CN100343249C - 2,4,4－三取代的1,3－二氧环戊烷抗真菌剂 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于下式的新颖化合物其N-氧化物形式，其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构体形式，其中n为0、1、2或3；X为N或CH；各R1彼此独立地为卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；R2为氢、C3-7烯基、C3-7炔基、芳基、C3-7环烷基、视需要经取代的C1-6烷基；R3及R4各彼此独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基；或R3及R4一起形成下式的-R3-R4-二价基：其中R5a、R5b、R5c、R5d各彼此独立地为氢、C1-6烷基或芳基；且芳基为视需要经取代的苯基；作为抗真菌剂；其制法；含它的组合物及其作为药剂的用途。
Description
本发明是关于新颖的2，4，4-三取代的1，3-二氧环戊烷抗真菌剂及其制法，另外还关于含它的组合物，以及其作为药剂的用途。
EP-A-0,118,138揭示2，2，4-三取代的1，3-二氧环戊烷具有抗微生物的性质且可有效地抑制白假丝酵母成长，本发明化合物在结构上的不同处是在1，3-二氧环戊烷环上的取代模式。
WO 88/05048公开了2，4，4-三取代-1，3-二氧环戊烷衍生物具有抗真菌活性。本发明化合物结构上与之不同之处在于1，3-二氧环戊烷的2-位上的4-(4-苯基哌嗪基)苯氧甲基部分上的取代基性质。
发现本发明化合物可有效地对抗多种真菌，尤其是对抗皮肤真菌。
本发明是关于下式的新颖化合物
其N-氧化物形式，其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构体形式，其中
n为0、1、2或3；
X为N或CH；
各R1彼此独立地为卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
R2为氢、C3-7烯基、C3-7炔基、芳基、C3-7环烷基、C1-6烷基或经羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或芳基取代的C1-6烷基；
R3及R4各彼此独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基；
或
R3及R4一起形成下式的-R3-R4-二价基：
其中R5a、R5b、R5c、R5d各彼此独立地为氢、C1-6烷基或芳基；且芳基为苯基或被选自包括卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的一、二或三个取代基取代的苯基。
在上文及下文定义中所称的卤基定义氟、氯、溴及碘；C1-4烷基定义含1至4个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；
C1-6烷基是指C1-4烷基以及其含5或6个碳原子的更高碳类似物，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C3-6烷基定义含3至6个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基、戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C3-7烯基定义含一个双键且含3至7个碳原子的直链及支链烃基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基、2-庚烯基等，且该C3-7烯基与氮原子连接的碳原子较好为饱和；C3-7炔基定义含一个三键且含3至7个碳原子的直链及支链烃基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、2-庚炔基等，且该C3-7炔基与氮原子连接的碳原子较好为饱和；C3-7环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
上文提到的药学上可被接受的酸加成盐类是指包括式(I)化合物可以形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐类形式，后者可方便地通过将碱的形式用适当的酸处理制得，适当的酸包括例如无机酸类例如氢卤酸类，例如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸类例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、2-羟基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基、2-羟基苯甲酸等酸类，相反地，可用碱处理将盐形式转化成自由态碱形式。
所称的酸加成盐也包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶剂加成形式，此种形式的实例为例如水合物、醇盐等。
本发明化合物的N-氧化物形式是指包括式(I)化合物其中一或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
在下文中不论何时使用“式(I)化合物”的称呼，是指也包括其N-氧化物形式、其药学上可被接受的酸加成盐类、及其立体化学异构形式。
有用的化合物为那些式(I)化合物，其中适用一或多个下列条件：
1)n为1或2；
2)R1为卤基；
3)R2为C3-7环烷基或C1-6烷基；
4)R3为氢或C1-6烷基且R4为氢或C1-6烷基；或R3及R4形成式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的-R3-R4-二价基，其中R5为氢或C1-6烷基。
有用的化合物为那些式(I)化合物，其中n为1或2且各R1彼此独立地为卤基，且更尤其是其中n为2且两个R1都是氟，尤其是当氟原子连接在苯环的2-及4-位置。
另外也有用的化合物为那些式(I)化合物，其中X为N。
其他有用的化合物为那些式(I)化合物，其中R3及R4形成式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的-R3-R4-二价基，其中R5a、R5b、R5c及R5d各彼此独立地为氢或C1-6烷基，尤其是-R3-R4-为式(c)的基团，其中R5a及R5b都为氢且R5c及R5d各彼此独立地为氢或C1-6烷基；或式(d)的基团，其中R5a及R5b都为C1-6烷基；或式(c)的基团，其中R5a为C1-6烷基。
另一种有用的化合物为那些式(I)化合物，其中R2为C3-7环烷基或C1-6烷基，尤其是其中R2为C1-6烷基，较好为其中R2为C3-6烷基其中烷基链在α位置分枝，该优选的烷基链包括例如1-甲基乙基及1-甲基丙基。
优选的化合物为那些式(I)化合物，其中连接在1，3-二氧环戊烷环4-位置的苯基环为2，4-二氟苯基环；且R3及R4形成式(c)的-R3-R4-二价基，其中R5a及R5b都为氢且R5c及R5d都为氢或都为C1-6烷基；且R2为C1-6烷基。
同时也较好的为那些式(I)化合物，其中在1，3-二氧环戊烷环的取代基有顺式结构，尤其是对映异构性纯的顺式异构体。
更优选的化合物为那些式(I)化合物，其中连接在1，3-二氧环戊烷环4-位置的苯基环为2，4-二氟苯基环；且R3及R4形成式(c)的-R3-R4-二价基，其中R5a、R5b、R5c及R5d为氢；且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基或1-甲基丙基，尤其是1-甲基乙基。
最好为
1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；其N-氧化物形式、其药学上可被接受的酸加成盐类、及其立体化学异构形式。
在下文中将揭示制备式(I)化合物的不同方法，为了简化式(I)化合物及其制备的相关中间物的结构式，2，4，4-三取代的部分在下文中将以符号T代表。
式(I)化合物可轻易地通过将适当取代的式(III)酚用式(II)的烷化剂进行O-烷基化而制备，在式(II)及下文中，W代表适当的反应性离去基，例如卤基或磺酰氧基。
该烷基化反应方便在适当的反应惰性溶剂中，在适当的碱存在下及视需要在惰性气压例如无氧的氩气或氮气压下进行，合适的溶剂为例如烃类、卤化烃类、烷醇类、醚类、酮类、酯类、二极性非质子溶剂或这些溶剂的混合物，在反应过程中释放的酸可通过适当的碱捕捉，例如用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等或胺类例如三乙胺，在某些情形下，适宜使(III)与金属碱例如氢化钠等反应，将取代的酚(III)先转化成其金属盐例如钠盐，随后使该金属盐与(II)反应，可搅拌及加热反应混合物以增加反应速率。
