolidinon
A 24. referenciapéldában leírtak szerint kapjuk meg az anyagot színtelen por formájában.
H-NMR (CDClj) δ: 1,24 (3H, d, J=7,2 Hz),
2,76 (1H, d, J=4,8 Hz), 3,14 (1H, d, J=4,8 Hz), 3,48-3,70 (2H, m), 3,78-3,90 (2H, m), 4,83 (1H, q, J=7,2 Hz), 6,78-6,95 (2H, m), 7,35-7,48 (1H, m), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,8 Hz).
34. példa
1-(4-(1,1,2,2-Tetrafluor-etoxi)-fenil]-2,5-piperazindion
A 30. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagnak 4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-anilint alkalmazva kapjuk a terméket színtelen kristályok formájában.
H-NMR (DMSO-dJ δ: 3,97 (2H, s), 4,27 (2H, s), 6,81 (1H, tt, J=52 Hz, 3 Hz), 7,32 (2H, d, J=9 Hz), 7,46 (2H, d, J=9 Hz), 8,31 (1H, br).
Olvadáspont: >250 °C.
Elemanalízis a C12H10F4N2O3 képlet alapján: számított (%): C 47,07, H 3,29, N9,15; talált (%): C 46,89, H 3,26, N 9,08.
35. referenciapélda
-[(1 R,2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metilpropil]-4-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2,5piperazin-dion
A 24. referenciapéldában leírtak szerint eljárva kapjuk a terméket színtelen, porszerű kristályok formájában.
H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, d, J=7 Hz),
2,85 (1H, d, J=5 Hz), 3,09 (1H, d, J=5 Hz), 4,08 (1H, d, J=17 Hz), 4,22 (1H, d, J=17 Hz), 4,26 (1H, d, J=16 Hz), 4,37 (1H, d, J= 16 Hz), 5,36 (1H, q, J=7 Hz), 5,92 (1H, tt, J=53 Hz, 3 Hz), 6,78-6,95 (2H, m), 7,29 (4H, s), 7,30-7,47 (1H, m).
Olvadáspont: 168-170 °C.
Elemanalízis a C22HlgF6N2O4 képlet alapján: számított (%): C 54,11, H3,71, N5,74; talált (%): C 54,08, H 3,75, N 5,64.
36. referenciapélda
1-(4-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-fenil]-2,3-piperazin-dion
4-(2,2,3,3-Tetrafluor-propoxi)-anilin (7,4 g), N-(2bróm-etil)-ftálimid (9,0 g), kálium-bikarbonát (6,9 g), kálium-jodid (5,5 g) és Ν,Ν-dimetil-formamid (80 ml) keverékét 22 órán át refluxáltatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz frakcionálás céljából 200 ml jeges vizet és 200 ml etil-acetátot adagolunk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: etil-acetát/hexán=1/2), és átkristályosítjuk etil-acetát/diizopropil-éter elegyből. így 5,4 g N-(2-ftálimido)etil-4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-anilint kapunk fehér kristályok formájában.
Az így kapott N-(2-ftálimido-etil)-4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-anilin (3,2 g), trietil-amin (1,2 ml) és 50 ml diklór-metán (60 ml) keverékéhez etil-klór-glioxilát (0,9 ml) diklór-metánban (10 ml) készült oldatát csepegtetjük -65 °C-on. A reakcióelegyet egy órán át -40 °C-on keverjük, majd jeges vizet (50 ml) adagolunk frakcionálás céljából. A diklór-metános réteget vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 3,1 g N-etoxalil-N-(2-ftálimido-etil)-4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-anilint kapunk színtelen, porszerű kristályok formájában.
A kapott N-etoxalil-N-(2-ftálimido-etil)-4-(2,2,3,3tetrafluor-propoxi)-anilin (3,4 g) hidrazin-hidrát (0,7 ml) és etanol (80 ml) keverékét 9 órán át refluxáltatjuk. A kivált kristályokat a lehűlés előtt szűréssel eltávolítjuk, és a szűrlet oldószerét csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. Vizet (150 ml) és etilacetátot (300 ml) adagolunk a maradékhoz frakcionálás céljából. Az etil-acetátos réteget 5%-os vizes nátriumbikarbonát-oldattal mossuk, majd ezt követően nátrium-klorid vizes telített oldatával mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: etil-acetát/diklór-metán/metán=7/7/1). így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,44-3,55 (2H, m), 3,83-3,89 (2H, m), 4,61 (2H, t, J= 13 Hz), 6,68 (1H, tt, J=52 Hz, 6 Hz), 7,09 (2H, d, J=9 Hz), 7,34 (2H, d, J=9Hz), 8,73(1H, br).
Elemanalízis a C,3H12F4N2O3 képlet alapján: számított (%): C 48,76, H 3,78, N 8,75; talált (%): C 48,44, H 3,62, N 8,73.
SIMS(MH+): 321.
37. referenciapélda l-[(lR,2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metilpropil]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2,3-piperazin-dion
A fenti vegyületet a 24. referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő.
Színtelen, porszerű kristályok.
H-NMR (CDC13) δ: 1,26 (3H, d, J=7 Hz), 2,81 (1H, d, J=5 Hz), 3,13 (1H, d, J=5 Hz), 3,61-3,81 (3H, m), 3,90-4,04 (1H, m), 4,36 (2H, t, J=12 Hz), 5,40 (1H, q, J=7 Hz), 6,06 (1H, tt, J=53 Hz, 5 Hz), 6,80-6,95 (2H, m), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 7,32 (2H, d, J=9 Hz), 7,35-7,47 (1H, m).
HU 219 212 Β
Elemanalízis a C23H20F6N2O4 képlet alapján: számított (%): C 54,99, H4,01, N 5,58; talált (%): C 54,61, H4,01, N 5,65.
Olvadáspont: 197-201 °C.
38. referenciapélda
1- (4-(1,1,2,2-Tetrafluor-etoxi)-fenil]-2,3-piperazindion
A vegyületet a 36. referenciapélda szerint eljárva kapjuk színtelen, porszerű kristályok formájában.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,46-3,53 (2H, m), 3,90-3,96 (2H, m), 6,81 (1H, tt, J=52 Hz, 3 Hz), 7,33 (2H, d, J=9 Hz), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 8,78 (1H, br).
Elemanalízis a C12H10F4N2O3 képlet alapján: számított (%): C 47,07, H 3,29, N9,15;
talált (%): C 46,86, H 3,24, N9,ll.
Olvadáspont: 240-242 °C.
39. referenciapélda
-[(1 R,2S)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2,3 -epoxi-1 -metilpropil]-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2,3-piperazin-dion
A vegyületet a 24. referenciapéldában leírtak szerint kapjuk meg színtelen, porszerű kristály formájában.
‘H-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (3H, d, J=7 Hz),
2,80 (1H, d, J = 5 Hz), 3,13 (1H, d, J=5 Hz),
3,60-3,85 (3H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 5,37 (1H, q, J=7 Hz), 5,92 (1H, tt, J=53 Hz, 3 Hz), 6,81-6,93 (2H, m), 7,25 (2H, d, J=8 Hz), 7,34-7,45 (3H, m).
Olvadáspont: 214-215 °C.
Elemanalízis a C22H18F6N2O4 képlet alapján: számított (%): C 54,11, H3,71, N 5,74; talált (%): C 53,88, H 3,68, N 5,72.
40. referenciapélda [(lR)-l-[(2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-oxiranil]-etil]3.5- dinitro-benzoát
2- (2-Fluor-fenil)-2-[( 1R)-1 -(3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-2-il-oxi)-etil]-oxiránból (az EP 0548553A szabadalmi leírásban leírtak szerint előállítva) kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Színtelen prizmás kristályok (átkristályosítva etilacetátból.
Olvadáspont: 183-184 °C.