在此及下列制备中，反应产物可从介质中分离，且如果需要时，可根据此项技术中一般已知的方法进一步纯化，例如用萃取法、结晶法、碾制法及层析法。
或者是，该O-烷基化可通过相转移催化反应的此项技术中已知的条件来进行，该条件包括搅拌反应物，与适当的碱，且视需要在上文定义的惰性气压下，在适当的相转移催化剂存在下进行，有时适宜增高温度以增加反应速率。
式(I)化合物也可通过式(V)的缩醛与式(IV)的1，2-二醇的缩醛转移反应制备，在适当的反应惰性溶剂中及在适当的酸催化剂存在下搅拌反应物。
在式(V)及下文中，各R彼此独立地代表烷基或两个基团可一起形成二价的烷二基例如I，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、2，2-二甲基、1，3-丙烷二基等，合适的酸催化剂为例如氢氯酸及氢溴酸、硫酸等或磺酸，适当的反应惰性溶剂为例如芳族烃类、卤化烃类、醚类或其混合物，该缩醛转移反应适宜在约0℃至约室温的温度范围内进行，但是在某些情形下，可在稍微升温的情形下进行反应，以便使平衡朝向式(I)的缩醛转移，在缩醛转移反应过程中释放的醇或二醇可根据此项技术已知的步骤例如蒸馏法从反应混合物中去除。
式(I)化合物也可通过将式(VI)或(IX)的中间物分别与式(VII)或(VIII)的胺环化制得。
该环化反应适宜通过混合反应物，视需要在反应惰性溶剂例如水、芳族溶剂、烷醇、酮、酯、醚、二极性非质子溶剂或这些溶剂的混合物中进行，可视需要加入适当的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、醋酸钠、甲醇钠、氢化钠、氨基钠等或有机碱例如三乙胺，以便捕捉在反应过程中形成的酸，在某些情形下，适宜添加碘盐例如碘化钾或冠醚例如1，4，7，10，13，16-六氧环十八烷，搅拌及稍微升温可增加反应速率。
式(I)化合物也可得自将式(X)化合物用式R2-W(XI)的烷化剂进行N-烷基化，其中R2及W相同于上文中的定义。
其中R4为氢且该化合物用式(I-a)代表的式(I)化合物，可通过使式(XVII)的中间物与异氰酸酯R2-N＝C＝O在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中反应而制备。
其中R4选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基及芳基，该R4用R4′代表且该化合物用式(I-b)代表的式(I)化合物，可通过使式(XVIII)的中间物其中L为适当的离去基例如苯氧基、三氯甲氧基、氯或咪唑基，与中间物NHR2R4′在反应惰性溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中，并在适当的碱例如三乙胺存在下反应而制备，如果在R2中存在反应性的氨基的情形下，用保护基P例如C1-4烷酯基将其保护，然后适宜用此项技术中已知的去除保护技术将反应性氨基去除保护以得到所要的式(I-b)化合物。
式(I)化合物也可根据此项技术中已知的转变方法而彼此转变。
根据此项技术中将三价氮转化成其N-氧化物形式的已知步骤，也可将式(I)化合物转化成相对应的N-氧化物形式，进行该N-氧化反应通常通过使式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应，适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或经卤基取代的过氧苯甲酸例如3-氯过氧苯甲酸、过氧烷酸例如过氧乙酸、烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢，合适的溶剂为例如水、低碳烷醇类例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮类例如2-丁酮、卤化烃类例如二氯甲烷及这些溶剂的混合物。
在前述制备中使用的多种中间物及起始物质为已知的化合物，而其他则可根据制备该化合物或类似化合物的此项技术中已知的方法制备，中间物(II)的制备揭示在WO88/05048中；(III)、(VII)及(IX)的制备揭示在美国专利4,619,931、美国专利4,861,879和/或EP-A-0,331,232中。
具体地说，根据上述从(IV)及(V)制备式(I)化合物的缩醛转移步骤，可从式(IV)中间物及式(XII)缩醛制备式(II)中间物，在W代表羟基的情形下，缩醛反应的非对映选择性可增加而有利于顺式立体异构体。
式(IV)的中间物可通过缩醛(XIII)与1H-咪唑或1，2，4-三唑的N-烷基化，随后在酸性水性介质中水解缩醛(XIV)制得，或者是，在1H-咪唑或1，2，4-三唑的N-烷基化前，先进行缩醛(XIII)的水解。
接着，中间物(XIII)可从式(XV)的2-丙酮衍生物制备，通过用适当取代的式(XVI)格林亚(Grignard)试剂处理，随后用碱引发形成环氧化物，在路易斯酸例如氯化锡(IV)存在下，用酮使其缩醛化。
制备其中R3为氢且该中间物用式(XVII-a)代表的式(XVII)中间物，可通过使式(XIX-a)中间物，其中NP2为经保护的氨基且其中P为例如C1-4烷酯基，或NP2的官能基衍生物例如硝基，与式(II)中间物按照类似于上述中间物(II)与中间物(III)的反应步骤反应，如此所得的式(XIX-b)中间物可根据此项技术中已知的去除保护方法去除保护，在NP2为硝基的情形下，可用此项技术中已知的还原技术，例如使用氢气在催化剂例如Pd/C存在下还原，得到式(XVII-a)中间物。其中R3为C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基，该R3用R3′代表且该中间物用式(XVII-b)代表的式(XVII)中间物，可通过使式(XVII-a)中间物与中间物W-R3′反应，或在R3′为甲基的情形下，与其官能基衍生物例如仲甲醛及甲醇钠，在反应惰性溶剂例如甲醇中，并在适当的还原剂例如氢硼化钠存在下反应而制备。
制备式(XVIII)中间物可通过使式(XVII)中间物与氯甲酸酯例如氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯甲酯、碳酸双(三氯甲酯)，或与其官能基衍生物例如1，1′-羰基双-1H-咪唑反应。
在相同的反应混合物中，可方便地制备式(XVIII)中间物及随后的式(I-b)化合物。
上述使用的“立体化学异构体形式”的称呼定义式(I)化合物可具有的全部可能异构体形式，从式(I)很明显地看出本发明化合物在结构中具有至少两个不对称的碳原子，也就是位于二氧环戊烷核的2-及4-位置。决定于取代基R1至R5的性质，式(I)化合物也可含第三个或更多不对称的碳原子，因此式(I)化合物可以不同的立体化学异构体形式存在，除非另外提到或指出，化合物的化学指名代表全部可能的立体化学异构体形式的混合物，该混合物含基本分子结构的全部的非对映异构体及对映异构体。
本文提到的纯立体化学异构体形式的化合物及中间物，定义为实质上不含该化合物或中间物的相同基本分子结构的其他对映异构体及非对映异构体形式的异构体。具体地说，“纯立体化学异构性”是指化合物或中间物的立体化学异构性超越量为至少80％(也就是最少90％的一种异构体及最多10％的另一种可能异构体)至化学异构性超越量为100％(也就是100％的一种异构体及不含另一种异构体)，尤其是指化合物或中间物的立体化学异构性超越量为90％至100％，甚至更特别是94％至100％，且最尤其是指立体化学异构性超越量为97％至100％。必须了解所称的“纯对映异构体”及“纯非对映异构体”有类似的定义，但是分别是指所述混合物的对映异构体超越量及非对映异构体超越量。
各不对称中心的绝对结构可用立体化学标示R及S注记，此R及S标示是相对应于pure Appl.Chem.1976，45，11-30叙述的规则，本文所称的顺式及反式是根据Chemical Abstracts命名(J.Org.Chem.1970，35(9)，2849-2867)，是关于取代基在环、尤其是在式(I)化合物的二氧环戊烷环上的位置。考虑在二氧环戊烷环2-位置碳原子上的最高优先取代基，以及在二氧环戊烷环4-位置碳原子上的最高优先取代基(取代基的优先性根据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则决定)，以此确定二氧环戊烷的顺式或反式构型(组态)。当该具有最高优先的两个取代基在环的同侧时，称该结构为顺式，反之，称该结构为反式。
例如，下文实例B.3叙述的化合物51，也就是(2S-顺式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮，不对称碳原子的绝对结构说明如下。据此，在此化合物中二氧环戊烷环上编号2的碳原子具有S构型且编号4的碳原子具有R构型。
本发明化合物及中间物的纯立体异构形式可使用此项技术中已知的步骤制得，例如用光学活性酸选择性地结晶其非对映异构性盐类，可将对映异构体彼此分离，或者是，使用手性固相的层析技术可分离对映异构体，该纯的立体化学异构体形式也可衍生自相对应纯立体化学异构形式的适当起始物质，只要反应是以立体专一性进行，较好如果需要特定的立体异构体，该化合物将用立体专一性的制备方法合成，这些方法适宜使用纯对映异构性的起始物质，式(I)化合物的立体化学异构形式，明显地包含在本发明的范围内。
式(I)的非对映异构性外消旋物可得自惯用的分离方法，适宜使用的适当物理分离法为例如选择性结晶法及层析法例如管柱层析法。
因为立体化学结构在多个中间物化合物，例如式(II)、(VI)、(VIII)及(X)的中间物及部分其各自的前驱物中已经固定，可在这些步骤中的一个中分离顺式及反式形式，分离顺式及反式形式的这些中间物可用前述分离顺式及反式形式的式(I)化合物的惯用方法进行，相对应的非对映异构形式的(I)可按预先指定的方式获得。
很明显地，顺式及反式外消旋物可使用此项技术中已知的方法，进一步解离成其光学异构体，分别为顺式(+)与顺式(-)及反式(+)与反式(-)。在额外的不对称中心存在于上述中间物和/或化合物的情形下，所得的立体异构体混合物可用先前说明的方法进一步分离，如果需要特定的立体化学形式时，较好用立体选择性的制备方法合成该化合物，其中较好使用纯对映异构性的起始物质。
式(I)化合物、其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构形式，为对抗活体内真菌的有效药剂，发现本发明化合物可对抗多种真菌，例如假丝酵母属例如白假丝酵母、近无毛假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母、乳酒假丝酵母、郎比可热带假丝酵母；曲霉属例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球酵母；Sporothrix schenckii；絮状表面癣菌；狗小孢霉；发癣菌属例如须发癣菌、红色发癣菌、quinckeanum发癣菌；及数种皮肤的丝孢菌。
本发明化合物显示可增强抗真菌活性以对抗部分真菌分离物并有良好的口服性，在活体外的实验例如测定本发明化合物对例如假丝酵母及皮肤真菌分离物的真菌感病性，及测定本发明化合物在例如白假丝酵母及须发癣菌的固醇合成效应中，显示其抗真菌效应，同时在数个小白鼠、天竺鼠及大田鼠模式的活体内实验中，例如口服用药测试化合物至感染quinckeanum发癣菌或狗小孢霉的小白鼠时，显示本发明化合物具有抗真菌性，下文的实例显示本发明化合物对乳酒假丝酵母及红色发癣菌的活体外抗真菌活性。
鉴于式(I)化合物的用途，提供一种治疗包括人类的温血动物感染真菌的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式，药学上可被接受的盐类或可能的立体异构体形式，全身性用药至包括人类的温血动物，因此，提供式(I)化合物作为药剂的用途，尤其是提供式(I)化合物制造药剂供治疗真菌感染的用途。
一般而言，每日有效治疗量为0.05毫克/千克至20毫克/千克体重。
本发明也提供组合物供治疗或预防真菌感染，其中含有效治疗量的式(I)化合物及药学上可被接受的载体或稀释剂。
鉴于其有用的药学性质，本发明化合物可调制成多种药剂形式供全身或局部用药的目的。
为了制备本发明的药学组合物，将有效量作为活性成分的碱或加成盐形式的特定化合物与药学上可被接受的载体密切地混合，决定于所需用药制剂的形式，该载体可有多种不同的形式，这些药学制剂需要为单位剂量形式，适宜供口服、直肠、皮下或不经肠道注射用药。
例如，在制备口服剂量形式的组合物时，可使用任何常用的制药介质，在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情形下，可用例如水、乙二醇类、油类、醇类等，在粉剂、丸剂、胶囊及片剂的情形下，可用例如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘着剂、分解剂等的固体载体，由于其用药的方便性，片剂及胶囊代表最好的口服剂量单位形式，在此情形下明显地是使用固体制药载体，至于适当的局部用药组合物，可列举通常供局部用药使用的全部组合物，例如乳剂、胶、敷剂、洗剂、醇制酊剂、软膏、油膏、粉剂等，尤其是本发明化合物可调制成局部组合物特别适合输送至指甲，在合适皮下用药组合物中，载体视需要含增强穿透剂和/或合适的湿化剂，视需要混合少量任何性质的适当添加剂，该添加剂对于皮肤不会造成明显的不良效应，该添加剂可促进用药至皮肤和/或可帮助制备所需的组合物，这些组合物可通过不同方式用药，例如皮肤贴布、软膏的点剂，对于不经肠道的组合物，载体通常含无菌的水，至少为大部分，例如注射用的溶液，可用含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物的载体制备，注射用的悬浮液也可在适当的液体载体中制备，其中可使用悬浮剂等。
为了增加药学组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，适宜使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，同时辅助溶剂例如醇类可改进药学组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，在制备水性组合物时，化合物的加成盐明显地较合适，因为其增加水溶解度。
通常的环糊精为α-、β-或γ-环糊精或醚类及其混合的醚类，其中环糊精无水葡萄糖单位中的一或多个羟基被下列取代基取代：C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，例如随意甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C1-6烷酰基，尤其是乙酰基；C1-6烷酯基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷酰氧基C1-6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基，特别值得注意的复合物和/或溶解剂为β-CD、随意甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且尤其是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
所称的混合醚是指环糊精衍生物其中至少两个环糊精羟基被不同的基团例如羟基丙基及羟基乙基醚化。
平均摩尔取代(M.S.)用于测量每摩尔无水葡萄糖中烷氧基的平均摩尔数，M.S.值可用多种分析技术测定，例如核磁共振法(NMR)、质谱法(MS)及红外光法(IR)，决定于使用的技术，对于给定的环糊精衍生物的所得的测定值稍有不同，通过质谱法测量，M.S.优选范围从0.125至10。
平均取代度(D.S.)是指每个无水葡萄糖单位的平均羟基取代数，D.S.值可用多种分析技术测定，例如核磁共振法(NMR)、质谱法(MS)及红外光法(IR)，决定于使用的技术，对于给定的环糊精衍生物的所得的测定值稍有不同，通过质谱法测量，D.S.范围最好从0.125至3。
调制本发明化合物结合环糊精或其衍生物的方法已经揭示在EP-A-721,337，本文所叙述的调制法特别适用于口服用药且含抗真菌剂作为活性成分，足量的环糊精或其衍生物作为溶解剂，及水性酸性介质作为液体载体，及醇系辅助溶剂可大幅简化组合物的制备，该调制物也可通过加入药学上可被接受的甜化剂和/或香料而使其更可口。
增加本发明化合物在药学组合物中的溶解度的其他方便方法揭示在WO 94/05263、PCT申请编号PCT/EP 98/01773、EP-A-499,299及WO 97/44014。
更确定地说，本发明化合物可调制成药学组合物，其中含有效治疗量由固体分散液组成的粒子，其中含
(a)式(I)化合物，及
(b)一或多种药学上可被接受的水溶性聚合物。
所称的“固体分散液”定义一个含至少两种成分的固态系统(相对于液态或气态)，其中一种成分或多或少地均匀分散在另一种成分或其他成分，当该成分的分散物在系统经化学或物理性地整齐或均匀分布或包含在热动力学所定义的一个相时，此固体分散物称为“固体溶液”，固体溶液为优选的物理系统，因为其中的成分通常容易被用药的有机体生物利用。
所称的“固体分散液”也包括比固体溶液较不均匀的分散液，此分散液不是化学或物理性地均匀分布或含一个以上的相。
在粒子中的水溶性聚合物为一种聚合物，当溶解在2％水溶液时，在20℃溶液的表观粘度为1至100mPa.s。
优选的水溶性聚合物为羟基丙基甲基纤维素或HPMC，甲氧基取代度从约0.8至约2.5且羟基丙基摩尔取代度从约0.05至约3.0的HPMC通常为水溶性，甲氧基取代度是指存在于纤维素分子每个无水葡萄糖单位的平均甲醚基数，羟基丙基克分子取代度是指与纤维素分子每个无水葡萄糖单位反应的环氧丙烷平均摩尔数。
制备上述定义的粒子可先制备各成分的固体分散液，然后视需要粉碎或研磨该分散液，存在多种技术供制备固体分散液，包括熔化挤压法、喷雾干燥法及溶液蒸发法，以熔化挤压法优选。