‘H-NMR (CDClj) δ: 1,47 (3H, dd, J=6,6 Hz), 3,03 (1H, d, J=4,7 Hz), 3,23 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,35 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,09-7,59 (4H, m), 9,13 (2H, t, J=2,2 Hz), 9,23 (1H, t, J=2,2 Hz).
[a]ft -24,7 °C (C=l,0, CHC13).
Elemanalízis a C17Hl3FN2O7 képlet alapján: számított (%): C 54,26, H 3,48, N 7,44; talált (%): C 54,23, H 3,25, N 7,41.
41. referenciapélda (lR)-l-[(2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-oxiranil]-etanol [(lR)-l-[(2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-oxiranil]-etil]3.5- dinitro-benzoátból a 3. referenciapélda szerint eljárva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Színtelen, olajos anyag.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, dd, J=6,6 Hz, 1,0 Hz), 1,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 2,81 (1H, d, J=5,3 Hz), 3,32 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,15 (1H, m), 6,99-7,47 (4H, m).
42. referenciapélda (1S)-1 -[(2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-oxiranil]-etanol (lR)-l-[(2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-oxiranil]etanolból a 4. referenciapélda szerint eljárva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Színtelen, olajos anyag.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7 Hz), 2,27 (1H, d, J=2 Hz), 2,96 (1H, d, J=5 Hz), 3,30 (1H, d, J=5 Hz), 4,16 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 7,03-7,44 (4H, m).
43. referenciapélda l-[(lR,2S)-2,3-Epoxi-2-(2-fluor-fenil)-l-metil-propil]-3-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyületet a 24. referenciapélda szerint eljárva állítjuk elő.
Színtelen, porszerű kristályok (diizopropil-éterből átkristályosítva).
Olvadáspont: 148-149 °C.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,78 (1H, d, J=5,0 Hz), 3,15 (1H, d, J=5,0 Hz), 3,45-3,84 (4H, m), 4,85 (1H, q, J=7,2 Hz), 5,90 (1H, tt, J=53,2 Hz, 2,8 Hz), 7,02-7,60 (8H, m).
Elemanalízis a C21Hi9F5N2O3 képlet alapján: számított (%): C 57,02, H4,33, N6,33;
talált (%): C 56,90, H4,36, N6,31.
44. referenciapélda l-[(lR,2S)-2,3-Epoxi-2-(2-fluor-fenil)-l-metilpropil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon
A vegyületet a 24. referenciapélda szerint eljárva állítjuk elő.
Színtelen, porszerű kristályok (diizopropil-éterből átkristályosítva).
Olvadáspont: 144-145 °C.
‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, d, J=7,4 Hz),
2,77 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,16 (1H, d, J=5,0 Hz), 3,47-3,77 (4H, m), 4,32 (2H, tt, J=12 Hz, 1,6 Hz),
4,85 (1H, q, J=7,4 Hz), 6,07 (1H, tt, J=53 Hz, 5 Hz), 6,89-7,52 (8H,m).
Elemanalízis a C22H21F5N2O3 képlet alapján: számított (%): C 57,90, H4,64, N 6,14; talált (%): C 57,94, H4,60, N6,19.
45. referenciapélda
- [(1 R,2R)-2-(4-Fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil- 3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(l,l,2,2-tetrafluoretoxi)-fenil]-2( 1 H,3H)-imidazolon
1,5 g (2R,3S)-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-2-(lHl,2,4-triazol-l-il)-metil-oxiránt, 2,66 g 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolont és 6,3 g cézium-karbonátot adagolunk 25 ml N,N-dimetil-formamidba. A keveréket 80 °C-on 5 órán át keverjük. Hűtést
HU 219 212 Β követően a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel (2 χ 100 ml), majd ezt kvöetően telített vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát=2/3). így
1,21 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, porszerű kristályok formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, d, J=7,2 Hz),
4.19 (1H, d, J=14 Hz), 4,70 (1H, d, J=14 Hz), 4,79 (1H, q, J=7,2 Hz), 5,34-5,39 (1H, bs), 5,92 (1H, tt, J=2,8 Hz, 53 Hz), 6,63 (1H, d, J=3 Hz), 6,78 (1H, d, J=3 Hz), 6,94-7,03 (2H, m), 7,28-7,39 (4H, m), 7,66 (2H, d, J=9 Hz), 7,69 (1H, s), 7,78 (1H, s).
46. referenciapélda
-[(1 R,2R)-2-(4-Fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxi)-fenil]-2( 1 H,3H)-imidazolon
A vegyületet a 45. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz),
4.20 (1H, d, J=14 Hz), 4,41 (2H, t, J = 12 Hz),
4,68-4,80 (2H, m), 5,42-5,48 (1H, bs), 6,07 (1H, tt, J=5 Hz, 53 Hz), 6,59 (1H, d, J=3 Hz), 6,76 (1H, d, J=3 Hz), 6,92-7,04 (2H, m), 7,30-7,39 (4H, m), 7,58 (2H, d, J=9 Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, s).
47. referenciapélda l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-(l Η-1,2,4-triazol-l -il)-propil]-3-[4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolon
A vegyületet a 45. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 4,19 (1H, d, J=14 Hz), 4,97 (1H, q, J=7 Hz), 5,10 (1H, d, J= 14 Hz), 5,41-5,59 (1H, br), 5,93 (1H, tt, J=53 Hz, 2,8 Hz), 6,64 (1H, d, J=3 Hz), 6,77 (1H, d, J=3 Hz), 6,74-6,87 (2H, m), 7,30 (2H, d, J=9 Hz), 7,40-7,56 (1H, m), 7,66 (2H, d, 9 Hz), 7,74 (1H, s), 7,85 (1H, s).
48. referenciapélda l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2( 1 H,3H)-imidazolon
A vegyületet a 45. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 4,20 (1H, d, J=14 Hz), 4,37 (2H, t, J=12 Hz), 4,94 (1H, q, J=7 Hz), 5,09 (1H, d, J=14 Hz), 5,54-5,75 (1H, br), 6,06 (1H, tt, J=53 Hz, 5 Hz), 6,59 (1H, d, J=3 Hz),
6.72 (1H, d, J=3 Hz), 6,74-6,86 (2H, m), 7,00 (2H, d, J=9 Hz), 7,42-7,55 (1H, m), 7,57 (2H, d, 9 Hz),
7.72 (1H, s), 7,85 (1H, s).
49. referenciapélda
-[(1 R,2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(l,l,2,2-tetrafluoretoxi)-fenil]-2( 1 H,3H)-imidazolon
1,5 g (2R,3S)-2-(2-fluor-fenil)-3-metil-2-(lH-l,2,4triazol-l-il-metil)-oxiránt, 2,66 g 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolont és 0,386 g olajban készült 60%-os nátrium-hidridet adagolunk 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamidhoz. A keveréket 80 °C-on 20 órán át keveijük. Hűtést követően a reakciókeveréket 100 ml vízhez adjuk, és etil-acetáttal (2x50 ml) extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán/etilacetát=3/2). így 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Elemanalízis a C23H20F5N5O3 képlet alapján: számított (%): C 54,23, H 3,96, N 13,75; talált (%): C 53,83, H 3,99, N 13,56.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz),
4.20 (1H, d, J= 14 Hz), 5,05 (1H, q, J=7 Hz), 5,16 (1H, d, J = 14 Hz), 5,30-5,41 (1H, br), 5,93 (1H, tt, J=53 Hz, 2,8 Hz), 6,65 (1H, d, J=3 Hz), 6,81 (1H, d, J=3 Hz), 6,98-7,08 (2H, m), 7,18-7,51 (2H, m), 7,30 (2H, d, J=9 Hz), 7,70 (2H, d, J=9 Hz), 7,73 (1H, s), 7,81 (1H, s).