另外还可方便地将本发明的氮杂茂环抗真菌剂调制成极微细的形式，吸附在其表面的表面改良剂足以维持有效平均粒子大小低于1000毫微米，可用的表面改良剂相信包括可物理性地吸附在抗真菌剂表面但不会化学性地与抗真菌剂键结的物质。
合适的表面改良剂可较好选自已知的有机及无机药学赋形剂，这些赋形剂包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂，优选的表面改良剂包括非离子性及阴离子性的表面活性剂。
另一种调制本发明化合物的方法包括药学组合物，其中将本发明抗真菌剂掺混在亲水性聚合物中，并将此混合物涂膜在许多小球珠上，因此产生有良好生物利用度的组合物，其可方便地制造且适合供制备药学剂量形式供口服用药。
该球珠包括(a)中心、圆形或球形核心，(b)亲水性聚合物及抗真菌剂的涂膜，及(c)密封涂膜聚合物层。
在球珠中适合作为核心的物质有许多种，其条件是该物质为药学上可被接受且有适当的大小及硬度，此种物质的实例为聚合物、无机物质、有机物质、及糖类与其衍生物。
在该球珠的核心直径为约60筛目，相当于约250微米或更大，具体25-30筛目核心(600-710微米)的粒子球珠揭示在WO 94/05263，PCT/EP 98/01773揭示的球珠其核心直径为约250至约600微米(30-60筛目)。
尤其适宜将上述药学组合物调制成剂量单位形式，供容易用药及剂量的一致性，在本发明说明及权利要求中所称的剂量单位形式，是指适合作为单位剂量的物理性分离的单位，各单位含预定量的活性成分，经计算可产生所需的治疗效应，与所需的药学载体。此种剂量单位形式的实例为片剂(包括刻线或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、注射用溶液或悬浮液、茶匙或食匙等以及其分离的多重剂量。
而且方便结合本发明抗真菌剂化合物与其他抗真菌剂，例如含氮杂茂环的抗真菌剂，例如必富克唑(bifoconazole)、克可唑(crococonazole)、可三唑(clotrimazole)、依必克唑(eberconazole)、依克唑(econazole)、芬替克唑(fenticonazole)、福克唑(fluconazole)、福三唑(flutrimazole)、异克唑(isoconazole)、依特课室(itraconazole)、克多克唑(ketoconazole)、蓝诺克唑(lanoconazole)、密克唑(miconazole)、涅替克唑(neticonazole)、欧目克唑(saperconazole)、欧斯克唑(oxiconazole)、赛普克唑(saperconazole)、SCH 39304、色大克(sertaconazole)、萨克唑(sulconazole)、替克唑(tioconazole)、佛瑞克唑(voriconazole)；或不含氮杂茂环的抗真菌剂，例如阿莫若芬(amorolfine)、布地那芬(butenafine)、斯可必若(ciclopirox)、斯特若(cioteronel)、纳替丁(naftidine)、异特丁(isotretinoin)、瑞莫普(rimoprogin)、特必纳芬(terbinafine)，尤其可结合本发明化合物及其他抗皮肤真菌剂。
抗真菌剂化合物及式(I)化合物的组合可作为药剂使用，因此，本发明也关于一种产物其中含(a)式(I)化合物，及(b)另一种抗真菌剂化合物，作为合并的制剂供同时、分开或依序用于抗真菌治疗。
在此产物中的不同药剂可在单一制剂中与药学上可被接受的载体结合在一起，或者是，此产物可含例如一个组合套件，包括一个容器，含有式(I)化合物的合适组合物，且另一个容器含另一种抗真菌剂的组合物，此产物的优点是医生可根据病人的诊断结果，用适当量的各成分及顺序与其用药时机治疗。
下列实例是用于说明本发明。
实验部分
对于部分式(I)化合物，其中立体异构碳原子的绝对立体化学结构没有经实验测定，在这些情形下，先分离的立体化学异构体形式命名为“A”且后者称为“B”，没有进一步确认实际的立体化学结构。
下文中“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“EtOAc”定义为醋酸乙酯，“DIPE”定义为二异丙醚。
A.制备中间物
实例A-1
a)在搅拌及冷却(-78℃)的2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1-乙酮(30克)、氯碘甲烷(56.4克)及四氢呋喃(267毫升)的混合物中逐滴加入甲基锂-溴化锂复合物在乙醚中的6％溶液(215毫升)，使反应混合物缓慢温热至室温，然后用NH4Cl水解，加入NaOH水溶液并搅拌混合物1小时，将有机层分离，清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，经由硅胶纯化残留物(溶离液：己烷/CH3COOC2H5 98/2)，将所需溶离份的溶剂蒸发得到11克(16.8％)的2-(氯甲基)-2-(2，4-二氟苯基)环氧乙烷(中间物1)。
b)将中间物(1)(22克)、2-丙酮(158毫升)及催化剂量的三氟[1，1′-氧双[乙烷]]硼的混合物在室温下搅拌过夜，将反应混合物倒入NaHCO3水溶液并用CH2Cl2萃取产物，用水清洗萃取液，干燥，过滤并将溶剂蒸发，经由硅胶纯化残留物(溶离液：己烷)，将所需溶离份的溶剂蒸发，得到21克(74.3％)的4-(氯甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(中间物2)。
在类似的方法下制备：
4-(氯甲基)-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(中间物3)；及4-(氯甲基)-4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(中间物4)。
实例A-2
a)将中间物(2)(55克)、甲醇(395毫升)、水(100毫升)及氢氯酸(6.35毫升)的混合物在回流温度下搅拌过夜，冷却后，用NaHCO3中和反应混合物并将溶剂蒸发，将残留物溶解在醋酸乙酯并用NaCl清洗此溶液，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到45克(96.5％)的3-氯-2-(2，4-二氟苯基)-1，2-丙二醇(中间物5)。
b)将1H-1，2，4-三唑(1.37克)、氢化钠在矿物油(50％)中的分散液(0.6毫升)及DMF(47毫升)的混合物在80℃下搅拌3小时，加入中间物(5)(1.5克)并使混合物在80℃下搅拌1小时，将溶剂蒸发，通过硅胶纯化残留物(CHCl3/CH3OH 98/2)，将所需溶离份的溶剂蒸发，得到0.7克(40.9％)的2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇(中间物6；熔点132.3℃)。
c)将中间物(6)(0.16摩尔)在甲基磺酸(100毫升)及CH2Cl2(1000毫升)中的混合物在冰浴上搅拌，在10℃下逐滴加入1-溴-2，2-二乙氧基乙烷(0.2摩尔)，使混合物温热至室温，搅拌过夜，倒入NaHCO3水溶液中并用CH2Cl2萃取，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，通过硅胶纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH从100/0至98/2)，收集所需的溶离份并将溶剂蒸发，将此残留物与分开进行的相同反应残留物合并，进一步纯化此合并的残留物，用手性管柱层析法通过ChiracelOD分离其对映异构体(溶离液：己烷/乙醇75/25)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，得到45.4克(2R-顺式)-1-[[2-(溴甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧环戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑；αD 20＝-4.26°(c＝28.2毫克/3毫升于DMF中)(中间物7)及36.3克(2S-顺式)-1-[[2-(溴甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧环戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑；αD 20＝+5.83°(c＝16.46毫克/2毫升于DMF中)(中间物8)。
实例A-3
a)在氢化钠于乙醚的50％分散液(25毫升)及DMF(900毫升)的搅拌混合物中逐滴加入1H-1，2，4-三唑(40克)在DMF(225毫升)的溶液，在60℃下持续搅拌3小时，在130℃下逐滴加入中间物(3)(50克)在DMF(225毫升)的溶液并使混合物搅拌过夜，将溶剂蒸发，通过硅胶纯化残留物(溶离液：CHCl3/CH3OH 98/2)，收集所需的纯溶离份并将溶剂蒸发，得到38克(68.5％)的1-[[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑(中间物9)。
b)将中间物(9)(38克)、甲醇(320毫升)、水(200毫升)及浓氢氯酸(60毫升)的混合物在回流温度下搅拌过夜，冷却后，将反应混合物倒入NaHCO3水溶液中，将溶剂蒸发并使残留物在醋酸乙酯中搅拌，将沉淀物过滤并将过滤液干燥，过滤及蒸发，得到25.5克(78.4％)的2-(4-氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇(中间物10)。
c)将中间物(10)(25克)、2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(20.6克)及甲基磺酸(225克)的混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物逐滴加入NaHCO3水溶液中，用CHCl3萃取混合物，萃取液用水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，通过硅胶纯化残留物(溶离液：CHCl3/酯酸乙酯/己烷50/30/20)，收集所需的溶离份并将溶剂蒸发，在4-甲基-2-戊酮中将残留物转化成盐酸盐，将盐过滤并干燥，得到7克(17.6％)的顺式-1-[[2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-1，3-二氧环戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑单盐酸盐(中间物11)。
在类似的方法下制备：
顺式-1-[[2-(溴甲基)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氧环戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑(中间物12)；
顺式-1-[[2-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧环戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑(中间物13)；
顺式-1-[[2-(溴甲基)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氧环戊烷-4-基[甲基]-1H-咪唑(中间物14)；及
顺式-1-[[2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-1，3-二氧环戊烷-4-基]甲基]-1H-咪唑(中间物15)。
实例A-4
a)将2，2-二甲基丙二酰基氯(0.057摩尔)加入N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]脲(0.057摩尔)在四氢噻吩1，1-二氧化物(200毫升)的溶液，搅拌15分钟后，将反应混合物在40℃下加热3小时并在50℃下加热2小时，使反应混合物在25℃下放置过夜，用乙醚使产物沉淀并通过碾制结晶，使产物从2-丙醇再结晶，得到20.1克1-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基[苯基]-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(中间物16)。
b)用己烷清洗NaH 80％(0.0174摩尔)将油去除，在氩气压下加入DMF(70毫升)，加入中间物(16)(0.0166摩尔)并使混合物搅拌30分钟，加入碘乙烷(0.0182摩尔)并使混合物在80-90℃下加热3小时，将反应混合物倒入水中，用CH2Cl2萃取产物，将萃取液干燥并将溶剂蒸发，通过碱性Al2O3纯化残留物(溶离液：CH2Cl2)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从乙腈再结晶，得到3.0克1-乙基-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5，5-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)三酮(中间物17)。
c)将中间物(17)(0.0068摩尔)在HBr(60毫升；48％)及醋酸(30毫升)中的溶液回流5小时，将反应混合物倒入K2CO3溶液并用CH2Cl2萃取产物，将萃取液干燥并将溶剂蒸发，使残留物从乙腈、2-丙酮再结晶，并通过硅胶进一步纯化(溶离液：CH3OH/CH2Cl22/98)，使残留物从乙腈再结晶，得到1.2克(40％)的1-乙基-3-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5，5-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)三酮(中间物18)。
实例A-5
a)将中间物8(0.048摩尔)在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(200毫升)中的混合物在氮气流下搅拌15分钟，加入NaOH(3毫升；50％)，使混合物搅拌30分钟，依序加入4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]酚(0.04摩尔)及NaOH(2.4克，固体)，使混合物在70℃及氮气流下搅拌9小时，并在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并搅拌1小时，将沉淀物过滤并溶解在CH2Cl2中，将有机溶液清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/己烷48/2/30/20)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从EtOAc中结晶，过滤沉淀物并干燥，得到9克(2S-顺式)-1-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪(中间物19)。
b)将中间物19(0.0155摩尔)在四氢呋喃(250毫升)中的混合物在50℃下用Pd/C(2克；10％)作为催化剂在噻吩(1毫升)存在下氢化，消耗氢气(3当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发，使残留物在2-丙醇中碾制，将沉淀物过滤并干燥，得到8克(94％)的(2S-顺式)-4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯胺(中间物20；熔点180℃；αD 20＝+20.45°(c＝26.16毫克/5毫升于DMF中)。
c)将中间物20(0.0033mol)、仲甲醛(0.0066mol)和NaOCH3(0.022mol)在甲醇(150ml)中的混合物搅拌回流4小时。加入NaBH4(0.008mol)。将混合物搅拌回流1小时，然后冷却。加入水。过滤沉淀并干燥。残留物在玻璃过滤器上用硅胶过滤(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/正己烷48/2/30/20)。收集纯馏份，蒸发溶剂。残留物用2-丙醇研制，过滤并干燥，产生1.2克(64％)(B-顺)-4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯胺(中间体21；mp.181℃；αD 20＝+20.63°(c＝24.96mg/5ml，于DMF中)。
B.制备式(I)化合物
实例B.1
将中间物18(0.0114摩尔)在DMF(50毫升)中的混合物在室温及氮气流下搅拌，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.012摩尔)，使混合物搅拌10分钟，加入中间物(7)(0.015摩尔)，使混合物在60℃下搅拌6小时，然后冷却，倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层分离，用水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/正己烷49/1/30/20及47/3/30/20)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从乙醇中结晶，过滤沉淀物并干燥，得到2.2克(2R-顺式)-1-乙基-3-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(27％)；αD 20＝-13.92°(c＝20.11毫克/2毫升于DMF中)(化合物48；熔点126.1℃)。
实例B.2