50. referenciapélda l-[(lR,2S)-2-(2-Fluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-(lH,3H)imidazolon (A) és
-[(1 R,2R)-2-(2-fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxi)-fenil]-2-( 1 H,3H)-imidazolon (B) (IS)-1 -[(2R)-(2-fluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolból kiindulva a 20. referenciapélda szerint eljárva állítjuk elő a vegyületeket.
(A) jelű vegyület jellemzői:
színtelen, porszerű kristályok (diizopropil-éterből átkristályosítva).
Olvadáspont: 118-119 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,37 (3H, d, J=7 Hz),
2,72 (1H, d, J=5 Hz), 2,81 (1H, d, J=5 Hz), 4,36 (2H, tt, J= 12 Hz, 2 Hz), 5,12 (1H, q, J=7 Hz), 6,07 (1H, tt, J=53 Hz, 5 Hz), 6,45 (1H, d, J=3 Hz), 6,51 (1H, d, J=3 Hz), 6,98 (2H, d, J=9 Hz), 7,04-7,19 (2H, m), 7,28-7,47 (2H, m), 7,57 (2H, d, J=9 Hz).
(B) jelű vegyület jellemzői: színtelen, porszerű kristályok.
Elemanalízis a C24H22F5N5O3 képlet alapján: számított (%): C 55,07, H4,24, N 13,38;
talált (%): C 54,98, H4,18, N 13,35.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, d, J=7 Hz),
4.21 (1H, d, J=14 Hz), 4,37 (2H, t, J = 12 Hz), 4,95-5,11 (1H, m), 5,15 (1H, d, J= 14 Hz), 5,34-5,56 (1H, br), 6,07 (1H, tt, J=53 Hz, 5 Hz), 6,59 (1H, d, J=3 Hz), 6,76 (1H, d, J=3 Hz), 6,97-7,07 (2H, m), 7,01 (2H, d, J=9 Hz), 7,17-7,29 (1H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 7,59 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, s),
7,92 (1H, s).
57. referenciapélda (1S)-1 -[(2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-oxiranil]-etanol
HU 219 212 Β
2-(2-Fluor-fenil)-2- [(1R)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H)piran-2-il-oxi)-etil]-oxiránból (az EP 0549553A számú szabadalmi leírás alapján előállítva) kiindulva (1R)-1[2-(2-fluor-fenil)-2-oxiranil]-etanolt állítunk elő. Ezen termék 34,77 g-jának 600 ml tetrahidrofuránban készült oldatához jeges hűtés mellett 127,21 g trifenilfoszfint, 102,88 g 3,5-dinitro-benzoesavat és 84,47 g dietil-azo-dikarboxilátot adagolunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 7 órán át argonatmoszféra alatt keveqük. A reakcióelegyhez 600 ml etil-acetátot, 100 ml diizopropil-étert és 800 ml vizet adagolunk frakcionálás céljából, majd a vizes réteget etil-acetáttal (600 ml és 400 ml) extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával egymást követőleg mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. A maradékot szilikagél-kromatográfiásan tisztítva (eluens: hexán/etil-acetát=5/l) 23,15 g [(lS)-l-[(2R)-2-(2-fluorfenil)-2-oxiranil]-etil]-3,5-dinitro-benzoátot kapunk színtelen kristályok formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,47 (3H, d, J=7 Hz), 2,97 (1H, d, J=5 Hz), 3,29 (1H, d, J=5 Hz), 5,43 (1H, q, J=7 Hz), 7,02-7,56 (4H, m), 9,06 (2H, d, J=2 Hz),
9,21 (1H, t, J=2Hz).
Ezen termék 22,91 g-ját 700 ml metanolban oldjuk, majd jeges hűtés mellett 146,5 ml 1 mol/literes nátriumhidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez
85.5 ml 1 mol/literes hidrogén-klorid-oldatot adagolunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. 500 ml etil-acetátot és 500 ml vizet adagolunk a maradékhoz ffakcionálás céljából. A szerves réteget vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával egymást követően mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és töményítjük. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítva (eluens: hexán/etil-acetát=3/l). így 10,76 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában. Ez a tennék megegyezik a 42. referenciapéldában kapott termékkel.
52. referenciapélda
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-(lH,3H)-imidazolon
2,4 g olajos, 60%-os nátrium-hidridet adagolunk
16.6 g 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2(lH,3H)imidazolon kevert oldatához, majd a kapott keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keveqük. (2R,3S)-2(2,4-difluor-fenil)-3-metil-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-oxiránt (10 g) adagolunk a keverékhez, majd azt 80 °C-on 20 órán át keveqük. Hűtést követően a keveréket körülbelül 50 ml térfogatra töményítjük csökkentett nyomáson, majd jeges vízzel (400 ml) és etil-acetáttal (500 ml) hígítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, 10%-os vizes foszforsavoldattal (400 ml) és nátriumklorid vizes oldatával (2x400 ml) egymást követően mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát = 1/1-2/1). így 7,56 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként, mely megegyezik a 47. referenciapéldában kapott vegyülettel.
1. előállítási példa l-[(lR,2R)-2-(2,4-Fluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil-3(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(trifluor-metoxi)fenil]-2-imidazolidinon (1. vegyület)
A 22. referenciapélda szerint előállított 1-[(1R,2R)2- (2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3 -(1 Η-1,2,4triazol- 1 -il)-propil]-3-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]2(lH,3H)-imidazolont (100 mg) 10 ml ecetsavban oldunk, 50 mg 10%-os szénre felvitt palládiumot adunk hozzá, majd a keveréket hidrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 8 órán át keveqük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet töményítjük. A maradékot szilikagél-kromatográfiásan tisztítva (eluens: hexán/etil-acetát=l/5) 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,08 (3H, d, J=7 Hz),
3,65-4,05 (4H, m), 4,53 (1H, d, J=14,2 Hz),
4.60- 4,80 (1H, m), 5,10 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,40 (1H, br), 6,68-6,85 (2H, m), 7,31 (2H, d, J=9 Hz), 7,32-7,48 (1H, m), 7,69 (2H, d, J=9 Hz), 7,76 (1H, s), 7,88 (1H, s).
2. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2 -(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3- ( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-(2,4-difluor-fenil)2-imidazolidinon (2. vegyület)
Az 1. előállítási példa szerint eljárva l-[(lR,2R)-2(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-(2,4-difluor-fenil)-2(lH,3H)-imidazolonból kiindulva kapjuk a vegyületet.
Színtelen por.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,07 (3H, d, J = 7 Hz),
3,65-4,05 (4H, m), 4,55 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,45-4,65 (1H, m), 5,10 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,60 (1H, br), 6,68-7,02 (4H, m), 7,36-7,68 (2H, m), 7,76 (1H, s), 7,93 (1H, s).
4. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 - i 1 )-pr opil]-3 - [4-(trifluor-metil)fenil]-2-imidazolidinon (4. vegyület)
A) eljárás
Az 1. előállítási példa szerint eljárva az l-[(lR,2R)-2(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol1- il)-propil]-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-(lH,3H)-imidazolonból kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
B) eljárás
A 3. előállítási példa szerint eljárva az 1-[(1R,2S)2- (2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3-[4(trifluor-metil)-fenil]-2-imidazolidinonból kiindulva (a 33. referenciapélda szerint előállítva) kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen por formájában.
Elemanalízis a C23H22F5N5O3 képlet alapján: számított (%): C 54,89, H4,19, N 14,55;
talált (%): C 54,72, N4,19, N 14,29.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,07 (3H, d, J=7 Hz),
3.60- 4,12 (4H, m), 4,49 (1H, d, J=14,2 Hz),
HU 219 212 Β
4,60-4,80 (1H, m), 5,11 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,36 (1H, br), 6,70-6,85 (2H, m), 7,32-7,48 (1H, m), 7,60 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,76 (1H, s), 7,85 (1H, s).