将1-乙基-3-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-丙基-1，3，5-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(0.011摩尔)在氮气流下溶解在DMF(40毫升)及甲苯(10毫升)中，加入氢化钠(0.011摩尔)，使混合物在室温下搅拌，然后在70℃下逐滴加入中间物8(0.015摩尔)在DMF(20毫升)的溶液，使混合物在70℃下搅拌5小时，然后冷却，倒入水中并用CH2Cl2萃取，将有机层分离，用水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/正己烷49/1/30/20及48/2/30/20)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从乙醇中结晶，过滤沉淀物并干燥，得到3.28克(40％)的(2S-顺式)-1-乙基-3-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-5-丙基-1，3，5-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮；αD 20＝+15.73°(c＝19.96毫克/2毫升于DMF中)(化合物47；熔点158.8℃)。
实例B.3
a)将1-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮(0.037摩尔)及氢氧化钠(0.165摩尔)在DMF(500毫升)的混合物在50℃及氮气流下搅拌1小时，逐滴加入中间物(8)(0.055摩尔)在DMF(100毫升)的混合物，使混合物在50℃及氮气流下搅拌过夜，将溶剂蒸发，将残留物溶解在CH2Cl2中，清洗有机溶液，干燥，过滤并将溶剂蒸发，用硅胶通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/己烷/EtOAc 50/20/30)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物在DIPE及EtOAc中碾制，过滤并干燥，得到14.97克(62.5％)的(2S-顺式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；αD 20＝+17.54°(c＝25.37毫克/5毫升于DMF中)(化合物51；熔点177.8℃)。
b)将化合物51(0.0045摩尔)溶解在沸腾的2-丙醇(200毫升)，加入在2-丙醇(200毫升)中的HCl(0.0048摩尔)，使混合物浓缩至100毫升的体积，然后使其结晶，过滤沉淀物并干燥，得到1.5克(48％)的(2S-顺式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮盐酸盐(1∶1)(化合物52)。
实例B.4
类似于实例B.3的方法，但是另外再使用催化剂量的碘化钾，制备顺式-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基丙基)-2-咪唑啉酮(化合物21；熔点155.1℃)。
实例B.5
将异氰酸异丙酯(0.008摩尔)添加至中间物20(0.0055摩尔)在CH2Cl2(100毫升)的搅拌混合物中，使混合物搅拌1小时，再度加入异氰酸异丙酯(0.114摩尔)，使混合物搅拌4小时，将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 99/1及98/2)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物在乙醇中煮沸，使混合物冷却，过滤沉淀物并干燥，得到2.6克(74％)的(2S-顺式)-N-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-N′-(1-甲基乙基)脲(化合物53；熔点196℃；αD 20＝+18.64°(c＝24.68毫克/5毫升于DMF中))。
实例B.6
a)将1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.006摩尔)添加至中间物20(0.0055摩尔)在四氢呋喃(100毫升)的搅拌混合物中，使混合物在室温下搅拌3小时，加入N-甲基-2-丙胺(0.0073摩尔)及三乙胺(0.01摩尔)，使混合物在室温下搅拌过夜，加入水，过滤沉淀物并干燥，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物在乙醇中煮沸，使混合物冷却，过滤沉淀物并干燥，得到1.8克(50％)的(B-顺式)-N-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-N′-甲基-N′-(1-甲基乙基)脲(化合物54；熔点186℃；αD 20＝+18.27°(c＝24.08毫克/5毫升于DMF中))。
b)类似于化合物54，但是用在CH2Cl2中的氯甲酸三氯甲酯代替在四氢呋喃中的1，1′-羰基双-1H-咪唑，制备(B-顺式)-N-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧环戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-N，N′-二甲基-N′-(1-甲基乙基)脲(化合物56)。
列在表1的化合物是根据其中一个上述实例的类似方法制备。
表1
| 化合物号 | 实施例号 | X | R1a | R1b | -R3-R4- | R2 | 物理数据mp in℃ |
| 123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839 | B3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB4B4B4B4B4B4B4B4B3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3aB3a | NCHCHCHCHNNCHNNCHCHNNNNNNNNNNCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHNCH | HHHHHHHHHHHHHHFFFFFFFClHHHHHHHFHFFFFHHHH | FClFClClFClClClClFFFFFFFFFFFClFFFFClClClFFFFFFFClClF | C(＝O)C(CH3)2C(＝O)C(CH3)2C(＝O)C(CH3)2CH2CH2CH2C(CH3)2CH2CH2C(＝O)C(CH3)2CH2CH2CH2C(CH3)2CH2CH2CH2CH2CH2C(CH3)2CH2C(CH3)2CH2CH2CH2C(CH3)2CH2C(CH3)2CH2CH2C(＝O)CH(CH3)C(CH3)2C(＝O)C(＝O)CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2 | CH2CH3CH2CH3CH2CH3(CH2)2CH3(CH2)2CH3(CH2)2CH3CH2CH3CH(CH3)C2H5(CH2)2CH3CH(CH3)C2H5CH(CH3)C2H5(CH2)2CH3(CH2)2CH3CH(CH3)C2H5CH2CH3(CH2)2CH3(CH2)2CH3(CH2)3CH3CH2CH3CH2CH3CH(CH3)C2H5(CH2)2CH3CH(CH3)2CH2CH3(CH2)2CH3(CH2)3CH3CH2CH3CH(CH3)2(CH2)3CH3(CH2)2CH3CH(CH3)C2H5CH2CH3(CH2)3CH3CH(CH3)2CH(CH3)C2H5CH2CH(CH3)2CH2CH(CH3)2CH2CH3环戊基 | 153.1；(±)-顺200.3；(±)-顺216.7；(±)-顺203.8；(±)-顺182.4；(±)-顺174.2；(±)-顺169.2；(±)-顺170.0；(±)-顺142.9；(±)-顺159.5；(±)-顺182.1；(±)-顺192.1；(±)-顺146.1；(±)-顺174.0；(±)-顺184.7；(±)-顺174.0；(±)-顺184.7；(±)-顺162.2；(±)-顺160.7；(±)-顺156.2；(±)-顺155.1；(±)-顺174.8；(±)-顺203.6；(±)-顺222.1；(±)-顺209.7；(±)-顺185.9；(±)-顺239.8；(±)-顺203.3；(±)-顺209.9；(±)-顺168.8；(±)-顺200.8；(±)-反205.7；(±)-顺180.8；(±)-顺163.1；(±)-顺137.3；(±)-顺169.6；(±)-顺184 8；(±)-顺194.0；(±)-顺220.1；(±)-顺 |
| 化合物号 | 实施例号 | X | R1a | R1b | -R3-R4- | R2 | 物理数据mp in℃ |