5. előállítási példa l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-(4-fluor-fenil)-2-imidazolidinon (5. vegyület)
Az 1. előállítási példa szerint eljárva, az 1[(1 R,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-(4-fluor-fenil)2(lH,3H)-imidazolonból kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Színtelen, porszerű kristályok.
Olvadáspont: 74-78 °C (etil-acetát/hexán).
‘H-NMR (CDClj) δ: 1,06 (3H, d, J=7,0 Hz),
3.65- 3,73 (1H, m), 3,79-4,00 (3H, m), 4,51 (1H, d, J=14 Hz), 4,60 (1H, m), 5,07 (1H, d, J=14 Hz),
5,3-5,7 (1H, br), 6,71-6,82 (2H, m), 6,99-7,11 (2H, m), 7,36-7,56 (3H, m), 7,74 (1H, s), 7,87 (1H, s).
IR (KBr) vmax: 3420, 1690, 1615, 1510, 1480, 1420 (cm-*).
6. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (6. vegyület)
A) eljárás
Az 1. előállítási példa szerint eljárva, az 1-[(1R,2R)2- (2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolonból kiindulva kapjuk a cím szerint vegyületet.
B) eljárás
A 3. előállítási példa szerint eljárva l-[(lR,2S)-2(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3-[4(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinonból kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Színtelen, porszerű kristályok.
‘H-NMR (CDClj) δ: 1,06 (3H, d, J=7,0 Hz),
3.66- 3,73 (1H, m), 3,80-3,95 (3H, m), 4,33 (2H, tt, J= 12 Hz, 1,6 Hz), 4,52 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,5-4,65 (1H, m), 5,08 (1H, d, J=14,4 Hz), 5,45-5,65 (1H, br), 6,06 (1H, tt, J=53 Hz, 4,8 Hz), 6,70-6,83 (2H, m), 6,94 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,39-7,54 (1H, m), 7,50 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, s).
Elemanalízis a C24H23F6N5O3 képlet alapján: számított (%): C 53,04, H4,27, N 12,89; talált (%): C 53,04, H4,50, N 12,82.
IR (KBr) vmax: 3380, 1690, 1665, 1510, 1485,
1440 (cm-‘).
7. előállítási példa l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3- (lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (7. vegyület)
A) eljárás
Az 1. előállítási példa szerint eljárva az 1-[(1R,2R)2-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-1 -íl)-propil]-3 - [4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]2(lH,3H)-imidazolonból kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
B) eljárás
A 3. előállítási példa szerint eljárva l-[(lR,2S)-2(2,4-difluor-fenil)-2,3-epoxi-l-metil-propil]-3-[4(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinonból kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Színtelen, porszerű kristályok.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,07 (3H, d, J = 7 Hz),
3,67-3,75 (1H, m), 3,82-4,01 (3H, m), 4,50 (1H, d, J=15 Hz), 4,65 (1H, m), 5,10 (1H, d, J=15 Hz),
5.3- 5,6 (1H, br), 5,91 (1H, tt, J=53 Hz, 3,0 Hz), 6,72-6,83 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,36-7,49 (1H, m), 7,58 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,75 (1H, s),
7,86 (1H, s).
Elemanalízis a C23H21F6N5O3 képlet alapján: számított (%): C 52,18, N4,00, N 13,23; talált (%): C 52,30, H 3,95, N 13,28.
IR (KBr) vmax: 3380, 1680, 1615, 1510, 1480,
1425 (cm-‘).
8-14. előállítási példák
A 3. előállítási példa szerint eljárva a következő vegyületeket kapjuk.
8. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3,3pentafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (8. vegyület)
A vegyületet az l-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)2.3- epoxi-l-metil-propil]-3-[4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxi)-fenil]-2-imidazolidinonból kiindulva állítjuk elő.
Színtelen por.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,06 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,66-3,73 (1H, m), 3,79-4,01 (3H, m), 4,41 (2H, t, J=12,4 Hz), 4,52 (1H, d, J=14 Hz), 4,51-4,68 (1H, m), 5,08 (1H, d, J=14 Hz), 5,3-5,8 (1H, br), 6,71-6,82 (2H, m), 6,96 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,37-7,5 (1H, m), 7,51 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, s).
Elemanalízis a C24H22F7N5O3 képlet alapján: számított (%): C 51,34, H3,95, N 12,47;
talált (%): C 51,14, H 3,95, N 12,32.
IR (KBr) vmax: 3420, 1690, 1610, 1510, 1480,
1425 (cm1).
9. előállítási példa l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2,2,2-trifluoretoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (9. vegyület)
A vegyületet az l-[(lR,2S)-2-(2,4-difluor-fenil)2.3- epoxi-l-metil-propil]-3-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinonból kiindulva állítjuk elő.
Színtelen, porszerű kristályok.
Olvadáspont: 80-83 °C (dietil-éter).
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,06 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,65-3,74 (1H, m), 3,79-3,95 (3H, m), 4,34 (2H,
HU 219 212 Β q, J = 8 Hz), 4,52 (IH, d, J=14 Hz), 4,5-4,65 (IH, m), 5,08 (IH, d, J = 14 Hz), 5,4-5,7 (IH, br), 6,71-6,81 (2H, m), 6,96 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,38-7,5 (IH, m), 7,50 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,74 (IH, s), 7,88 (IH, s).
Elemanalízis a C23H22F5N5O3 képlet alapján: számított (%): C 54,01, H4,34, N 13,69; talált (%): C 53,67, H4,27, N 13,79.
IR (KBr) vmax: 3410, 1690, 1610, 1510, 1480,
1420 (cm-').
10. előállítási példa l-(4-Klór-fenil)-3-[(lR,2R)-2-(2,4-difluor-fenil)-2hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-2-imidazolidinon (10. vegyület)
A vegyületet az l-(4-klór-fenil)-3-[(lR,2S)-2-(2,4difluor-fenil)-2,3-epoxi-1 -metil-propil]-2-imidazolidinonból kiindulva állítjuk elő.
Színtelen, porszerű kristályok.
Olvadáspont: 138-139 °C (dietil-éter/hexán).
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,06 (3H, d, J=7,0 Hz),
3.64- 3,75 (IH, m), 3,80-4,03 (3H, m), 4,50 (IH, d, J=15 Hz), 4,54-4,72 (IH, m), 5,09 (IH, d, J=15 Hz),
5,3-5,6 (IH, br), 6,73-6,83 (2H, m), 7,31 (2H, d, J=9 Hz), 7,35-7,45 (IH, m), 7,52 (2H, d, J=9 Hz), 7,75 (IH, s), 7,86 (IH, s).
Elemanalízis a C2iH2oClF2N502 képlet alapján: számított (%): C 56,32, H4,50, N 15,64; talált (%): C 56,35, H4,36, N 15,93.
IR (KBr) vmax: 3400, 1695, 1660, 1618, 1500,
1420,1270 (cm-').
75. példa
-[(1 R,2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(l,l,2,2-tetrafluoretoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (16. vegyület)
A) eljárás
A vegyületet az l-[(lR,2R)-2-(2-fluor-fenil)-2hidroxi-1 -metil-3-( 1 H-l ,2,3-triazol-1 -il)-propil]-3 - [4(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-( 1 H,3H)-imidazolonból kiindulva állítjuk elő.
B) eljárás
A vegyületet az l-[(lR,2S)-2,3-epoxi-2-(2-fluor-fenil)-1 -metil-propil]-3- [4-(l, 1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinonból állítjuk elő.
Színtelen tűkristályok.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,06 (3H, d, J=7,0 Hz),
3,68-4,05 (4H, m), 4,51 (IH, d, J=14,4 Hz),
4.65- 4,80 (IH, m), 5,15 (IH, d, J=14,4 Hz), 5,25 (IH, br), 5,91 (IH, tt, J=53,2 Hz, 3 Hz), 6,95-7,63 (8H, m), 7,74 (IH, s), 7,82 (IH, s).
Elemanalízis a C23H22F5N5O3 képlet alapján: számított (%): C 54,01, H4,34, N 13,69;
talált (%): C 53,96, H4,48, N 13,69.
16. előállítási példa l-[(lR,2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil-3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (17. vegyület)
A) eljárás
A vegyületet az l-[(lR,2R)-2-(2-fluor-fenil)-2hidroxi-1 -metil-3-(lH-1,2,4-triazol-1 -il)-propil ]-3 - [4(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolonból kiindulva állítjuk elő.
B) eljárás
A vegyületet az l-[(lR,2S)-2,3-epoxi-2-(2-fluorfenil)-l-metil-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)fenil]-2-imidazolidinonból állítjuk elő.
Színtelen, porszerű kristályok.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,06 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,66-4,05 (4H, m), 4,33 (2H, tt, J=12 Hz, 1,6 Hz), 4,52 (IH, d, J=14 Hz), 4,60-4,77 (IH, m), 5,13 (IH, d, J=14 Hz), 5,35 (IH, br), 6,07 (IH, tt, J=53 Hz, 5 Hz), 6,91-7,53 (8H, m), 7,73 (IH, s), 7,83 (IH, s).
Elemanalízis a C24H24F5N5O3 képlet alapján: számított (%): C 54,86, H4,60, N 13,33; talált (%): C 54,66, H4,57, N 13,26.
7. előállítási példa l-[(lR,2R)-2-(4-Fluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil-3(1H-1,2,4-triazol-l -il)-propil]-3-[4-( 1,1,2,2-tetrafluoretoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (18. vegyület)
A vegyületet az l-[(lR,2R)-2-(4-fluor-fenil)-2hidroxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3 - [4(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2( 1 H,3H)-imidazolonból kiindulva állítjuk elő.
Színtelen, porszerű kristályok.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,06 (3H, d, J=7,2 Hz),
3.69- 4,02 (4H, m), 4,42 (IH, q, J=7,2 Hz), 4,48 (IH, d, J=14 Hz), 4,72 (IH, d, J= 14 Hz), 5,22-5,39 (IH, bs), 5,91 (IH, tt, J=2,4 Hz, 53 Hz), 6,93-7,01 (2H, m), 7,20-7,34 (4H, m), 7,58 (2H, d, J=9 Hz), 7,65 (IH, s),
7,80 (IH, s).
Elemanalízis a C23H22F5N5O3 képlet alapján: számított (%): C 54,01, H4,34, N 13,69; talált (%): C 53,82, H4,32, N 13,66.
18. előállítási példa
-[(1 R,2R)-2-(4-Fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxi)-fenil]-2-imidazolidinon (19. vegyület)
A vegyületet az l-[(lR,2R)-2-(4-fluor-fenil)-2hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 - i 1)-propi 1 ]-3 - [4(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2(lH,3H)-imidazolonból állítjuk elő.
Színtelen, porszerű kristályok.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,06 (3H, d, J=7,2 Hz),
3.70- 3,93 (4H, m), 4,28-4,45 (3H, m), 4,49 (IH, d, J=14 Hz), 4,72 (IH, d, J=14 Hz), 5,32-5,48 (IH, bs), 6,07 (IH, tt, J=5 Hz, 53 Hz), 6,93-7,00 (4H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 7,66 (IH, s),
7,80 (IH, s).
Elemanalízis a C24H24F5N5O3 képlet alapján: számított (%): C 54,86, H4,60, N 13,33; talált (%): C 54,86, H4,68, N 12,94.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előnyös példáit a 3. a) táblázatban soroljuk fel, anélkül hogy igényünket ezekre szándékoznánk korlátozni.
HU 219 212 Β
3. a) táblázat
Hivatkozott képlet :T3a általános képlet
| Vegyület száma | -X | -A |
| 1. | 2,4-F2 | _NA^y oc, |
| 2. | 2,4-F2 | -6¼ |
| 4. | 2,4-F2 | -ŐO* |
| 5. | 2,4-F2 | |
| 6. | 2,4-F2 | Λ -N^_N—y-OCH2CF; CF2H |
| 7. | 2,4-F2 | O OCFíCrzH \=/ |
| 8. | 2,4-F2 | -N N-V y-OCH2CF2CFl \_7 \=/ |
| 9. | 2,4-F2 | -N_N—y-OCH2CF3 |
| 10. | 2,4-F2 | -NÓ^C' |
| 16. | 2-F | Λ -N N-U OCFíCFzH \_/ \=z |
| 17. | 2-F | Λ -N N-U OCH2CF2CF2H |
| 18. | 4-F | Λ -N_N y—OCF;CF2H |
| 19. | 4-F | Λ zn\ -N_y-QCH2CF2CF2H |
A következő vegyületeket a fentiekben ismertetettekkel analóg módon állítjuk elő. A vegyületek szerkezetét általános képletre való hivatkozással is megadjuk a 3. b) táblázatban.
20. példa l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(lH-l,2,4triazol-1 -il)-fenil]-2-imidazolidinon
Színtelen, kristályos por.
Fizikai jellemzők:
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,08 (3H, d, J=7,2 Hz),
3.68- 4,18 (4H, m), 4,52 (1H, d, J=14 Hz),
4.58- 4,80 (1H, m), 5,12 (1H, d, J=14 Hz), 5,38 (1H, br), 6,70-6,86 (2H, m), 7,35-7,50 (1H, m), 7,66 (2H, dt, J=9,4 Hz, J=2,4 Hz), 7,75 (2H, dt, J=9,4 Hz, J=2,4 Hz), 7,77 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,53 (1H, s).
Elemanalízis a C23H22F2N8O2 képlet alapján: számított (%): C 57,50, H4,62, N 23,32; talált (%): C 57,46, H4,47, N 23,19.
21. példa l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-( 1 Η-1,2,3-triazol-1 -il)-fenil]-2-imidazolidinon
Színtelen, kristályos por.
Fizikai jellemzők:
•H-NMR (CDCI3) δ: 1,08 (3H, d, J = 7 Hz),
3,70-4,14 (4H, m), 4,52 (1H, d, J=14,2 Hz),
4,60-4,78 (1H, m), 5,1 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,38 (1H, br), 6,70-6,86 (2H, m), 7,35-7,50 (1H, m),
7.68- 7,82 (4H, m), 7,77 (1H, s), 7,86 (2H, s), 7,97 (1H, s).
Elemanalízis a C23H22F2N8O2 képlet alapján: számított (%): C 57,50, H4,62, N 23,32;
talált (%): C 57,38, H4,59, N 23,41.
22. példa l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2H-l,2,3triazol-2-il)-fenil]-2-imidazolidinon
Színtelen, kristályos por.
Olvadáspont: 196-197 °C.
Fizikai jellemzők:
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,08 (3H, d, J=7,4 Hz),
3.68- 4,12 (4H, m), 4,53 (1H, d, J=14 Hz),
4.58- 4,76 (1H, m), 5,13 (1H, d, J=14 Hz), 5,42 (1H, br), 6,70-6,85 (2H, m), 7,36-7,50 (1H, m), 7,71 (2H, d, J=9 Hz), 7,76 (1H, s), 7,81 (2H, s), 7,87 (1H, s), 8,07 (2H, d, J=9 Hz).
IR(KBr): 3426,1687,1658,1616,1517,1484cm-·.
23. példa l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2H-2-tetrazolil)fenil]-2-imidazolidinon
Fizikai jellemzők:
•H-NMR (CDCI3) δ: 1,08 (3H, d, J=7 Hz),
3.69- 3,81 (1H, m), 3,94-4,10 (3H, m), 4,52 (1H, d,
HU 219 212 Β
J=14 Hz), 4,62-4,80 (1H, m), 5,13 (1H, d, J=14 Hz), 5,25-5,50 (1H, br), 6,72-6,84 (2H, m), 7,36-7,49 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=9 Hz), 7,86 (1H, s), 8,13 (2H, d, J=9 Hz), 8,64 (1H, s).