| 40414243444546474849505152 | B3aB3aB3aB3aB3aB3aB1B2B1B2B1B3aB3b | NNCHNCHCHNNNNNNN | HFHHHHFFFFFFF | FFFFFFFFFFFFF | CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2C(＝O)N[(CH2)2CH3]C(＝O)C(＝O)N[(CH2)2CH3]C(＝O)C(＝O)C(CH3)2C(＝O)C(＝O)C(CH3)2C(＝O)CH2CH2CH2CH2CH2CH2 | CH(CH3)2CH(CH3)2CH3(CH2)3CH3CH(C2H5)2CH(CH3)C2H5CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH2CH3CH(CH3)2CH(CH3)2CH(CH3)2 | 186.4；(±)-顺168.5；(±)-顺241.5；(±)-顺169.0；(±)-顺152.9；(±)-顺162.6；(±)-顺156.9；2R-顺158.8；2S-顺126.1；2R-顺114.8；2S-顺177.3；2R-顺177.8；2S-顺2S-顺；HCl(1∶1) |
表2
| 化合物号 | 实施例号 | R3 | R4 | 物理数据 |
| 53545556 | B5B6aB5B6b | HHCH3CH3 | HCH3HCH3 | (2S-顺)；mp.196℃；α20 D＝+18.64°(c＝24.68mg/5ml于DML)(2S-顺)；HCl(1∶1)；mp.186℃；α20 D＝+18.27°(c＝24.08mg/5ml于DMF)(2S-顺)；mp.112℃；α20 D＝+17.57°(c＝24.76mg/5ml于DMF)(2S-顺)；α20 D＝+17.42°(c＝24.68mg/5ml于DMF) |
C.药理实例
实例C.1：测量活体外的抗真菌活性
将测试化合物在浓度为10-2摩尔浓度下溶解在二甲亚砜(DMSO)中并稀释至CYG肉汤中(Odds，F.C.Antimicrobial Agentsand Chemotherapy 1992；36：1727-1737)，得到最终浓度为25微摩尔浓度，且在大部分的测试为5微摩尔浓度，部分化合物的测试是在100、10、1.0及0.1微摩尔浓度下进行，培养液接种乳酒假丝酵母至最终浓度为104/毫升及红色发癣菌至浊度计测量的平衡浓度，使培养液在微量稀释培养皿的槽中在37℃下培养48小时(乳酒假丝酵母)及在30℃下培养5-7天(红色发癣菌)，通过浊度计估计在含测试化合物槽中的成分以不含测试化合物的对照组成长的百分比表示，且抑制各成长使低于35％对照组成长的化合物最低浓度，记录为最小活性剂量(LAD)。
表2
| 化合物号 | LAD(μM)vs. | |
| 红色发癣菌 | 乳酒假绿酵母 | |
| 1234591213192021232425262728 | ≤25≤5≤25≤5≤25≤25≤25≤5≤5≤5≤0.1≤5≤25≤5≤25≤5≤25 | ＞25≤5≤5≤5≤5≤25≤5≤5≤25＞25≤0.1≤5≤5≤5≤5≤5≤5 |
| 化合物号 | LAD(μM)vs. | |
| 红色发癣菌 | 乳酒假绿酵母 | |
| 29303234354041424446474849505152 | ≤25≤5≤25≤5≤25≤25≤0.1≤5≤51＞1001011≤0 1≤0.1 | ≤5≤5≤5≤5≤5≤5≤0.1≤5≤51001＞10011≤0.1≤0.1 |
D.组合物实例
在这些实例中所称的“活性成分”(A.I.)是指式(I)化合物、其药学上可被接受的加成盐类或立体化学异构体形式。
实例D.1：极微细粒子的悬浮液
制备注射用的水及PluronicTM F108(540克)的溶液，加入粉碎介质、用镁稳定化的ZrO、及粒子形式的A.I.(540克)，使所得的悬浮液在室温下用辊轧机分散14天，将粉碎介质从悬浮液分离，然后用注射用的水稀释至总体积为54升，全部的制程都根据FDA及欧洲规范进行。
实例D.2：熔化挤压的片剂
将A.I.(21.74千克)及羟基丙基甲基纤维素2910 5mPa.s(1)或HPMC 2910 5mPa.s(32.11千克)的40/60(重量/重量)混合物都过筛并在平盘混合机中混合至使混合物均匀，将1500克的此混合物加料至APV-BakerMP 19L/D 15型的双螺杆熔化挤压机，操作参数如下：第一部分的温度为245℃，第一部分的温度为265℃，双螺杆速率为20-300转/分钟且挤压120分钟，将挤出物送至Fitzmill型锤磨机，筛网的筛目为0.125英寸且回转速率为每分钟1640转，压磨后的挤出物再度送至锤磨机，此次筛网的筛目为0.063英寸且回转速率为每分钟1640转，其次，筛选微结晶态纤维素(351克，21％(重量/重量))、Crospovidone(117克、7％(重量/重量))、Aerosil(胶态二氧化硅)(5克，0.3％(重量/重量))及Sterotex(8克，0.5％(重量/重量))并与压磨后的挤出物(1169克，71％(重量/重量))在平盘混合机中混合至得到均匀的混合物，用此混合物得到椭圆形两面凸起中间刻线的片剂。
实例D.3：口服溶液
在100毫升丙二醇中加入3.76毫升浓HCl，搅拌及稍为加热，加入10克A.I.并持续搅拌至均匀，在另一个容器中，将400克羟基丙基-β-环糊精溶解在400毫升蒸馏水中，将A.I.的溶液缓慢添加至环糊精溶液并搅拌，加入山梨糖醇(70％)非结晶态溶液(190毫升)并搅拌至均匀，将糖精钠(0.6克)溶解在50毫升蒸馏水中并加入混合物中，用10当量浓度NaOH将混合物的pH调整为pH 2.0±0.1，所得的溶液用蒸馏水稀释至最终体积为1升，通过过滤先前的溶液并填入适当的容器例如100毫升含旋转盖的玻璃瓶，得到药学剂量形式。
实例D.4：2％局部用的凝胶
在羟基丙基-β-环糊精(200毫克)于纯化水的溶液中加入A.I.(20毫克)并搅拌，加入氢氯酸直到完全溶解并加入氢氧化钠直到pH＝6.0，将此溶液添加至角叉菜胶PJ(10毫克)在丙二醇(50毫克)中的分散液并混合，缓慢混合并将混合物加热至50℃，使其冷却至约35℃并加入乙醇(95％；50毫克)，加入纯化的水(1克)并使混合物混合至均匀。
实例D.5：2％乳膏
将硬脂醇(75毫克)、鲸蜡醇(20毫克)、单硬脂酸山梨糖酯(20毫克)及肉豆蔻酸异丙酯(10毫克)加入双层护套容器内并加热至混合物完全熔化，将此混合物添加至分开制备的纯化水、丙二醇(200毫克)及聚山梨糖酯60(15毫克)的70至75℃混合物中并使用均匀机以混合液体，使所得的混合物冷却至低于25℃并持续搅拌，在乳化液中依序加入A.I.(20毫克)、聚山梨糖酯80(1毫克)及纯化水(1克)的溶液及无水亚硫酸钠(2毫克)在纯化水中的溶液并持续搅拌，将乳膏均匀化并填入适当的管子。
实例D.6：2％乳膏
将微细的A.I.(2克)、磷脂酰胆碱(20克)、胆固醇(5克)及乙醇(10克)的混合物搅拌并在55-60℃下加热至完全溶解，添加至对羟基苯甲酸甲酯(0.2克)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02克)、依地酸二钠(0.15克)及氯化钠(0.3克)在纯化水(100克)中的溶液并均匀化，加入在纯化水中的羟基丙基甲基纤维素，持续混合至完全膨胀。
实例D.7：球珠调制物
在一个inox容器中通过过滤器(5微米)加入二氯甲烷(375千克)及变性乙醇(250千克)，在搅拌下加入A.I.(21.74千克)及羟基丙基甲基纤维素2910 5mPa.s(32.61千克)，持续搅拌直到得到完全溶解。
在另一个inox容器中在搅拌下加入二氯甲烷(21.13千克)及聚乙二醇20000(3.913千克)，加入变性乙醇(14.09千克)并持续搅拌喷洒用溶液直到均匀。
在配备18英寸Wurster(底部喷洒)插入物的流体床粒化机中加入25-30筛目(600-700微米)糖球(41.74千克)，用50-55℃的干燥空气将球珠温热，通过打开排气阀至约50％最初最大值而控制流体空气体积，在喷洒结束后增加至60％，然后将先前制备的喷洒用溶液喷洒在以约600至700克/分钟的起始输送速率在设备中移动的球珠，喷雾空气压力约3.5千克/平方公分(0.343MPa)，输送约30％喷洒用溶液后，将输送速率增加至700-800克/分钟，当完成喷洒步骤后，进一步供应50-55℃的干燥空气将涂膜后的球珠干燥10分钟，然后通过供应20-25℃的干燥空气约10至20分钟，使涂膜后的球珠在设备中冷却。
d)其间的干燥
将涂膜后的球珠加入真空翻转干燥机并在约80℃的温度及约200-300毫巴(20-30kPa)的压力下，干燥至少24小时，较好约36小时，翻转干燥机在其最低旋转速率(2-3rpm)下操作，用筛网(Sweco S24C；筛目宽度1.14毫米)将干燥后的涂膜球珠过筛。
e)密封涂膜步骤
将干燥后的涂膜球珠再度加入配备Wurster插入物的流体床粒化机并用50-55℃的干燥空气温热，然后将先前制备的密封涂膜喷洒用溶液喷洒在设备中移动的涂膜球珠，在约400至500克/分钟的输送速率及喷雾空气压力约2.5巴(0.25MPa)下喷洒溶液，当完成喷洒步骤后，进一步供应50-55℃的干燥空气将涂膜后的球珠干燥10分钟，然后通过供应20-25℃的干燥空气约5至15分钟，使涂膜后的球珠在设备中冷却，将球珠从设备中取出并储存在适当的容器内。