24. példa l-[(lR,2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil-3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(lH-l,2,3-triazol1 -il)-fenil]-2-imidazolidinon
Fizikai jellemzők:
H-NMR (CDC13) δ: 1,08 (3H, d, J = 7 Hz), 3,72-4,14 (4H, m), 4,54 (1H, d, J=14,2 Hz),
4.70- 4,84 (1H, m), 5,17 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,30 (1H, br), 6,96-7,08 (2H, m), 7,18-7,50 (2H, m), 7,68-7,78 (4H, m), 7,75 (1H, s), 7,84 (2H, s), 7,98 (1H, s).
Elemanalízis a C23H23FN8O2 összegképlet alapján: számított (%): C 59,73, H5,01, N 24,23; talált (%): C 59,32, H4,99, N 24,00.
25. példa
-[(1 R,2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2H-l,2,3-triazol2-il)-fenil]-2-imidazolidinon
Olvadáspont: 178-179 °C.
Fizikai jellemzők:
H-NMR (CDC13) δ: 1,08 (3H, d, J = 7 Hz),
3.71- 4,07 (4H, m), 4,54 (1H, d, J=14 Hz),
4.74- 4,77 (1H, m), 5,18 (1H, d, J=14 Hz), 5,38 (1H, br), 6,96-7,06 (2H, m), 7,16-7,51 (2H, m), 7,71 (2H, d, J=9 Hz), 7,74 (1H, s), 7,80 (2H, s), 7,83 (1H, s), 8,07 (2H, d, J=9 Hz).
Elemanalízis a C23H23FN8O2 összegképlet alapján: számított (%): C 59,73, H5,01, N 24,23; talált (%): C 59,49, H 5,23, N 24,01.
26. példa
-[(1 R,2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3(1H-1,2,4-triazol-1 - il)-propil]-3 - [4-( 1 Η-1,2,4-triazol2-il)-fenil]-2-imidazolidinon
Fizikai jellemzők:
H-NMR (CDC13) δ: 1,08 (3H, d, J = 7 Hz),
3.72- 4,10 (4H, m), 4,53 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,76-4,79 (1H, m), 5,17 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,19 (1H, br), 6,97-7,09 (2H, m), 7,17-7,46 (2H, m), 7,63-7,77 (5H, m), 7,82 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,52 (1H, s).
Elemanalízis a C23H23FN8O2 összegképlet alapján: számított (%): C 59,73, H 5,01, N 24,23; talált: C 59,33, H 5,03, N 23,98.
27. példa
-[(1 R,2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(2H-2-tetrazolil)fenil]-2-imidazolidinon
Színtelen, kristályos por.
Fizikai jellemzők:
H-NMR (CDC13) δ: 1,08 (3H, d, J=7 Hz),
3.74- 3,81 (1H, m), 3,94-4,13 (3H, m), 4,53 (1H, d, J=14 Hz), 4,63-4,81 (1H, m), 5,13 (1H, d, J= 14 Hz), 5,15-5,30 (1H, br), 6,97-7,07 (2H, m), 7,17-7,45 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,83 (1H, s), 8,13 (2H, d, J=9 Hz), 8,65 (1H, s).
Elemanalízis a C22H22FN9O2 összegképlet alapján: számított (%): C 57,01, H4,78, N 27,20;
talált (%): C 56,96, H4,86, N 26,84.
28. példa l-[(lR,2R)-2-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propil]-3-[4-(lH-l-tetrazolil)fenil]-2-imidazolidinon
Színtelen, kristályos por.
Fizikai jellemzők:
H-NMR (CDC13) δ: 1,08 (3H, d, J = 7 Hz),
3.69- 4,14 (4H, m), 4,52 (1H, d, J= 14 Hz), 4,65-4,80 (1H, m), 5,12 (1H, d, J=14 Hz), 5,35 (1H, br),
6,74-6,84 (2H, m), 7,36-7,49 (1H, m), 7,68 (2H, d, J=9 Hz), 7,77 (1H, s), 7,82 (2H, d, J=9 Hz), 7,87 (1H, s), 8,98 (1H, s).
29. példa l-[(lR,2R)-2-(2-Fluor-fenil)-2-hidroxi-l-metil-3(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(l Η-1 -tetrazolil)fenil]-2-imidazolidinon
Fizikai jellemzők:
H-NMR (CDC13) δ: 1,08 (3H, d, J=7 Hz),
3.70- 4,19 (4H, m), 4,53 (1H, d, J= 14 Hz), 4,72-4,88 (1H, m), 5,10-5,26 (2H, m), 6,97-7,45 (4H, m), 7,68 (2H, d, J=9 Hz), 7,76 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=9 Hz), 8,97 (1H, s).
3. b) táblázat
Hivatkozott képlet ;T3b képlet
| A vegyület száma | D | Q |
| 20. | 2,4-F2- | —N 1 \^N |
| 21. | 2,4-F2- | / -VI |
| 22. | 2,4-F2- | lir |
| 23. | 2,4-F2- | xN^N Ir |
| 24. | 2-F- | |
| 25. | 2-F- | -•d |
HU 219 212 Β
3. b) táblázat (folytatás)
| A vegyület száma | D | Q |
| 26. | 2-F- | —N 1 \^N |
| 27. | 2-F- | zN^N -'M UK |
| 28. | 2,4-F2- | / N —N 1 |
| 29. | 2-F- | z —N 1 |
A: élesztőnitrogén-alapú agarközeg (pH=7,0);
B: pepton-élesztő glükóz-extrakt agarközeg (pH=7,0).
A találmány szerinti vegyületek fungicidspektrumát a 4. táblázatban mutatjuk be.
1. készítmény-előállítási példa A 7. előállítási példa szerint előállított 7. vegyületet az alábbi komponensekkel kevertük össze. A keveréket zselatinkapszulákba helyeztük úgy, hogy mindegyik kapszula 50 mg 7. jelű vegyületet tartalmazzon.
7. vegyület (7. előállítási példa szerint előállítva) 50 mg
Laktóz 100 mg
Kukoricakeményítő 40 mg
Magnézium-sztearát 10 mg
Összesen 200 mg
2. készítmény-előállítási példa A 4. előállítási példa szerinti 4. vegyületet és magnézium-sztearátot oldható keményítő vizes oldatában granuláljuk. A kapott terméket szárítjuk, majd ezt követően laktózzal és kukoricakeményítővel összekeverjük. A keveréket formába préselve tablettává alakítjuk. A kapott tabletta összetevőit az alábbiakban adjuk meg.
4. vegyület (a 4. előállítási példa szerint előállítva) 50 mg
Laktóz 65 mg
Kukoricakeményítő 30 mg
Oldható keményítő 35 mg
Magnézium-sztearát 20 mg
Összesen 200 mg
Farmakológiai példák
I. A találmány szerinti vegyületek antifúngicidaktivitásának becslését a következő módszerrel végezzük:
Szűrőpapír-lemezkét (Toyo Seisakusho, 8 mm diameterben) a találmány szerinti vegyületnek metanolban készült 1000 pg/ml-es oldatával mossuk, majd a körlemezkéket különféle gombákat tartalmazó agarlemezre helyezzük, melyeket 28 °C-on 2 napon át inkubálunk, és ezt követően a növekedésben gátolt zónáknak az átmérőjét mérjük. A következő tenyésztőközegeket alkalmaztuk.
4. táblázat
| Tesztelt mikroorganizmus | Médium | A növekedésben gátolt zóna átmérője (mm) | ||
| 1. vegyület | 2. vegyület | 4. vegyület | ||
| Candida albicans IFO 0583 | A | 36 | 45 | 41 |
| Candida utilis IFO 0619 | A | 25 | 29 | 31 |
| Aspergillus niger IFO 4066 | A | 24 | 27 | 26 |
| Aspergillus fumigatus IFO 6344 | A | 31 | 30 | 34 |
| Cryptococcus neoformans IFO 0410 | A | 27 | 31 | 29 |
| Trichophyton rubrum IFO 5467 | B | 47 | 50 | 43 |
| Trichophyton mentagrophytes IFO 7522 | B | 48 | 40 | 39 |
| Microsporum gypseum IFO 6076 | B | 49 | 41 | 42 |
II. A találmány szerinti vegyületeknek Candida albicans elleni fúngicidaktivitását az 5. táblázatban mutatjuk be.
5. táblázat
| A vegyület száma | A növekedésben gátolt zóna átmérője (mm) Candida albicans IFO 0583 („A” tenyésztőközeg, 28 °C, kétnapos tenyésztés) |
| 5. | 47 |
| 6. | 36 |
| 7. | 35 |
| 8. | 28 |
| 9. | 41 |
| 10. | 42 |
III. A találmány szerinti vegyületeknek egerek kísérletes fertőzése elleni hatását a 6. és 7. táblázatban mutatjuk be.
HU 219 212 Β
Teszteljárás: 5 hetes Cij:CDF, egereket a Candida albicans TA minimális letális dózisával oltottunk be intravénásán. A tesztvegyületeket 0,2%-os vagy 0,5%-os nátrium-karboxi-metil-cellulózban (CMC) szuszpendáljuk. Ezeket a szuszpenziókat adagoljuk egyszer közvet- 5 lenül a fertőzést követően. Az aktivitást az ED50-értékekben adtuk meg, melyeket a Reed- és Muench-féle eljárással határoztuk meg a 7 nap után tapasztalt túlélési arányok alapján.
6. táblázat
| A vegyüld száma | ED50 (mg/kg), P.O. (0,2% CMC) |
| 1. | 1,4 |
| 4. | 0,65 |
| 7. | 0,65 |
| 8. | 2,0 |
| 9. | 0,65 |
| 10. | 1,8 |
P.O.=orális adagolás
7. táblázat
| A vegyület száma | EDj0 (mg/kg), P.O. (0,5% CMC) |
| 6. | 0,71 |
| 7. | 0,35 |
| 16. | 0,35 |
| 17. | 0,65 |
| 18. | 0,35 |
| 19. | 0,77 |
P.O.=oiális adagolás
IV. A VI általános képletű vegyületeknek - melyek a találmány szerinti kiindulási vegyületek intermedier vegyületei - kísérletesen fertőzött egereknél kifejtett védőhatását a 8. táblázatban mutatjuk be.
Teszteljárás: 5 hetes Crj:CDF, egereket a Candida albicans TA minimális letális dózisával oltottuk be intravénásán. A tesztvegyületeket 0,2%-os vagy 0,5%-os nátrium-cellulózban (CMC) szuszpendáljuk. Ezeket a szuszpenziókat adagoljuk egyszer közvetlenül a fertőzést követően. Az aktivitást az ED50-értékekben adtuk meg, melyeket a Reed- és Muench-féle eljárással határoztuk meg a 7 nap után tapasztalt túlélési aranyok alapján.
8. táblázat
Hivatkozott képlet : T8 általános képlet
| A referenciapélda száma | X | A’ | EDso (mg/kg), P.O. |
| 45. | 4-F | 0 -N N—/7 \S— OCFiCFaH v==/ \=z | 0,18 |
| 46. | 4-F | A ~ y— OCH 2 CF2 CF2 H | 0,32 |
| 49. | 2-F | A -N N—(7 OCF2CF2H ν=/Λ=Γ | 0,18 |
| 50. | 2-F | - N OCH 2 CF2 CF2 H | 0,32 |
P.O.=orális adagolás
V. A 20-29. példák szerinti vegyületeknek Candida albicans elleni fimgicidaktivitásának a vizsgálata egerekben. 60 hetes Crj:CDFj egereket Candida albicans TA minimális letális dózisával oltottuk be intravénásán. Az egereknek a tesztvegyületeket orálisan adagoltuk a fertőzést
HU 219 212 Β követően egy alkalommal, 30%-os hidroxi-propil-p-ciklodextrin (HPCD)-oldatban. Az aktivitást ED50-értékekben adtuk meg, melyeket Reed- és Muench-féle eljárással határoztunk meg a fertőzést követő 7. napon talált túlélési arányból.
A kapott eredményeket az alábbi, 9. táblázatban tüntetjük fel.
9. táblázat
| A vegyület száma | ED50 (mg/kg), P.O. |
| 20. | 0,32 |
| 21. | 0,71 |
| 22. | 0,32 |
| 23. | 0,18 |
| 24. | 0,80 |
| 25. | 0,71 |
| 26. | 0,50 |
| 27. | 0,80 |
| 28. | 0,89 |
| 29. | 0,45 |
P.O.=orális adagolás
A fentiek alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek és sóik kiváló íungicidhatást mutatnak. így a találmány szerinti vegyületek vagy sóik a felhasználhatók emlősök terápiájában fúngicid szerként. Továbbá a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a mezőgazdaságban is fúngicid szerként.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik - a képletbenAr jelentése egy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom,Y jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és A jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése fenilcsoport, amely az alábbiak közül választott csoporttal szubsztituált;a) halogénatom;b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált;c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált;d) öt- vagy hattagú heteroarilcsoport, amely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, melyeknél R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké 1 -6 szénatomos alkilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél Y jelentése nitrogénatom.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél Ar jelentése 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált fenilcsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, amelyeknél R4 jelentése fenilcsoport, amely a következők közül választott csoporttal szubsztituált:a) halogénatom;b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal szubsztituált;c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely egy vagy több halogénatommal szubsztituált;d) triazolil- vagy tetrazolilcsoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül azok, ahol a fenilcsoport szubsztituense fluoratom, fluorozott 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fluorozott 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti l-[(lR,2R)-2-(2,4difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 il)-pr op il]-3 - [4-(2,2,3,3 -tetrafluor-propoxi)-fenil] -2imidazolidinon.
- 8. Az 1. igénypont szerinti l-[(lR,2R)-2-(2,4difluor-fenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-lil)-propil]-3-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2imidazolidinon.
- 9. Az 1. igénypont szerinti l-[(lR,2R)-2-(2-fluorfenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil]-2-imidazolidinon.
- 10. Az 1. igénypont szerinti l-[(lR,2R)-2-(2-fluorfenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-fenil]-2-imidazolidinon.
- 11. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben Ar, R1, R2, R3, Y és A jelentése az 1. igénypontban megadott - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1 és R2 és A jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése a fentiekben megadott - vagy sójával reagáltatjuk.
- 12. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben Ar, R1, R2, R3, Y és A jelentése az 1. igénypontban megadott - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1, R2, R3 és Y jelentése az 1. igénypontban megadott és A’ jelentése 3-(szubsztituált fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazol-l-il-csoport - vagy sóját redukáljuk.
- 13. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben Ar, R1, R2, R3, Y és A jelentése az 1. igénypontban megadott - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1, R2 és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy sójával reagáltatjuk.