综上所述，本发明提供如下实施方案：
实施方案1.一种下式的化合物
其N-氧化物形式，其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构体形式，其中
n为0、1、2或3；
X为N或CH；
各R1彼此独立地为卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
R2为氢、C3-7链烯基、C3-7炔基、芳基、C3-7环烷基、C1-6烷基或经羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或芳基取代的C1-6烷基；
R3及R4各彼此独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基；
或
R3及R4一起形成下式的-R3-R4-二价基：
其中R5a、R5b、R5c、R5d各彼此独立地为氢、C1-6烷基或芳基；且芳基为苯基或被一、二或三个选自卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
实施方案2.根据实施方案1的化合物，其中n为1或2且各R1彼此独立地为卤基。
实施方案3.根据实施方案1或2的化合物，其中R3及R4各彼此独立地为氢或C1-6烷基，或R3及R4一起形成式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的-R3-R4-二价基。
实施方案4.根据实施方案1至3任一项的化合物，其中R2为C3-7环烷基或C1-6烷基。
实施方案5.根据实施方案1至4任一项的化合物，其中在1，3-二氧环戊烷环上的取代基为顺式构型。
实施方案6.根据实施方案1至5任一项的化合物，其中连接在1，3-二氧环戊烷环上4-位置的苯基环为2，4-二氟苯基环；R3及R4形成式(c)的-R3-R4-二价基，其中R5a、R5b、R5c及R5d为氢；且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基或1-甲基丙基。
实施方案7.根据实施方案1至6任一项的化合物在制造供治疗真菌感染的药剂中的用途。
实施方案8.一种药学组合物，其中含药学上可被接受的载体、及作为活性成分的治疗有效量的根据实施方案1至6中任一项的化合物。
实施方案9.一种制备根据实施方案1化合物的方法，其特征是
a)用式(II)的烷基化剂在适当的反应惰性溶剂中，在适当的碱存在下及视需要在惰性气氛下将经适当取代的式(III)酚进行O-烷基化
其中W代表适当的反应性离去基，且n、X、R1至R4如实施方案1中的定义；
b)通过在适当的反应惰性溶剂中及在适当的酸催化剂存在下搅拌反应物，使式(V)的缩醛与式(IV)的1，2-二醇进行缩醛转移反应，
其中R代表烷基或两个R基也可一起形成二价的烷二基，且n、X、R1至R4如实施方案1中的定义；
c)将式(VI)或(IX)的中间物分别与式(VII)或(VIII)的胺环化，视需要在反应惰性溶剂中且视需要在碱存在下进行；
其中W代表适当的反应性离去基，且n、X、R1至R4如实施方案1中的定义；
d)用式R2-W(XI)的烷基化剂将式(X)化合物进行N-烷基化
其中W代表适当的反应性离去基，且n、X、R1至R4如实施方案1中的定义；
e)使式(XVII)的中间物与异氰酸酯R2-N＝C＝O在反应惰性溶剂中反应，如此得到式(I-a)化合物；
其中n、X、R1至R3如实施方案1中的定义；如此得到式(I-a)化合物；
f)在反应惰性溶剂及在适当的碱存在下使式(XVIII)的中间物与中间物NHR2R4′反应，其中L为适当的离去基，n、X、R1至R3如实施方案1中的定义，R4′定义为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基及芳基；且其中在R2存在反应性氨基的情形下，用保护基P将其保护，然后如果需要时，用所属领域已知的去保护技术去除保护；如此得到式(I-b)化合物；而且如果需要时，根据所属领域已知的转化法，将式(I)化合物彼此转
化；而且如果再有需要时，经用酸处理，将式(I)化合物转化成治疗活性、无毒的酸加成盐，或相反地经用碱处理，将酸加成盐形式转化成游离碱；而且如果需要时，制备其立体化学异构形式或N-氧化物形式。
Claims (9)
1.一种下式的化合物
其N-氧化物形式，其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构体形式，其中
n为0、1、2或3；
X为N或CH；
各R1彼此独立地为卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
R2为氢、C3-7链烯基、C3-7炔基、芳基、C3-7环烷基、C1-6烷基或经羟基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或芳基取代的C1-6烷基；
R3及R4各彼此独立地为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基；
或
R3及R4一起形成下式的-R3-R4-二价基：
其中R5a、R5b、R5c、R5d各彼此独立地为氢、C1-6烷基或芳基；且芳基为苯基或被一、二或三个选自卤基、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中n为1或2且各R1彼此独立地为卤基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3及R4各彼此独立地为氢或C1-6烷基，或R3及R4一起形成式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的-R3-R4-二价基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为C3-7环烷基或C1-6烷基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中在1，3-二氧环戊烷环上的取代基为顺式构型。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中连接在1，3-二氧环戊烷环上4-位置的苯基环为2，4-二氟苯基环；R3及R4形成式(c)的-R3-R4-二价基，其中R5a、R5b、R5c及R5d为氢；且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基或1-甲基丙基。
7.根据权利要求1至6任一项的化合物在制造供治疗真菌感染的药剂中的用途。
8.一种药学组合物，其中含药学上可被接受的载体、及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项的化合物。
9.一种制备根据权利要求1化合物的方法，其特征是
a)用式(II)的烷基化剂在适当的反应惰性溶剂中，在适当的碱存在下及视需要在惰性气氛下将经适当取代的式(III)酚进行O-烷基化
其中W代表适当的反应性离去基，且n、X、R1至R4如权利要求1中的定义；
b)通过在适当的反应惰性溶剂中及在适当的酸催化剂存在下搅拌反应物，使式(V)的缩醛与式(IV)的1，2-二醇进行缩醛转移反应，
其中R代表烷基或两个R基也可一起形成二价的烷二基，且n、X、R1至R4如权利要求1中的定义；
c)将式(VI)或(IX)的中间物分别与式(VII)或(VIII)的胺环化，视需要在反应惰性溶剂中且视需要在碱存在下进行；
其中W代表适当的反应性离去基，且n、X、R1至R4如权利要求1中的定义；
d)用式R2-W(XI)的烷基化剂将式(X)化合物进行N-烷基化
其中W代表适当的反应性离去基，且n、X、R1至R4如权利要求1中的定义；
e)使式(XVII)的中间物与异氰酸酯R2-N＝C＝O在反应惰性溶剂中反应，如此得到式(I-a)化合物；
其中n、X、R1至R3如权利要求1中的定义；如此得到式(I-a)化合物；
f)在反应惰性溶剂及在适当的碱存在下使式(XVIII)的中间物与中间物NHR2R4′反应，其中L为适当的离去基，n、X、R1至R3如权利要求1中的定义，R4′定义为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基及芳基；且其中在R2存在反应性氨基的情形下，用保护基P将其保护，然后如果需要时，用所属领域已知的去保护技术去除保护；如此得到式(I-b)化合物；而且如果需要时，根据所属领域已知的转化法，将式(I)化合物彼此转
化；而且如果再有需要时，经用酸处理，将式(I)化合物转化成治疗活性、无毒的酸加成盐，或相反地经用碱处理，将酸加成盐形式转化成游离碱；而且如果需要时，制备其立体化学异构形式或N-氧化物形式。
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