- 14. Gombaellenes gyógyászati készítmény, mely egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal és/vagy hordozóval együtt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23834093 | 1993-09-24 | ||
| JP19076694 | 1994-08-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402746D0 HU9402746D0 (en) | 1994-12-28 |
| HUT71333A HUT71333A (en) | 1995-11-28 |
| HU219212B true HU219212B (en) | 2001-03-28 |
Family
ID=26506298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402746A HU219212B (en) | 1993-09-24 | 1994-09-23 | Azole compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation of these compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5545652A (hu) |
| EP (1) | EP0657449B1 (hu) |
| KR (1) | KR950008508A (hu) |
| CN (1) | CN1106390A (hu) |
| AT (1) | ATE164844T1 (hu) |
| AU (1) | AU678278B2 (hu) |
| CA (1) | CA2132791A1 (hu) |
| DE (2) | DE69409473D1 (hu) |
| FI (1) | FI944417A (hu) |
| HU (1) | HU219212B (hu) |
| MX (1) | MX198902B (hu) |
| MY (1) | MY111559A (hu) |
| NO (1) | NO307785B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ264519A (hu) |
| PH (1) | PH31217A (hu) |
| RU (1) | RU2131417C1 (hu) |
| SG (1) | SG52593A1 (hu) |
| TW (1) | TW297813B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| CA2150533A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-01 | Katsumi Itoh | Production of optically active triazole compounds and their intermediates |
| AU4675596A (en) * | 1995-02-17 | 1996-09-04 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Azole compounds, their production and use |
| TW318841B (hu) | 1995-02-17 | 1997-11-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE19529425A1 (de) * | 1995-08-10 | 1997-02-13 | Dresden Arzneimittel | Neue, antikonvulsiv wirkende Imidazolin-2,4-dione, die in 1-Stellung einen orthosubstituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| US6153616A (en) * | 1997-01-17 | 2000-11-28 | Synphar Laboratories, Inc. | Triazoles as therapeutic agents for fungal infections |
| EP0973768B1 (en) * | 1997-03-31 | 2003-07-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Azole compounds, their production and their use |
| US6583164B1 (en) | 1998-09-29 | 2003-06-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antimycotic drug composition |
| US6238683B1 (en) | 1998-12-04 | 2001-05-29 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Anhydrous topical skin preparations |
| US7179475B1 (en) | 1998-12-04 | 2007-02-20 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Anhydrous topical skin preparations |
| FR2814073B1 (fr) * | 2000-09-21 | 2005-06-24 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition |
| IN192526B (hu) * | 2001-09-25 | 2004-04-24 | Ranbaxy Lab | |
| US7028055B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-04-11 | Sun Microsystems, Inc. | Method and apparatus for improving transaction specification by marking application states |
| US6884892B2 (en) | 2002-06-20 | 2005-04-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production methods of epoxytriazole derivative and intermediate therefor |
| KR100666923B1 (ko) * | 2004-07-13 | 2007-01-10 | 주식회사 두원공조 | 자동차용 공냉식 오일쿨러 |
| US7879867B2 (en) * | 2006-08-07 | 2011-02-01 | Palau Pharma, S.A. | Crystalline antifungal compounds |
| KR100909953B1 (ko) * | 2007-06-15 | 2009-07-31 | 한국화학연구원 | 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 |
| DK2669274T3 (en) * | 2011-01-30 | 2016-01-04 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | TOPICAL ANTI-FUNGIC AGENT |
| CN106032385B (zh) * | 2015-03-18 | 2018-09-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 三氮唑类化合物、其药物组合物、制备方法和用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1162540A (en) * | 1980-12-24 | 1984-02-21 | Ikutaro Saji | Imidazolylpropanol compounds and their acid addition salts, and production and use thereof |
| US4753957A (en) * | 1981-09-28 | 1988-06-28 | Rohm And Haas Company | Substituted 2,4-imidazolidinediones and fungicidal compositions |
| GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
| DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
| GB8412750D0 (en) * | 1984-05-18 | 1984-06-27 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB8729083D0 (en) * | 1987-12-12 | 1988-01-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| NO171272C (no) * | 1988-03-04 | 1993-02-17 | Sankyo Co | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser |
| EP0548553A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active azole compounds, their production and use |
| TW218017B (hu) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2150533A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-01 | Katsumi Itoh | Production of optically active triazole compounds and their intermediates |
-
1994
- 1994-09-13 TW TW083108420A patent/TW297813B/zh active
- 1994-09-15 AU AU72996/94A patent/AU678278B2/en not_active Ceased
- 1994-09-19 MY MYPI94002479A patent/MY111559A/en unknown
- 1994-09-21 NO NO943510A patent/NO307785B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 MX MX9407289A patent/MX198902B/es not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 NZ NZ264519A patent/NZ264519A/en unknown
- 1994-09-22 SG SG1996006514A patent/SG52593A1/en unknown
- 1994-09-22 DE DE69409473A patent/DE69409473D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-22 AT AT94114940T patent/ATE164844T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 EP EP94114940A patent/EP0657449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 DE DE69409473T patent/DE69409473T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-23 US US08/310,995 patent/US5545652A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-23 CA CA002132791A patent/CA2132791A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-23 FI FI944417A patent/FI944417A/fi unknown
- 1994-09-23 PH PH49057A patent/PH31217A/en unknown
- 1994-09-23 RU RU94034117/04A patent/RU2131417C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-23 HU HU9402746A patent/HU219212B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-24 KR KR1019940024094A patent/KR950008508A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-09-24 CN CN94116496A patent/CN1106390A/zh active Pending
-
1996
- 1996-05-01 US US08/640,717 patent/US5792780A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE164844T1 (de) | 1998-04-15 |
| RU2131417C1 (ru) | 1999-06-10 |
| DE69409473D1 (de) | 1998-05-14 |
| MX198902B (en) | 2000-10-03 |
| DE69409473T2 (de) | 1998-07-30 |
| NO943510L (no) | 1995-03-27 |
| EP0657449B1 (en) | 1998-04-08 |
| NO307785B1 (no) | 2000-05-29 |
| US5545652A (en) | 1996-08-13 |
| FI944417A (fi) | 1995-03-25 |
| HUT71333A (en) | 1995-11-28 |
| CN1106390A (zh) | 1995-08-09 |
| DE69409473T4 (de) | 1999-02-25 |
| AU678278B2 (en) | 1997-05-22 |
| EP0657449A1 (en) | 1995-06-14 |
| NO943510D0 (no) | 1994-09-21 |
| HU9402746D0 (en) | 1994-12-28 |
| KR950008508A (ko) | 1995-04-17 |
| FI944417A0 (fi) | 1994-09-23 |
| NZ264519A (en) | 1995-09-26 |
| MY111559A (en) | 2000-08-30 |
| US5792780A (en) | 1998-08-11 |
| RU94034117A (ru) | 1996-08-10 |
| PH31217A (en) | 1998-05-05 |
| CA2132791A1 (en) | 1995-03-25 |
| TW297813B (hu) | 1997-02-11 |
| SG52593A1 (en) | 1998-09-28 |
| AU7299694A (en) | 1995-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU219212B (en) | Azole compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation of these compounds | |
| EP0567982B1 (en) | Azole compounds, their production and use | |
| CA2680292C (en) | Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
| US5716969A (en) | Azolylamine derivative | |
| EP0973768B1 (en) | Azole compounds, their production and their use | |
| SK48894A3 (en) | Fungicidal trisubstituted tetrahydrofurans | |
| JPH1045750A (ja) | アゾール化合物、その製造方法及び用途 | |
| EP1654254A1 (en) | Antifungal azole derivatives having a fluorovinyl moiety and process for the preparation thereof | |
| US6362206B1 (en) | Azole compounds, their production and use | |
| JPH0649033A (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
| WO1996025410A1 (en) | Azole compounds, their production and use | |
| JP2965532B2 (ja) | Ｎ−ベンジルアゾリウム誘導体 | |
| JP2002535328A (ja) | フッ素化ビニル基を有する抗真菌性アゾール系誘導体およびその製造方法 | |
| JP3056412B2 (ja) | アゾール化合物およびその用途 | |
| CA2038201A1 (en) | Triazoles, their production and use | |
| US4607045A (en) | Azolylmethylcycloacetals, their preparation and their use as drugs | |
| JPH08104676A (ja) | アゾール化合物、その製造方法及び用途 | |
| JPH07228574A (ja) | 光学活性アゾール誘導体、その製造方法及び用途 | |
| JPH06271551A (ja) | 経口的に活性な新規抗真菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |